Giải thửong Nobel về hoá học năm 2004 (Nobel Prize in chemistry 2004)

Chia sẻ: Sunshine_6 Sunshine_6 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:4

Thêm vào BST

Báo xấu

70
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Ngày 6 tháng 10 Viện Hμn lâm khoa học V−ơng quốc Thuy điển đã công bố giải th−ởng Nobel hoá học cho năm 2004 vè những công trình “ phát hiện ra sự thoái hoá protein qua trung gian ubiquitin” dμnh cho 3 nhμ bác học : Aaron Ciechanover, Avram Hershko, ng−ời Do Thái lμm việc tại Technion, Viện kỹ thuật Israel, vμ Irwin Rose ng−ời Mỹ Mỹ tại Đại học California Irvine Aaron Ciechanover sinh năm 1947 tai Haifa, Israel , tiến sĩ y khoa 1981, giáo s− Sinh hoá viện Technion vμ Giám độc Viện nghiên cứu Gia đình Rappaport tại Haifa Avram Hershko sinh năm 1957 tai Karcag, Hung, di c− sang học...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giải thửong Nobel về hoá học năm 2004 (Nobel Prize in chemistry 2004)

TCNCYH 36 (3) - 2005 Gi¶i th−ong Nobel vÒ ho¸ häc n¨m 2004 (Nobel Prize in chemistry 2004) GS. Vò TriÖu An Bé m«n MiÔn dÞch Sinh lý bÖnh – Tr−êng §¹i häc Y Hµ Néi (MÆc dï ®©y lµ mét gi¶i thuëng thuéc chuyªn viªn khoa Sinh lý vµ Ký sinh trïng l·nh vùc Ho¸ häc hay nãi cho ®óng h¬n Khoa y §ai häc Irvine California lµ vÒ Hãa sinh nªn cã liªn quan nhÒu ®Õn ChÊt ubiquitin ®· ®−îc ph©n lËp tõ Sinh häc vµ ®Æc biÖt ®· ®−îc nãi ®Õn tõ tuyÕn øc (Goldstein 1975) lµ mét protein l©u trong miÏn dÞch häc vµ ®· cã øng gåm 76 acid amin mµ tr×nh tù ®· ®−îc dông trong y häc cho nªn chóng t«i viÕt x¸c ®Þnh. Do thÊy hay kÕt hîp víi chÊt b¶n tæng quan ng¾n nµy ®Ó chia se cïng histon (Hunt vµ Dayhoff 1977) ë nh©n tÕ b¹n ®äc thÝch nh÷ng kiÕn thøc míi.) bµo nªn ®· cã gi¶ ®Þnh nã tham gia vµo Ngµy 6 th¸ng 10 ViÖn Hµn l©m khoa sù biÖt ho¸ cña tÕ bµo lymph« ë tuyÕn øc häc V−¬ng quèc Thuy ®iÓn ®· c«ng bè nh−ng nh− thÕ nµo th× ch−a ai biÕt. gi¶i th−ëng Nobel ho¸ häc cho n¨m 2004 Qu¸ tr×nh gi¸ng ho¸ protein ngoµi tÕ vÌ nh÷ng c«ng tr×nh “ ph¸t hiÖn ra sù bµo lµ do protein bÞ ph¸ vì thµnh c¸c acid tho¸i ho¸ protein qua trung gian amin cÊu thµnh bëi enzym tiªu ®¹m nh− ubiquitin” dµnh cho 3 nhµ b¸c häc : trypsin ®· ®−îc biÕt tõ l©u, nhÊt lµ trong Aaron Ciechanover, Avram Hershko, sinh lý häc tiªu ho¸. Qu¸ tr×nh nµy kh«ng ng−êi Do Th¸i lµm viÖc t¹i Technion, ViÖn ®ßi hái cung cÊp n¨ng l−îng nh−ng ph¶i kü thuËt Israel, vµ Irwin Rose ng−êi Mü trong m«i tr−êng acid. Bªn trong tÕ bµo, Mü t¹i §¹i häc California Irvine qu¸ tr×nh xÊy ra trong m«I tr−êngpH sinh lý nh−ng l¹i cÇn ®−îc cung cÊp n¨ng l−¬ng tõ ATP (SÝmpson 1953). Sù kh¸c biÖt Êy ®· ®−îc c¸c nhµ b¸c häc nãi trªn b¾t tay vµo nghiªn cøu . Lý thó h¬n n÷a lµ phÇn lín c«ng trinh cña hä ®· ®−îc tiÕn hµnh trong nh÷ng n¨m nghØ chÕ ®é Aaron Ciechanover sinh n¨m 1947 tai (sabbat year1) t¹i phßng thÝ nghiÖm cña Haifa, Israel , tiÕn sÜ y khoa 1981, gi¸o s− Irwin Rose t¹i §¹i häc California. Còng Sinh ho¸ viÖn Technion vµ Gi¸m ®éc phaØ kÓ ®Õn c«ng tr−íc ®ã cña Etlinger vµ ViÖn nghiªn cøu Gia ®×nh Rappaport t¹i Goldberg (1977) ®· x©y dùng ®−îc mét Haifa 1 Avram Hershko sinh n¨m 1957 tai Theo chÕ ®é thùc hiÖn ë nhiÒu n−íc tiªn tiÕn, c¸c gi¸o s− lµm nghiªn cøu cø 7 n¨m Karcag, Hung, di c− sang häc y ë ®−îc nghØ h¼n mét n¨m mµ vÉn h−ëng l−¬ng Jerusalem ®ç tiÐn sÜ n¨m 1969 råi vÒ lµm vµ muèn lµm g× tuú ý. Th−êng ®Ó cã thªm gi¸o s− cïng chç víi Aaron kiÕn thøc còng nh− ph−¬ng ph¸p lµm viÖc vµ kÓ c¶ thªm thu nhËp , hä hay dµnh n¨m ®ã Irwin Rose sinh n¨m 1926 t¹i N÷u ¦íc mµ viÕt s¸ch hoÆc xin ®Õn lµm viÖc t¹Þ mét Nü , tiÕn sÜ y n¨m 1952 t¹i Chicago, labo cã tiÐng ®Ó häc hái thªm nh÷ng ý kiÕn míi, ph−¬ng ph¸p lµm viÖc, tæ chøc nghiªn cøu... 1
TCNCYH 36 (3) - 2005 hÖ thèng thùc nghiÖm kh«ng tÕ bµo vÉn g©y tho¸i ho¸ protein nh−ng l¹i phô thuéc vµo ATP ë pH 7,8 ; ®ã lµ chÊt lysa hång cÇu m¹ng thá. B»ng nhiÒu kü thuËt kh¸c nhau (s¾c ký, tña, ®¸nh dÊu phãng x¹, x¸c ®Þnh tr×nh tù acit amin) qua nhiÒu c«ng tr×nh c«ng bè, b−íc ®Çu c¸c «ng ®· ph¸t hiÖn trong nh÷ng lysa kh¸c nhau muèn cã sù ph¸ huû protein phô thuéc ATP th× ph¶i cã 3 yÕu tè cïng kÕt hîp, ®Ó riªng kh«ng ho¹t ®éng : mét bÒn nhiÖt t¹m gäi APF1 (active principle of fraction 1) (sau ®−îc x¸c ®Þnh chÝnh lµ ubiquitin), trong 2 c¸i kia kh«ng chÞu nhiÖt th× mét lµ enzym t¸ch ubiquitin ra khái protein (deamid¸e) vµ mét chøa tíi 3 enzym E1, E2 vµ E3 liªn kÕt ubiquitin v¬i protein ®Ých sÏ bÞ ph¸. H¬n n÷a c¸c «ng l¹i thÊy ubiquitin cã thÓ kÕt hîp víi rÊt nhiÒu protein cÇn ph¸ huû kh¸c nhau cã trong lysa vµ ng−îc l¹i còng cïng mét protein cÇn ph¸ huû l¹i kÕt hîp víi nhiÒu ph©n tö ubiquitin. Ubiquitin cã mét tr×nh tù acid amin rÊt bÒn E2 chuyÓn sang g¾n lªn protein ®Ých vµ v÷ng trong mäi tÕ bµo cã nh©n ë c¸c sinh E3 sÏ rêi phøc hîp ubiquitin-protein ®Ých. vËt kh¸c nhau cho nªn suy ra lµ qu¸ tr×nh Bøoc nµy ®−îc nh¾c l¹i nhiÒu lÇn trªn ph©n gi¶i protein qua ubiquitin phô thuéc cïng mét protein ®Ých cho ®Õn khi thµnh ATP cã mét tÇm quan träng chung rÊt lín mét chuçi ubiquitin trong sinh häc.C¬ chÕ ho¹t ®éng cña -ChÝnh chuçi ubiquitin Êy lµ tÝn hiÖu ubiquitin ( sÏ viÕt t¾t lµ U) trong gi¸ng ho¸ cho proteasom më kªnh, kÐo d·n protein protein phô thuéc ATP cã thÓ tãm t¾t qua ®Ých, nhËp nã vµo bªn trong cßn c¸c b−íc trong h×nh sau 1: ubiquitin ®−îc gi¶i phãng nhê mét enzym - Enzym E1 (ubiquitin activating isopeptidase cña protÐasom vµ t¸i sö enzym) ®Çu tiªn ho¹t ho¸ ubiquitin, cÇn dông. Proteasom lµ nh÷ng c¬ quan tö cã n¨ng l−îng cña ATP cho qu¸ tr×nh adenyl c¶ trong nh©n lÉn nguyªn sinh chÊt lµm ho¸ nµy t¹o ra phøc hîp U-E1 nhiÖm vô ph¸ protein ®· ®−îc ®−a vµo -U ®−îc giao chuyÓn sang enzym E2 thµnh nh÷ng peptid cã 7-8 acid amin. (ubiquitin cänjugating enzym) cho U-E2 Sau Findley (1989) l¹i ph¸t hiÖn ra cã - Enzym E3 (ubiquitin protein ligase) protein nh− c¸c rªxepto mµng, chØ liªn kÕt lµm nhiÖm vô nhËn ra protein ®Ých cÇn víi mét ph©n tö ubiquitin nªn kh«ng bÞ ph¸, vµ víi sù cã mÆt U-E2 cËn kÒ, U rêi ph¸ vì mµ l¹i ®−îc ®−a nguyªn vÑn vµo 2
TCNCYH 36 (3) - 2005 bªn trong ribosom cã nghÜa lµ ubiquitin d¹ng, lµ n¬i kÕt hîp nhê nhËn biÕt vïng cßn tham gia vµo trong qu¸ trinh nhËp kþ n−íc cña protein ®Ých, b×nh th−êng vµo néi bµo (endocytosis). ®−îc dÊu kÝn bªn trong th−êng bÞ lé ra khi Sau khi c¬ chÕ ho¹t ®éng cña ubiquitin cã h− h¹i. ®−îc lµm s¸ng tá th× nhiÒu c«ng tr×nh cña Trong ®¸p øng miÔn dÞch hÖ thèng c¸c labo nghiªn cøu kh¸c ®· bæ sung ubiquitin-proteasom cån lµm nhiÖm vô sö thªm ®Ó lµm râ chøc n¨ng sinh häc cña lý kh¸ng nguyªn ®Ó tr×nh diÖn chóng trªn chÊt nµy cô thÓ cã øng dông chÝnh trong c¸c ph©n tö mµng cña phøc hîp hoµ hîp lÜnh vùc sinh y häc nh− sau. m«. Cßn khi rªxepto mµng tÕ bµo nhËn VÒ mÆt sinh häc ubiquitin gi÷ vai trß liªn phèi tö t−¬ng øng sÏ ho¹t ho¸ hÖ quan träng trong ®iÒu hoµ chu tr×nh ph©n thèng tÝn hiÖu thø hai, phosphoryl ho¸ bµo. Mét nhãm nhµ nghiªn cøu NhËt b¶n cÊu thµnh IκB cña liªn kÕt IκB-NF-κB nhËn thÊy trong ph©n bµo cã mét giai trong chÊt nguyen sinh, IκB bÞ tiªu do hÖ ®o¹n nhiÔm s¾c thÓ bÞ c« l¹i, Masa-atsu thèng ubiquitin, NF-κB gi¶i phãng ®i vµo Yamada cho lµ cã phosphoryl ho¸ trong nh©n ho¹t ho¸ sù biÓu lé c¸c gen histone. ¤ng ®· t¹o ra ®−îc mét dßng tÕ cÇn thiÕt. bµo ®ét biÕn ts85, chØ hoµn tÊt chu tr×nh Trong ung th− häc hiÖn nay hay nãi ph©n bµo ë mét nhiÖt ®é thÝch hîp. ¥ ®Õn p53 (do gen p53 m·) mét yÕu tè sao nhiÖt ®é kh¸c nã ngõng l¹i ë thíi kú G2 . m· tham gia vµo ®iÒu hoµ chu tr×nh tÕ Marunouchi ®· chøng minh ®ã lµ do ®ét bµo. Nã ®−îc biÓu lé nhiÒu khi tÕ bµo bÞ “ biÕn nªn histon kh«ng kÕt víi ubiquitin v× chÊn ®éng” cã thÓ cÊu tróc ADN bÞ thay thiÕu enzym E1. Mét trong nh÷ng cyclin ®æi ( nh− tia x¹, ho¸ chÊt...). Khi Êy nã bÞ ®iÒu hoµ chu tr×nh ph©n bµo ë nÊm men phosphoryl ho¸ kh«ng t−¬ng t¸c víi phøc lµ Cdc34, mét biÕn thÓ trong tiÕn ho¸ cña hîp cã E3 gäi lµ Mdm2, vµ nång ®é t¨ng enzym E2. Råi gÇn ®©y E3 còng ®−îc t¹i chç lµm ngõng chu tr×nh tÕ bµo ë G1 thÊy tham gia trong thêi kú t¸ch nhiÔm nh»m söa ch÷a chç bÞ h− h¹i. NÕu h− h¹i s¾c thÓ khi ph©n bµo. Suy ra nÕu sù t¸ch qu¸ lín kh«ng söa ch÷a næi th× h−íng tÕ biÖt c¸c nhiÔm s¾c thÓ mµ bÞ rèi lo¹n th× bµo chÕt theo ch−¬ng tr×nh. Tíi 50% ung cã thÓ xÈy ra sù chuyÓn sai nhiÔm s¾c th− cã ®ét biÕn p53 m· cho mét protein thÓ nh− ta thÊy trong héi chøng Down cã kh«ng b×nh th−êng nªn bÞ hÖ thèng 3 nhiÔm s¾c thÓ 21. PhÇn lín c¸c tÕ bµo ubiquitin tiªu huû. TÕ bµo kh«ng cßn ung th− thÊy cã thay ®æi NST cã thÓ lµ do ng−êi b¶o vÖ n÷a sinh ra ¸c tÝnh. Nh− vËy c¬ chÕ cã rèi lo¹n trong hÖ th«ng E3 cña phøc hîp ubiquitin cã ¶nh h−ëng ubiquitin. tíi P53 vµ cã thÓ lµ mét nguyªn nh©n Ubiquitin thuéc hä “protein chÊn ®éng” sinh ung th− (stress proteines) nh− protein sèc nhiÖt 2 vÝ dô vÒ p53 vµ NF-κB cho thÊy hÖ (heat shock proteines) mµ c¬ thÓ s¶n thèng tiªu protein qua ubiquitin hay ®i xuÊt nh»m lo¹i trõ nh÷ng protein l¹ qua kÌm víi phosphoryl ho¸, lµm nhiÖm vô ®¸p øng miÔn dÞch hay nh÷ng protein cña ®iÌu hoµ qu¸ tr×nh sao m· b»ng c¸ch b¶n th©n nh−ng bÞ h− h¹i cÇn ®−îc ®µo kiÓm so¸t tÝnh v÷ng bÒn cña c¸c yÕu tè th¶i. §Çu tËn cïng C cña ubiquitin ®a sao m· kh¸c nhau. 3
TCNCYH 36 (3) - 2005 HiÖn nay hÖ thèng ubiquitin ®ang lµ Royal Swedish Academy of Scences môc tiªu nghiªn thuèc nh»m ch÷a bÖnh. 6/10/2004 C¬ së lý luËn lµ t×m c¸ch ng¨n c¶n hay 3. An-Vu-Trieu & J.C.Homberg. t¨ng c−êng hÖ thèng tiªu protein qua 2001. Vai trß cña c¸c ph©n tö HLA líp I. ubiquitin vÝ dô nh− tiªu diÖt nh÷ng protein trong MiÔn dÞch häc tr. 136-37. NXBYH kh«ng b×nh th−êng sinh bÖnh. Mét chÊt Hµ néi øc chÕ proteasom mang tªn Velcade 4. Revillard J.P. Immunologie. 1998. ®ang ®−îc thö ®Ó ch÷a bÖnh ¸c tÝnh myelom, cã nhiÒu triÓn väng De Boeck Universite 3eme edition Tµi liÖu tham kh¶o 1. Nobel Prize in Chemistry 2004. Press Rlease The Royal Swedish Academy of Scences 6/10/2004 2. Lars Thelander. Ubiquitin mediated proteolysis. Information Department. The 4