Hiệu quả sử dụng Androgel bôi da trên bệnh nhân thụ tinh trong ống nghiệm có đáp ứng buồng trứng kém

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> <br /> HIỆU QUẢ SỬ DỤNG ANDROGEL BÔI DA<br /> TRÊN BỆNH NHÂN THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM<br /> CÓ ĐÁP ỨNG BUỒNG TRỨNG KÉM<br /> Đoàn Thị Hằng*; Nguyễn Thị Mai**; Quản Hoàng Lâm*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: đánh giá hiệu quả sử dụng androgel bôi da trước kích thích buồng trứng (KTBT) ở<br /> BN thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON). Đối tượng và phương pháp: mô tả tiến cứu 110 BN đáp<br /> ứng buồng trứng kém làm TTTON có so sánh giữa 2 nhóm có và không dùng androgel qua các<br /> chỉ số: lượng noãn thu được sau chọc hút, số noãn trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh, số lượng phôi,<br /> tỷ lệ có thai, tỷ lệ phôi làm tổ. Kết quả: số noãn sau chọc hút, số lượng phôi, tỷ lệ có thai, tỷ lệ<br /> phôi làm tổ của nhóm dùng androgel trước KTBT cao hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng. Kết<br /> luận: sử dụng androgel bôi da trước khi KTBT có thể cải thiện được khả năng đáp ứng buồng<br /> trứng ở BN đáp ứng buồng trứng kém làm TTTON.<br /> * Từ khóa: Thụ tinh ống nghiệm; Đáp ứng buồng trứng kém; Androgel.<br /> <br /> The Effectiveness of Androgel for Poor Responders Undergoing<br /> In vitro Fertilization<br /> Summary<br /> Objectives: To investigate the effectiveness of transdermal androgel before using controlled<br /> ovarian stimulation on 110 poor responder undergoing in vitro fertilization (IVF). Subjects and<br /> methods: A prospective, descriptive study was conducted on 110 poor responder undergoing<br /> IVF to compare the group of patients who used testosterone gel and the group of those who did<br /> not in terms of the following indicators: the number of oocytes retrieved, MII oocytes, rate of<br /> fertilization, number of embryos, rate of pregnancy, and rate of embryo implantation. Results:<br /> The number of oocytes retrieved, number of embryos, rate of pregnancy and rate of embryo<br /> implantation of the group of patients using transdermal androgel before controlled ovarian<br /> stimulation were found higher than those of the control group, with statistical significance.<br /> Conclusion: The use of androgel before stimulating ovarian can improve the responsiveness of<br /> poor responders when undergoing IVF.<br /> * Key words: In vitro fertilization; Poor responder; Androgel.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Thụ tinh ống nghiệm là phương pháp<br /> hỗ trợ sinh sản hiệu quả hiện nay với tỷ<br /> <br /> lệ thành công 35 - 40% [3, 4]. Trong quá<br /> trình KTBT, đáp ứng kém là một khó<br /> khăn có thể xảy ra chiếm 9 - 24% [1, 2]<br /> tổng số những trường hợp làm TTTON.<br /> <br /> * Học viện Quân y<br /> ** Bệnh viện Đa khoa Phú Thọ<br /> Người phản hồi (Corresponding): Đoàn Thị Hằng (hangdt166@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 13/01/2017; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 08/03/2017<br /> Ngày bài báo được đăng: 22/03/2017<br /> <br /> 69<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> Điều trị đáp ứng kém là thách thức lớn<br /> của ngành hỗ trợ sinh sản, nhiều phương<br /> án khắc phục đã đưa ra, song chưa<br /> phương án nào khả thi. Hiện nay, bổ<br /> sung androgen là phương án rất được<br /> quan tâm. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra<br /> andogen kích thích giai đoạn sớm của<br /> phát triển nang trứng, tăng sự đáp ứng<br /> của buồng trứng với FSH, từ đó làm tăng<br /> số trứng, số phôi thu được, gia tăng tỷ lệ<br /> có thai. Hiện nay, trên thế giới đã có<br /> nhiều nghiên cứu chứng tỏ hiệu quả cải<br /> thiện đáp ứng kém của androgen. Tuy<br /> nhiên, ở Việt Nam chưa có nghiên cứu<br /> nào về vấn đề này. Vì vậy, chúng tôi thực<br /> hiện nghiên cứu này với mục tiêu: Đánh<br /> giá số lượng noãn thu được sau chọc hút,<br /> số noãn trưởng thành, tỷ lệ thụ tinh, số<br /> lượng phôi, tỷ lệ có thai, tỷ lệ phôi làm tổ<br /> của BN đáp ứng buồng trứng kém sử<br /> dụng androgel bôi da trước KTBT.<br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> 110 BN có tiền sử hoặc nguy cơ đáp<br /> ứng buồng trứng kém được chia ngẫu<br /> nhiên thành 2 nhóm:<br /> - Nhóm 1: 55 BN sử dụng androgel 1%<br /> bôi da trước khi KTBT.<br /> - Nhóm 2: 55 BN không sử dụng<br /> androgel 1% bôi da trước khi KTBT.<br /> * Tiêu chuẩn lựa chọn: tiền sử đáp ứng<br /> kém, nguy cơ đáp ứng kém (AFC < 5 - 7<br /> nang hoặc AMH ≤ 1,26 ng/ml).<br /> <br /> Thành phần: testosterone 50 mg, là<br /> testosterone tự nhiên, 100% sinh học giống<br /> hệt testosterone do cơ thể sản xuất ra.<br /> Quy cách đóng gói: hộp 30 gói, mỗi gói<br /> 5 g gel có chứa 50 mg testosterone.<br /> - Cách sử dụng thuốc:<br /> + Vị trí bôi thuốc: mặt trong cánh tay<br /> (đảm bảo da khô, sạch, không tổn<br /> thương), nếu vùng da mặt trong cánh tay<br /> không đạt yêu cầu có thể bôi vùng vai<br /> hoặc bụng.<br /> + Thời điểm bôi thuốc: buổi tối, sau khi<br /> tắm xong.<br /> + Liều lượng: 1/4 gói thuốc tương<br /> đương 12,5 mg testosterone.<br /> + Cách bôi thuốc: lấy toàn bộ thuốc<br /> dạng gel ra xilanh, sau đó lấy 1/4 bôi vào<br /> da vùng mặt trong cánh tay, 3/4 còn lại bỏ<br /> đi. Để khô tự nhiên 3 - 5 phút trước khi<br /> mặc quần áo. Rửa tay sau khi bôi thuốc.<br /> Lưu ý: không để vùng da bôi thuốc tiếp<br /> xúc với người khác.<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> * Thiết kế nghiên cứu: mô tả tiến cứu<br /> có so sánh (giữa 2 nhóm có và không sử<br /> dụng androgel 1% bôi da trước khi KTBT).<br /> * Chọn mẫu nghiên cứu:<br /> BN có tiền sử hoặc nguy cơ đáp ứng<br /> buồng trứng kém, chia ngẫu nhiên thành<br /> 2 nhóm:<br /> + Nhóm 1: dùng androgel trước KTBT.<br /> + Nhóm 2: không dùng androgel trước<br /> đáp ứng buồng trứng.<br /> <br /> * Tiêu chuẩn loại trừ: BN có bệnh lý<br /> toàn thân, bệnh lý tử cung, buồng trứng<br /> và những trường hợp xin noãn.<br /> <br /> BN nhóm 1 bôi da 12,5 mg androgel<br /> 1%/ngày từ ngày 6 chu kỳ kinh trước đến<br /> ngày 2 của chu kỳ kinh KTBT, nhóm 2<br /> không sử dụng androgel.<br /> <br /> * Thông tin thuốc androgen 1% và cách<br /> sử dụng: thuốc androgel 1% do Công ty<br /> Besins Healthcare (Bỉ) sản xuất.<br /> <br /> Sau đó, BN của 2 nhóm được KTBT<br /> theo phác đồ GnRH antagonits. Theo dõi<br /> nang noãn BN được trên siêu âm từ ngày<br /> <br /> 70<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> 6 FSH, khi trên siêu âm có ≥ 2 nang có<br /> kích thước ≥ 17 mm thì cho thuốc kích<br /> thích rụng trứng hCG (human chorionic<br /> gonandotropin) (pregnyl, organon 5.000 hoặc<br /> 10.000 IU). Lấy noãn bằng phương pháp<br /> chọc hút dưới hướng dẫn siêu âm vào<br /> khoảng giờ thứ 35 - 40 sau khi tiêm hCG.<br /> * Chỉ tiêu nghiên cứu:<br /> - Số nang trứng > 14 mm ở ngày cho<br /> hCG.<br /> - Số nang trứng trên > 17 mm ở ngày<br /> cho hCG.<br /> - Số noãn chọc hút được.<br /> - Số noãn MII.<br /> - Số noãn thụ tinh.<br /> - Số phôi, chất lượng phôi.<br /> - Số phôi chuyển.<br /> - Tỷ lệ có thai sinh hóa.<br /> - Tỷ lệ thai lâm sàng.<br /> - Tỷ lệ phôi làm tổ.<br /> <br /> * Xác định tỷ lệ có thai và tỷ lệ làm tổ<br /> sau chuyển phôi:<br /> BN sau khi chuyển phôi 14 ngày đều<br /> được hẹn đến thử lượng β-hCG trong máu:<br /> + Thai sinh hoá: sau chuyển phôi 14<br /> ngày có thử β-hCG > 25 mIU/ml.<br /> + Thai lâm sàng: sau 4 - 5 tuần chuyển<br /> phôi, siêu âm thấy túi ối trong buồng tử<br /> cung.<br /> + Tỷ lệ làm tổ của phôi được tính bằng<br /> tổng số phôi làm tổ trên tổng số phôi<br /> chuyển vào tử cung.<br /> * Xử lý số liệu: xử lý số liệu nghiên cứu<br /> bằng phần mềm SPSS 18.0 for Window<br /> và thuật toán thống kê y học. Các biến<br /> liên tục được biểu diễn dưới dạng số<br /> trung bình, độ lệch chuẩn (SD). So sánh<br /> biến định lượng bằng kiểm định t-student.<br /> So sánh biến định tính bằng kiểm định χ2.<br /> Giá trị p < 0,05 được coi có ý nghĩa thống<br /> kê.<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Từ 09 - 2015 đến 6 - 2016, 110 BN đủ tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào đối tượng<br /> nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu được tổng hợp theo các bảng số liệu sau:<br /> Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hai nhóm BN.<br /> Chỉ tiêu<br /> <br /> Kết quả ( X ± SD)<br /> <br /> p<br /> <br /> Nhóm 1 (n = 55)<br /> <br /> Nhóm 2 (n = 55)<br /> <br /> Tuổi trung bình<br /> <br /> 38,7 ± 3,42<br /> <br /> 39,4 ± 2,96<br /> <br /> 0,25<br /> <br /> Thời gian vô sinh (năm)<br /> <br /> 6,8 ± 3,91<br /> <br /> 7,1 ± 3,52<br /> <br /> 0,67<br /> <br /> AMH (ng/ml)<br /> <br /> 0,82 ± 0,46<br /> <br /> 0,86 ± 0,54<br /> <br /> 0,13<br /> <br /> FSH (mIU/ml)<br /> <br /> 10,5 ± 7,1<br /> <br /> 9,8 ± 3,7<br /> <br /> 0,35<br /> <br /> LH (mIU/ml)<br /> <br /> 5,6 ± 1,3<br /> <br /> 4,8 ± 2,2<br /> <br /> 0,22<br /> <br /> 43,5 ± 20,6<br /> <br /> 38,1 ± 22,3<br /> <br /> 0,46<br /> <br /> AFC (antral folicle count - số lượng nang<br /> trứng thứ cấp (nang)<br /> <br /> 5,6 ± 2,9<br /> <br /> 6,2 ± 1,7<br /> <br /> 0,17<br /> <br /> Số ngày tiêm FSH<br /> <br /> 9,3 ± 0,7<br /> <br /> 9,5 ± 0,6<br /> <br /> 0,11<br /> <br /> Tổng liều FSH (mIU/ml)<br /> <br /> 2897 ± 341,6<br /> <br /> 2932 ± 362,1<br /> <br /> 0,41<br /> <br /> Liều FSH trung bình (mIU/ml)<br /> <br /> 283,5 ± 78,9<br /> <br /> 292,6 ± 76,4<br /> <br /> 0,54<br /> <br /> 11,2 ± 2,1<br /> <br /> 10,7 ± 2,8<br /> <br /> 0,29<br /> <br /> E2 (pg/ml)<br /> <br /> Niêm mạc tử cung ngày cho hCG<br /> <br /> 71<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của 2 nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt,<br /> chứng tỏ việc chọn đối tượng nghiên cứu 2 nhóm khá tương đồng về tuổi, thời gian vô<br /> sinh, các xét nghiệm nội tiết cơ bản, số lượng nang thứ cấp, số ngày tiêm FSH, tổng<br /> liều FSH, liều FSH trung bình, niêm mạc tử cung ở ngày tiêm hCG.<br /> Bảng 2: Số lượng nang noãn trên siêu âm ngày tiêm hCG.<br /> Chỉ tiêu<br /> <br /> Kết quả ( X ± SD)<br /> <br /> p<br /> <br /> Nhóm 1 (n = 55)<br /> <br /> Nhóm 2 (n = 55)<br /> <br /> Số nang 14 - < 17 mm<br /> <br /> 2,1 ± 1,9<br /> <br /> 1,9 ± 2,0<br /> <br /> 0,59<br /> <br /> Số nang ≥ 17 mm<br /> <br /> 4,5 ± 1,7<br /> <br /> 2,6 ± 2,1<br /> <br /> 0,00<br /> <br /> Số lượng nang noãn trung bình ở cả 2 phân loại 14 - < 17 mm và ≥ 17 mm ở nhóm<br /> 1 đều cao hơn nhóm 2: 2,1 ± 1,9 và 4,5 ± 1,7 so với 1,9 ± 2,0 và 2,6 ± 2,1. Trong đó,<br /> số nang ≥ 17 mm ở nhóm 1 cao hơn nhóm 2 có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.<br /> Bảng 3: Phân loại noãn trưởng thành.<br /> Kết quả n (%)<br /> <br /> Chỉ tiêu<br /> <br /> p<br /> <br /> Nhóm 1<br /> <br /> Nhóm 2<br /> <br /> MII (metaphase II)<br /> <br /> 225 (89,6)<br /> <br /> 145 (81,9)<br /> <br /> 0,02<br /> <br /> MI (metaphase I)<br /> <br /> 21 (8,4)<br /> <br /> 25 (14,1)<br /> <br /> 0,04<br /> <br /> GV (germinal vesicle)<br /> <br /> 5 (2,0)<br /> <br /> 7 (4,0)<br /> <br /> 0,35<br /> <br /> 251<br /> <br /> 177<br /> <br /> -<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> Số lượng noãn MII chiếm nhiều nhất ở cả 2 nhóm với 225 noãn (89,6%) ở nhóm 1<br /> và 145 noãn (89,9%) ở nhóm 2. Số noãn MI ở nhóm 1 là 21 (8,4%), nhóm 2: 25<br /> (14,1%). Số lượng noãn MII, MI ở nhóm 1 cao hơn nhóm 2 có ý nghĩa thống kê<br /> (p < 0,05). Số lượng noãn GV ít nhất với 5 noãn (2%) ở nhóm 1 và 7 noãn (4%) ở<br /> nhóm 2. Tuy nhiên, sự khác biệt về số lượng noãn GV ở 2 nhóm không có ý nghĩa<br /> thống kê với p > 0,05.<br /> Bảng 4: Kết quả chu kỳ TTTON.<br /> Kết quả ( X ± SD)<br /> <br /> Chỉ tiêu<br /> <br /> p<br /> <br /> Nhóm 1 (n = 55)<br /> <br /> Nhóm 2 (n = 55)<br /> <br /> Số noãn sau chọc hút<br /> <br /> 4,5 ± 1,6<br /> <br /> 3,1 ± 1,1<br /> <br /> 0,005<br /> <br /> Số phôi thu được<br /> <br /> 3,8 ± 1,6<br /> <br /> 2,5 ± 1,1<br /> <br /> 0,005<br /> <br /> Số phôi chuyển<br /> <br /> 2,6 ± 0,7<br /> <br /> 2,2 ± 0,8<br /> <br /> 0,005<br /> <br /> Số phôi đông<br /> <br /> 1,1 ± 0,3<br /> <br /> 0,5 ± 0,3<br /> <br /> 0,005<br /> <br /> Sự khác biệt giữa 2 nhóm về số noãn sau chọc hút, số phôi thu được, số phôi<br /> chuyển và số phôi đông có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.<br /> 72<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 4-2017<br /> Bảng 5: Kết quả đáp ứng buồng trứng của chu kỳ KTBT.<br /> Đặc điểm đáp ứng<br /> buồng trứng<br /> <br /> Nhóm 1 (n = 55)<br /> <br /> Nhóm 2 (n = 55)<br /> <br /> p<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> n<br /> <br /> %<br /> <br /> Tỷ lệ hủy chu kỳ<br /> <br /> 0/55<br /> <br /> 0<br /> <br /> 3/55<br /> <br /> 5,5<br /> <br /> 0,23<br /> <br /> Tỷ lệ chu kỳ có phôi chuyển<br /> <br /> 55/55<br /> <br /> 100<br /> <br /> 52/55<br /> <br /> 94,5<br /> <br /> 0,23<br /> <br /> Tỷ lệ phôi làm tổ<br /> <br /> 21/149<br /> <br /> 14,1<br /> <br /> 9/147<br /> <br /> 6,1<br /> <br /> 0,04<br /> <br /> Tỷ lệ thai sinh hóa<br /> <br /> 12/55<br /> <br /> 21,8<br /> <br /> 5/52<br /> <br /> 9,6<br /> <br /> 0,09<br /> <br /> Tỷ lệ thai lâm sàng<br /> <br /> 12/55<br /> <br /> 21,8<br /> <br /> 4/52<br /> <br /> 7,7<br /> <br /> 0,04<br /> <br /> Không có trường hợp nào phải hủy chu kỳ ở nhóm 1, trong khi đó nhóm 2 có 3 BN<br /> (5,5%) phải hủy chu kỳ do không có noãn hoặc noãn không tạo phôi. Điều đó đồng<br /> nghĩa với nhóm 1 vẫn giữ được 55 chu kỳ (100%) có phôi chuyển, trong khi nhóm 2<br /> chỉ còn 52 chu kỳ (94,5%). Tỷ lệ phôi làm tổ ở nhóm 1 có 21/149 phôi (14,1%) được<br /> chuyển, còn nhóm 2 là 9/147 phôi chuyển (6,1%). Tỷ lệ thai sinh hóa ở nhóm 1 là 12<br /> trường hợp (21,8%), nhóm 2 là 5 trường hợp (9,6%). Tỷ lệ thai lâm sàng ở nhóm 1 vẫn<br /> giữ nguyên 12 trường hợp (20%), nhưng nhóm 2 chỉ còn 4 trường hợp (7,7%), do 1 trường<br /> hợp không thấy túi thai, sau đó hCG giảm dần về mức bình thường không có thai.<br /> Nhóm 1 và nhóm 2 không có sự khác biệt về tỷ lệ hủy chu kỳ, tỷ lệ chu kỳ có phôi<br /> chuyển và thai sinh hóa, p > 0,05 . Trong khi đó, tỷ lệ phôi làm tổ và tỷ lệ thai lâm sàng<br /> nhóm 1 cao hơn nhóm 2 có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).<br /> BÀN LUẬN<br /> Nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu quả<br /> của androgel bôi da đến noãn, phôi và kết<br /> quả TTTON của nhóm BN có đáp ứng<br /> buồng trứng kém. Vì vậy, các đặc điểm<br /> của đối tượng nghiên cứu được ưu tiên<br /> lựa chọn ngẫu nhiên sẽ là những đặc<br /> điểm có ảnh hưởng đến đáp ứng của<br /> buồng trứng: tuổi BN, nguyên nhân vô<br /> sinh, xét nghiệm AMH, FSH, LH, E2,<br /> siêu âm đếm số nang thứ cấp (AFC)<br /> ngày 2 của chu kỳ kinh, tổng liều FSH,<br /> liều FSH trung bình, độ dày niêm mạc tử<br /> cung ngày cho hCG. Với phương pháp<br /> chọn mẫu ngẫu nhiên, nghiên cứu đã<br /> đảm bảo được tính đồng nhất của hai<br /> nhóm về đặc điểm lâm sàng và xét<br /> nghiệm trước khi tiến hành can thiệp, với<br /> p > 0,05 (bảng 1).<br /> <br /> Kết quả chu kỳ KTBT ở hai nhóm BN<br /> trong nghiên cứu được đánh giá bao<br /> gồm: số nang noãn trên siêu âm vào ngày<br /> tiêm hCG, số noãn thu được sau chọc<br /> hút, tỷ lệ noãn trưởng thành, số phôi thu<br /> được, số phôi chuyển và số phôi đông<br /> của nhóm dùng androgel bôi da trước<br /> KTBT (nhóm I) đều cho kết quả tốt hơn<br /> so với nhóm không dùng (nhóm II). Kết<br /> quả về đáp ứng buồng trứng, tỷ lệ có thai,<br /> tỷ lệ phôi làm tổ của nhóm I cao hơn có ý<br /> nghĩa thống kê so với nhóm II (bảng 5).<br /> Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương<br /> đồng với một số nghiên cứu khác như:<br /> Balasch J và CS (2006) nghiên cứu trên<br /> BN có tiền sử đáp ứng kém, nhưng có<br /> nồng độ FSH cơ bản bình thường: 25 BN<br /> được dùng testoterone qua da liều<br /> 20 µg/kg/ngày, 5 ngày trước khi dùng FSH.<br /> 73<br /> <br />