Luận án tiến sĩ Y học: Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI - 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ ĐÌNH TUÂN

KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở BỆNH NHÂN

ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 CHẨN ĐOÁN LẦN ĐẦU

Chuyên ngành: Nội tiết

Mã số: 62 72 01 45

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. PGS. TS. NGUYỄN THỊ PHI NGA

2. PGS. TS. TRẦN THỊ THANH HÓA

HÀ NỘI - 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng

dẫn khoa học của tập thể cán bộ hƣớng dẫn.

Các kết quả trong luận án là trung thực và đƣợc công bố một phần

trong các bài báo khoa học. Luận án chƣa từng đƣợc công bố. Nếu có điều gì

sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Tác giả

LÊ ĐÌNH TUÂN

LỜI CẢM ƠN

Với tấm lòng biết ơn sâu sắc nhất tôi xin được gửi tới toàn thể những Người

bệnh đáng kính đã cùng hợp tác, cùng chia sẻ và nhiệt tình giúp đỡ tôi trong suốt quá

trình làm việc để hoàn thành luận án này!

Tôi xin chân thành bày tỏ lời cảm ơn tới: Đảng ủy, Ban Giám đốc, Phòng Đào

tạo Sau Đại học, Bộ môn Nội Tim mạch - Thận - Khớp - Nội tiết - Học viện Quân Y,

tập thể cán bộ và nhân viên Khoa Vi Sinh Y học - Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y

Sinh Dược - Học viện Quân Y. Đảng ủy, Ban Giám đốc, các Khoa lâm sàng, cận lâm

sàng cùng toàn thể các Bác sỹ, Điều dưỡng và Kỹ thuật viên Bệnh viện Nội tiết Trung

Ương. Đảng ủy, Ban Giám hiệu và Bộ môn Nội trường Đại học Y Dược Thái Bình đã

tạo mọi điều kiện thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và

hoàn thành luận án!

Bằng tất cả lòng kính trọng và sự biết ơn em xin gửi tới PGS. TS. Nguyễn Thị

Phi Nga, PGS. TS Trần Thị Thanh Hóa - những Cô giáo đã tận tình dạy dỗ, dìu dắt,

trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho em như một người con trong quá trình học tập,

nghiên cứu cho đến tận ngày hôm nay!

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới PGS. TS. Nguyễn Oanh Oanh - Chủ nhiệm

Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y, PGS. TS. Đoàn Văn Đệ -

Nguyên Chủ nhiệm Bộ môn Nội Tim - Thận - Khớp - Nội tiết Học viện Quân y. PGS. TS

Vũ Xuân Nghĩa - Phó Chủ nhiệm Bộ môn Sinh Lý Bệnh - Học viện Quân y, BSCK2

Nguyễn Thị Hồ Lan - Trưởng khoa Nội Chung - Bệnh viện Nội tiết Trung Ương, PGS.

TS. Nguyễn Ngọc Chức - Bộ môn Nội - trường Đại học Y Dược Thái Bình đã đóng góp

những ý kiến quý báu, cùng chia sẻ và giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập!

Em xin được bày tỏ lòng biết ơn tới các Thầy, các Cô trong hội đồng chấm luận

án đã giành nhiều thời gian, công sức, tận tình chỉ bảo, giúp đỡ em trong quá trình

hoàn thiện và bảo vệ luận án!

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới bạn bè và đồng nghiệp đã luôn sát cánh bên tôi, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập nghiên cứu để hoàn thành luận án!

Và sau cùng với tất cả tình yêu, lòng biết ơn sâu sắc nhất con xin gửi lời cảm

ơn tới Ông, Bà, người Mẹ kính yêu cùng những người thân trong gia đình đã luôn là

chỗ dựa tinh thần và tạo động lực lớn để con vượt qua tất cả những khó khăn và thử

thách, để con được trưởng thành như ngày hôm nay!.

Hà Nội, Ngày 20 tháng 05 năm 2018

Lê Đình

MỤC LỤC

Trang

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục chữ, ký hiệu viết tắt trong luận án

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các sơ đồ

Danh mục các ảnh

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................3

1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ....................................................... 3

1.1.1. Đại cƣơng về bệnh đái tháo đƣờng .............................................................. 3

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ........................................ 6

1.1.3. Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở ngƣời bệnh đái tháo

đƣờng týp 2 ............................................................................................. ...10

1.2. GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1....................................................... 14

1.2.1. Cấu trúc phân tử và nguồn gốc .................................................................. 14

1.2.2. Động học và nồng độ ................................................................................. 15

1.2.3. Các yếu tố ảnh hƣởng bài tiết glucagon - like peptide - 1 ......................... 16

1.2.4. Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1..................................... 17

1.3. VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI ĐÁI

THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ...................................................................... 23

1.3.1. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong cơ chế bệnh sinh của

bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ......................................................................... 23

1.3.2. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong biến chứng mạn tính của

bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ......................................................................... 27

1.3.3. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 .......... 31

Trang

1.4. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƢỚC VÀ NƢỚC NGOÀI LIÊN

QUAN TỚI GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1 ................................ 34

CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............38

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 38

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tƣợng nghiên cứu...................................................... 38

2.1.2. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu ................................................................ 39

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................... 40

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................... 40

2.2.2. Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu ................................... 41

2.3. PHƢƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ

DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ........................................................ 43

2.3.1. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về lâm sàng .................. 43

2.3.2. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về xét nghiệm .............. 46

2.3.3. Định lƣợng glucagon - like peptid - 1 và tiêu chuẩn đánh giá ................... 51

2.3.4. Tiêu chuẩn xác định một số biến chứng bệnh đái tháo đƣờng .................. 53

2.3.5. Biện pháp điều trị, theo dõi nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

chẩn đoán lần đầu đƣợc điều trị bằng sitagliptin ....................................... 55

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU .............................................................. 61

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 62

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................. 62

3.1.1. Đặc điểm chung của các nhóm đối tƣợng nghiên cứu ......................... 62

3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm ngƣời bệnh nghiên cứu .................................. 68

3.2. NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN

QUAN VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ

BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO

ĐƢỜNG TÝP 2 .................................................................................. 71

3.2.1. Nồng độ glucagon - like peptid -1 ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng

týp 2 ................................................................................................. ..71

3.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với một số chỉ số lâm sàng ............... 73

Trang

3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c và lipd

máu ............................................................................................................ 78

3.2.4. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2 ..................... 81

3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính ................... 83

3.3. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1

SAU ĐIỀU TRỊ BẰNG SITAGLIPTIN ............................................. 88

3.3.1. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2.......... 88

3.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị ................. 90

CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 94

4. 1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ................................. 94

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới ............................................................................ 94

4.1.2. Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và

hội chứng chuyển hóa ................................................................................ 95

4.1.3. Đặc điểm về các chỉ số HOMA2 .............................................................. 97

4.1.4. Đặc điểm về nồng độ glucose máu, HbA1c và phƣơng pháp chẩn

đoán đái tháo đƣờng theo ADA 2015........................................................ 99

4.1.5. Đặc điểm về biến chứng mạn tính ........................................................... 100

4.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTID - 1 .......... 101

4.2.1. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bình thƣờng ............ 101

4.2.2. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo

đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với ngƣời bình thƣờng .......................... 103

4.2.3. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 theo tiêu chí chẩn đoán

đái tháo đƣờng của nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn

đoán lần đầu………………………………………………………….107

4.2.4. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo

đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với ngƣời bệnh đã đƣợc điều trị ............ 109

Trang

4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE

PEPTID-1 VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN

LÂM SÀNG VÀ BIẾN CHỨNG MẠN TÍNH CỦA BỆNH

NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 ................................................ 112

4.3.1. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới ............ 112

4.3.2. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, tình

trạng béo bụng và hội chứng chuyển hóa ................................................ 112

4.3.3. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ

glucose máu khi đói và HbA1c ............................................................... 115

4.3.4. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với lipid máu và

các chỉ số HOMA2 .................................................................................. 117

4.3.5. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng

mạn tính của bệnh đái tháo đƣờng týp 2 ................................................. 120

4.4. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 Ở

BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 SAU ĐIỀU TRỊ

SITAGLIPTIN ................................................................................. 127

4.4.1. Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng sitagliptin ......................... 127

4.4.2. Sự thay đổi nồng độ glucose máu và HbA1c và mối liên quan với

nồng độ GLP-1 sau điều trị ..................................................................... 129

4.4.3. Sự thay đổi chức năng tế bào beta, kháng insulin và mối liên quan

với nồng độ GLP-1 sau điều trị ............................................................... 131

4.4.4. Sự thay đổi các thành phần lipid máu và mối liên quan với nồng

độ GLP-1 sau điều trị............................................................................... 133

KẾT LUẬN ................................................................................................ 134

KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 136

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN

CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

Tiếng Việt

1 (+) Dƣơng tính

2 (-) Âm tính

3 NB Ngƣời bệnh

4 ĐM Động mạch

5 ĐTĐ Đái tháo đƣờng

6 GM Glucose máu

7 HA Huyết áp

8 Nhóm NC Nhóm nghiên cứu

9 TMCBMT Thiếu máu cục bộ mạn tính

10 TKNV Thần kinh ngoại vi

11 TT Thất trái

12 TSTT Thành sau thất trái

13 VB Vòng bụng

14 VM Vòng mông

15 VLT Vách liên thất

Tiếng Anh

16 ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay

(Phƣơng pháp miễn dịch gắn enzym)

17 FDA US Food and Drug Administration

(Cục Quản lý Thực phẩm và Dƣợc phẩm Hoa Kỳ)

18 HDL-C Hight density lipoprotein-cholesterol

(Lipoprotein-cholesterol trọng lƣợng phân tử cao)

19 HOMA Homeostatis Model Assessment

(Mô hình đánh giá kháng insulin, độ nhạy insulin và

chức năng tế bào beta)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

20 HOMA-B Chỉ số chức năng tế bào beta

21 HOMA-S Chỉ số độ nhạy insulin

22 HOMA-IR Chỉ số kháng insulin

23 IDF International Diabestes Federation

(Liên đoàn Đái tháo đƣờng Quốc tế)

24 IL Interleukin

25 ICAM-1 Intercellular adhesion molecule - 1

(Phân tử kết dính nội bào - 1)

26 AACE/ACE American Association of Clinical

Endocrinologists/American College Endocrinology

(Hiệp hội các Chuyên gia Nội tiết Lâm sàng

Mỹ/Ngành Nội tiết học tại các trƣờng Đại học Mỹ)

27 ACAT-1 Acetyl-coenzyme A Cholesterol Acyltransferase

28 ADA American Diabestes Association

(Hiệp hội Đái tháo đƣờng Hoa Kỳ)

29 AMPc Cyclic Adenosine Monophosphate (AMP vòng)

30 BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

31 Camp - GEF II Camp - regulated guanime nucleotide exchange

factor II

32 CREB Element binding protein

(Các phân tử protein gắn kết)

33 DPP-4 Dipeptidyl peptidase - 4

34 GLP-1 Glucagon - like peptide - 1

35 GLP-1R Glucagon - like peptide - 1 receptor

36 GIP Glucose - dependent insulinotroic polypeptide

37 GLUT Glucose transporter (Yếu tố vận chuyển glucose)

38 LDL-C Low density lipoprotein - cholesterol

(Lipoprotein - cholesterol trọng lƣợng phân tử thấp)

TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ

39 MAU Microalbumin niệu

40 MAC Macroalbumin niệu

41 MCP-1 Monocyte chemo - attractant protein - 1

42 ROS Reactive Oxigen Species

(Các phân tử oxy hoạt hóa)

43 iSGLT2 Sodium - Glucose co Transpoter 2 inhibitor

(Thuốc ức chế đồng vận chuyển Natri - Glucose)

44 OR Odds Ratio (Tỷ suất chênh)

45 UKPDS United Kingdom Prospective Diabetes Study

(Nghiên cứu dự báo Đái tháo đƣờng của Anh)

46 WHO World Health Oganization (Tổ chức Y tế thế giới)

47 WDF World Diabestes Finance (Qũy ĐTĐ thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Tên bảng Trang Bảng

13 1.1 Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đƣờng týp 2

Tóm tắt một số tác dụng khác của GLP-1 22 1.2

Tóm tắt hiệu quả của sitagliptin trong điều trị đái tháo đƣờng 34 1.3

týp 2

2.1 Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của hiệp hội đái 45

tháo đƣờng châu Á - Thái Bình Dƣơng 2000

2.2 Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng 46

Huyết áp và Tim mạch châu Âu (2013)

2.3 Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo hƣớng dẫn của Bộ Y tế 50

Việt Nam 2014

2.4 Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của BN ĐTĐ týp 2 58

của Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009

Đặc điểm về tuổi và giới của 3 nhóm nghiên cứu 3.1 62

Đặc điểm về BMI của 3 nhóm theo Hiệp hội Đái tháo đƣờng 3.2 63

châu Á - Thái Bình Dƣơng 2000

3.3 Đặc điểm về béo bụng và tỷ lệ vòng bụng/vòng mông theo 63

Hiệp hội Đái tháo đƣờng Đông Nam Á

3.4 Đặc điểm về các thành phần lipid máu và tỷ lệ rối loạn lipid 64

máu

Đặc điểm các chỉ số HOMA2 3.5 65

Nồng độ trung bình của C-peptid, glucose, HbA1c và insulin 3.6 66

Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học 3.7 67

Đặc điểm về một số yếu tố nguy cơ liên quan tới đái tháo 3.8 68

đƣờng týp 2 và hội chứng chuyển hóa theo IDF

Bảng Tên bảng Trang

3.9 Đặc điểm cách chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu chuẩn 69

chẩn đoán của ADA - 2015 ở nhóm nghiên cứu

3.10 Đặc điểm về một số tổn thƣơng khi soi đáy mắt và siêu âm 69

tim mạch

3.11 Đặc điểm tổn thƣơng thận và biến chứng thần kinh ngoại vi 70

3.12 Nồng độ lớn nhất, nhỏ nhất và nồng độ trung bình của 71

glucagon-like peptid-1 ở các đối tƣợng nghiên cứu

3.13 So sánh giá trị trung bình glucagon-like peptid-1 khi đói của 71

các đối tƣợng nghiên cứu

3.14 So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 72

gam glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng thƣờng

3.15 Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu 72

3.16 So sánh nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói ở các nhóm 73

ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu

chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015

3.17 Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở các nhóm tuổi các nhóm 74

nghiên cứu

3.18 Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở nam và nữ của các nhóm 74

nghiên cứu

3.19 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với BMI 75

3.20 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với VB và tỷ lệ 76

VB/VM

3.21 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với HCCH và số yếu 77

tố nguy cơ đái tháo đƣờng trên một ngƣời bệnh

3.22 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức glucose 78

máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c

Bảng Tên bảng Trang

3.23 Tƣơng quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa nồng độ 79

glucose máu khi đói với insulin, HbA1c, HOMA-IR, cân nặng

và nồng độ GLP-1 máu khi đói

3.24 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời điểm 80

sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu

3.25 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành phần 80

lipid máu

3.26 Tƣơng quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số 81

HOMA2 của 3 nhóm nghiên cứu

3.27 Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với kháng insulin 81

3.28 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với bề dày thất - 83

vách liên thất, nội mạc động mạch đùi trên siêu âm và tăng

huyết áp

3.29 Tƣơng quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan giữa 84

vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi đói,

cholesterol, triglycerid, CRPhs và MAU

3.30 Tƣơng quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan giữa 85

nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và nồng độ

glucose máu khi đói với biến chứng mắt

3.31 Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu và biến 86

chứng thận

3.32 Tƣơng quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng độ 87

GLP-1 khi đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với MAU

3.33 Tƣơng quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin niệu, 87

nồng độ GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với biến chứng

thần kinh ngoại vi

Bảng Tên bảng Trang

3.34 Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trƣớc và sau điều trị 88

3.35 Sự thay đổi của các chỉ số HOMA2 trƣớc và sau điều trị 89

3.36 Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm glucagon - 90

like peptid - 1 khi đói trƣớc và sau điều trị

3.37 So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói 90

của các nhóm chứng với nhóm sau điều trị

3.38 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh 91

theo các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau

điều trị

3.39 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh 92

theo các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị

3.40 Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của ngƣời bệnh 93

theo các mức kiểm soát các thành phần lipid máu sau điều trị

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Tên biểu đồ Trang Biểu đồ

Đặc điểm về tỷ lệ tăng huyết áp của ba nhóm 3.1 62

Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số HOMA-IR 3.2 70

So sánh tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói ở các nhóm ngƣời 3.3 73

bệnh đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu chuẩn chẩn

đoán của ADA - 2015

Tỷ lệ ở nam và nữ của nhóm nghiên cứu có giảm GLP-1 khi đói 3.4 75

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói của 3.5 79

nhóm chứng thƣờng và nhóm nghiên cứu

3.6 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin 82

(HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu

3.7 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin 82

(HOMA2-S) ở nhóm BN nghiên cứu

3.8 Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất trái thời 84

kỳ tâm trƣơng

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải 3.9 85

Tƣơng quan giữa GLP-1 khi đói và MAU 3.10 86

Tỷ lệ ngƣời bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số 3.11 88

Sự thay đổi tỷ lệ ngƣời bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ 3.12 89

nhạy insulin và kháng insulin trƣớc và sau điều trị

3.13 Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và glucose 91

máu khi đói trƣớc và sau điều trị

3.14 Sự thay đổi tỷ lệ ngƣời bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm độ 93

nhạy insulin và kháng insulin trƣớc và sau điều trị

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ Tên sơ đồ Trang

1.1 Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở tế 18

bào beta

1.2 Cơ chế ngăn chặn các biến chứng mạch máu lớn của 28

GLP-1

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 61

4.1 Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng glucose 119

máu ở ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

4.2 Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn tính 126

của bệnh đái tháo đƣờng týp 2

DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH

Hình Tên hình Trang

Cấu trúc phân tử GLP-1 15 1.1

Hiệu ứng incretin ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 23 1.2

Cấu tạo phân tử Sitagliptin 32 1.3

Mô hình HOMA 2 49 2.1

Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor) 51 2.2

Máy ELISA và bộ kít định lƣợng GLP-1 51 2.3

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đƣờng là bệnh nội tiết chuyển hóa mạn tính, tỉ lệ bệnh tăng rất

nhanh trên toàn thế giới. Theo thống kê của Liên đoàn Đái tháo đƣờng quốc tế

IDF ƣớc tính năm 2015 trên thế giới có khoảng 415 triệu ngƣời mắc bệnh đái

tháo đƣờng (độ tuổi mắc từ 20 - 79 tuổi) [1]. Tại Việt Nam theo điều tra trên

qui mô toàn quốc của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng năm 2012 tỉ lệ bệnh đái

tháo đƣờng là 5,42% [2]. Đái tháo đƣờng không đƣợc kiểm soát tốt sẽ gây ra

nhiều biến chứng nhƣ biến chứng mạch máu lớn, mạch máu nhỏ, biến chứng

thần kinh và nhiễm khuẩn, ảnh hƣởng xấu đến chất lƣợng cuộc sống của

ngƣời bệnh.

Từ nhiều thập niên qua ngƣời ta đã biết rằng glucose dùng qua đƣờng

uống sẽ kích thích tiết insulin nhiều hơn so với truyền glucose bằng đƣờng

tĩnh mạch cùng liều lƣợng. Sự khác nhau trong khả năng tác dụng này là do

vai trò của incretin. Incretin là những hormone dạng peptide, chúng đƣợc tiết

vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột. Ở ngƣời,

các incretin chính bao gồm glucagon - like peptide - 1 và glucose - dependent

insulinotroic polypeptide. Glucagon - like peptide - 1 đƣợc tạo thành ở ruột

non và đại tràng, nó kích thích tiết insulin phụ thuộc vào glucose, làm chậm

vơi dạ dày, do đó làm chậm hấp thu tinh bột làm giảm glucose máu sau ăn,

giảm sự ngon miệng. Các nghiên cứu trên động vật còn cho thấy glucagon -

like peptide - 1 còn có nhiều tác dụng có lợi khác nhƣ: kích thích tụy tái sinh

và tăng sinh, chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào β, chống xơ vữa

mạch máu, bảo vệ thần kinh, bảo vệ tim [3], [4], [5], [6]… Từ những hiểu biết

ngày càng sâu rộng về tác dụng của incretin, đặc biệt là những lợi ích trên

ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2, hiện nay trên thế giới đã đƣa liệu pháp

incretin nhƣ là một phƣơng pháp mới, hiệu quả, nhiều tiềm năng trong kiểm

soát glucose máu, đặc biệt là glucose máu sau ăn ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng

2

týp 2. Có 2 phƣơng pháp tiếp cận incretin với ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp

2 đó là: dùng đồng vận thụ thể glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là thuốc

Exendin - 4 thuốc đƣợc đƣa vào lâm sàng sớm nhất đƣợc sử dụng tại Mỹ

(2005) và Châu Âu (2006). Phƣơng pháp thứ 2 là dùng ức chế men dipeptidyl

peptidase - 4 - một enzyme giáng hóa glucagon - like peptide - 1, tiêu biểu là

thuốc Sitagliptin đƣợc áp dụng đầu tiên trên lâm sàng vào năm 2006 ở Châu

Âu, [7], [8]. Liệu pháp incretin trong điều trị ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

ngày càng phát triển trên thế giới, có hiệu quả tích cực trong kiểm soát

glucose máu cũng nhƣ ngăn chặn biến chứng mạn tính.

Ở Việt Nam, mặc dù liệu pháp incretin đã đƣợc áp dụng trên lâm sàng

từ vài năm nay, thuốc phổ biến đƣợc dùng để điều trị ngƣời bệnh đái tháo

đƣờng týp 2 là các thuốc thuộc nhóm ức chế dipeptidyl peptidase - 4, trong đó

thuốc đƣợc sử dụng nhiều nhất là sitagliptin. Tuy nhiên, kinh nghiệm sử dụng

cũng nhƣ hiệu quả điều trị của nhóm này nhƣ thế nào còn ít nghiên cứu đề cập

tới. Ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2, đặc biệt với ngƣời bệnh chẩn đoán

lần đầu, nồng độ glucagon - like peptide - 1, cũng nhƣ mối liên quan của nó

với lâm sàng, xét nghiệm, biến chứng mạn tính và ảnh hƣởng của sitagliptin

tới nồng độ glucagon - like peptide - 1 nhƣ thế nào cần đƣợc khảo sát và đánh

giá để góp phần chẩn đoán, tiên lƣợng, theo dõi và điều trị ngƣời bệnh tốt

hơn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ glucagon - like

peptide - 1 và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

chẩn đoán lần đầu” với hai mục tiêu:

1. Khảo sát nồng độ glucagon - like peptide - 1 huyết thanh và mối

liên quan với một số yếu tố (lâm sàng, xét nghiệm, chỉ số HOMA2 và biến

chứng mạn tính) ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn đoán lần đầu.

2. Nhận xét sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptide - 1 sau điều

trị bằng Sitagliptin đơn trị liệu ở người bệnh đái tháo đường týp 2 chẩn

đoán lần đầu.

3

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2

1.1.1. Đại cƣơng về bệnh đái tháo đƣờng

Đái tháo đƣờng là “một nhóm bệnh chuyển hóa với đặc trƣng tăng

glucose máu. Glucose máu gia tăng do sự tiết insulin bị thiếu hụt hoặc do

insulin tác dụng kém hoặc do cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ

dẫn đến những thƣơng tổn, rối loạn chức năng và suy yếu nhiều cơ quan, đặc

biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu” [1], [9], [10].

Vào những năm cuối thế kỷ 20 và những năm đầu thế kỷ 21, ĐTĐ là

bệnh không lây phát triển nhanh nhất, là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng

thứ tƣ hoặc thứ năm ở các nƣớc phát triển; bệnh cũng đƣợc xem là “đại dịch”

ở các nƣớc đang phát triển. Năm 2013, Hiệp hội ĐTĐ quốc tế IDF thống kê

trên toàn thế giới có 382 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ [11], đến năm 2015, con

số này là 415 triệu ngƣời, chiếm 8,8% dân số toàn cầu ở độ tuổi 20 - 79 (trong

đó nam chiếm 215,2 triệu ngƣời, nữ chiếm 199,5 triệu ngƣời). Tỷ lệ NB rối

loạn dung nạp glucose chiếm 6,7% dân số toàn cầu (318 triệu ngƣời). Dự kiến

đến năm 2040 sẽ có 642 triệu ngƣời mắc bệnh ĐTĐ chiếm 10,4% dân số toàn

cầu và 481 triệu ngƣời có rối loạn dung nạp glucose (chiếm 7,8%) [1].

Ở Việt Nam, theo nghiên cứu quốc gia năm 2002 - 2003, điều tra về

tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ đƣợc tiến hành trên cả nƣớc. Tỷ lệ mắc

ĐTĐ toàn quốc là 2,7%, tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose là 13,8% [12]. Theo

tài liệu nghiên cứu mới nhất của Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng điều tra dịch

tễ học về ĐTĐ năm 2012 thấy tỷ lệ ĐTĐ nói chung là 5,42%, tỷ lệ rối loạn

dung nạp glucose máu là 13,68% [2]. Nhƣ vậy, sau 9 năm tỷ lệ ĐTĐ đã tăng

lên gấp hơn 2 lần so với năm 2003.

4

1.1.1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh đái tháo đường

Năm 2015, ADA đƣa ra tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các

tiêu chuẩn sau [13]:

- HbA1c ≥ 6,5%, đƣợc thực hiện ở phòng xét nghiệm đã đƣợc chuẩn

hoá theo chƣơng trình chuẩn hoá glycohemoglobin Quốc gia.

- Glucose máu lúc đói ≥ 126 mg/dl (7 mmol/l) sau khi nhịn đói ít nhất 8

giờ, làm 2 lần cách biệt, lần thứ 2 cách lần thứ 1 từ 1 - 7 ngày.

- Glucose máu bất kỳ ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l), có triệu chứng của

tăng glucose máu kinh điển hoặc tăng glucose máu cấp tính.

- Glucose máu 2 giờ sau uống 75 gam glucose ≥ 200 mg/dl (11,1

mmol/l), thử nghiệm nên đƣợc đánh giá theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế

Thế giới, sử dụng 75 gam glucose khan hòa tan vào nƣớc.

Nếu trong trƣờng hợp tăng glucose máu không rõ ràng các tiêu chí nên

đƣợc thử nghiệm lại để chẩn đoán.

Tại Việt Nam, hiện nay cũng đã sử sụng tiêu chuẩn HbA1c để chẩn đoán

ĐTĐ, tuy nhiên, tùy thuộc vào điều kiện từng cơ sở y tế khác nhau vận dụng.

1.1.1.2. Các yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường týp 2

- Có ngƣời thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh ĐTĐ (cha, mẹ hoặc

anh, chị, em ruột);

- Thừa cân, béo phì (ở ngƣời Châu Âu BMI ≥ 25 kg/m2, Châu Á BMI ≥

23 kg/m2);

- Ít vận động thể lực;

- Là thành viên của sắc dân có nguy cơ cao (Mỹ da đen, Mỹ La tinh,

Mỹ bản xứ, Mỹ gốc châu Á, dân đảo châu Á - Thái Bình Dƣơng);

- Đã đƣợc chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ hoặc cân nặng con lúc sinh > 4kg;

- Tăng huyết áp (khi HA tâm thu ≥ 140 mmHg và hoặc HA tâm trƣơng

90 mmHg hoặc đang dùng liệu pháp để điều trị tăng HA);

- Phụ nữ có hội chứng buồng trứng đa nang;

5

- Rối loạn lipid máu (HDL-C < 0,9 mmol/l (35 mg/dl) và/hoặc

triglycerid > 2,82 mmol/l (250 mg/dl));

- HbA1c ≥ 5,7% hoặc có rối loạn glucose máu khi đói hoặc rối loạn dung

nạp glucose trƣớc đó;

- Các biểu hiện lâm sàng đi kèm với tình trạng kháng insulin nhƣ béo phì

trầm trọng, chứng gai đen; có tiền căn mắc bệnh mạch vành [9], [13].

1.1.1.3. Biến chứng mạn tính của bệnh đái tháo đường

Biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ týp 2 có tính chất hệ thống trên

toàn bộ các cơ quan tổ chức, tiến triển theo thời gian bị bệnh. NB ĐTĐ týp 2

có thời gian phát hiện càng dài thì các biến chứng xuất hiện càng trầm trọng

gây ra vòng xoắn bệnh lý phức tạp [10]. Dựa theo tổn thƣơng mạch máu của

NB ĐTĐ týp 2 ngƣời ta chia các biến chứng mạn tính thành:

Biến chứng mạch máu nhỏ: bệnh võng mạc mắt do ĐTĐ, bệnh thận do

ĐTĐ, bệnh thần kinh ngoại vi do ĐTĐ.

Biến chứng mạch máu lớn: bệnh mạch vành, bệnh mạch máu não, bệnh

mạch máu ngoại vi.

* Bệnh lý võng mạc mắt do đái tháo đường

Thuật ngữ bệnh võng mạc do ĐTĐ dùng để chỉ tất cả những thay đổi ở

võng mạc xảy ra do ĐTĐ, đƣợc phân loại:

- Bệnh võng mạc không tăng sinh.

- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh.

- Bệnh võng mạc tăng sinh [14], [15].

* Bệnh thận do đái tháo đường

Biểu hiện lâm sàng bệnh thận ở NB ĐTĐ gồm 4 giai đoạn:

- Giai đoạn tăng lọc cầu thận.

- Giai đoạn microalbumin niệu dƣơng tính (đạm niệu vi thể).

- Giai đoạn macroalbumin niệu (đạm niệu đại thể).

- Giai đoạn cuối: suy thận bắt buộc phải lọc máu hoặc ghép thận [10].

6

* Biến chứng thần kinh do đái tháo đường

- Viêm đa dây thần kinh.

- Viêm đơn dây thần kinh.

- Tổn thƣơng thần kinh thực vật do ĐTĐ [16], [17], [18].

* Bệnh lý mạch máu lớn do đái tháo đường

- Bệnh lý mạch vành: đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim, suy tim.

- Bệnh mạch não, suy hệ động mạch đốt sống thân nền, tai biến mạch

não thoảng qua, huyết khối gây nhồi máu não, xuất huyết não.

- Bệnh mạch máu ngoại biên [10], [19].

* Các biến chứng khác:

Biến chứng bàn chân: loét nông không thâm nhập các mô ở sâu, loét

lan sâu đến gân xƣơng hoặc khớp nặng có thể phải cắt cụt chi.

Biến chứng xƣơng khớp: bệnh lý bàn tay ở ngƣời trẻ tuổi: tay cứng

dần do co kéo da ở trên khớp, co cứng Dupuytren, bàn chân Charcot, viêm

quanh khớp vai, khớp háng, mất chất khoáng của xƣơng…[9].

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đƣờng týp 2

Cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ týp 2 khá phức tạp bao gồm nhiều

yếu tố đan xen với nhau. Trong đó bao gồm các cơ chế cơ bản:

* Suy giảm chức năng tế bào beta

Nhiều nghiên cứu cho thấy tại thời điểm bệnh ĐTĐ týp 2 mới đƣợc

chẩn đoán, chức năng tế bào beta chỉ còn khoảng 50%. Ba cơ chế chính trong

sự suy giảm chức năng tế bào beta bao gồm rối loạn chức năng, rối loạn sự

biệt hóa và sự chết theo chƣơng trình của tế bào [20], [21], [22]. Có rất nhiều

yếu tố stress tế bào beta trong môi trƣờng chuyển hóa quá tải hoặc kháng

insulin tác động đến tế bào beta đƣợc tìm thấy ở NB ĐTĐ týp 2, tác dụng hiệp

đồng của các yếu tố này đã thúc đẩy những rối loạn chức năng của tế bào

[21], [23], [24], [25]. Các yếu tố stress tế bào beta bao gồm:

+ Stress lƣới nội nguyên sinh: làm rối loạn chức năng bài tiết tế bào.

7

+ Stress oxi hóa và stress chuyển hóa: làm tăng sản xuất ROS nội bào.

+ Các mảng Amyloid: gây ra sự giải phóng interleukin-1β từ các đại

thực bào mới thúc đẩy các phản ứng viêm tại tiểu đảo tụy.

+ Quá trình viêm: sự thâm nhiễm các tế bào viêm đại thực bào đã

chuyển dạng tại tiểu đảo tụy, dẫn tới tổn thƣơng tiểu đảo.

+ Khiếm khuyết sự toàn vẹn của tiểu đảo tụy (Stress intergrity): sự

truyền đạt thông tin liên hệ giữa các tế bào trong tiểu đảo bị phá vỡ một cách

thầm lặng, dẫn đến sự điều hòa yếu trong việc tiết insulin và glucagon, làm

giảm đáp ứng của tế bào với incretin.

* Rối loạn tiết insuin

Trong bệnh ĐTĐ týp 2 các bất thƣờng về bài tiết insulin bao gồm: bất

thƣờng về nhịp tiết, bất thƣờng về động học, về số lƣợng và về chất lƣợng của

insulin. Hậu quả của suy giảm bài tiết insulin [9], [26]:

+ Ở gan: nồng độ insulin ở tĩnh mạch cửa thấp, không ức chế đƣợc các

quá trình ly giải glycogen ở gan, sự sinh ceton và sự tân tạo glucose, không

kích thích quá trình tổng hợp và dự trữ glycogen đƣợc.

+ Ở cơ: thu nhận glucose của cơ vân giảm xuống, đồng thời insulin

không làm tăng hoạt tính của glycogen synthetase (men tổng hợp glycogen)

và không ức chế đƣợc glycogen phosphorylase (men ly giải glycogen).

+ Ở mô mỡ: làm chậm quá trình vận chuyển glucose vào mô mỡ.

+ Ở tụy: khi thiếu bài tiết insulin sau ăn, insulin sẽ không ức chế đƣợc

tế bào A gây giảm tiết glucagon, làm tăng tân tạo glucose và ly giải lycogen.

+ Ở giai đoạn mới mắc bệnh ĐTĐ, tiếp theo pha giảm tiết là pha tăng

tiết muộn của insulin để đƣa glucose máu về bình thƣờng. Quá trình này càng

kéo dài, khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy kiệt, cuối cùng là

suy giảm thực sự bài tiết insulin [22], [24].

8

* Kháng insulin

Kháng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin

trên tế bào đích, hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu

[27], [28], [29], [30].

Trong bệnh ĐTĐ týp 2, kháng insulin đƣợc coi là giai đoạn sớm trong

quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này thƣờng kết hợp với nhiều rối loạn

khác nhau tạo nên các vòng xoắn bệnh lý phức tạp của NB ĐTĐ nhƣ: tình

trạng tăng glucose máu, tăng insulin máu, tăng HA, rối loạn chuyển hóa lipid,

giảm hoạt tính tiêu fibrin, rối loạn chức năng nội mô, tăng xơ vữa động mạch,

microalbumin niệu [9], [26], [29].

Kháng insulin ở cả gan và các mô ngoại vi:

Sản xuất glucose ở gan: tình trạng kháng insulin ở gan, làm gan tiếp tục

sản xuất glucose để đƣa vào máu. Ngay cả khi có nồng độ glucose máu thấp

và nồng độ insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản

xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục [9], [27], [29].

Thu nạp và sử dụng glucose ở các cơ quan và các mô ngoại vi: sự thu

nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy cảm của các cơ quan này

với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên các màng tế bào. Khi

sử dụng kỹ thuật “kẹp insulin - glucose máu bình thƣờng” để đánh giá tình

trạng sử dụng glucose của các mô thuộc nội tạng thấy độ nhạy insulin ở các

mô này bị giảm nặng. Hệ thống cơ vân tiếp nhận và tiêu hao từ 70% đến 80%

toàn bộ lƣợng glucose của cơ thể, tỷ lệ này giảm đáng kể ở NB ĐTĐ týp 2.

Những kết quả nghiên cứu còn cho thấy vị trí kháng insulin cơ bản của NB

ĐTĐ týp 2 là ở mô cơ vân. Ở các NB bị kháng insulin đƣợc truyền insulin

liều cao, tổng hợp glycogen ở cơ vân bị giảm nhiều hơn là chuyển hóa oxi

hóa. Nếu duy trì ở liều sinh lý thì có sự rối loạn cả tổng hợp glycogen và oxi

hóa glucose ở cơ [27], [28], [30].

Kháng insulin ở tế bào:

9

Những bất thƣờng trong hoạt động của insulin ở mức tế bào trong bệnh

ĐTĐ týp 2 có thể gồm 3 mức [9], [27], [29]:

Khiếm khuyết trước thụ thể: do bất thƣờng trong cấu tạo phân tử insulin

hay có kháng thể kháng insulin, kháng thể kháng insulin thuộc loại IgG.

Khiếm khuyết tại thụ thể: do nhiều nguyên nhân:

+ Giảm gắn insulin vào các thụ thể do biến đổi về cấu trúc ở các gen

điều hòa tổng hợp insulin và các thụ thể đặc hiệu gắn insulin.

+ Giảm số lƣợng thụ thể (do giảm tổng hợp), chủ yếu ở bào mô mỡ.

+ Giảm ái lực với thụ thể insulin (giảm liên kết) do sự hiện diện của

kháng thể kháng thụ thể insulin lƣu hành đây là những IgG đa dòng.

+ Giảm chức năng của thụ thể (giảm phosphoryl hoá của thụ thể hay

giảm hoạt hoá các enzym tyrosine kinase) xảy ra sau sự giảm liên kết của thụ

thể với insulin tại tiểu đơn vị alpha.

Khiếm khuyết sau thụ thể: sự hoạt hóa của enzym tyrosinkinase trên

đơn vị beta - thụ thể insulin bị suy giảm dẫn đến các chất vận chuyển glucose

- GLUT bị rối loạn.

Các phƣơng pháp đánh giá kháng insulin: có nhiều phƣơng pháp đánh

giá kháng insulin trên lâm sàng [29], [30]:

+ Kỹ thuật kẹp glucose

+ Nồng độ insulin huyết tƣơng lúc đói

+ Tỷ số Glucose/Insulin huyết tƣơng lúc đói (Fasting G/I ratio)

+ Chỉ số độ nhạy insulin (ISI - Insulin Sensitivity Index)

+ Chỉ số QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index)

+ Mô hình HOMA1 (Homeostasis Model Assessment)

Hiện nay trong thực hành lâm sàng mô hình HOMA2 đƣợc sử dụng để

đánh giá kháng insulin phổ biến nhất. HOMA2 là mô hình xuất phát từ thực

nghiệm, đƣợc máy tính mô phỏng tính toán dựa trên không gian ba chiều. Mô

hình này có tính toán đến tất cả các yếu tố nhƣ mất glucose qua thận, sự sử

10

dụng glucose ở não. Mô hình HOMA2 cho phép chúng ta có thể sử dụng

nồng độ insulin toàn phần (đo bằng phƣơng pháp miễn dịch phóng xạ) hoặc

insulin chuyên biệt hoặc C-peptid để tính toán. Mô hình HOMA2 hay phần

mềm HOMA2 có sẵn trên trang web của trƣờng Đại học Oxford

(https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/) và nhiều trang khác. Mô hình

HOMA2 đƣợc sử dụng để đánh giá độ nhạy insulin và chức năng tế bào beta

từ các cặp glucose máu khi đói - insulin, đo bằng phƣơng pháp miễn dịch

phóng xạ, insulin chuyên biệt hoặc cặp glucose máu khi đói - C - peptid trong

khoảng 3 - 25 mmol/l đối với glucose.

* Vai trò của incretin

Incretin là những hormone dạng peptide bao gồm GLP-1 và GIP chúng

đƣợc tiết vào máu chỉ vài phút sau khi thức ăn tác động vào niêm mạc ruột

[31], [32], [33]. Incretin có vai trò nhƣ thế nào trong cơ chế bệnh sinh của

bệnh ĐTĐ týp 2 hiện còn nhiều tranh cãi và vẫn đang đƣợc cập nhật liên tục,

tuy nhiên nhiều nghiên cứu cả trên thực nghiệm và trên lâm sàng đã chứng

minh các incretin có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2

thông qua rối loạn về bài tiết cũng nhƣ suy giảm tác dụng sinh học của

incretin ở NB ĐTĐ týp 2 và những ảnh hƣởng của nó đến sự bài tiết insulin,

chức năng của tế bào beta cũng nhƣ sự phát sinh và phát triển của các biến

chứng mạn tính [34], [35], [36].

1.1.3. Các biện pháp kiểm soát glucose máu ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng

týp 2

* Chế độ dinh dưỡng

Thành phần chế độ ăn: cân đối tỷ lệ các thành phần protid, lipid, glucid.

Tỷ lệ các thành phần dinh dƣỡng trong chế độ ăn của NB ĐTĐ theo khuyến

cáo ADA 2015: Protein: 15 - 20% (giảm khi có biến chứng thận), Lipid: 25 -

35%, Glucid: 45 - 65% tổng số calo/ngày nhƣng không dƣới 130 gam/ngày,

chất xơ: ≥ 5 gam/khẩu phần ăn. Bổ xung vitamin và các yếu tố vi lƣợng.

11

Điều chỉnh nhu cầu năng lƣợng phù hợp với đặc điểm nghề nghiệp và

hoạt động thể lực của ngƣời bệnh [9], [10], [37].

* Chế độ luyện tập

Hoạt động thể lực làm tăng độ nhạy cảm của insulin và có thể làm giảm

cân. Điều trị bằng chế độ ăn và luyện tập thể lực là hai biện pháp điều trị phối

hợp cơ bản xuyên suốt trong suốt liệu trình điều trị.

Một số lƣu ý khi luyện tập: phải coi luyện tập là một biện pháp điều trị,

phải thực hiện nghiêm túc theo trình tự hƣớng dẫn. Luyện tập phải phù hợp

với lứa tuổi, tình trạng sức khỏe và sở thích cá nhân. Nên tập những môn rèn

luyện sự dẻo dai bền bỉ hơn là những môn cần sử dụng nhiều thể lực.

Mỗi ngày NB ĐTĐ týp 2 nên tập luyện khoảng 30 - 45 phút, mỗi tuần

ít nhất 4 - 5 ngày [10], [12].

* Điều trị bằng thuốc hạ glucose máu

 Điều trị bằng đơn trị liệu

Theo tuyên bố đồng thuận của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ và Hiệp hội

nghiên cứu bệnh ĐTĐ Châu Âu 2006 chọn metformin là thuốc đầu tiên điều

trị cùng phối hợp với chế độ dinh dƣỡng và luyện tập thể lực ở thời điểm chẩn

đoán ĐTĐ. Sử dụng đơn trị liệu metformin nên đƣợc áp dụng ngay từ khi

đƣợc chẩn đoán, thuốc đƣợc dung nạp khá tốt, hiệu quả, an toàn chi phí rẻ và

còn có tác dụng ngăn chặn các nguy cơ tim mạch [13], [38]. Dựa trên phác đồ

điều trị của Hiệp Hội các nhà Lâm sàng Nội tiết học Hoa Kỳ (AACE/ACE)

năm 2009 khuyến cáo ở những NB có glucose máu không cao, HbA1c < 7,5%

có thể sử dụng các thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 hoặc ức chế DPP-4 đơn trị

liệu cho NB ĐTĐ týp 2 [39].

Một thực tế thƣờng gặp trong thực hành lâm sàng là khi tăng liều thuốc

mà vẫn không đạt đƣợc mục tiêu kiểm soát glucose máu, thì rơi vào tình trạng

“thất bại điều trị”. Diễn tiến của bệnh ĐTĐ týp 2 ngày càng nặng, do chức

năng của tế bào beta ngày càng suy giảm dần, nếu tăng liều đơn trị liệu sẽ

12

tăng tác dụng không mong muốn của thuốc và làm NB phải ngừng điều trị.

Do vậy, để kiểm soát glucose máu đạt mục tiêu cần phối hợp các nhóm thuốc

khác nhau [10], [12], [13], [38].

 Điều trị phối hợp

Mục tiêu của điều trị phối hợp là sử dụng những lợi điểm về cơ chế tác

dụng của các loại thuốc uống khác nhau mà đề ra kế hoạch điều trị thích hợp

cho từng cá thể. Điều trị phối hợp sẽ mang lại tác dụng hợp lực, liều của mỗi

loại thuốc sẽ thấp hơn, do vậy tác dụng phụ cũng ít hơn. Phối hợp thuốc có thể

theo phác đồ phối hợp 2 hoặc 3 thuốc tùy theo đáp ứng của ngƣời bệnh [10],

[13], [38], [39].

Việc phối hợp điều trị các thuốc hạ glucose máu đƣợc thực hiện theo

bậc thang điều trị có thể phối hợp từ 2 đến 3 loại thuốc hạ glucose máu đƣờng

uống hoặc phối hợp với insulin liệu pháp. Hiện nay, có nhiều khuyến cáo của

nhiều hiệp hội ĐTĐ uy tín trên thế giới đƣa ra đƣợc cập nhật liên tục hàng

năm hƣớng dẫn điều trị phối hợp thuốc cho NB ĐTĐ týp 2. Tuy nhiên, khi

vận dụng trên lâm sàng cần căn cứ vào từng trƣờng hợp NB cụ thể mà vận

dụng, nhằm đem lại hiệu quả tối ƣu nhất trong việc kiểm soát glucose máu

cũng nhƣ biến chứng mạn tính.

NB ĐTĐ týp 2 thiếu insulin (cạn kiệt tế bào β) hoặc NB không dung

nạp đƣợc với thuốc uống hoặc có chống chỉ định với thuốc uống cần phải sử

dụng liệu pháp insulin thay thế dài hạn.

Liệu pháp insulin thƣờng quy: dùng hai mũi insulin hỗn hợp mixtard,

hoặc insulin lente, hay NPH tiêm 2/3 liều trƣớc bữa ăn điểm tâm sáng và 1/3

liều trƣớc bữa ăn tối, hoặc; phác đồ 3 mũi: 2 mũi insulin tác dụng nhanh

(Maxirapid hoặc Actrapid) trƣớc bữa ăn sáng và trƣa, 1 mũi insulin mixtard

hoặc NPH, lente trƣớc ăn chiều. Nếu chƣa đạt mục tiêu chuyển phác đồ 4 mũi

(3 mũi insulin tác dụng nhanh trƣớc 3 bữa và 1 mũi NPH hoặc Glargine trƣớc

khi ngủ) [10], [13], [40].

13

Các loại thuốc hạ glucose máu:

Bảng 1.1. Các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường týp 2

Nhóm

Cơ chế

Tác động Kích thích tiết insulin

Sulfonylureas

Kích thích tiết insulin

Glinides

Tên thuốc Glyburid;Glipizid Glimepirid Repaglinides Nateglinides Metformin

xuất

sản

Biguanides

chế Ức glucose từ gan

Đóng kênh K+ - ATPase Đóng kênh K+ - ATPase Hoạt hoá AMP - kinase ở gan Hoạt hoá PPAR - γ Tăng nhạy cảm insulin

Thiazolidindiones

Rosiglitazone Pioglitazone Acarbose Miglitol Pramlintide

Ức chế men α- glucosidase Amylinomimetics

Ức chế men α - glucosidase Hoạt hoá thụ thể amylin

chế DPP-4,

Ức chế DPP-4

Ức tăng incretin

ở mô ngoại biên Chậm hấp thu glucose ở ruột Giảm glucagon; làm chậm sự trống dạ dày, tạo cảm giác no Tăng tiết insulin; giảm tiết glucagon

Hoạt hoá thụ thể GLP-1

Đồng vận thụ thể GLP-1

Sitagliptin Saxagliptin Vildagliptin Exenatide; Liraglutide Albiglutide Colesevelam

Acid mật gắn kết cholesterol

Bile acid Sequestrants

Bromocriptine Hoạt hoá thụ thể

Đồng vận D2

dopaminergic

Insulin

Hoạt hoá thụ thể insulin

Tăng tiết insulin; giảm tiết làm glucagon; chậm sự trống dạ dày. Chƣa rõ (↓ tổng hợp glucose ở gan, ↑ nồng độ incretin) Điều hoà chuyển hoá vùng hạ đồi Tăng nhạy cảm insulin Tăng sử dụng glucose, Giảm sản xuất glucose ở gan ức chế ly giải mô mỡ, protein; thể ceton

Ức chế SGLT2

NPH, Regular, Glargine, Premixed Detemir, Lispro, Aspart, Glulisine Canagliflizin; Dapagliflozin

Ức chế SGLT2 ở ống lƣợn gần thận

Ức chế tái hấp thu glucose

(Nguồn: Grant R.W. et al - 2015) [13]

14

* Vấn đề cá thể hóa điều trị ĐTĐ týp 2

ĐTĐ týp 2 gặp ở hầu hết các đối tƣợng, vì vậy, việc điều trị hạ glucose

máu còn tùy thuộc vào từng đối tƣợng khác nhau mà áp dụng phác đồ điều trị

sao cho phù hợp, đây gọi là cá thể hóa điều trị NB ĐTĐ týp 2 [10], [13].

Các đối tƣợng NB đặc biệt cần phải theo dõi điều trị dựa vào tình trạng

bệnh lý đặc thù riêng của ngƣời bệnh: ngƣời cao tuổi, phụ nữ có thai, ngƣời

phẫu thuật, tai biến mạch máu não (nhồi máu não, xuất huyết não), bệnh lý

tim mạch nặng (nhồi máu cơ tim, suy tim, cơn đau thắt ngực ổn định, viêm

màng tim, viêm cơ tim…), bệnh lý nhiễm trùng (viêm phổi, lao phổi, nhiễm

trùng bàn chân, viêm thận bể thận), bệnh thận (viêm cầu thận cấp, mạn tính,

suy thận, hội chứng thận hƣ), bệnh gan (viêm gan, xơ gan, suy gan)…

Ở các đối tƣợng này mục tiêu kiểm soát glucose máu phải dựa trên từng

đối tƣợng, có thể cho phép glucose máu ở mức cao hơn so với các NB ĐTĐ

thông thƣờng, tránh hạ glucose máu thấp quá gây thiếu dinh dƣỡng và làm

cản trở việc hồi phục các bệnh lý phối hợp.

1.2. GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

1.2.1. Cấu trúc phân tử và nguồn gốc

Glucagon - like peptide - 1 là hormone đƣợc sản xuất bởi sự phân tách

của gen pro-glucagon của tế bào L, các tế bào này có chủ yếu ở đoạn cuối hồi

tràng và đại tràng. Tuy vậy, cũng tìm thấy tế bào L ở tá tràng và hệ thống ruột

non. GLP-1 đƣợc tiết ở hệ thống tiêu hóa ngay khi thức ăn đƣợc đƣa vào

trong ruột nhờ các các tín hiệu thần kinh và hóa học. GLP-1 đƣợc phát hiện

vào đầu những năm 1980 [6], [31], [41].

GLP-1 là một peptide có 30/31 axit amin, có công thức phân tử

C151H228N40O47, trọng lƣợng phân tử 3297,7. GLP-1 có 2 thành phần chính

đƣợc tìm thấy có tác dụng sinh học là GLP-1 (7-37) amide và GLP-1 (7-36)

amide, chúng khác nhau bởi 1 axit amin đơn. GLP-1 lƣu thông trong máu chủ

15

yếu dƣới dạng GLP-1 (7-36) amide. Ngoài ra, có 2 dạng GLP-1 không có

hoạt động sinh học là: GLP-1 (1-37) amide và GLP-1 (1-36) amide [41], [42].

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử GLP-1

(Nguồn: Direct Biotech - 2017) [42]

1.2.2. Động học và nồng độ

GLP-1 đƣợc bài tiết đạt nồng độ cao nhất ở đoạn hồi tràng với nồng độ

trung bình khoảng 92 pmol/l (giới hạn khoảng từ 80 - 207 pmol/l). Sau khi

đƣợc bài tiết khoảng 2/3 lƣợng GLP-1 nhanh chóng bị giáng hóa trở thành

dạng không hoạt động. Vì vậy, chỉ có khoảng dƣới 25% lƣợng GLP-1 mới

đƣợc bài tiết rời khỏi ruột ở dạng nguyên vẹn (dạng hoạt động), tiếp theo

khoảng 40 - 50% lƣợng GLP-1 này tiếp tục bị giáng hóa ở gan, cuối cùng chỉ

còn khoảng 10 - 15% lƣợng GLP-1 mới đƣợc bài tiết là lƣu hành trong hệ

tuần hoàn và phát huy tác dụng sinh học [3].

Sự bài tiết GLP-1 đƣợc diễn ra chỉ trong vòng vài phút sau sau ăn và

đạt nồng độ đỉnh trong máu khoảng: 25 - 40 pmol/l, nồng độ này đƣợc duy trì

trong khoảng 3h sau ăn, sau đó quay trở về nồng độ cơ bản khoảng 5 - 10

pmol/l [3], [6].

GLP-1 bị giáng hóa nhanh chóng bởi enzyme DPP-4. Dƣới sự tác dụng

của DPP-4 thì GLP-1 đƣợc chuyển thành dạng GLP-1 (9-36) bất hoạt và đƣợc

đào thải qua thận. Thời gian bán thải của GLP-1 khoảng 2 phút [31], [43].

16

1.2.3. Các yếu tố ảnh hƣởng bài tiết glucagon - like peptide - 1

GLP-1 bài tiết có liên quan đến bữa ăn rất rõ ràng. Bằng chứng về việc

sử dụng các chất ức chế DPP-4 cho thấy nồng độ GLP-1 nội sinh tăng lên

đáng kể giữa khoảng thời gian sau ăn và khi đói. Sự tiêu hóa thức ăn tại ruột

là nguyên nhân gây ra sự tăng nhanh bài tiết của các tế bào L, đáng chú ý là

đáp ứng này xảy ra sau khoảng 10 phút sau khi ăn và xuất hiện chậm hơn pha sớm của sự bài tiết insulin. Áp lực thẩm thấu do Na+ tạo ra trong lòng ruột

không gây hiệu quả bài tiết GLP-1 [3], [6].

Sự bài tiết GLP-1 phụ thuộc vào khối lƣợng bữa ăn và có mối tƣơng

quan mạnh mẽ với trạng thái rỗng của dạ dày. Với những bữa ăn hỗn hợp giàu

dinh dƣỡng sẽ kích thích bài tiết incretin ở đƣờng ruột ở phía xa (hồi tràng) là

GLP-1 [3], [44].

Phản ứng bài tiết GLP-1 không bị ảnh hƣởng bởi tình trạng phẫu thuật

cắt đoạn ruột. Đối với các trƣờng hợp bị cắt dạ dày sự bài tiết GLP-1 tăng rất

mạnh sau ăn, đây cũng là nguyên nhân gây hạ glucose máu của các đối tƣợng

có phẫu thuật cắt dạ dày [44].

Các nghiên cứu cho thấy các chất ức chế α-glucosidase nhƣ acarbose

làm chậm tiêu hóa các chất dinh dƣỡng và carbohydrat ở đƣờng tiêu hóa trên,

đồng thời cũng làm chậm di chuyển các chất dinh dƣỡng tới các đoạn xa của

đƣờng ruột, vì vậy acarbose làm giảm bài tiết GIP, nhƣng ảnh hƣởng của nó

đến sự bài tiết GLP-1 đang còn nhiều tranh cãi [44].

Vai trò của các chất trung gian dẫn truyền thần kinh đối với sự kích

thích bài tiết GLP-1 sau bữa ăn đã đƣợc chứng minh. Trên chuột, GIP có vai

trò kích thích bài tiết GLP-1 thông qua kích hoạt hoạt động của thần kinh phó

giao cảm. Truyền các chất đồng vận thụ thể của muscarinic cholinergic vào

chuột bị cô lập phần hồi tràng và đại tràng, kết quả nhận thấy tăng bài tiết

GLP-1. Cả 2 thụ thể M1 và M2 muscarinic đều tham gia vào cơ chế điều hòa

17

bài tiết GLP-1. Các cathecholamin cũng tham gia vào cơ chế kích thích làm

tăng giải phóng GLP-1 [3], [44].

Một cơ chế rất quan trọng với sự điều hòa bài tiết GLP-1 đó là vai trò

của các hormon lân cận. Somatostatin - hormon đƣợc sản xuất bởi tế bào D,

chất chuyển hóa của somatostatin có thể làm tăng bài tiết GLP-1 lên đến 8 lần

so với bình thƣờng, nhiều hơn bất kỳ các yếu tố kích thích khác. Các nghiên

cứu gần đây đã đề cập đến vai trò của hormon đƣợc bài tiết ở dạ dày gastrin

releasing polypeptide cũng có vai trò kích thích làm tăng tiết GLP-1. Ngoài ra

các chất dẫn truyền thần kinh nhƣ glycerine và GABA cũng có vai trò kích

thích mạnh mẽ sự bài tiết GLP-1 [6], [44].

Lipid là một yếu tố gây bài tiết GLP-1 mạnh mẽ. Các nghiên cứu cho

thấy, các receptor G protein - coupled (GPR 120) trên tế bào L tăng cƣờng

bộc lộ bởi các acid béo bão hòa chuỗi dài, sự kích thích các receptor này làm

tăng bài tiết GLP-1 trên cả in vivo và in vitro. Một nghiên cứu gần đây cho

thấy, sự bộc lộ của GPR 120 cần có sự tham gia của tín hiệu từ các acid béo,

đồng thời sự bài tiết GLP-1 đòi hỏi sự có mặt của acid oleic [3], [6].

1.2.4. Tác dụng sinh học của glucagon - like peptide - 1

Hoạt động sinh học của GLP-1 tại tế bào thông qua receptor. Receptor

GLP-1 là G protein - coupled có bản chất là một axit amin hoạt hóa enzyme

adenylate cyclase và hoạt hóa AMP vòng. Receptor GLP-1 đƣợc tìm thấy ở

nhiều nơi gồm: tiểu đảo tụy, não, tim, thận, toàn bộ hệ thống tiêu hóa, phổi,

tuyến yên, da, hệ thống hạch thần kinh phó giao cảm, hệ thần kinh trung ƣơng

và ngoại vi, tế bào lympho…[6], [43]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra GLP-1 có

nhiều tác dụng sinh học, tuy nhiên, quan trọng nhất là tác dụng trên tuyến tụy.

* Ảnh hưởng lên sự bài tiết insulin

Cơ chế tác dụng của GLP-1 lên sự bài tiết insulin tại tế bào beta:

Đầu tiên GLP-1 gắn vào receptor đặc hiệu trên tế bào beta, kích hoạt

adenylate cyclase thông qua G protein tạo ra các phân tử AMP vòng (AMPc),

18

hầu hết các tác dụng sinh học của GLP-1 đều thứ phát qua AMPc. Sau đó sẽ

kích hoạt các enzym protein kinase và AMPc-regulated guanine nucleotide

exchange factor II (AMPc-GEFII, tƣơng tự nhƣ enzym Epac2) dẫn tới một

loạt các phản ứng sinh học bao gồm sự thay đổi hoạt động của các kênh làm tăng nồng độ ion Ca++ bên trong màng tế bào, dẫn đến tăng giải phóng insulin

chứa trong các túi nhỏ nội bào, quá trình này đƣợc diễn ra theo 6 điểm đƣợc

mô tả nhƣ sau [3], [6], [45]:

1) GLP-1 hiệp đồng với glucose làm đóng kênh vận chuyển tích cực K+ phụ thuộc ATP (ATP-sensitive K+) gây khử cực màng tế bào và xuất hiện

điện thế hoạt động.

2) Khi điện thế hoạt động đƣợc khởi động, duy trì sự mở của kênh Ca++, kết quả làm bùng nổ và kéo dài điện thế hoạt động, sự xuất hiện của mỗi điện thế hoạt động đều làm tăng rõ rệt dòng Ca++ tràn vào bên trong tế bào.

3) Tác dụng ức chế của GLP-1 gây bất hoạt kênh K+ làm tăng tính chịu

kích thích của màng tế bào, kéo dài sự duy trì của điện thế hoạt động.

Sơ đồ 1.1. Hoạt động của GLP-1 dẫn đến sự bài tiết insulin ở tế bào beta

(Nguồn: Holst J. J. - 2007) [3]

19

4) Dƣới sự hiện diện và kích thích của glucose và GLP-1, Ca++ đi vào

bên trong tế bào qua kênh Ca.

5) Ca++ huy động từ các túi dự trữ sẽ kích thích tổng hợp các phân tử

ATP tại ty thể, thúc đẩy sự khử cực của màng tế bào thông qua đóng kênh

KATP. ATP cần thiết cho sự kích thích giải phóng các phân tử insulin chứa

trong các túi nội bào.

6) Sự tăng nồng độ ion tự do Ca++ bên trong tế bào chất đã làm bùng nổ

phản ứng bài tiết insulin, khả năng này có thể tăng lên mạnh mẽ khi tăng nồng

độ AMPc. Hiệu quả này chủ yếu do ảnh hƣởng của ATP tới sự huy động

nhanh chóng của các túi chứa insulin và làm tăng kích thƣớc của túi, tạo điều

kiện cho sự giải phóng insulin.

GLP-1 kích thích bài tiết, tổng hợp insulin phụ thuộc nồng độ glucose

sau ăn. Ngƣời ta quan sát thấy ở những trƣờng hợp đƣa cùng một lƣợng

glucose nhƣ nhau vào cơ thể bằng đƣờng uống và bằng đƣờng tĩnh mạch thì

đáp ứng tăng insulin bằng đƣờng uống cao hơn 2 đến 3 lần so với đƣa glucose

vào bằng đƣờng tĩnh mạch, có hiệu ứng này là do có vai trò của incretin,

GLP-1 và GIP kích thích bài tiết đến 70% tổng lƣợng insulin sau các bữa ăn.

Các tín hiệu làm bài tiết insulin không ảnh hƣởng đến sự tiết GLP-1, các

nghiên cứu cũng chỉ ra rằng phản ứng với glucose đƣa vào bằng đƣờng uống

cũng làm tăng nồng độ C-peptid điều này khẳng định sự tăng insulin trong

máu sau các bữa ăn là do sự tăng sinh tổng hợp và bài tiết insulin chứ không

phải là sự giảm thu nạp insulin từ gan. Trong các nghiên cứu khác, khi truyền

các đồng vận thụ thể của GLP-1 vào thì cũng làm tăng insulin. GLP-1 cũng

làm tăng nhạy cảm của tế bào ngoại vi với insulin, do đó, làm tăng cƣờng sử

dụng glucose của tế bào [34], [45], [46].

* Ảnh hưởng lên tế bào beta

Hiệu quả tác dụng của GLP-1 lên tế bào β của tụy thông qua tƣơng tác

với thụ thể GLP-1R nằm trên màng tế bào, phức hợp GLP-1 và GLP-1R làm

20

hoạt hóa enzyme adenylate cyclase hình thành AMPc, đồng thời hoạt hóa

enzyme protein kinase A và Camp - GEF II (Epac 2) dẫn đến một loạt các

phản ứng làm thay đổi hoạt động của một số kênh trên màng tế bào, tăng

nồng độ canxi nội bào, tăng hình thành các hạt chứa insulin. GLP-1 cũng kích

thích phối hợp tƣơng tác của canxi nội bào và AMPc hoạt động này đƣợc tăng

cƣờng bởi glucose. Hơn nữa, sự duy trì nồng độ cao của AMPc làm tăng

cƣờng vận chuyển vào nhân tiểu đơn vị xúc tác AMPc phụ thuộc

proteinkinase dẫn đến hoạt hóa yếu tố truyền tin CREB làm tăng sinh và tăng

cƣờng sự sống sót của tế bào β [3], [35], [47].

GLP-1 đƣợc coi nhƣ là một tín hiệu giúp cho sự đáp ứng của tế bào β

với glucose, GLP-1 còn có tác dụng dinh dƣỡng trên tế bào β và làm tăng

cƣờng sự biệt hóa thành tế bào β mới từ tế bào tiền thân ở mô ống tụy. Trên

thực nghiệm, GLP-1 đã đƣợc chứng minh có khả năng làm biệt hóa tế bào

ống tụy dòng AR42J thành tế bào nội tiết tiết insulin. Gần đây ngƣời ta cũng

thấy GLP-1 ức chế cytokine gây ra quá trình chết theo chƣơng trình của tế

bào β. Hơn nữa, GLP-1 giúp cân bằng quá trình tăng sinh và chết theo chƣơng

trình của tế bào β do đó duy trì số lƣợng tế bào β bình thƣờng, đây cũng là lợi

thế trong liệu pháp incretin điều trị bệnh ĐTĐ týp 2. Nghiên cứu trên các con

chuột bị ĐTĐ ngay từ trong giai đoạn bào thai, chúng đƣợc điều trị bằng

Exendin 4 trong giai đoạn sơ sinh. Kết quả nghiên cứu thấy exendin 4 đã hoàn

toàn ngăn ngừa đƣợc sự phát triển của ĐTĐ, phục hồi khối lƣợng tế bào tế

bào β đã bị giảm nặng ở những con chuột này. Tuy nhiên, cơ chế dinh dƣỡng

tế bào β của GLP-1 vẫn còn rất phức tạp và đang tiếp tục đƣợc nghiên cứu…

Khối lƣợng tế bào beta đƣợc duy trì bởi sự cân bằng giữa 2 quá trình

tăng sinh và chết theo chƣơng trình của tế bào. Sự tăng sinh tế bào beta đạt

đƣợc thông qua sự tăng sinh của tế bào beta tại tuyến hoặc sự biệt hóa của tế

bào biểu mô ống tuyến. Trên các mô hình chuột và động vật in vitro thấy

GLP-1 làm tăng số lƣợng tế bào beta thông qua sự hồi phục, tăng sinh và hình

21

thành tế bào beta mới. Các tế bào ống tuyến tụy, khi chịu tác động của GLP-1

sẽ biến đổi lại chu kỳ hoạt động biệt hóa thành các tế bào bài tiết insulin.

Tƣơng tự, tế bào AR42, một loại tế bào của khối u tại tụy có đáp ứng với

GLP-1, dƣới tác dụng của GLP-1 những tế bào này sẽ chuyển dạng và biệt

hóa thành các tế bào có khả năng bài tiết insulin và glucagon của tụy [36]. Cô

lập nuôi dƣỡng tiểu đảo tụy trong môi trƣờng có GLP-1 thấy hình thái tiểu

đảo thay đổi tốt hơn trên cả 3 chiều so với tiểu đảo bị cô lập chứng. Về sự bộc

lộ của các loại protein tiền sự chết theo chƣơng trình (proapototic (caspase-3))

và protein chống lại sự chết theo chƣơng trình (antiaprototic), GLP-1 có liên

quan đến sự giảm caspase-3 và tăng antiaprototic, đặc điểm này chứng minh

vai trò của GLP-1 trong cơ chế chống lại sự chết theo chƣơng trình của của tế

bào beta. Hơn nữa, GLP-1 còn ngăn chặn khả năng ngộ độc glucid và lipid

của tế bào beta đảo tụy [36], [48]. Ngộ độc glucid là một trong những nguyên

nhân gây rối loạn chức năng và chết theo chƣơng trình của tế bào beta, đồng

thời sự chết theo chƣơng trình của tế bào còn bị kích thích bởi sự tăng nồng

độ của các acid béo (ngộ độc lipid) [49]. GLP-1 ức chế quá trình chết theo

chƣơng trình do sự tăng glucose và lipid máu thông qua ảnh hƣởng đến sự

bền vững của DNA và sự cô đặc của chất nhiễm sắc, theo con đƣờng có sự

tham gia của protein kinase B và nuclear factor-Kb [36], [48].

* Ảnh hưởng lên sự bài tiết glucagon

GLP-1 ức chế mạnh mẽ quá trình tiết glucagon. Ở NB bị ĐTĐ týp 2 có

sự tăng cao glucagon trong máu khi đói cũng nhƣ sự khuyếch đại glucagon

sau ăn, tình trạng này đã làm tăng glucose máu. Quan sát thấy, ở NB ĐTĐ týp

1 hoàn toàn thiếu sự hoạt động của tế bào β thì GLP-1 vẫn có thể làm hạ

glucose máu lúc đói, nguyên nhân có thể do GLP-1 làm giảm nồng độ

glucagon mạnh mẽ. Tuy nhiên, cơ chế của quá trình này hiện nay vẫn chƣa rõ

ràng. Insulin có thế ức chế tiết glucagon, nhƣng ngƣời ta thấy rằng GLP-1 ức

chế mạnh sự tiết glucagon ở tuyến tụy của chuột cô lập tƣới máu và không có

22

sự tiết insulin. Tác dụng ức chế tiết glucagon trên thực nghiệm chỉ ở nồng độ

glucose bằng hoặc cao hơn nồng độ glucose khi đói. Trong các nghiên cứu

liên quan đến các mức kẹp hạ glucose máu ở ngƣời thấy GLP-1 mất tác dụng

ức chế tiết glucagon khi nồng độ glucose máu dƣới nồng độ bình thƣờng lúc

đói. Sự bài tiết glucagon khi hạ glucose máu là bình thƣờng và không bị ức

chế bởi GLP-1. Vấn đề này rất quan trọng, vì khi điều trị ĐTĐ týp 2 bằng

GLP-1 thì GLP-1 không làm suy yếu phản ứng điều chỉnh chống lại sự hạ

glucose máu và NB không bị hạ glucose máu khi đói [3], [35].

Ngƣời ta còn thấy rằng GLP-1 còn kích thích bài tiết somatostatin của

tụy. Somatostatin lại quay lại ức chế bài tiết glucagon theo cơ chế “kiểm soát

hormon lân cận”, các nghiên cứu sử dụng kháng thể kháng somatostatin cũng

nhƣ chất đồng vận với receptor 2 của somatostatin đã chứng minh khả năng

này. Ngoài ra, khi cô lập tế bào alpha của đảo tụy, thấy có khoảng 20% những

tế bào này bộc lộ GLP-1R, vì vậy, khi có sự xuất hiện GLP-1 nó sẽ kích thích

bài tiết GLP-1, tuy nhiên cơ chế này còn đang tranh cãi [6].

Bảng 1.2. Tóm tắt một số tác dụng khác của GLP-1 [31], [34], [35]

Chỉ tiêu Tác dụng GLP-1

Tác dụng lên tế bào α và tế bào δ tụy Tăng bài tiết somatostatin;

Giảm bài tiết glucagon

Ảnh hƣởng đến chậm làm rỗng dạ dày Làm chậm rỗng dạ dày

Ảnh hƣởng đến sự thèm ăn Giảm thèm ăn

Ảnh hƣởng cân nặng Giảm cân

Bảo vệ thần kinh Có tác dụng bảo vệ thần kinh

Bảo vệ tim mạch Cải thiện các yếu tố nguy cơ:

huyết áp, lipid, yếu tố viêm

Ảnh hƣởng đến xƣơng Tăng tân tạo xƣơng;

Giảm hủy xƣơng

Tác dụng trên mô mỡ Có tác dụng trực tiếp

23

1.3. VAI TRÒ CỦA GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VỚI BỆNH ĐÁI

THÁO ĐƢỜNG TÝP 2

1.3.1. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong cơ chế bệnh sinh của

bệnh đái tháo đƣờng týp 2

1.3.1.1. Sự suy giảm bài tiết glucagon-like peptide-1 và ảnh hưởng

của nó đến bài tiết insulin ở người bệnh đái tháo đường týp 2

Có nhiều nghiên cứu về GLP-1 đã công bố chứng minh ở NB ĐTĐ týp

2 giảm bài tiết GLP-1 ở cả trạng thái cơ bản và sau ăn, làm suy giảm kích

thích bài tiết insulin, đây đƣợc coi là cơ chế quan trọng trong diễn biến của

bệnh ĐTĐ [45], [46], [51], [52].

Năm 1986, tác giả Nauck và cộng sự lần đầu tiên đã phát hiện ra hiện

Hình 1.2. Hiệu ứng incretin ở người bệnh đái tháo đường týp 2

tƣợng giảm hiệu ứng incretin ở NB ĐTĐ týp 2: kết quả nghiên cứu nhận thấy

(Nguồn: Nauck M. et al - 1986) [53]

24

khi sử dụng cùng một lƣợng glucose bằng đƣờng uống và đƣờng tiêm tĩnh

mạch thấy ở đối tƣợng dùng glucose bằng đƣờng uống sự bài tiết insulin

nhiều hơn đối tƣợng dùng glucose bằng đƣờng tĩnh mạch. Thông qua thực

nghiệm nhận định có một yếu tố tại đƣờng tiêu hóa đã tác động lên sự thay

đổi nồng độ insulin máu và gián tiếp điều chỉnh glucose máu, đó chính là hiệu

ứng incretin, ở NB ĐTĐ týp 2 giảm rõ rệt hiệu ứng incretin so với đối tƣợng

ngƣời khỏe mạnh [53].

Vilsboll T. (2003) nhận thấy ở NB ĐTĐ týp 2 động học của GLP-1

tƣơng tự nhƣ của ngƣời khỏe mạnh, tuy nhiên có giảm đáp ứng của incretin

với thức ăn trong ruột hoặc sau các bữa ăn sáng đạt chuẩn mà nguyên nhân là

do có sự giảm bài tiết GLP-1 [54]. Nghiên cứu trên các đối tƣợng sinh đôi

không cùng trứng bị ĐTĐ đều nhận thấy đáp ứng của GLP-1 ở các đối tƣợng

này đều giảm. Mặc dù thấy có sự tăng bài tiết insulin sau các bữa ăn chuẩn,

tuy nhiên lại có hiện tƣợng giảm bài tiết insulin từ phút thứ 45 - 90 sau mỗi

bữa ăn, trong khi nồng độ glucose máu vẫn còn khá cao. Các incretin là một

trong những yếu tố điều chỉnh sự nhạy cảm của tế bào beta với glucose, khi

có sự giảm bài tiết các hormon này có thể làm thay đổi pha muộn bài tiết

insulin ở NB ĐTĐ týp 2.

Nghiên cứu về nhịp tiết incretin sau các bữa ăn chuẩn ở các đối tƣợng

NB ĐTĐ týp 2 và ngƣời khỏe mạnh cho thấy, ở NB ĐTĐ týp 2 nồng độ GLP-

1 toàn phần tăng đạt đỉnh sớm sau bữa ăn chuẩn 45 phút, còn ở ngƣời bình

thƣờng sự tăng GLP-1 chậm hơn nhƣng đạt đỉnh cao và kéo dài hơn so với

NB ĐTĐ týp 2 trong thời gian từ 90 - 120 phút sau bữa ăn. Nhƣ vậy, sự suy

giảm nồng độ GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2, đặc biệt là hiện tƣợng giảm đáp ứng

bài tiết GLP-1 với bữa ăn đóng vai trò quan trọng trong sự suy giảm bài tiết

insulin phụ thuộc glucose, đây cũng là đáp ứng quan trọng của GLP-1 đối với

bài tiết insulin ở ngƣời bình thƣờng nhằm duy trì nồng độ glucose máu bình

thƣờng sau ăn.

25

Khác với GIP đã đƣợc chứng minh bài tiết bình thƣờng ở NB ĐTĐ týp

2, thì GLP-1 có sự suy giảm bài tiết, vậy tình trạng suy giảm bài tiết GLP-1

này là nguyên nhân hay hậu quả của NB ĐTĐ týp 2? Nghiên cứu trên đối

tƣợng anh em sinh đôi cùng trứng nhận thấy tình trạng thiếu hụt GLP-1 chỉ

xảy ra ở đối tƣợng bị ĐTĐ týp 2, điều này gợi ý sự thiếu hụt GLP-1 là thứ

phát của ĐTĐ týp 2. Knop K. F. và cộng sự (2007) nhận thấy hiệu ứng

incretin ở NB ĐTĐ týp 2 giảm và hiện tƣợng này không phải là một trong các

sự kiện ban đầu làm phát sinh bệnh ĐTĐ týp 2, mà nhiều hơn nó là hậu quả

của bệnh ĐTĐ týp 2 [55]. Hơn nữa, mặc dù có sự suy giảm bài tiết GLP-1 ở

NB ĐTĐ týp 2, nhƣng sự ảnh hƣởng của GLP-1 trên bài tiết insulin cũng nhƣ

ảnh hƣởng đến sự làm rỗng dạ dày và bài tiết glucagon vẫn đƣợc duy trì ở NB

ĐTĐ týp 2. Sự bài tiết GLP-1 có thể đƣợc hồi phục khi cải thiện tốt tình trạng

glucose máu của NB ĐTĐ týp 2 [34]. Tuy nhiên, các nghiên cứu cũng đã

chứng minh rằng, vai trò của liệu pháp GLP-1 trong điều trị NB ĐTĐ týp 2 có

thể cải thiện tốt chức năng tế bào beta, sự nhạy cảm của insulin cũng nhƣ

ngăn chặn sự sản xuất glucose tại gan. Điều này cho thấy vai trò của GLP-1 ở

trong vòng xoắn bệnh lý phức tạp của NB ĐTĐ týp 2, dù là sự suy giảm bài

tiết GLP-1 là hậu quả của bệnh ĐTĐ týp 2, nhƣng bản thân sự thiếu hụt này

đã làm nặng thêm tình trạng bệnh, do đó, nó đóng vai trò nhất định trong cơ

chế bệnh sinh cũng nhƣ sự tiến triển của bệnh ĐTĐ týp 2 [45].

1.3.1.2. Tác động của glucagon - like peptid - 1 lên tế bào beta ở

người bệnh đái tháo đường týp 2

Incretin có nhiều tác dụng sinh học quan trọng trên tế bào beta của tụy,

ngƣời ta đã chứng minh đƣợc GLP-1 nhƣ là một tín hiệu giúp cho sự đáp ứng

của tế bào beta với glucose, tác dụng dinh dƣỡng trên tế bào beta, làm tăng

cƣờng sự biệt hóa thành tế bào beta mới từ tế bào tiền thân ở mô ống tụy và

chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào [34], [48], [47], [51].

26

Ở NB ĐTĐ týp 2 có hiện tƣợng giảm bài tiết incretin, chính hiện tƣợng

này đã tác động trở lại làm suy yếu thêm chức năng tế bào beta và tăng kháng

insulin [22], [25], [56]. Dựa vào những tác dụng sinh học tích cực trên tế bào

beta, nhiều nghiên cứu can thiệp sử dụng các chất đồng vận thụ thể của

incretin hoặc ức chế enzym giáng hóa incretin nhằm làm tăng tác động sinh

học tƣơng tự hoặc tăng nồng độ incretin trong huyết thanh NB ĐTĐ týp 2

đƣợc tiến hành trên cả tiền lâm sàng và lâm sàng, các kết quả đều cho thấy

những cải thiện đáng kể của tế bào beta ở những NB ĐTĐ týp 2 này [36],

[47], [48], [57], [58]. Các chất đồng vận thụ thể của incretin nhƣ liraglutide đã

đƣợc chứng minh có tác dụng ngăn chặn các cytokin và acid béo tự do phụ

thuộc liều, đây cũng là các nguyên nhân chính dẫn đến sự chết theo chƣơng

trình của tế bào beta, tác động này thông qua các receptor của GLP-1 và

AMPc. Liraglutide còn làm tăng khối lƣợng, làm tăng sự biệt hóa tế bào beta

trên các mô hình động vật cũng nhƣ ở NB ĐTĐ týp 2. Ngoài ra, liraglutide

còn làm thay đổi tỷ lệ proinsulin/insulin phụ thuộc liều. Exenatide kích thích

làm tăng sản xuất insulin của tế bào beta và có thể làm tăng nồng độ insulin

huyết thanh lên gấp 2 - 3 lần bình thƣờng, làm giảm gluocse máu và HbA1c,

làm giảm tỷ lệ proinsulin/insulin có ý nghĩa thống kê so với nhóm dùng giả

dƣợc [36]. Các chất ức chế DPP-4 sitagliptin và vildagliptin làm tăng nồng độ

incretin nội sinh. Cả 2 đều cải thiện tốt tình trạng glucose máu, làm giảm

HbA1c, làm tăng chức năng tế bào beta. Sitagliptin làm tăng bài tiết insulin

sau ăn, làm tăng chức năng tế bào beta, tuy nhiên không ảnh hƣởng đến tỷ lệ

proinsulin/insulin. Điều trị với GLP-1 làm giảm tỷ lệ chết theo chƣơng chình

của tế bào beta 20% và bảo vệ tế bào beta khỏi tình trạng ngộ độc glucose và

ngộ độc lipid [59].

27

1.3.2. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong biến chứng mạn tính của

bệnh đái tháo đƣờng týp 2

1.3.2.1. Với biến chứng mạch máu lớn

* Ảnh hưởng đến vữa xơ mạch máu

+ GLP-1 ức chế sự kết tập của đại thực bào và hình thành mảng xơ vữa.

GLP-1 và chất đồng vận thụ thể GLP-1 ức chế đại thực bào thông qua việc

giảm sản xuất các phân tử kết dính gian bào (ICAM-1), ngăn chặn các marker

của quá trình viêm, yếu tố hoại tử u (TNF-α), interleukin 6 và 1β, CRP,

protein hấp hẫn tế bào mono là MCP-1, stress oxi hóa, prostaglandin F2α và

cải thiện rối loạn chức năng nội mạc [60], [61], [62].

+ GLP-1 ức chế sự giải phóng của các phân tử lipopolysaccharid để

tổng hợp các cytokin của phản ứng viêm, yếu tố hoại tử u (TNF)-α và MCP-1

của đại thực bào [63], [64], [65], [66].

* Ảnh hưởng đến chức năng tim

Trên mô hình động vật đã chứng minh nhiều vai trò có lợi của GLP-1

trong bệnh lý tim mạch [67], [68], [69].

Bệnh tim thiếu máu cục bộ: chất kích thích thụ thể GLP-1 và ức chế

DPP-4 bảo vệ tế bào cơ tim và cải thiện chức năng cơ tim do thiếu máu cục

bộ, độc lập với hiệu quả hạ glucose máu [70], [71]. Đồng thời GLP-1 còn tăng

sản xuất NO thành mạch, gây giãn mạch tăng lƣu lƣợng tuần hoàn vi mạch,

do đó, cải thiện đƣợc tình trạng thiếu máu cơ tim [59], [60], [65].

Nhồi máu cơ tim: các nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy việc điều trị

bằng tế bào gốc dựa trên yếu tố kích thích bạch cầu hạt cùng với ức chế DPP-

4 nội sinh hoặc ngoại sinh sau nhồi máu cơ tim cải thiện tình trạng phát triển

tự nhiên của tế bào gốc, chức năng tim, và tăng sự sống còn của NB [5], [64].

Suy tim: điều trị dựa trên incretin có thể là một chiến lƣợc điều trị mới

cho NB ĐTĐ týp 2 có suy tim bởi vì tính chất bảo vệ tim mạch hoàn toàn độc

28

lập với hiệu quả kiểm soát glucose máu. Các nghiên cứu lâm sàng nhỏ cho

thấy GLP-1 làm tăng thu nạp glucose, cải thiện chức năng thất trái, cải thiện

phân suất tống máu, giảm nồng độ NBP máu, cải thiện chức năng tim và

chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào [5], [59], [64].

* Ảnh hưởng đến chức năng mạch máu não

Tác dụng bảo vệ thần kinh của GLP-1 đã đƣợc chứng minh cả ở trên

đối tƣợng không bị ĐTĐ và có ĐTĐ. Truyền tĩnh mạch exendin-4 sau khi

nhồi máu não thấy kích thƣớc ổ nhồi máu bị thu nhỏ. Exendin-4 làm giảm các

stress oxi hóa và ngăn chặn sự chết của tế bào não sau khi bị nhồi máu. Tác

dụng này của GLP-1 thông qua tăng AMPc và sự hoạt hóa AMPc nội bào.

Ngoài ra, ngƣời ta cũng thấy các chất ức chế DPP-4 thông qua việc làm tăng

nồng độ GLP-1 máu cũng có tác dụng bảo vệ thần kinh, làm giảm các tổn

thƣơng não sau nhồi máu [6], [64], [65], [72].

Chuyển hóa Lipid

Não

- ↓ tổng hợp ROS - ↓ chết chƣơng trình

Tim - ↑ hấp thu glucose - ↓ chết chƣơng trình - ↑ tổng hợp NO

Ruột: ↓ hấp thu Lipid

Phản ứng viêm

- ↓ cytokin viêm - ↓ xâm nhập đại thực bào - ↓ tạo tế bào bọt

Gan - Giảm tổng hợp acid béo - Tăng oxi hóa acid béo

Tế bào nội mạc - ↑ hấp thu glucose - ↓ chết chƣơng trình - ↑ tổng hợp NO

Thận - ↑ thải Natri - ↓ huyết áp

Sơ đồ 1.2. Cơ chế ngăn chặn các biến chứng mạch máu lớn của GLP-1

(Nguồn: Seino Y. - 2013) [65]

29

* Ảnh hưởng đến huyết áp

+ GLP-1 có tác dụng làm hạ HA.

+ Truyền kéo dài GLP-1 làm giảm những tác động xấu của tăng HA,

ngăn chặn sự phì đại cơ tim và sự xơ hóa thành mạch.

+ GLP-1 còn làm giảm albumin niệu, tăng đào thải muối qua nƣớc tiểu,

tăng lƣợng nƣớc tiểu do đó làm giảm HA.

+ Cải thiện các rối loạn chức năng nội mạc do đó gián tiếp ảnh hƣởng

đến HA [5], [65], [69].

Tác dụng chống lại các biến chứng mạch máu lớn của GLP-1 còn đƣợc

ghi nhận thông qua ảnh hƣởng của nó đến chuyển hóa lipid. Tăng cƣờng kết

nối thụ thể GLP-1 với ức chế DPP-4 làm giảm hấp thu Apolipoprotein B-48

giàu triglycerid, chống tăng triglycerid. GLP-1 kiểm soát chuyển hóa lipid ở

gan, làm giảm lƣợng lipid trong gan thông qua ngăn chặn các gen tham gia

vào tổng hợp lipid nhƣ sterol-regulatory element binding protein-1c, fatty acid

sunthase và steroyl CoA desaturase-1, đồng thời thúc đẩy sự bộc lộ của các

gen tham gia điều hòa oxi hóa acid béo nhƣ acyl-CoA oxidase và carnitine

palmitoyltrasferase-1a [66], [73], [74], [75].

1.3.2.2. Với biến chứng mạch máu nhỏ

* Ảnh hưởng đến thần kinh ngoại vi

Các nghiên cứu đã chứng minh GLP-1 đƣợc coi nhƣ một phƣơng pháp

điều trị nhằm kiểm soát các biến chứng này trên lâm sàng ở NB ĐTĐ týp 2,

[65], [76]. Receptor GLP-1 đƣợc tìm thấy có bộc lộ trên rễ hạch thần kinh

vùng lƣng và thắt lƣng, GLP-1 thúc đẩy sự phát triển dài ra của các rễ thần

kinh. Trên đối tƣợng bị ĐTĐ có biến chứng thần kinh ngoại vi, GLP-1 làm

giảm cảm giác đau, tăng cƣờng vận động, tăng tính dẫn truyền của thần kinh

cảm giác, cải thiện tình trạng suy giảm mật độ phân bố sợi thần kinh bên

trong lớp biểu bì của da. Vì vậy, GLP-1 cải thiện mức độ tổn thƣơng đa dây

30

thần kinh nghiêm trọng của ĐTĐ thông qua sự tác động trực tiếp lên hạch

thần kinh và các sợi trục của chúng. Receptor GLP-1 còn đƣợc tìm thấy ở

thần kinh hông. GLP-1 làm tăng có ý nghĩa nồng độ phosphorylated ERK 1/2

tại thần kinh hông, làm tăng sự dẫn truyền thần kinh vận động và mật độ sợi

thần kinh ở bên trong lớp biểu bì ở chân [65], [77].

* Ảnh hưởng đến thận

Gần đây nhiều nghiên cứu thực hiện đã chứng minh ảnh hƣởng của

GLP-1, các chất đồng vận thụ thể GLP-1, chất ức chế DPP-4 đến các rối loạn

chức năng thận, chúng đóng vai trò nhƣ là biện pháp hữu hiệu điều trị các

biến chứng thận ở NB ĐTĐ [71], [78], [79], [80].

Receptor GLP-1 truyền thông tin của mRNA đƣợc phát hiện tại tiểu

cầu thận và trên các tế bào nội mạc mạch máu tiểu cầu thận. Trên các con

chuột bị ĐTĐ đƣợc điều trị bằng exendin-4, thấy giảm đƣợc albumin niệu,

mở rộng chất keo nền giữa các tế bào tiểu cầu thận, giảm viêm tiểu cầu thận,

làm giảm sự bộc lộ của yếu tố biến đổi tăng trƣởng, giảm sự xâm nhập của đại

thực bào, chống lại sự chết theo chƣơng trình tại tiểu cầu thận, chống lại sự

phì đại của tiểu cầu thận, ngăn chặn sản xuất các cytokin của phản ứng viêm

đƣợc kích thích bài tiết bởi tình trạng tăng glucose máu nhƣ TNF-α, IL-1β,

bình thƣờng hóa nồng độ các chất marker của stress oxi hóa, 8-

hydroxydeoxyguanosin, malondialdehyte, sự bộc lộ của nicotinamide adenine

dinucleotide phosphate oxidase, các phân tử TGF-β1 tại mô thận. GLP-1 cũng

đƣợc chứng minh ngăn chặn sự bộc lộ của receptor advanced glycation end

products, giảm sự bộc lộ của MCP-1 tại tế bào bên trong tiểu cầu thận [81],

[82], [83], [84].

* Ảnh hưởng đến mắt

Độ dày võng mạc mắt phụ thuộc vào thời gian bị ĐTĐ mà suy giảm đi,

số lƣợng các tế bào mắt ở lớp trong và lớp ngoài võng mạc cũng giảm dần

31

theo thời gian. GLP-1 ngăn chặn sự mất tế bào võng mạc và duy trì bền vững

độ dày võng mạc mắt ở NB ĐTĐ, đồng thời làm giảm nồng độ và bất hoạt các

phân tử glutamat tại võng mạc, do đó, duy trì bình thƣờng chức năng của các

neuron thần kinh tại võng mạc. Ngoài ra, ở các con chuột bị ĐTĐ, receptor

GLP-1 và sự bộc lộ của chất vận chuyển glutamate aspartate bị giảm, khi điều

trị bằng exendin-4 tình trạng này đƣợc cải thiện cùng với sự cải thiện tình

trạng rối loạn của tế bào hạch thần kinh võng mạc do tình trạng tăng glucose

máu gây ra. GLP-1 cũng có tác dụng bảo vệ tế bào hạch thần kinh võng mạc

và chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào thông qua làm tăng

antiaprototic [65].

1.3.3. Vai trò của glucagon-like peptide-1 trong điều trị bệnh đái tháo

đƣờng týp 2

Hai hƣớng tiếp cận dƣợc phẩm nhằm nâng cao tác dụng của incretin ở

NB ĐTĐ týp 2. Hƣớng thứ nhất là tìm chất „„giống với‟‟ GLP-1 (đồng vận

thụ thể GLP-1). Hƣớng thứ hai là tìm chất ức chế hoạt động enzym DPP-4.

1.3.3.1. Các chất đồng vận thụ thể GLP-1

Đã có nhiều công ty dƣợc phẩm thành công theo hƣớng nghiên cứu tìm

chất tƣơng đồng với incretin có khả năng kháng sự phân hủy bởi DPP-4.

Exendin là một peptide tƣơng đồng gần 50% so với GLP-1. Chúng đƣợc tìm

thấy trong nƣớc bọt của một loài thằn lằn. Không hoàn giống với GLP-1 tự

nhiên, có thời gian bán hủy ngắn, exendin có cấu trúc khác ở chuỗi amino

acid do đó chúng có khả năng kháng DPP-4. Phân tử này có khả năng hoạt

hóa thụ thể GLP-1 và kháng lại sự phân hủy bởi DPP-4 và các peptidase khác,

do đó thời gian bán hủy kéo dài. Tên công thức đƣợc dùng trên lâm sàng là

exenatide hiện đã phổ biến nhiều nơi trên thế giới. Một chất khác, tƣơng đồng

GLP-1 của ngƣời đƣợc tạo lập do thêm một acid béo C-16. Hợp chất

liraglutide kháng đƣợc sự phân hủy do DPP-4, thời gian bán hủy dài, chúng

duy trì hoạt động bình thƣờng tại cụ thể GLP-1 [32], [51], [72], [85].

32

1.3.3.2. Các chất ức chế dipeptidyl peptidese - 4

DPP-4 là men thuộc nhóm peptidase có phạm vi tác dụng rộng. Bởi vì

GLP-1 và GIP chỉ đƣợc biết là chất nền của DPP-4, vấn đề quan trọng đối với

thuốc là ức chế chọn lọc men này mà không ức chế các peptidase khác nhằm

hạn chế các tác dụng không mong muốn trên các cơ quan khác. Nhất là tránh

ức chế DPP-8 và 9 có thể gây độc cho da, thận, ức chế miễn dịch. Sitagliptin

và Vilagliptin là hai chất ức chế đặc hiệu cao với DPP-4, có thời gian bán hủy

dài, chỉ uống một lần/ngày. Hai giờ sau khi uống liều duy nhất có thể ức chế

hoàn toàn DPP-4 và tại thời điểm 24h sự ức chế vẫn đạt 85%. Trên NB ĐTĐ

týp 2, thuốc tạo lập một cách hiệu quả nồng độ GLP-1 lƣu thông và sự đáp

ứng GLP-1 sau ăn nhƣ ngƣời không bị ĐTĐ [8], [32], [72], [85].

1.3.3.3. Sitagliptin với điều trị đái tháo đường týp 2

Ngày 17/10/2006, Cục Quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm Hoa Kỳ đã

phê duyệt thuốc Januvia TM (sitagliptin phosphate), thuốc đầu tiên tại Mỹ

thuộc nhóm ức chế enzym DPP-4 dùng để điều trị ĐTĐ týp 2 [86]. Tại Việt

Nam, mặc dù thuốc có mặt trên thị trƣờng khá sớm, nhƣng đến năm 2014 Bộ

Y tế chính thức cho phép sử dụng sitagliptin để điều trị NB ĐTĐ týp 2 và

đƣợc thanh toán bằng Bảo hiểm y tế, đến nay thuốc sử dụng khá rộng rãi

trong hệ thống các bệnh viện trong và ngoài công lập.

* Cấu trúc phân tử

Hình 1.3. Cấu tạo phân tử Sitagliptin

(Nguồn: Merck Sharp and Dohme Corp - 2006)) [86]

33

* Cơ chế tác dụng

Sitagliptin ức chế enzyme DPP-4 làm tăng nồng độ và kéo dài thời gian

hoạt động của GLP-1 và GIP. Do đó, làm tăng giải phóng insulin và giảm

glucagon trong tuần hoàn, vì vậy, có tác dụng làm hạ glucose máu cả khi đói

và sau ăn, sitagliptin có ƣu thế ức chế chọn lọc trên DPP-4, không ức chế

DPP-8 hoặc DPP-9 [86].

* Chỉ định và cách dùng

- Đơn trị liệu: sitagliptin đƣợc chỉ định nhƣ một chất phụ cho chế độ ăn

kiêng và tập luyện để cải thiện việc kiểm soát glucose máu ở NB ĐTĐ týp 2.

- Đa trị liệu: sitagliptin đƣợc chỉ định kết hợp với metformin hoặc kết

hợp với chất chủ vận peroxisome proliferator - activated receptor gamma

(nhƣ thiazolidinedion) khi điều trị bằng một thuốc kết hợp với chế độ ăn

kiêng, tập luyện vẫn không kiểm soát đƣợc glucose máu.

- Những giới hạn sử dụng: sitagliptin không nên dùng cho NB ĐTĐ týp

1 hay để điều trị ĐTĐ nhiễm toan ceton vì thuốc không có hiệu quả [86].

* Liều dùng và đường dùng

Liều khuyến cáo là 100mg, một lần mỗi ngày khi đơn trị liệu cũng nhƣ

khi kết hợp với metformin hoặc thiazolidinedion. Thời gian dùng thuốc không

phụ thuộc bữa ăn. Điều chỉnh liều với NB suy thận [86].

* Tác dụng không mong muốn:

Thuốc sitagliptin dung nạp tốt, một số có các triệu chứng không mong

muốn thoảng qua nhƣ: đau đầu, buồn nôn, nôn, tăng nhẹ men gan, mề đay,

viêm khớp, tỷ lệ NB bị hạ glucose máu rất thấp (dƣới 1%) [86].

* Hiệu quả của Sitagliptin trong điều trị đái tháo đường týp 2:

Sitagliptin không những có tác dụng làm hạ glucose máu mà còn có

nhiều tác dụng khác trên cân nặng, chức năng tế bào beta, HA, biến chứng

mạch máu, chống stress oxi hóa…

34

Bảng 1.3. Tóm tắt hiệu quả của sitagliptin trong điều trị đái tháo đường týp 2

[72], [85], [86].

Yếu tố Hiệu quả

Giảm glucose lúc đói và sau ăn; Glucose máu cao Giảm HbA1c

Tăng chỉ số chức năng tế bào beta Chức năng tế bào beta Giảm tỷ lệ proinsulin/insulin

Cân nặng Không tăng cân (hoặc giảm cân nhẹ)

Huyết áp Không ảnh hƣởng (hoặc giảm nhẹ)

Giảm lipid máu sau ăn Lipid máu Giảm nhẹ cholesterol toàn phần

Phản ứng viêm thầm lặng Giảm CRP, IL-6, IL-18

Stress Oxy hóa Giảm nồng độ nitrotyrosine

Chức năng mội mô Cải thiện dãn mạch trung bình

Kết tập tiểu cầu Chống kết tập tiểu cầu

1.4. CÁC NGHIÊN CỨU TRONG NƢỚC VÀ NƢỚC NGOÀI LIÊN

QUAN TỚI GLUCAGON - LIKE PEPTIDE - 1

Năm 1932, lần đầu tiên sử dụng thuật ngữ “ incretin”, là từ ghép của 2

từ: “ in(testinal) - (se)cret-in”. Đến năm 1973, GIP - incretin đầu tiên đƣợc

tìm ra ở ngƣời. Năm 1986 ngƣời ta đã chứng minh incretin giảm ở NB ĐTĐ

týp 2. GLP-1 - incretin thứ 2 phát hiện trên ngƣời năm 1987. Năm 1995,

enzym giáng hóa incretin là DPP-4 đƣợc phát hiện.

Tác giả Nielsen T. M. (2001) nghiên cứu trên NB ĐTĐ týp 2 (n = 54)

thấy nồng độ GLP-1 khi đói trung bình là 6,6 ± 0,5 pmol/l [87].

35

Nghiên cứu của Vilsboll T. và cộng sự (2001) trên 12 NB ĐTĐ týp 2

mới chẩn đoán (tuổi trung bình 52 năm, HbA1c trung bình 9,2%) thấy nồng

độ GLP-1 trung bình khi đói là 7,0 ± 1,0 pmol/l thấp hơn có ý nghĩa thống kê

so với ngƣời khỏe mạnh (11,0 ± 1,0 pmol/l) [88].

Nghiên cứu của Ryskjaer J. (2006) nghiên cứu trên 40 NB ĐTĐ týp 2

mới chẩn đoán (tuổi trung bình 61 ± 1,4 năm, HbA1c trung bình 7,2 ± 0,2%)

thấy nồng độ GLP-1 trung bình khi đói là 7,3 ± 0,6 pmol/l, ở đối tƣợng NB

đã đƣợc điều trị có metformin (có thời gian trung bình là 81,4 ± 9,8 tháng)

nồng độ GLP-1 trung bình là 23,6 ± 1,8 pmol/l không có sự khác biệt giữa

nồng độ GLP-1 ở đối tƣợng NB sử dụng các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ khác

(22,1 ± 2,8 pmol/l) [89].

Raz I. và cộng sự năm 2006 nghiên cứu, đánh giá hiệu quả và an toàn

của dùng đơn trị liệu sitagliptin một chất ức chế DPP-4 ở NB ĐTĐ týp 2 sau

khi điều trị thất bại bằng điều chỉnh chế độ ăn và luyện tập trong 18 tuần, có

HbA1c từ 7% đến 10% HbA1c trung bình là 8,1%, trên 521 NB tuổi từ 27 -

76, đƣợc chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 01 : 02 : 02 điều trị bằng giả dƣợc,

sitagliptin 100 mg mỗi ngày một lần, hoặc sitagliptin 200mg mỗi ngày một

lần sau 18 tuần, HbA1c đã giảm đáng kể với sitagliptin 100mg và 200mg so

với giả dƣợc (giảm: - 0,60% và - 0,48%, tƣơng ứng), đồng thời, cũng giảm

đáng kể glucose máu lúc đói so với giả dƣợc. Ở NB có HbA1c cơ sở cao ≥

9%: giảm - 1,20% với liều sitagliptin 100 mg và - 1,04% với liều 200 mg.

Với HbA1c < 8% giảm - 0,44% và - 0,33%, tƣơng ứng và với HbA1c lớn

hơn 8% đến 8,9% giảm đƣợc (- 0,61% và - 0,39%, tƣơng ứng). Tỷ lệ insulin,

các macker của sự tiết insulin và chức năng tế bào beta, đã đƣợc cải thiện

đáng kể với sitagliptin. Tỷ lệ hạ glucose máu và tác dụng phụ tiêu hóa không

khác biệt đáng kể giữa sitagliptin và giả dƣợc. Sitagliptin có ảnh hƣởng trung

tính trên trọng lƣợng cơ thể [90].

36

Hermansen K. và cộng sự năm 2007 nghiên cứu hiệu quả và an toàn

sitagliptin, ở những NB ĐTĐ týp 2 điều trị 24 tuần, một ngày một lần có

HbA1c trung bình từ 7,5% đến 10,5% trên 441 NB (độ tuổi trong 18 - 75)

chọn ngẫu nhiên, đƣợc dùng sitagliptin 100 mg một lần mỗi ngày hoặc giả

dƣợc. Kết quả nghiên cứu cho thấy: HbA1c cơ sở là 8,34% sau 24 tuần,

sitagliptin làm giảm HbA1c 0,74% (p < 0,001), giảm glucose máu khi đói

20,1 mg/dl (p < 0,001) và tăng mô hình cân bằng nội môi đánh giá chức

năng tế bào beta 12% (p < 0,05), giảm glucose máu sau ăn bằng 36,1 mg/dl

(p < 0,001) so với giả dƣợc [91].

Yabe D. và cộng sự (2010) trên 17 ngƣời Nhật bình thƣờng thấy nồng

độ GLP-1 là 15,7 ± 1,0 pmol/l, sau khi uống 75 gam glucose thì GLP-1 đạt

đỉnh sau 30 phút với nồng độ đỉnh là 40,3 ± 10,4 pmol/l, sau 2 giờ thì nồng

độ GLP-1 xu hƣớng về trạng thái cơ bản dao động trên dƣới 20 pmol/l [92].

Alssema M. và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 20 NB ĐTĐ týp 2 thấy

nồng độ GLP-1 trung bình là 16,7 ± 6,0 pmol/l [93].

Nghiên cứu của Sakura H. và cộng sự (2016) sử dụng 50mg

sitagliptin/ngày thêm vào phối hợp với các liệu pháp điều trị khác cho NB

ĐTĐ týp 2 trong 3 tháng, kết quả nghiên cứu thấy sitagliptin làm giảm

HbA1c đƣợc - 0,73% (khoảng từ - 0,8 đến 0,67%), tỷ lệ NB đạt mục tiêu điều

trị HbA1c < 7,0% tăng đạt 53,1%. Tỷ lệ NB kiểm soát glucose máu đạt mục

tiêu < 130 mg/dl đạt 50,9% [94].

Nakamura T. và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 205 NB ĐTĐ týp 2 ở

Nhật sử dụng sitagliptin 12 tháng, kết quả nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình

là 68,8 năm, nữ chiếm 79,2%. Sau 12 tháng HbA1c giảm từ 7,09 ± 0,81%

xuống còn 6,68 ± 0,73% (p < 0,001), giảm có ý nghĩa nồng độ CRPhs, giảm

huyết áp tâm thu (- 7,0 ± 18,9 mmHg), giảm HA tâm trƣơng (- 5,1 ± 11,7%),

giảm albumin niệu [95].

37

Mauricio V. và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 1426 NB ĐTĐ týp 2 và

2798 chứng. Các NB ĐTĐ týp 2 đƣợc sử dụng các chất GLP-1 để điều trị kết

quả nghiên cứu cho thấy các chất ức chế DPP-4 thông qua làm tăng nồng độ

GLP-1 làm giảm nguy cơ suy tim ở NB ĐTĐ týp 2 [96].

Tại Việt Nam, Nguyễn Thị Hồ Lan (2015) nghiên cứu trên 82 NB ĐTĐ

týp 2 điều trị tại bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng, có thời gian phát hiện ĐTĐ

trung bình là 4,1 ± 5,7 năm, tuổi trung bình là 56,2 ± 9,9 năm, kết quả nghiên

cứu cho thấy nồng độ cơ bản GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2 (31,43 ± 13,00 pg/ml)

thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng (49,74 ± 18,24 pg/ml), (p <

0,001), có mối tƣơng quan thuận mức độ vừa giữa nồng độ GLP-1 với thời

gian phát hiện ĐTĐ (r = 0,41; p<0,05, tƣơng quan nghịch mức độ nhẹ giữa

giữa nồng độ GLP-1 với BMI (r = -0,24; p<0,05), thời gian hút thuốc lá, thời

gian uống rƣợu [97].

Ở đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu nhiều đặc điểm nhƣ: sự

đề kháng insulin, sự suy giảm chức năng tế bào beta, suy giảm độ nhạy

insulin, rối loạn chuyển hóa lipid và tình trạng các biến chứng mạn tính xuất

hiện ngay tại giai đoạn này… đã có nhiều nghiên cứu đề cập tới và chứng

minh chúng có liên quan tới sự tăng glucose máu. Tuy nhiên, vấn đề về nồng

độ GLP-1 thay đổi nhƣ thế nào ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, mối liên

quan giữa nồng độ GLP-1 với các đặc điểm lâm sàng, hóa sinh, biến chứng

mạn tính cũng nhƣ vai trò của sitagliptin ảnh hƣởng đến GLP-1 ra sao…?

Hiện nay, tại Việt Nam còn rất ít đề tài nghiên cứu đề cập đến những vấn đề

này. Vì vậy, việc nghiên cứu về incretin nói chung cũng nhƣ GLP-1 nói riêng

ở đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2 mà đặc biệt là các đối tƣợng NB đƣợc chẩn đoán

lần đầu cần đƣợc quan tâm và khai thác nhiều hơn nữa.

38

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

Gồm 270 đối tƣợng chia thành 3 nhóm:

- Nhóm nghiên cứu: 170 NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, lựa chọn 44

NB đủ tiêu chuẩn can thiệp điều trị đơn trị liệu sitagliptin trong 12 - 14 tuần.

- Nhóm chứng bệnh: 48 NB đã đƣợc chẩn đoán và đang điều trị ĐTĐ

týp 2 trên một năm.

- Nhóm chứng thƣờng: 52 ngƣời bình thƣờng.

2.1.1. Tiêu chuẩn chọn đối tƣợng nghiên cứu

 Nhóm nghiên cứu:

- NB đƣợc lấy tại khoa Khám bệnh hoặc vào điều trị nội trú tại Bệnh

viện Nội tiết Trung ƣơng.

- NB đƣợc chẩn đoán ĐTĐ týp 2 lần đầu, chƣa đƣợc sử dụng các biện

pháp điều trị nào nhằm hạ glucose máu, NB ≥ 30 tuổi.

- Nhóm can thiệp điều trị sitagliptin: dựa trên phác đồ khuyến cáo bậc

thang điều trị ĐTĐ týp 2 của Hiệp Hội các nhà Lâm sàng Nội tiết học Hoa Kỳ

(AACE/ACE) năm 2009 [39], [98]. Để phù hợp với nghiên cứu chúng tôi lựa

chọn đƣợc 44 NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu đủ tiêu chuẩn can thiệp điều

trị bằng đơn trị liệu sitagliptin 100mg/ngày, các đối tƣợng đƣợc theo dõi trong

12 - 14 tuần.

Tiêu chuẩn lựa chọn vào can thiệp đơn trị liệu sitagliptin:

+ Thất bại kiểm soát glucose máu bằng chế độ ăn và luyện tập thể lực;

+ HbA1c < 7,5%;

+ Nồng độ glucose máu khi đói < 13,0 mmol/l.

- Các NB đồng ý tham gia nghiên cứu.

39

 Nhóm chứng bệnh:

- NB ĐTĐ týp 2 đã đƣợc chẩn đoán và điều trị trên một năm.

- NB ĐTĐ týp 2 đƣợc lấy tại khoa Khám bệnh hoặc đang điều trị tăng

glucose máu nội trú tại Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng.

- NB có tuổi, giới tƣơng đƣơng với nhóm NB nghiên cứu

- Các NB đồng ý tham gia nghiên cứu.

 Nhóm chứng thường:

Bao gồm ngƣời bình thƣờng không bị ĐTĐ, không bị rối loạn dung

nạp glucose, đi kiểm tra sức khỏe tại Bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng, có tuổi,

giới tƣơng đƣơng với nhóm nghiên cứu.

- Chƣa phẫu thuật ống tiêu hóa, không nghiện rƣợu.

- Không điều trị các bệnh lý ống tiêu hóa: viêm loét dạ dày tá tràng,

viêm ruột, viêm đại tràng cấp - mạn tính.

- Không thừa cân béo phì, không tăng HA, không rối loạn lipid máu.

- Đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu

* Nhóm nghiên cứu

- ĐTĐ týp 1, ĐTĐ có nguyên nhân: viêm tụy mạn, u tụy, u tuyến yên,

cƣờng tuyến thƣợng thận...

- Hôn mê, tiền hôn mê, hạ glucose máu, cơn tăng huyết áp kịch phát.

- NB ĐTĐ týp 2 có glucose máu khi đói ≥ 25 mmol/l hoặc ≤ 3,9

mmol/l và nồng độ C-peptid ≥ 3,5 nmol/l hoặc ≤ 0,2 nmol/l.

- Các bệnh nhiễm trùng: lao và nhiễm trùng da, nhiễm trùng bàn chân,

HIV, viêm gan cấp, viêm phổi - phế quản, viêm thận bể thận.

- Xơ gan mất bù, suy tim mất bù (giai đoạn 3, 4), suy thận nặng (giai

đoạn 3, 4), bệnh lý cầu thận không liên quan đến ĐTĐ (viêm cầu thận, bệnh

thận tăng HA), thiếu máu nặng, có thai, cơn đau thắt ngực ổn định hoặc

40

không ổn định, tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, rối loạn đông máu,

viêm tắc động mạch ngoại vi.

- NB đã dùng thuốc nam điều trị.

- NB già yếu, suy kiệt nặng, rối loạn tâm thần, ung thƣ, nghiện rƣợu.

- NB đã phẫu thuật tiêu hóa, đang điều trị các bệnh ống tiêu hóa: viêm

loét dạ dày tá tràng, viêm ruột, viêm đại tràng cấp - mạn tính.

- NB không hợp tác, NB không thu thập đủ chỉ tiêu nghiên cứu.

* Nhóm chứng bệnh

- NB dùng liệu pháp incretin (chất đồng vận thụ thể GLP-1 hoặc chất

ức chế DPP-4) trong điều trị ĐTĐ.

- Các tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu của nhóm nghiên cứu.

* Nhóm chứng thường

- Ngƣời đã phẫu thuật ống tiêu hóa (cắt dạ dày, cắt đoạn ruột).

- Ngƣời nghiện rƣợu.

- Ngƣời đang điều trị các bệnh lý ống tiêu hóa từ trƣớc: viêm loét dạ

dày tá tràng, viêm ruột, viêm đại tràng cấp - mạn tính. Đang điều trị các bệnh

lý cấp tính khác nhƣ: nhiễm trùng, basedow, suy giáp, suy thƣợng thận.

- Rối loạn lipid máu, tăng HA, thừa cân béo phì.

- Ngƣời không hợp tác, không thu thập đủ chỉ tiêu nghiên cứu.

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

* Phương pháp nghiên cứu:

Tiến cứu, mô tả cắt ngang, can thiệp theo dõi dọc trƣớc và sau điều trị,

có so sánh với nhóm chứng.

* Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu đƣợc thực hiện tại Bệnh viện Nội Tiết Trung ƣơng.

* Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu từ 11/2014 đến 06/2016.

41

* Chọn mẫu nghiên cứu

- Cách chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện có chủ đích.

- Cỡ mẫu: chọn mẫu toàn bộ, trong nghiên cứu này chúng tôi thu thập

đƣợc 170 NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu.

2.2.2. Nội dung và các biến số sử dụng trong nghiên cứu

* Nhóm nghiên cứu:

 Nhóm các biến số về các triệu chứng lâm sàng:

+ Tuổi, giới tính.

+ Tiền sử: tăng HA, rối loạn lipid máu, rối loạn dung nạp glucose, phụ

nữ sinh con có cân nặng khi sinh trên 4kg, phụ nữ có ĐTĐ thai kỳ, gia đình

có ngƣời trực hệ (bố mẹ đẻ, anh, chị, em ruột) bị ĐTĐ.

+ Các chỉ số chiều cao, cân nặng, BMI, VB, VM, tỷ lệ VB/VM.

+ HA tâm thu, HA tâm trƣơng, tăng HA.

+ Số yếu tố nguy cơ liên quan đến ĐTĐ trên một NB.

 Nhóm các biến số về thăm dò chức năng và xét nghiệm:

+ Điện tâm đồ: nhịp tim, trục điện tim, rối loạn nhịp tim.

+ Soi đáy mắt: đục thủy tinh thể, bệnh võng mạc ĐTĐ.

+ Siêu âm tim: các chỉ số thất trái (Dd, Ds, Vd, Vs, %D, EF), bề dày

thất phải, bề dày vách liên thất (tâm thu, tâm trƣơng), bề dày thành sau thất

trái (tâm thu, tâm trƣơng), tình trạng dày thất - vách liên thất.

+ Siêu âm Doppler động mạch chi dƣới: dày nội mạc động mạch đùi,

vữa xơ động mạch đùi.

+ Định lƣợng glucose máu khi đói, glucose máu sau ăn 2 giờ, HbA1c.

+ Định lƣợng insulin, C-peptid lúc đói.

+ Định lƣợng triglycerid, cholesterol, HDL-C, LDL-C.

+ Định lƣợng protein toàn phần, albumin, GOT, GPT, ure, creatinin. + Định lƣợng K+, Na+, Ca toàn phần, Ca++, CRPhs.

+ Số lƣợng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin, hematocrit.

42

+ Định lƣợng GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam glucose.

+ Tính các chỉ số HOMA2: HOMA2-B, HOMA2-S, HOMA2-IR.

+ Xét nghiệm nƣớc tiểu 10 thông số, microalbumin niệu.

 Nhóm các biến số về đánh giá bệnh lý liên quan đến ĐTĐ:

+ Hội chứng chuyển hóa.

+ Biến chứng: mắt, thận, thần kinh ngoại vi.

+ Tổn thƣơng tim mạch liên quan đến ĐTĐ.

 Nhóm các biến số về đánh giá sau điều trị sitagliptin:

+ Định lƣợng glucose máu khi đói, HbA1c, C-peptid, insulin lúc đói.

+ Định lƣợng triglycerid, cholesterol, HDL-C, LDL-C.

+ Định lƣợng GLP-1 khi đói.

+ Tính các chỉ số HOMA2: HOMA2-B, HOMA2-S, HOMA2-IR.

+ Chỉ số chênh (∆ ) (sau điều trị - trƣớc điều trị) của các chỉ số:

glucose máu khi đói, HbA1c, C-peptid, triglycerid, cholesterol, HDL-C, LDL- C, GLP-1 khi đói, HOMA2-B, HOMA2-S, HOMA2-IR.

* Nhóm chứng bệnh:

 Nhóm các biến số về các triệu chứng lâm sàng:

+ Tuổi, giới tính.

+ Các chỉ chiều cao, cân nặng, BMI, VB, VM, tỉ lệ VB/VM.

+ HA tâm thu, HA tâm trƣơng, tăng HA.

 Nhóm các biến số về thăm dò chức năng và xét nghiệm:

+ Điện tâm đồ: nhịp tim, trục điện tim, rối loạn nhịp tim.

+ Định lƣợng glucose máu khi đói, glucose máu sau ăn 2 giờ, HbA1c.

+ Định lƣợng C-peptid khi đói.

+ Định lƣợng triglycerid, cholesterol, HDL-C, LDL-C.

+ Định lƣợng GOT, GPT, ure, creatinin.

+ Định lƣợng GLP-1 khi đói.

43

+ Tính các chỉ số HOMA2: HOMA2-B, HOMA2-S, HOMA2-IR.

+ Xét nghiệm nƣớc tiểu 10 thông số cơ bản.

* Nhóm chứng thường:

+ Tuổi, giới tính.

+ Các chỉ số chiều cao, cân nặng, BMI, VB, VM, tỉ lệ VB/VM.

+ HA tâm thu, HA tâm trƣơng.

+ Điện tâm đồ: nhịp tim, trục điện tim.

+ Định lƣợng glucose máu khi đói, insulin, C-peptid khi đói.

+ Định lƣợng triglycerid, cholesterol, HDL-C, LDL-C.

+ Định lƣợng protetin toàn phần, albumin, GOT, GPT, ure, creatinin.

+ Số lƣợng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobin, hematocrit.

+ Định lƣợng GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam glucose.

+ Tính các chỉ số HOMA2: HOMA2-B, HOMA2-S, HOMA2-IR.

+ Xét nghiệm nƣớc tiểu 10 thông số cơ bản.

2.3. PHƢƠNG TIỆN, KỸ THUẬT VÀ CÁC TIÊU CHUẨN SỬ DỤNG

TRONG NGHIÊN CỨU

Tất cả đối tƣợng nghiên cứu đƣợc hỏi, thăm khám lâm sàng tỉ mỉ, phát

hiện yếu tố nguy cơ, biến chứng của ĐTĐ, làm các xét nghiệm cận lâm sàng,

thăm dò chức năng và đăng ký ghi hồ sơ nghiên cứu theo mẫu thống nhất. Giá

trị bình thƣờng của một số chỉ tiêu dựa vào hằng số sinh lý đã đƣợc công bố.

2.3.1. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về lâm sàng

* Hỏi trực tiếp đối tượng xác định:

+ Tuổi, giới, nghề nghiệp, thời gian phát hiện ĐTĐ.

+ Tiền sử: tăng HA, rối loạn lipid máu, rối loạn dung nạp glucose, phụ

nữ sinh con có cân nặng khi sinh trên 4 kg, phụ nữ có ĐTĐ thai kỳ, gia đình

có ngƣời trực hệ (bố mẹ đẻ, anh chị em ruột) bị ĐTĐ, các bệnh lý khác.

+ Các triệu chứng lâm sàng cổ điển của bệnh ĐTĐ: ăn nhiều, uống

nhiều, tiểu nhiều, gầy sụt cân nhiều.

44

+ Phát hiện ĐTĐ: tình cờ, có triệu chứng cổ điển, khi có biến chứng.

+ Nhóm các triệu chứng cơ năng khác: mệt mỏi, giảm ham muốn tình

dục, rối loạn kinh nguyệt, liệt dƣơng, nhìn mờ, tê bì tay chân, mất ngủ giảm

trí nhớ, rối loạn tiêu hóa (đi lỏng hoặc táo bón), đau ngực trái.

* Khám lâm sàng:

+ Khám toàn thân: tình trạng da niêm mạc, phù.

+ Khám hô hấp: nhìn, sờ, gõ, nghe phổi, đếm tần số thở.

+ Khám tim mạch: nhìn, sờ, gõ, nghe tim, đếm tần số tim.

+ Khám tiêu hóa: khám gan, tình trạng bụng, đi ngoài, phân…

+ Khám tiết niệu: khám hố thận, chạm thận, nƣớc tiểu.

+ Khám bộ phận khác: cơ xƣơng khớp, nội tiết, thần kinh…

+ Khám mắt: thực hiện tại phòng khám chuyên khoa mắt do Bác sỹ

chuyên khoa Mắt thực hiện, NB đƣợc soi đáy mắt phát hiện tổn thƣơng: đục

thủy tinh thể, bệnh võng mạc ĐTĐ.

* Đo vòng bụng và vòng mông: dùng thƣớc dây vải nylon.

- Đo vòng bụng:

+ Cách đo: vòng dây thƣớc đo đi qua 2 điểm nằm giữa mào chậu và

xƣơng sƣờn cuối cùng ở 2 bên, đọc kết quả vào thời điểm cuối của thì thở ra

bình thƣờng, lấy chỉ số chính xác đến 0,1 cm.

+ Đánh giá kết quả theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á:

Không tăng VB: Nam giới: VB < 90 cm; Nữ giới: VB < 85 cm.

Tăng VB: Nam giới: VB ≥ 90 cm; Nữ giới: VB ≥ 85 cm [9].

- Đo vòng mông:

+ Cách đo: vị trí ngang qua vị trí 2 mấu chuyển xƣơng đùi lấy chỉ số

chính xác đến 0,1 cm. Tính chỉ số VB/VM.

+ Đánh giá kết quả theo Hiệp hội ĐTĐ Đông Nam Á:

Không tăng VB/VM: Nam: VB/VM < 0,9 cm; Nữ: VB/VM < 0,85 cm.

Tăng VB/VM: Nam: VB/VM ≥ 0,9 cm; Nữ: VB/VM ≥ 0,85 cm [9].

45

* Xác định cân nặng, chiều cao và chỉ số BMI:

- Cân nặng:

+ Dụng cụ: cân bàn y tế, có độ chính xác đến 0,1 kg. Hàng ngày đƣợc

kiểm tra lại bằng một vật chuẩn có trọng lƣợng cố định đã đƣợc kiểm định.

Cân đƣợc đặt trên một mặt phẳng, chắc.

+ Kỹ thuật: khi cân đối tƣợng chỉ mặc bộ quần áo lót mỏng, bỏ dép, mũ và

các đồ dùng kèm theo, đứng yên ở giữa cân, mắt nhìn thẳng ra phía trƣớc.

+ Đọc kết quả: chính xác đến 100 gam.

- Xác định chiều cao:

+ Dụng cụ: thƣớc dây vải mềm chia đến độ mm. Thƣớc dây đƣợc dán

sát vào mặt tƣờng sao cho thƣớc dây vuông góc mặt phẳng của nền nhà và

vạch 0 trên thƣớc dây vừa chạm tới mặt phẳng nền nhà.

+ Kỹ thuật: đối tƣợng đứng thẳng ngƣời, hai gót chân chụm lại, bàn

chân mở một góc 60 độ, mắt nhìn thẳng ra phía trƣớc. Các mốc nhƣ chẩm, bả

vai, lƣng, mông và gót chân cùng trên một đƣờng thẳng (áp sát vào mặt tƣờng

thẳng đứng). Dùng một tấm gỗ phẳng và nhỏ, kích thƣớc 20 x 30 đặt vuông

góc với mặt tƣờng và chạm sát tới đỉnh đầu, lấy chính xác đến 0,1 cm.

+ Không tiến hành xác định chiều cao ở ngƣời cao tuổi bị gù, mất chi… - Tính chỉ số BMI: BMI = Trọng lƣợng cơ thể / [Chiều cao]2 (kg/m2)

Bảng 2.1. Bảng đánh giá BMI theo tiêu chuẩn phân loại của Hiệp hội

Đái tháo đường châu Á - Thái Bình Dương 2000

Phân loại

BMI (kg/m2) < 18,5 Gầy

18,5 - 22,9 Bình thƣờng

23 - 24,9 Thừa cân

25 - 29,9 Béo phì độ I

≥ 30 Béo phì độ II

(Nguồn: Cho N.H. et al. - 2015) [1]

46

* Đo huyết áp

+ Đo bằng HA kế thủy ngân của Nhật Bản. Đo vào buổi sáng, trƣớc khi

đo 30 phút NB đƣợc nghỉ ngơi, thƣ giãn, nhịn ăn sáng, không uống cafe,

không hút thuốc.

+ NB đƣợc đo ở tƣ thế ngồi dựa lƣng vào ghế, 2 cánh tay để trần đặt lên

bàn ngang tim, mỗi NB đo 2 lần sau đó lấy trị số trung bình cộng.

Bảng 2.2. Phân loại tăng huyết áp dựa vào tiêu chuẩn của Hội tăng Huyết áp

và Tim mạch châu Âu (2013)

Mức độ

Và/hoặc Và/hoặc

Và/hoặc HA tâm thu (mmHg) 120 - 129 130 - 139 140 - 159 160 - 179 ≥ 180 HA tâm trương (mmHg) 80 - 85 85 - 89 90 - 99 100 - 109 ≥ 110

≥ 140 Và < 90 Bình thƣờng Bình thƣờng cao Tăng HA - Độ I - Độ II - Độ III Tăng HA tâm thu đơn độc

(Nguồn: Mancia G. et al. - 2013) [99]

2.3.2. Cách xác định, tiêu chuẩn chẩn đoán các biến số về xét nghiệm

Lấy máu tĩnh mạch khi đói (NB đƣợc nhịn ăn từ 8 đến 12 giờ trƣớc khi

lấy mẫu) định lƣợng glucose máu, các thành phần lipid, insulin, C-peptid,

HbA1c, ure, creatinin, protein, albumin, GOT, GPT, điện giải đồ, công thức

máu, CRPhs. Các xét nghiệm sinh hóa máu, huyết học, miễn dịch và nƣớc

tiểu đều đƣợc làm tại Khoa Sinh hóa Bệnh viện Nội tiết Trung Ƣơng.

* Định lượng glucose máu khi đói và sau ăn:

+ Phƣơng pháp định lƣợng: đo UV với hexokinase.

+ Máy sử dụng: AU 680 của Mỹ.

+ Đánh giá kết quả: theo tiêu chuẩn chẩn đoán (mmol/l).

47

* Nghiệm pháp tăng glucose máu:

- Chỉ định: + Các đối tƣợng có BMI ≥ 23 kg/m2 kết hợp với một trong các yếu tố

nguy cơ: có tuổi > 45; có ngƣời thân gần nhất trong gia đình mắc bệnh ĐTĐ

(cha, mẹ hoặc anh, chị, em ruột); ít vận động thể lực; đã đƣợc chẩn đoán ĐTĐ

thai kỳ hoặc cân nặng con lúc sinh > 4kg; tăng HA (≥ 140/90 hoặc đang dùng

liệu pháp điều trị tăng HA); rối loạn lipid máu (HDL-C < 0,9 mmol/l và/hoặc

triglycerid > 2,82 mmol/l); HbA1c ≥ 5,7%.

+ Đối tƣợng có rối loạn glucose máu khi đói hoặc rối loạn dung nạp

glucose máu trƣớc đó.

+ Đối tƣợng có các biểu hiện lâm sàng đi kèm với tình trạng kháng insulin

nhƣ: béo phì trầm trọng, chứng gai đen; có tiền sử mắc bệnh mạch vành [13].

- Các bƣớc tiến hành:

+ Ba ngày trƣớc khi tiến hành nghiệm pháp, NB đƣợc ăn chế độ ăn cân

bằng với ít nhất 150g cacbohydrate: hoa quả, ngũ cốc, cơm trắng,…

+ Không ăn, hút thuốc hoặc tập luyện ít nhất 8 giờ trƣớc khi lấy mẫu

máu đầu tiên. Ngồi yên, không ăn trong thời gian tiến hành nghiệm pháp, có

thể uống nƣớc.

+ Lấy một mẫu máu tĩnh mạch đầu tiên khi NB đến khám, đây là giá trị

glucose máu lúc đói. Cho NB uống 75 gam glucose khan pha trong 200 ml

nƣớc đun sôi để nguội, uống trong 5 phút. Lấy máu tĩnh mạch xét nghiệm lại

glucose máu sau 2 giờ uống.

- Kết quả: nếu mẫu glucose máu sau 2 giờ làm nghiệm pháp ≥ 11,1

mmol/l đối tƣợng đƣợc chẩn đoán là ĐTĐ [13], [100].

* Định lượng insulin máu:

+ Phƣơng pháp: dùng kháng thể đơn dòng và kỹ thuật điện hóa phát

quang.

+ Máy sử dụng: COBAS E 411 của Mỹ.

48

* Định lượng HbA1c:

+ Phƣơng pháp: trao đổi ion bằng sắc khí lỏng cao áp.

+ Máy sử dụng: Adams A1C của Nhật bản, đã đƣợc chuẩn hoá theo

chƣơng trình chuẩn hoá Glyco-hemoglobin Quốc Gia. Đơn vị tính: (%).

+ Nhận định kết quả: theo tiêu chuẩn chẩn đoán NB ĐTĐ.

* Định lượng C-peptid:

+ Phƣơng pháp: miễn dịch hóa phát quang.

+ Máy sử dụng: COBAS E 411 của Mỹ.

* Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường:

Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo khuyến cáo ADA năm 2015 [13].

Chẩn đoán dựa vào 1 trong 4 tiêu chuẩn:

- Glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l, xét nghiệm đƣợc thực hiện ít

nhất 2 lần cách biệt, thời gian làm lần 2 sau lần thứ nhất có thể từ 1 - 7 ngày.

- Glucose máu ngẫu nhiên ≥ 11,1 mmol/l kèm theo triệu chứng kinh

điển của tăng glucose máu.

- Glucose máu 2 giờ sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose

đƣờng uống ≥ 11,1 mmol/l.

- HbA1c ≥ 6,5%.

* Tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường týp 2:

Chẩn đoán ĐTĐ týp 2 theo IDF năm 2015 chẩn đoán dựa vào [1]:

- Bệnh khởi phát chậm, thƣờng không rõ triệu chứng: bắt đầu từ từ, các

dấu hiệu ăn nhiều, uống nhiều, đái nhiều, gầy sút cân không rõ rệt.

- Biểu hiện lâm sàng thể trạng thƣờng béo, tiền sử gia đình có ngƣời

mắc bệnh ĐTĐ týp 2. Ít vận động thể lực. Biến chứng vi mạch xuất hiện sớm.

- Xét nghiệm: nồng độ insulin, C-peptid huyết tƣơng bình thƣờng hoặc

tăng, ít có tình trạng tăng ceton máu.

- Điều trị: không lệ thuộc insulin, dùng các thuốc hạ glucose máu

đƣờng uống kết hợp thể dục liệu pháp và điều chỉnh chế độ ăn có hiệu quả.

49

* Tính chỉ số kháng insulin, độ nhạy insulin và chức năng tế bào

beta:

+ Phƣơng pháp: bằng phƣơng pháp HOMA2 (Homeostasis Model

Assessment) dựa vào cặp chỉ số C-peptid và glucose máu khi đói [101], [102].

Hình 2.1. Mô hình HOMA 2

(Nguồn: https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/ [103])

+ Đánh giá kết quả: dựa theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn về các

chỉ số của nhóm chứng thƣờng

 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số chức năng tế bào beta:

Dựa theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn về chỉ số chức năng tế bào

beta của nhóm chứng thƣờng ( ; SD): giảm HOMA-B khi HOMA-B < -

2SD; không giảm khi HOMA-B ≥ - 2SD của nhóm chứng.

 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số kháng insulin:

Dựa theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn về chỉ số kháng insulin của

nhóm chứng thƣờng ( ; SD): tăng HOMA-IR khi HOMA-IR ≥ + SD;

không tăng khi HOMA-IR < + SD của nhóm chứng

 Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số độ nhạy insulin:

Dựa theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn về chỉ số độ nhạy insulin

của nhóm chứng thƣờng ( ; SD): giảm HOMA-S khi HOMA-S < - SD;

không giảm khi HOMA-S ≥ - SD của nhóm chứng.

50

* Định lượng các thành phần lipid máu:

+ Các thành phần lipid máu bao gồm: cholesterol toàn phần, triglycerid

toàn phần, HDL-C, LDL-C.

+ Phƣơng pháp: định lƣợng theo phƣơng pháp enzyme so mầu.

+ Máy sử dụng: AU 680 của Mỹ.

Bảng 2.3. Chẩn đoán rối loạn lipid máu theo Bộ Y tế Việt Nam 2014

Bình thường Không bình thường Thông số (mmol/l) (tăng, giảm)

< 5,2 Cholesterol ≥ 5,2

< 1,7 Triglycerid ≥ 1,7

> 0,9 HDL-C ≤ 0,9

< 3,1 LDL-C ≥ 3,1

(Nguồn: Nguyễn Thị Xuyên và cộng sự - 2014) [104]

Rối loạn chuyển hóa lipid máu chung khi có rối loạn ít nhất một trong

các thành phần lipid máu: tăng cholesterol, tăng triglycerid, giảm HDL-C,

tăng LDL-C.

* Định lượng protein niệu:

+ Phƣơng pháp định lƣợng: phƣơng pháp đo độ đục miễn dịch.

+ Cách lấy nƣớc tiểu: lấy 5 ml nƣớc tiểu buổi sáng, lấy giữa bãi.

+ Máy sử dụng: AU 680 của Mỹ. Đơn vị tính: mg/l

+ Đánh giá kết quả: MAU (+): 30 mg/l ≤ MAU < 300 mg/l

MAC (+): ≥ 300 mg/l [13].

* Hội chứng chuyển hóa:

Chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Liên đoàn ĐTĐ quốc tế áp dụng cho

ngƣời châu Á khi có ít nhất 3 trong các rối loạn sau: béo bụng; giảm HDL-C;

tăng triglyceride; tăng HA; tăng glucose máu khi đói, trong đó béo bụng là

tiêu chuẩn bắt buộc [9].

51

2.3.3. Định lƣợng glucagon - like peptid - 1 và tiêu chuẩn đánh giá

* Nguyên lý

Dựa trên phản ứng đặc hiệu giữa kháng thể đƣợc gắn ở đáy giếng

ELISA với kháng nguyên GLP-1 có trong huyết thanh của NB, kết hợp với

sự chuyển màu của cơ chất đặc hiệu trong phản ứng ELISA, đo màu ở máy

phổ quang kế có bƣớc sóng 450 nm [50].

Dãy phát hiện GLP-1: 1,25 - 80 pmol/l (4,1 - 263,8 pg/ml).

* Dụng cụ:

Hình 2.2. Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor)

Hình 2.3. Máy ELISA và bộ kít định lượng GLP-1

52

- Ống lấy máu: ống nghiệm chứa chất chống đông EDTA.

- Chất ức chế DPP-4 (DPP-4 inhibitor).

- Bộ kít ELISA-GLP-1, sản xuất tại Nhật Bản.

- Máy ELISA hãng Thermo.

- Máy tính tính toán kết quả.

- Pipet, bơm kim tiêm, găng tay vô khuẩn.

- Thùng đá chuyên dụng đựng bệnh phẩm y sinh học.

* Nơi tiến hành: Trung tâm Nghiên cứu ứng dụng Y Sinh Dƣợc - Học

viện Quân Y.

* Các bước tiến hành

- Lấy máu tĩnh mạch ở 2 thời điểm:

+ Lần 1: lấy máu khi đói, NB nhịn ăn ít nhất 8 giờ (nhịn ăn qua 1 đêm),

tiến hành lấy ở cả 3 nhóm nghiên cứu

+ Lần 2: lấy máu 2 giờ sau khi NB uống 75 gam glucose, đƣợc thực

hiện ở nhóm nghiên cứu với các đối tƣợng có chỉ định làm nghiệm pháp dung

nạp glucose đƣờng uống (thu thập đƣợc 33 mẫu) và nhóm chứng thƣờng (thu

thập đƣợc 36 mẫu), không tiến hành ở nhóm chứng bệnh.

- Lấy 3 ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm EDTA (có sẵn DDP-4

inhibitor), lắc đều, li tâm tách lấy phần huyết thanh. Bảo quản lạnh ống huyết

thanh đã tách ở tủ lạnh nhiệt độ (- 80 ) cho đến khi tiến hành xét nghiệm.

- Giữ bộ kít trong đá vẩy trong suốt các bƣớc chuẩn bị, các mẫu và chất

chuẩn đƣợc khuyến cáo thao tác lặp lại tối thiểu 2 lần.

- Thêm 100 µl anti-GLP-1 antibody vào mỗi giếng.

- Ủ đĩa ở nhiệt độ phòng trong 1,5 giờ, lắc nhẹ trong quá trình ủ (1 - 2

vòng/giây) hoặc ủ qua đêm ở 40C.

- Loại bỏ dịch trong mỗi giếng và rửa 4 lần với 1xWash Buffer (200 -

300 µl mỗi giếng)

53

- Thêm 100 µl mẫu, standard, chứng và blank vào mỗi giếng. Che phủ

đĩa phản ứng và ủ 2,5 giờ tại nhiệt độ phòng có lắc nhẹ (1 - 2 vòng/giây) hoặc ủ 40C qua đêm.

- Loại bỏ dịch và tiến hành rửa 4 lần giống bƣớc 3.

- Thêm 100 µl HRP-Streptavidin vào mỗi giếng, ủ 45 phút có lắc nhẹ

tại nhiệt độ phòng.

- Loại bỏ dịch và lặp lại thao tác rửa 4 lần nhƣ bƣớc 3.

- Thêm 100 µl TMB One-step Substrate Reagent vào mỗi giếng. Ủ 30

phút tại nhiệt độ phòng trong điều kiện buồng tối và có lắc nhẹ (1 - 2

vòng/giây).

- Thêm 50 µl Stop Solution vào mỗi giếng.

- Đo độ hấp phụ trên bƣớc sóng 450 nm [50].

- Tính toán kết quả.

* Nhận định kết quả: đơn vị tính: pmol/l.

Nhận định kết quả dựa theo giá trị trung bình và độ lệch chuẩn về nồng

độ GLP-1 của nhóm chứng thƣờng (

; SD):

+ Giảm: nồng độ GLP-1 < - SD của nhóm chứng.

+ Bình thƣờng: nồng độ GLP-1 ≥

- SD của nhóm chứng.

2.3.4. Tiêu chuẩn xác định một số biến chứng bệnh đái tháo đƣờng

* Biến chứng mắt: soi đáy mắt thực hiện bởi Bác sỹ chuyên khoa Mắt

có một trong các triệu chứng:

- Bệnh võng mạc nền: gồm các vi phình mạch, các xuất huyết dạng

chấm và vết trong võng mạc.

- Phù hoàng điểm: là hiện tƣợng dày lên của trung tâm võng mạc.

- Bệnh võng mạc không tăng sinh: phình mạch, xuất huyết, xuất tiết

trong võng mạc, phù hoàng điểm.

54

- Bệnh võng mạc tiền tăng sinh: thiếu máu ngoại vi võng mạc, nhiều

đám bông, xuất huyết nặng, các tĩnh mạch giãn và ngoằn ngoèo.

- Bệnh võng mạc tăng sinh: mạch máu tân tạo trƣớc võng mạc, mạch

máu tân tạo trƣớc nhú, xuất huyết trong thủy tinh thể, bong võng mạc, tăng

nhãn áp ở các mạch máu tân tạo.

- Đục thủy tinh thể dƣới vỏ (bông tuyết): hình ảnh tổn thƣơng nhƣ

“bông tuyết” phát triển ngay ở dƣới vỏ thủy tinh thể.

- Loại trừ các đối tƣợng NB bị đục thủy tinh thể do tuổi già [14], [15].

* Biến chứng thận: khi có một trong các triệu chứng sau:

- Macroalbumin niệu (+).

- Microalbumin niệu (+)

- Suy giảm mức lọc cầu thận: khi mức lọc cầu thận ≤ 60 (ml/ph). Ƣớc

tính mức lọc cầu thận bằng tính độ thải sạch creatinin nội sinh (Clcr) theo

công thức Cockcroft và Gault.

Clcr (ml/ph) = [140-tuổi (năm)] x Trọng lƣợng cơ thể (kg) 0.814 x Creatinin máu (mcmol/l)

với nữ nhân kết quả với 0,85 [105].

* Biến chứng TKNV: khám phối hợp với Bác sỹ chuyên khoa Thần

kinh, khi có một trong các triệu chứng:

- Tổn thƣơng chủ yếu ở chi trên và chi dƣới, đặc biệt các dây thần kinh

mác, đùi, chi dƣới, thần kinh trụ chi trên.

- Triệu chứng chủ yếu là đau, liệt, cảm giác rát bỏng, kiến bò, kim

châm, lạnh… Cảm giác này thƣờng xuất hiện ở các phần xa của chi, các ngón.

- Cảm giác đau thƣờng có tính chất tự phát, xảy ra ban đêm, tản mạn

hoặc di chuyển, thay đổi, cũng có lúc đau rất kịch liệt. Đau không lan theo

một rễ, một đƣờng dây thần kinh nào riêng biệt, thƣờng không đau khi sờ, đi

lại đỡ đau, kèm theo triệu chứng yếu cơ nhất là các cơ chi dƣới.

- Yếu cơ, teo cơ, mất trƣơng lực cơ tứ chi [9], [16], [18].

55

* Tổn thương tim mạch:

- Dày TT - VLT:

+ Trên điện tim đồ: R cao trên 25 mm ở V5, V6 (hoặc trên 30 mm với

ngƣời thành ngực mỏng), RV5 + SV1 ≥ 35 mm và/hoặc:

+ Trên siêu âm tim: bề dày TSTT > 10 mm và/hoặc VLT > 10 mm.

- Giảm chức năng thất trái: %D < 25% và/hoặc EF < 55% [106].

- Dày nội trung mạc ĐM đùi chung khi siêu âm doppler mạch: 1 ≤ bề

dày nội trung mạc < 2 mm, ở 1 hoặc 2 bên [99].

- Vữa xơ ĐM đùi chung khi siêu âm doppler mạch: bề dày nội trung

mạc ≥ 2 mm, ở 1 hoặc 2 bên [99].

2.3.5. Biện pháp điều trị, theo dõi nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

chẩn đoán lần đầu đƣợc điều trị bằng sitagliptin

Nghiên cứu này thu thập và theo dõi đƣợc 44 NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán

lần đầu dùng thống nhất phác đồ điều trị hạ glucose máu bằng đơn trị liệu

sitagliptin 100 mg/ngày trong 12 - 14 tuần. Ngoài ra các NB đƣợc kiểm soát

HA và lipid máu theo khuyến cáo nhằm đạt mục tiêu điều trị. Các NB này đều

tuân thủ tốt điều trị theo hƣớng dẫn của Bác sỹ.

2.3.5.1. Điều trị tăng glucose máu

- Tất cả NB khi đủ tiêu chuẩn nghiên cứu đều đƣợc các bác sĩ tƣ vấn

kiến thức về bệnh ĐTĐ, các dấu hiệu phát hiện biến chứng. Đƣợc hƣớng dẫn

chế độ ăn theo hƣớng dẫn của Bác sỹ Khoa Dinh dƣỡng Bệnh viện Nội tiết

Trung ƣơng và chế độ luyện tập:

Mục tiêu điều trị tăng glucose máu theo khuyến cáo của Hội Nội tiết và

ĐTĐ của Việt Nam năm 2009.

+ Tƣ vấn chế độ ăn hợp lý: phải ăn cân đối các thành phần glucid,

protid, lipid, chất xơ, muối. Ăn đúng giờ, không đƣợc bỏ bữa, nên chia nhỏ

nhiều bữa trong ngày để hạn chế tăng glucose máu sau ăn, chỉ ra những loại

thức ăn cần hạn chế cho từng NB (cụ thể khẩu phần ăn do bác sĩ chuyên Khoa

56

Dinh dƣỡng tính toán) [37].

+ Luyện tập thể lực: dựa vào kết quả xét nghiệm glucose máu, HA, tình

trạng biến chứng hiện tại để đƣa ra lời khuyên về cách thức và hình thức

luyện tập phù hợp nhƣ; đi bộ tối thiểu mỗi ngày 30 phút, 1 tuần trung bình

khoảng 150 phút, có thể bơi lội, chơi cầu lông, đạp xe đạp…

+ Dùng thuốc: Sitagliptin (Januvia) mỗi ngày dùng 1 viên 100 mg, sau

ăn sáng, thời gian điều trị: 12 - 14 tuần. Theo dõi tác dụng không mong muốn

nhƣ: cơn hạ glucose máu cấp tính, dị ứng, đầy bụng, chƣớng hơi, ỉa chảy,

viêm gan nhiễm độc, viêm khớp… nếu có cần phải đổi thuốc hoặc giảm liều.

2.3.5.2. Điều trị rối loạn lipid máu

Điều trị rối loạn lipid máu theo mục tiêu khuyến cáo của Hội Nội tiết

và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009 [107].

Sau khi áp dụng chế độ dinh dƣỡng và vận động: nếu LDL cholesterol

≥ 3,4 mmol/l, xem xét triglycerid nếu triglycerid ở giới hạn bình thƣờng < 2,3

mmol/l thì dùng statin; triglyceride ở giới hạn cao > 2,3 - 5,6 mmol/l dùng

statin; nếu triglycerid > 5,6 mmol/l chỉ định dùng fibrat.

Điều trị rối loạn lipid máu:

- Chế độ ăn: đảm bảo các thành phần dinh dƣỡng: carbonhydrat, protid,

lipid, tổng số năng lƣợng nói chung trong đó có ít nhất 10% lƣợng axid béo

bão hoà. Ngoài ra, tăng cƣờng chất xơ trong thức ăn, tăng các protein thực

vật, tăng các thành phần axid béo không bão hoà, giảm các axid béo bão hoà.

- Tăng cƣờng vận động thể lực: đi bộ nhanh, bơi lội, cầu lông, đạp xe…

tập 30 phút mỗi ngày, tối thiểu 150 giờ/tuần.

- Điều trị bằng thuốc: 2 nhóm thuốc chính, uống sau bữa ăn.

+ Nhóm statin: Simvastatin 10 - 20 mg, Atovastatin 10 mg (lipitor), liều

lƣợng từ 5 - 20 mg/ngày, Rovuvastatin (crestor) 10 mg, liều 1 - 2 viên/ngày.

+ Nhóm fibrat: Gemfibrozil (lopid) 300 mg; liều 300 mg - 1200

mg/ngày, Fenofibrat (lipanthyl) 200 mg, liều 200 - 300 mg/ngày.

57

2.3.5.3. Điều trị tăng huyết áp

Mục tiêu điều trị tăng HA theo khuyến cáo của Hội Nội tiết và ĐTĐ

của Việt Nam năm 2009 [107].

Điều trị THA:

- Chế độ ăn giảm muối, hạn chế đạm động vật.

- Thuốc đƣợc sử dụng: tùy theo mức độ tăng HA, tình trạng sử dụng

thuốc của NB để sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp 2 hoặc 3 thuốc theo bậc

thang khuyến cáo của hội Tim mạch học Việt Nam để đạt đƣợc mục tiêu.

+ Thuốc ức chế men chuyển: Perindopril (coversyl) viên 4 mg - 5 mg liều

1 - 2 viên/ngày; Enalapril viên 5 mg -10 mg liều 1 - 2 viên/ngày.

+ Ức chế thụ thể angiotensin 2: Micardis 40 mg, Micardis plus viên

40/0,625 mg liều 1 - 2 viên/ngày, Irbesartan 150 mg; liều 1 - 2 viên/ngày.

+ Chẹn kênh calci: Amlodipin (Amlor) viên 5 mg; 10 mg liều 1 - 2

viên/ngày. Lacipil viên 2 mg; 4 mg liều 1 - 2 viên/ngày.

+ Chẹn beta giao cảm chọn lọc: Betaloc 25 mg, 50 mg liều 1 - 2

viên/ngày, Atenolol viên 5 mg liều 1 - 5 viên/ngày.

2.3.5.4. Biện pháp quản lý và theo dõi người bệnh

* Theo dõi:

- NB đƣợc khám lâm sàng, đƣợc tƣ vấn tự theo dõi glucose máu tại nhà

bằng máy đo glucose máu điện tử hoặc xét nghiệm tại cơ sở y tế gần nhất,

đƣợc cung cấp số điện thoại của bác sỹ trực tiếp điều trị, thông báo cho bác sỹ

sau mỗi lần xét nghiệm để đƣợc bác sỹ tƣ vấn hỗ trợ (nếu cần thiết).

- NB đƣợc tƣ vấn làm xét nghiệm kiểm tra glucose máu, các chỉ số

lipid máu, GOT, GPT, ure, creatinin hàng tháng.

- NB đƣợc khám lâm sàng, làm xét nghiệm sau 12 - 14 tuần điều trị

gồm glucose máu, điện giải đồ, GOT, GPT, ure, creatin, GLP-1 khi đói, C-

peptid, HbA1c, insulin, lipid máu tại bệnh viện Nội tiết Trung ƣơng.

58

- NB đƣợc cung cấp đầy đủ thông tin, đƣợc tƣ vấn về dinh dƣỡng và

chế độ luyện tập ở nhà và hƣớng dẫn thực hiện chi tiết.

* Loại khỏi can thiệp:

- NB trong quá trình điều trị xuất hiện viêm gan, suy thận, viêm phổi,

lao, có một trong các biến chứng cấp tính của ĐTĐ, có các bệnh nặng khác.

- NB đang dùng đơn trị liệu sitagliptin, nếu glucose máu lúc đói ≥ 13,1

mmol/l sau mỗi lần xét nghiệm kiểm tra lại, bắt buộc phải chuyển phác đồ

khác nhằm kiểm soát glucose máu tốt hơn.

- NB đƣợc phân loại ở nhóm chấp hành chƣa tốt chế độ điều trị.

- NB không hợp tác, không thu thập đủ các chỉ tiêu nghiên cứu.

Bảng 2.4. Tiêu chuẩn đánh giá kiểm soát đa yếu tố của NB ĐTĐ týp 2 của

Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam năm 2009

Chỉ số Đơn vị Chấp nhận Tốt Kém

Glucose máu

4,4 - 6,1 6,2 - 7,0 > 7,0 - Lúc đói mmol/l

4,4 - 8,0 ≤ 10,0 > 10,0 - Sau ăn

< 6,5 ≤ 7,5 > 7,5 HbA1c %

Huyết áp mmHg ≤ 130/80 130/80 - 140/90 > 140/90

< 4,5 4,5 - ≤ 5,2 ≥ 5,3 Cholesterol TP mmol/l

1,5 1,5 - ≤ 2,2 > 2,2 Triglyceride mmol/l

< 2,5 2,5 - 3,4 ≥ 3,4 LDL - C mmol/l

> 1,1 ≥ 0,9 < 0,9 HDL - C mmol/l

(Nguồn: Hội Nội tiết và ĐTĐ của Việt Nam - 2009) [107]

2.4. XỬ LÝ SỐ LIỆU

Các số liệu thu thập đƣợc của nghiên cứu đƣợc xử lý trên máy vi tính

bằng chƣơng trình phần mềm SPSS 16.0.

Kết quả phân tích, tính toán sử dụng các thuật toán thống kê y học phù

hợp và đƣợc thể hiện dƣới dạng bảng hoặc đồ thị thống kê thích hợp [108].

59

- Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn ( ± SD) đƣợc áp dụng đối với

biến định lƣợng hoặc dƣới dạng tỉ lệ % hay tần suất với biến định tính.

- Các đồ thị đƣợc vẽ tự động bằng phần mền SPSS 16.0 và Microsoft

Office Excell 2007.

- Kiểm định biến phân phối chuẩn bằng kiểm định Kolmogorow -

Simirnov (mẫu n > 50), hoặc kiểm định Shapiro-Wilk (mẫu n < 50).

- Mức ý nghĩa thống kê đƣợc tính ở mức 95%, khoảng tin cậy cũng

đƣợc tính trong khoảng 95%. Các mức ý nghĩa của p nhƣ sau:

p < 0,05: độ tin cậy > 95%.

p < 0,01: độ tin cậy > 99%;

p < 0,001: độ tin cậy > 99,9%.

So sánh đánh giá sự đồng nhất giữa các nhóm nghiên cứu bằng sử

các thuật toán thống kê sau:

- Đánh giá sự khác biệt giá trị trung bình của cùng một thông số giữa

2 nhóm bằng kiểm định T với mẫu độc lập (Independent-samples T test)

khi nhóm phân phối theo luật chuẩn và đồng nhất phƣơng sai. Nếu không

đủ điều kiện này thì sử dụng kiểm định Mann - Whitney.

- Đánh giá sự khác biệt của một thông số giữa các nhóm nghiên cứu

bằng kiểm định ANOVA một chiều khi nhóm phân phối theo luật chuẩn và

đồng nhất phƣơng sai. Nếu không thì sử dụng kiểm định Kruskal - Wallis.

- Kiểm định khi bình phƣơng ( test) đánh giá sự khác biệt về tỷ lệ

của một thông số giữa 2 nhóm. Nếu cỡ mẫu so sánh < 5 dùng phép kiểm

chính xác Fischer (Fischer‟s exact test).

- Dùng hệ số tƣơng quan “r” để tìm mối tƣơng quan giữa hai biến.

Giá trị của hệ số tƣơng quan r đƣợc đánh giá nhƣ sau:

| r | ≥ 0,7 : tƣơng quan rất chặt chẽ

0,5 ≤ | r | < 0,7 : tƣơng quan khá chặt chẽ

60

0,3 ≤ | r | < 0,5 : tƣơng quan mức độ vừa

| r | < 0,3 : tƣơng quan nhẹ

r > 0 : tƣơng quan thuận

r < 0 : tƣơng quan nghịch

Viết phƣơng trình đƣờng thẳng hồi qui đơn biến: biến độc lập x và biến

phụ thuộc y liên hệ qua phƣơng trình: y =  + x (α, β là các hằng số).

- Tính tỷ số chênh OR khi p < 0,05.

- Phân tích đa biến (hồi qui đa biến hoặc hồi qui logistic):

Mô hình: Y =  + β1x1 + β2x2 + β3x3 + .... + 

Y: là biến phụ thuộc (biến liên tục hoặc biến nhị thức).

x1, x2, x3: các biến độc lập.

; β1; β2; β3; : hằng số

Nếu p < 0,05: mối liên quan có ý nghĩa thống kê.

2.5. ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Đề tài đƣợc tuân thủ theo đề cƣơng đã đƣợc hội đồng khoa học Học

Viện Quân Y thông qua và ban Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung Ƣơng

đồng ý cho phép thực hiện thu thập số liệu nghiên cứu.

- Tất cả các đối tƣợng tham gia nghiên cứu đều đƣợc thông báo và giải

thích cho họ và gia đình đƣợc hiểu rõ về mục đích nghiên cứu, có quyền rút

khỏi nghiên cứu nếu không muốn tham gia. Nghiên cứu hoàn toàn không gây

bất lợi cho ngƣời bệnh về việc chẩn đoán, theo dõi và điều trị bệnh.

- Các thông tin cá nhân của đối tƣợng nghiên cứu đƣợc giữ bí mật. Tất

cả các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh và thăm dò chức năng đều phục vụ

cho việc chẩn đoán và điều trị bệnh.

- Chi phí xét nghiệm GLP-1 huyết thanh do nghiên cứu sinh tự chi trả.

- Đề tài nghiên cứu nhằm mục đích nghiên cứu khoa học, không làm vì

mục đích khác.

61

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Đối tƣợng nghiên cứu (n = 270)

- LS và CLS

- YTNC, GM,

- GLP-1 khi đói

HbA1c, HCCH,

(n=48)

HOMA2, Lipid...

- Biến chứng (mắt,

thận, TKNV…)

- LS và CLS - GLP-1 khi đói (n=52) - GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose (n=36)

- LS và CLS - GLP-1 khi đói (n=170) - GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose (n=33)

Mối liên quan

So sánh

Can thiệp dùng Sitagliptin 12 - 14 tuần (n = 44)

Theo dõi

Nhóm chứng thƣờng (n = 52) Nhóm nghiên cứu (n = 170) Nhóm chứng bệnh (n = 48)

Kết luận 1: - Khảo sát nồng độ GLP-1 - Mối liên quan giữa GLP-1 với 1 số yếu tố ở NB ĐTĐ týp 2

KIẾN NGHỊ

- Glucose, HbA1c - Lipid máu - HOMA2 - GLP-1 khi đói

Kết luận 2: Sự thay đổi GLP-1 (khi đói) sau 12 - 14 tuần điều trị sitagliptin.

62

CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

3.1.1. Đặc điểm chung của các nhóm đối tƣợng nghiên cứu

Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của ba nhóm nghiên cứu

Chỉ tiêu Nhóm NC (n = 170)(3) Chứng bệnh (n = 48)(2) Chứng thường (n = 52(1)

Nam 90 (52,9) 20 (41,7) 22 (42,3)

Nữ Giới 80 (47,1) 28 (58,3) 30 (57,7)

p(1,2,3) > 0,05

≤ 60 124 (72,9) 32 (66,7) 41 (78,8)

> 60 46 (27,1) 16 (33,3) 11 (21,2)

Tuổi p(1,2,3) > 0,05

TB (năm) 55,00 ± 10,35 55,92 ± 9,46 52,73 ± 9,93

p(1,2,3) > 0,05

Nhận xét: không có sự khác biệt về tỷ lệ các nhóm tuổi, tuổi trung bình và tỷ

lệ nam, nữ giữa ba nhóm nghiên cứu.

Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về tỷ lệ tăng huyết áp của ba nhóm

Nhận xét: tỷ lệ tăng HA ở nhóm chứng bệnh là 60,4% (29/48 NB), của nhóm

nghiên cứu là 30,6% (52/170 NB).

63

Bảng 3.2. Đặc điểm về BMI của ba nhóm theo Hiệp hội Đái tháo đường châu Á -

Thái Bình Dương 2000

BMI (kg/m2) Nhóm NC (n = 170)(3) Chứng bệnh (n = 48)(2) Chứng thường (n = 52)(1)

< 18,5 10 (5,9) 3 (6,2) 8 (15,4)

18,5 - 22,9 91 (53,5) 26 (54,2) 44 (84,6)

23 - 24,9 37 (21,8) 10 (20,8) -

25 - 29,9 30 (17,6) 8 (16,7) -

≥ 30 2 (1,2) 1 (2,1) -

p p(2,3) > 0,05 -

TB 22,38 ± 2,81 22,59 ± 2,90 20,67 ± 1,78

p(2,3) > 0,05; p(1,2) < 0,01; p(1,3) < 0,001

Nhận xét: BMI trung bình của nhóm NC cao hơn của nhóm ngƣời bình

thƣờng, nhƣng không khác biệt so với nhóm chứng bệnh. Không có sự khác

biệt về tỷ lệ các nhóm BMI ở nhóm NC và nhóm chứng bệnh (p > 0,05).

Bảng 3.3. Đặc điểm về béo bụng và tỷ lệ vòng bụng/vòng mông theo Hiệp hội Đái

tháo đường Đông Nam Á

Chỉ tiêu p(1,2,3) Nhóm NC (n = 170)(3) Chứng bệnh (n = 48)(2) Chứng thường (n = 52)(1)

Nam ≥ 90 15 (16,7) 5 (25,0) 0 (0,0) > 0,05

Tăng VB Nữ ≥ 85 42 (52,5) 18 (64,3) 8 (26,7) < 0,05

Chung 57 (33,5) 23 (47,9) 8 (15,4) < 0,01

Nam ≥ 0,9 57 (63,3) 12 (60,0) 11 (50,0) > 0,05 Tăng Nữ ≥ 0,85 67 (83,8) 25 (89,3) 27 (90,0) > 0,05 VB/VM Chung 124 (72,9) 37 (77,1) 38 (73,1) > 0,05

Nhận xét: tỷ lệ tăng VB ở nhóm NC và nhóm chứng bệnh cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng thƣờng (p < 0,01). Không có sự khác biệt về tỷ

lệ tăng VB/VM ở 3 nhóm nghiên cứu (p > 0,05).

64

Bảng 3.4. Đặc điểm về các thành phần lipid máu và tỷ lệ rối loạn lipid máu

Thành phần lipid Nhóm NC(3) Chứng bệnh(2) Chứng thường(1)

Trung bình 2,71 ± 2,02 2,11 ± 1,48 1,27 ± 0,54

p(1,3) < 0,001; p(1,2) < 0,001 p(2,3) > 0,05 p Triglycerid

(mmol/l) Tỷ lệ tăng 100 (58,8) -

25 (52,1) p(2,3) > 0,05 p

Trung bình 5,35 ± 1,33 4,66 ± 1,33 4,25 ± 0,65

p(1,3) < 0,001; p(1,2) > 0,05; p(2,3) < 0,01 p Cholesterol

(mmol/l) Tỷ lệ tăng 95 (55,9) 15 (31,2) -

p p(2,3) < 0,05

1,25 ± 0,42 1,26 ± 0,33 1,24 ± 0,40 Trung bình

p(1,2,3) > 0,05 p HDL-C

(mmol/l) - 23 (14,1) 5 (10,4) Tỷ lệ giảm

p(2,3) > 0,05 p

3,15 ± 1,11 2,60 ± 1,24 2,40 ± 0,66 Trung bình

p(1,2) > 0,05; p(1,3) < 0,001; p(2,3) < 0,05 p LDL-C

(mmol/l) - 68 (46,3) 15 (31,9) Tỷ lệ tăng

p(2,3) > 0,05 p

- Tỷ lệ rối Tỷ lệ 137 (80,6) 34 (70,8)

loạn chung p(2,3) > 0,05 p

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình của triglycerid, cholesterol và LDL-C ở nhóm

nghiên cứu cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng thƣờng.

- Tỷ lệ tăng cholesterol ở nhóm nghiên cứu cao hơn có ý nghĩa thống

kê so với nhóm chứng bệnh.

65

Bảng 3.5. Đặc điểm các chỉ số HOMA2

HOMA2 p Nhóm NC (n =170)(3) Chứng bệnh (n = 48)(2) Chứng thường (n = 52)(1)

HOMA2-B (%) 44,16 ± 33,98 53,30 ± 46,70 105,85 ± 31,24

p(1,2) < 0,001 p(1,3) < 0,001 p(2,3) > 0,05

Chỉ số giới hạn HOMA2-B nhóm chứng: - 2SD: 43,37

HOMA2-S (%) 53,27 ± 35,21 55,48 ± 50,36 84,91 ± 36,46

p(1,2) < 0,001 p(1,3 )< 0,001 p(2,3) > 0,05

Chỉ số giới hạn HOMA2-S nhóm chứng: - SD: 48,45

HOMA2-IR 2,87 ± 2,06 3,44 ± 2,43 1,39 ± 0,61

p(1,2) < 0,001 p(1,3) < 0,001 p(2,3) > 0,05

Chỉ số giới hạn HOMA2-IR nhóm chứng: + SD: 2,00

Nhận xét:

- Chức năng tế bào beta và độ nhạy insulin của nhóm nghiên cứu và

nhóm chứng bệnh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng thƣờng.

- Chỉ số kháng insulin của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng bệnh cao

hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm ngƣời bình thƣờng.

- Không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của các chỉ số HOMA2

ở nhóm nghiên cứu và nhóm chứng bệnh.

66

Bảng 3.6. Nồng độ trung bình của C-peptid, glucose máu, HbA1c và insulin

Nhóm NC(3) Chứng bệnh(2) Chứng thường(1) p Chỉ tiêu (n = 170) (n = 48) (n = 52)

Glucose khi 11,90 ± 4,49 11,62 ± 4,92 5,29 ± 0,50 đói (mmol/l) p(1,2) < 0,001 p(1,3) < 0,001 p(2,3) > 0,05

Insulin 86,08 ± 71,36 - 61,39 ± 36,27 p(1,3) < 0,05 (pmol/l)

C-peptid 0,86 ± 0,54 0,99 ± 0,60 0,62 ± 0,26 (nmol/l) p(1,2 )< 0,01 p(1,3) < 0,01 p(2,3) > 0,05

Glucose sau ăn 15,23 ± 5,39 14,07 ± 5,05 - p(2,3) > 0,05 (mmol/l)

HbA1c 9,55 ± 2,63 8,80 ± 2,48 - p(2,3) < 0,05 (%)

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình của glucose máu khi đói và C-peptid của nhóm

nghiên cứa và nhóm chứng bệnh cao hơn của nhóm chứng thƣờng.

- Nồng độ trung bình của insulin ở nhóm nghiên cứu cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm chứng thƣờng.

- Nồng độ trung bình HbA1c của nhóm nghiên cứu cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng bệnh.

- Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của các chỉ số glucose máu

khi đói, glucose máu sau ăn, C-peptid, insulin giữa nhóm nghiên cứu và nhóm

chứng bệnh.

67

Bảng 3.7. Kết quả xét nghiệm một số chỉ số hóa sinh và huyết học

Nhóm NC Chứng bệnh p Chỉ tiêu

GOT (UI/L) 29,95 ± 18,10 31,38 ± 17,55 > 0,05

GPT (UI/L) 36,61 ± 23,81 39,40 ± 40,13 > 0,05

Ure (mmol/l) 5,54 ± 1,45 6,82 ± 2,97 < 0,05

Creatinin máu (µmol/l) 76,75 ± 13,38 94,44 ± 32,27 < 0,001

Protein (g/l) 69,35 ± 6,25 70,90 ± 5,34 > 0,05

Albumin (g/l) 42,20 ± 4,10 42,77 ± 4,16 > 0,05

Na (mmol/l) 137,02 ± 3,03 136,45 ± 3,45 > 0,05

K (mmol/l) 3,88 ± 0,36 3,98 ± 0,41 > 0,05

Ca (mmol/l) 1,17 ± 0,05 1,17 ± 0,05 > 0,05

Ca TP (mmol/l) 2,29 ± 0,09 2,31 ± 0,09 > 0,05

Hồng cầu (T/L) 4,93 ± 0,56 4,74 ± 0,78 > 0,05

Hemoglobin (g/l) 146,81 ± 12,96 133,47 ± 19,28 < 0,001

Hematocrit (l/l) 44,89 ± 3,83 39,89 ± 7,99 < 0,001

Bạch cầu (G/L) 8,45 ± 2,55 9,08 ± 2,19 > 0,05

CRPhs (mg/l) 6,07 ± 13,95 9,09 ± 30,74 > 0,05

Nhận xét:

- Chỉ số ure và creatinin của nhóm nghiên cứu thấp hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng bệnh.

- Chỉ số hemoglobin và hematocrit của nhóm nghiên cứu cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm chứng bệnh.

- Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của các chỉ số men gan,

protein máu, điện giải, hồng cầu, bạch cầu, CRPhs ở 2 nhóm.

68

3.1.2. Đặc điểm chung của nhóm ngƣời bệnh nghiên cứu

Bảng 3.8. Đặc điểm về một số yếu tố nguy cơ liên quan tới đái tháo đường týp 2 và

hội chứng chuyển hóa theo IDF

Chỉ tiêu Số lượng (n = 170) Tỷ lệ (%)

Tuổi > 45 143 84,1

Thừa cân, béo phì từ trƣớc 40,0 68

Đã phát hiện tăng HA 20,0 34 Các yếu tố Đã phát hiện rối loạn dung nạp 19,4 33 nguy cơ glucose liên quan Đã phát hiện rối loạn lipid máu 19,4 33 đến ĐTĐ Sinh con có cân nặng > 4kg 13,8 11

Tiền sử bị ĐTĐ thai kì 1,3 1

Bố, mẹ, anh chị, em ruột bị ĐTĐ 31,8 54

31,8 54 ≤ 1 yếu tố

33,5 57 2 yếu tố Số yếu tố

19,4 33 3 yếu tố nguy cơ

trên 1 NB 11,8 20 4 yếu tố

3,5 6 > 4 yếu tố

29,4 50 Có HCCH 70,6 120 Không

Nhận xét:

- Đa số NB có tuổi trên 45 (84,1%), có 31,8% NB có ít nhất 1 thành viên

trực hệ trong gia đình (bố, mẹ, anh chị, em ruột) bị ĐTĐ.

- Tỷ lệ NB có 2 yếu tố nguy cơ của ĐTĐ kết hợp cao nhất (33,5%), tỷ lệ NB

có > 4 yếu tố nguy cơ kết hợp thấp nhất (3,5%).

- Tỷ lệ NB có hội chứng chuyển hóa là 29,4%.

69

Bảng 3.9. Đặc điểm cách chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn chẩn

đoán của ADA - 2015 ở nhóm nghiên cứu

Số lượng Tỷ lệ Cách chẩn đoán đái tháo đường (n = 170) (%)

Bằng mẫu glucose máu khi đói 35 20,6

Bằng nghiệm pháp dung nạp glucose 40 23,5

Bằng mẫu glucose ngẫu nhiên + lâm sàng 83 48,8

Bằng HbA1c 12 7,1

Nhận xét: tỷ lệ NB đƣợc chẩn đoán ĐTĐ bằng mẫu glucose máu ngẫu nhiên kết

hợp với triệu chứng cổ điển của tăng glucose máu cao nhất (48,8%), chẩn đoán

bằng HbA1c thấp nhất (7,1%), chẩn đoán bằng mẫu glucose máu khi đói và bằng

nghiệm pháp dung nạp glucose chiếm tỷ lệ tƣơng đƣơng nhau.

Bảng 3.10. Đặc điểm về một số tổn thương khi soi đáy mắt và siêu âm tim mạch

Chỉ tiêu Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Đục thủy tinh thể 25 18,7 Soi đáy mắt Bệnh võng mạc ĐTĐ 23 17,2 (n = 134) Biến chứng mắt 27 20,1

Siêu âm tim Dày VLT và/hoặc dày thất 15 12,4 (n = 121)

Siêu âm mạch Dày nội trung mạc ĐM đùi 46 35,7

(n = 129) Vữa xơ ĐM mạch đùi 32 24,8

Nhận xét:

- Tỷ lệ NB có biến chứng mắt là 20,1%.

- Trên siêu âm tim và ĐM mạch đùi, tỷ lệ NB có dày nội mạc động mạch đùi

cao nhất (35,7%), tỷ lệ NB có dày vách liên thất, dày thất thấp (12,4%).

70

Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ giảm chỉ số HOMA-B, HOMA-S và tăng chỉ số HOMA-IR

Nhận xét: Tỷ lệ NB có giảm chức năng tế bào beta cao nhất 99/170 NB

(58,2%), tỷ lệ NB có tăng chỉ số kháng insulin là 95/170 NB (55,9%), giảm

độ nhạy insulin là 94/170 NB (55,3%).

Bảng 3.11. Đặc điểm về tổn thương thận và biến chứng thần kinh ngoại vi

Số lượng Tỷ lệ Chỉ tiêu (n = 160) (%)

MAU (+) 12 7,5 MAU Trung bình 13,46 ± 17,38 Protein niệu

MAC (+) 21 13,1

Giảm mức lọc cầu thận 0 0,0

Biến chứng thận 33 20,6

Biến chứng thần kinh ngoại vi 56 35,0

Nhận xét:

- Tỷ lệ NB có MAU (+) là (7,5%), MAC (+) là 13,1%. Tỷ lệ NB có

biến chứng thận là 20,6%.

- Tỷ lệ NB có biến chứng TKNV là 35,0%.

71

3.2. NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 VÀ MỐI LIÊN QUAN

VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ BIẾN CHỨNG MẠN

TÍNH CỦA NGƢỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2

3.2.1. Nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

Bảng 3.12. Nồng độ lớn nhất, nhỏ nhất và nồng độ trung bình của

glucagon-like peptid-1 ở các đối tượng nghiên cứu

GLP-1 Nhóm Max Trung bình Min

Nghiên cứu (n = 170) 22,74 7,31 ± 3,65 1,53

Khi đói Chứng bệnh (n = 48) 17,19 10,17 ± 3,01 4,28

Chứng thƣờng (n = 52) 24,29 12,97 ± 5,85 5,78

Nghiên cứu (n = 33) 21,65 12,82 ± 4,37 3,04 Sau 2 giờ uống

75 gam glucose Chứng thƣờng (n = 36) 32,08 16,26 ± 6,79 9,37

Nhận xét: nồng độ nhỏ nhất, lớn nhất của GLP-1 cả khi đói và sau 2 giờ uống

75 gam glucose ở nhóm ngƣời bình thƣờng đều cao hơn so với nhóm NC và

nhóm chứng bệnh, nồng độ GLP-1 của nhóm ngƣời bình thƣờng cao nhất.

Bảng 3.13. So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói của

các đối tượng nghiên cứu

GLP-1

GLP-1 (pmol/l) Nhóm NC (n = 170)(3) 7,31 ± 3,65 Chứng bệnh (n = 48)(2) 10,17 ± 3,01 Chứng thường (n = 52)(1) 12,97 ± 5,85

Chỉ số giới hạn GLP-1 của nhóm chứng thường: - SD: 7,12

p(2,3) < 0,001

p p(1,2) < 0,05

p(1,3) < 0,001

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm nghiên cứu thấp hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm chứng bệnh và nhóm ngƣời bình thƣờng (p < 0,001).

72

- Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm chứng bệnh thấp hơn so với

nhóm ngƣời bình thƣờng (p < 0,05).

Bảng 3.14. So sánh giá trị trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam

glucose của nhóm nghiên cứu và nhóm chứng thường

Khi đói Sau 2 giờ uống 75 GLP-1 p (pmol/l) gam glucose (pmol/l)

Nhóm NC 7,53 ± 3,80 12,82 ± 4,37 < 0,001 (n = 33)

13,08 ± 6,12 16,26 ± 6,79 < 0,05

Chứng thƣờng p < 0,05 < 0,05

(n = 36) Chỉ số giới hạn GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose

của nhóm chứng thường: - SD: 9,47

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm nghiên cứu và nhóm ngƣời bình

thƣờng khi đói thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với sau 2 giờ uống 75 gam glucose.

- Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm nghiên cứu ở cả trạng thái khi đói và

sau 2 giờ uống 75 gam glucose đều thấp hơn so với nhóm ngƣời bình thƣờng có ý

nghĩa thống kê (p < 0,05).

Bảng 3.15. Tỷ lệ sự thay đổi nồng độ GLP-1 ở nhóm nghiên cứu

GLP-1 Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Giảm 103 60,6 Khi đói

(n = 170) Bình thƣờng 67 39,4

Giảm 3 9,1 Sau 2 giờ uống 75

gam glucose (n = 33) Bình thƣờng 30 90,9

Nhận xét: tỷ lệ NB có giảm nồng độ GLP-1 khi đói cao (60,6%). Tỷ lệ NB có

giảm nồng độ GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose thấp (9,1%).

73

Bảng 3.16. So sánh nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói ở các nhóm người bệnh

được chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015

Tiêu chuẩn để chẩn đoán GLP-1 khi đói p đái tháo đường (pmol/l)

Bằng mẫu glucose máu khi đói (n = 35) 7,26 ± 3,37

Bằng nghiệm pháp dung nạp glucose (n = 40) 7,67 ± 3,70

Bằng glucose ngẫu nhiên + lâm sàng (n = 83) 7,25 ± 3,84 > 0,05

Bằng HbA1c (n = 12) 6,65 ± 3,16

Tổng (n = 170) 7,31 ± 3,65

Nhận xét: không có sự khác bệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ trung bình

của GLP-1 giữa các nhóm NB đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu

Cách chẩn đoán đái tháo đường

chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015 (p > 0,05).

Biểu đồ 3.3. So sánh tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói ở các nhóm người bệnh

được chẩn đoán đái tháo đường bằng các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015

Nhận xét: không có sự khác bệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ giảm nồng độ

GLP-1 giữa các nhóm NB đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng bằng các tiêu

chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015 (p > 0,05).

74

3.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với một số chỉ số lâm sàng

Bảng 3.17. Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở các nhóm tuổi các nhóm nghiên cứu

GLP-1 Tuổi Nhóm NC Chứng bệnh Chứng thường (pmol/l) (năm)

7,46 ± 3,78 10,93 ± 3,36 13,22 ± 5,69 < 60

Khi đói 6,90 ± 3,27 9,92 ± 3,83 12,02 ± 6,61 ≥ 60

p > 0,05 > 0,05 > 0,05

< 60 12,82 ± 4,37 16,69 ± 7,04 Sau 2 giờ

≥ 60 uống 75 gam 12,82 ± 4,55 - 14,98 ± 6,19

glucose p > 0,05 > 0,05

Nhận xét: nồng độ trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam

glucose của các nhóm nghiên cứu khác biệt không có ý nghĩa thống kê ở các

nhóm tuổi (p > 0,05).

Bảng 3.18. Đặc điểm về nồng độ GLP-1 ở nam và nữ của các nhóm nghiên cứu

GLP-1 Giới Nhóm NC Chứng bệnh Chứng thường (pmol/l)

Nam 7,09 ± 3,58 10,41 ± 2,63 12,89 ± 6,28

Khi đói 7,55 ± 3,73 10,72 ± 4,08 13,02 ± 5,63 Nữ

> 0,05 > 0,05 > 0,05 p

Nam 14,14 ± 4,27 17,31 ± 7,13 Sau 2 giờ

uống 75 11,58 ± 4,31 - 15,60 ± 6,65 Nữ

gam glucose > 0,05 > 0,05 p

Nhận xét: nồng độ trung bình GLP-1 khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam

glucose của các nhóm nghiên cứu khác biệt không có ý nghĩa thống kê ở nam

và nữ (p > 0,05).

75

Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ ở nam và nữ của nhóm nghiên cứu có giảm GLP-1 khi đói

Nhận xét: ở nhóm NB có giảm GLP-1 khi đói, tỷ lệ nam là 53,4% (55/103

NB), tỷ lệ nữ là 46,6% (48/103 NB).

Bảng 3.19. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với BMI

GLP-1 (pmol/l) (n = 170) BMI (kg/m2) Trung bình Tỷ lệ giảm

7,94 ± 4,35 6 (60,0) < 18,5 (n = 10)

7,93 ± 3,94 47 (51,6) 18,5 - 22,9 (n = 91)

7,21 ± 3,43 23 (62,2) 23 - 24,9 (n = 38)

5,46 ± 1,97 25 (83,3) 25 - 29,9 (n = 29)

5,51 ± 0,39 2 (100) ≥ 30 (n = 2)

p < 0,05 < 0,05

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 khi đói giảm có ý nghĩa thống kê khi BMI

tăng (p < 0,05).

- Tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 khi đói tăng có ý nghĩa thống kê khi

BMI tăng (p < 0,05).

76

Bảng 3.20. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với VB và tỷ lệ VB/VM

GLP-1 (n = 170) (pmol/l) Chỉ tiêu Trung bình Tỷ lệ giảm

Tăng (n = 42) 6,55 ± 2,32 28 (66,7)

Không (n = 38) 8,65 ± 4,63 20 (52,6) Nữ

> 0,05 > 0,05 p

Tăng (n = 15) 4,93 ± 2,32 12 (80,0)

Không (n = 75) 7,53 ± 3,64 43 (57,3) Nam

VB > 0,05 p < 0,01

Tăng (n = 57) 6,13 ± 2,41 40 (70,2)

Không (n = 113) 7,91 ± 4,01 63 (55,8) Chung p < 0,05 < 0,05

OR OR = 1,87; 95%CI(0,98 - 3,68)

Tăng (n = 67) 7,15 ± 2,87 39 (58,2)

Bình thƣờng (n = 13) 9,62 ± 6,41 9 (69,2) Nữ

> 0,05 > 0,05 p

Tăng (n = 57) 6,35 ± 3,34 39 (68,4)

Bình thƣờng (n = 33) 8,39 ± 3,66 16 (48,5) VB/VM Nam p < 0,01 < 0,05

OR OR = 2,30; 95%CI(0,95 - 5,56)

Tăng (n = 124) 6,93 ± 3,41 78 (62,9)

Bình thƣờng (n = 46) 8,34 ± 4,08 25 (54,3) Chung

> 0,05 p < 0,05

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm ở NB có tăng VB hoặc tăng VB/VM

có ý nghĩa thống kê so với ngƣời không tăng VB hoặc không tăng VB/VM.

- Ở NB có tăng VB, tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 cao hơn so với nhóm

NB không tăng VB (p < 0,05).

77

Bảng 3.21. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với hội chứng chuyển hóa và

số yếu tố nguy cơ đái tháo đường trên một người bệnh

GLP-1 (n = 170) (pmol/l) Chỉ tiêu Trung bình Tỷ lệ giảm

Có (n = 50) 6,11 ± 2,43 36 (72,0)

Không (n = 120) 7,81 ± 3,95 67 (55,8) Hội chứng

chuyển hóa p < 0,01 < 0,05

OR OR = 2,03; 95%CI (1,00 - 4,16)

≤ 1 yếu tố (n = 54) 8,70 ± 4,32 24 (44,4)

2 yếu tố (n = 57) 7,21 ± 3,13 34 (59,6) Số yếu tố

3 yếu tố (n = 33) 6,30 ± 2,91 25 (78,5) nguy cơ

ĐTĐ trên 1 4 yếu tố (n = 20) 6,26 ± 3,42 15 (75,0)

NB > 4 yếu tố (n = 6) 4,81 ± 2,08 5 (83,3)

< 0,01 < 0,05

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có HCCH

so với nhóm NB không có HCCH.

- Ở NB có HCCH tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 tăng cao hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm NB không có HCCH.

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có nhiều

yếu tố nguy cơ ĐTĐ kết hợp.

- Tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB có

nhiều yếu tố nguy cơ ĐTĐ kết hợp.

.

78

3.2.3. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose, HbA1c và lipd máu

Bảng 3.22. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các mức

glucose máu khi đói, sau ăn 2 giờ và HbA1c

GLP-1 (n = 170) (pmol/l) Glucose và HbA1c Trung bình Tỷ lệ giảm

11 (55,0) GM < 7,1 (n = 20) 7,80 ± 4,31

40 (59,7) 7,1 ≤ GM < 11,1 (n = 67) 7,23 ± 3,21 Glucose

20 (62,5) 11,1 ≤ GM < 15,0 (n = 32) 7,23 ± 2,87 máu khi đói

32 (62,7) GM ≥ 15,0 (n = 51) 7,26 ± 4,37 (mmol/l)

> 0,05 > 0,05 p

10 (66,7) GM < 9,1 (n = 15) 6,68 ± 2,84 Glucose 17 (70,8) 9,1 ≤ GM < 11,1 (n = 24) 7,05 ± 3,86 máu sau ăn 31 (54,4) 11,1 ≤ GM < 15,0 (n = 57) 7,90 ± 3,97 2 giờ 45 (60,8) GM ≥ 15,0 (n = 74) 7,07 ± 3,47 (mmol/l) > 0,05 > 0,05 p

HbA1c ≥ 6,5 (n = 154) 7,07 ± 3,46 98 (63,6)

5 (31,2) HbA1c < 6,5 (n = 16) 9,64 ± 4,64 HbA1c (%) p < 0,05 < 0,05

OR OR = 3,85; 95%CI (1,27 - 11,65)

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm ở nhóm NB có tăng HbA1c (p <

0,05). Tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 ở nhóm tăng HbA1c cao hơn gấp 3,85

lần nhóm không tăng HbA1c.

- Nồng độ glucose máu khi đói tăng, nồng độ GLP-1 xu hƣớng giảm,

tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05).

- Không thấy có mối liên quan giữa nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm

GLP-1 so với glucose máu sau ăn 2 giờ (p > 0,05).

79

Nhóm chứng thường (n = 52) Nhóm nghiên cứu (n = 170)

Biểu đồ 3.5. Tương quan giữa GLP-1 khi đói và glucose máu khi đói của

nhóm chứng thường và nhóm nghiên cứu

Nhận xét: ở nhóm chứng thƣờng, nồng độ GLP-1 khi đói có mối tƣơng quan thuận

mức độ vừa với glucose máu khi đói (r = 0,307; p < 0,05). Ở nhóm nghiên cứu,

không thấy mối tƣơng quan giữa 2 yếu tố này (r = - 0,031; p > 0,05).

Bảng 3.23. Tương quan hồi quy đa biến xác định liên quan giữa nồng độ

glucose máu khi đói với insulin, HbA1c, HOMA-IR, cân nặng và

nồng độ GLP-1 máu khi đói

Mô hình Hệ số β SE p

Insulin - 0,014 0,004 < 0,001

HbA1c 0,986 0,098 < 0,001

HOMA-IR 0,859 0,135 < 0,001

Cân nặng 0,051 0,029 > 0,05

GLP-1 khi đói 0,144 0,069 < 0,05

Hằng số - 2,775

Nhận xét: nồng độ glucose máu khi đói tăng liên quan có ý nghĩa thống kê

đến nồng độ GLP-1 khi đói, insulin, HOMA-IR và HbA1c.

80

Bảng 3.24. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 với glucose máu ở cùng thời điểm

sau 2 giờ uống 75 gam glucose của nhóm nghiên cứu

Glucose máu GLP-1 (pmol/l) p

GM < 11,1 (n = 5) 13,48 ± 4,62

> 0,05 11,1 ≤ GM < 15,0 (n = 10) 13,34 ± 5,21

GM ≥ 15,0 (n = 18) 12,35 ± 4,01

Nhận xét: ở thời điểm sau 2 giờ uống 75 gam glucose, nồng độ glucose máu tăng,

nồng độ GLP-1 xu hƣớng giảm, tuy nhiên, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê.

Bảng 3.25. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các thành phần lipid máu

GLP-1 (n = 170) (pmol/l) Các thành phần lipid máu Trung bình Tỷ lệ giảm

Tăng (n = 100) 7,55 ± 3,50 55 (55,0) Triglycerid Bình thƣờng (n = 70) 6,96 ± 3,84 48 (68,6) (mmol/l) > 0,05 > 0,05 p

Tăng (n = 95) 7,40 ± 3,58 54 (56,8) Cholesterol Bình thƣờng (n = 75) 7,20 ± 3,75 49 (65,3) (mmol/l) > 0,05 > 0,05 p

Giảm (n = 23) 5,60 ± 2,67 17 (73,9) HDL-C Bình thƣờng (n = 140) 7,46 ± 3,57 83 (59,3) (mmol/l) > 0,05 < 0,05 p

Tăng (n = 68) 6,61 ± 3,25 45 (66,2) LDL-C Bình thƣờng (n = 79) 7,83 ± 3,79 45 (57,0) (mmol/l) > 0,05 p < 0,05

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có giảm

HDL-C hoặc tăng LDL-C (p < 0,05).

- Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ GLP-1 với

triglycerid và cholesterol máu (p > 0,05).

81

3.2.4. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với các chỉ số HOMA2

Bảng 3.26. Tương quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với các chỉ số HOMA2

của ba nhóm nghiên cứu

Chỉ tiêu Phương trình r p

HOMA-IR y = - 0,567x + 10,506 - 0,248 < 0,001 (n = 270)

HOMA-B y = 0,02x + 7,809 0,186 < 0,01 (n = 270)

HOMA-S y = 0,021x + 7,745 0,177 < 0,01 (n = 270)

Nhận xét: nồng độ GLP-1 khi đói tƣơng quan thuận mức độ nhẹ với HOMA-

B và HOMA-S, tƣơng quan nghịch mức độ nhẹ với HOMA-IR.

Bảng 3.27. Liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với kháng insulin

GLP-1 (n=170) Chỉ tiêu Trung bình Tỷ lệ giảm

Giảm (n = 94) 6,58 ± 3,36 67 (71,3)

Không giảm (n = 76) 8,22 ± 3,81 36 (47,4) HOMA2-S

(%) p < 0,001 < 0,001

OR OR = 2,76; 95%CI (1,46 - 5,20)

Tăng (n = 95) 6,60 ± 3,35 67 (70,5)

Không tăng (n = 75) 8,20 ± 3,83 36 (48,0) HOMA2-IR p < 0,01 < 0,01

OR OR = 2,59; 95%CI (1,38 - 4,88)

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có giảm

chỉ số HOMA-S và tăng HOMA-IR.

- Tỷ lệ giảm GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB có giảm chỉ số

HOMA-S và tăng chỉ số HOMA-IR.

82

Biểu đồ 3.6. Tương quan giữa GLP-1 khi đói và chỉ số kháng insulin

(HOMA2-IR) ở nhóm nghiên cứu (n = 170)

Nhận xét: nồng độ GLP-1 khi đói có mối tƣơng quan nghịch mức độ nhẹ với chỉ số

kháng insulin (HOMA2-IR) (r = - 0,280; p < 0,01).

Biểu đồ 3.7. Tương quan giữa GLP-1 khi đói với chỉ số độ nhạy insulin

(HOMA2-S) ở nhóm nghiên cứu (n = 170)

Nhận xét: nồng độ GLP-1 khi đói có mối tƣơng quan thuận mức độ nhẹ với độ

nhạy insulin (r = 0,207; p < 0,01).

83

3.2.5. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với biến chứng mạn tính

3.2.5.1. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với một số tổn thƣơng

tim mạch

Bảng 3.28. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với bề dày thất,

vách liên thất, nội mạc động mạch đùi và tăng huyết áp

GLP-1 (pmol/l) (n = 170) Chỉ tiêu Trung bình Tỷ lệ giảm

Có (n = 15) 5,15 ± 2,12 13 (86,7)

Không (n = 106) 7,13 ± 3,56 70 (66,0) Dày TT - VLT

> 0,05 p < 0,05

OR = 3,34; 95%CI (0,72 - 15,63)

OR

Có (n = 46) 5,83 ± 2,49 35 (76,1) Dày nội trung Không (n = 83) 8,00 ± 3,77 45 (54,2) mạc ĐM đùi p < 0,001 < 0,05 chung OR = 2,69; 95%CI (1,20 - 6,00) OR

Có (n = 52)

6,48 ± 2,80

35 (67,3)

Tăng HA

Không (n = 118)

7,68 ± 3,92

68 (57,6)

> 0,05

p

Có (n = 32) 5,99 ± 2,18 23 (71,9) Vữa xơ động Không (n = 97) 7,64 ± 3,78 57 (58,8) mạch đùi chung > 0,05 p < 0,05

< 0,05

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm ở NB có dày TT - VLT hoặc dày nội

mạc ĐM đùi so với nhóm NB không có các tổn thƣơng này.

- Ở NB có dày nội mạc ĐM đùi, tỷ lệ NB có giảm GLP-1 cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với NB không có dày nội mạc ĐM mạch đùi.

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có vữa xơ

ĐM hoặc tăng HA so với nhóm không vữa xơ ĐM, không tăng HA.

84

Bảng 3.29. Tương quan hồi quy đa biến logistic xác định liên quan giữa

vữa xơ động mạch đùi với nồng độ GLP-1 máu khi đói, cholesterol,

triglycerid, CRPhs và microalbumin niệu

Mô hình Hệ số β SE p

GLP-1 máu khi đói - 0,195 0,096 < 0,05

Cholesterol 1,149 0,543 < 0,05

Triglycerid 0,357 0,142 < 0,05

CRPhs 0,050 0,025 < 0,05

> 0,05 Microalbumin niệu 0,010 0,07

Hằng số - 3,424

Nhận xét: sự xuất hiện vữa xơ ĐM đùi có liên quan đến giảm nồng độ GLP-

1, cholesterol, CRPhs và triglycerid (p < 0,05).

Biểu đồ 3.8. Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thành sau thất trái

thời kỳ tâm trương (n = 121)

Nhận xét: chỉ số bề dày TSTT thời kỳ tâm trƣơng có mối tƣơng quan nghịch mức

độ vừa với nồng độ GLP-1 khi đói (r = - 0,359; p < 0,05).

85

Biểu đồ 3.9. Tương quan giữa GLP-1 khi đói và bề dày thất phải (n = 121)

Nhận xét: chỉ số bề dày thất phải có mối tƣơng quan nghịch mức độ vừa với nồng

độ GLP-1 khi đói (r = - 0,414; p < 0,05).

3.2.5.2. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với biến chứng mắt

Bảng 3.30. Tương quan hồi quy đa biến logistics xác định liên quan giữa

nồng độ GLP-1 khi đói, BMI, chỉ số HOMA-IR và nồng độ glucose máu

khi đói với biến chứng mắt

Mô hình Hệ số β SE p

GLP-1 khi đói - 0,192 0,091 < 0,05

BMI - 0,022 0,078 > 0,05

HOM-IR 0,079 0,130 > 0,05

Glucose máu khi đói 0,065 0,059 > 0,05

Hằng số 1,013

Nhận xét: nồng độ GLP-1 giảm ảnh hƣởng có ý nghĩa thống kê đến sự xuất

hiện biến chứng mắt ở NB ĐTĐ týp 2 (p < 0,05).

86

3.2.5.3. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với tổn thƣơng thận

Bảng 3.31. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 với macroalbumin niệu và

biến chứng thận

GLP-1 (pmol/l) (n = 160) Chỉ tiêu Trung bình Tỷ lệ giảm

MAC (+) (n = 21) 6,98 ± 4,00 15 (71,4)

MAC (-) (n = 149) 7,36 ± 3,61 88 (59,1) MAC

p > 0,05 > 0,05

Có (n = 33) 6,10 ± 3,71 25 (75,8)

Không (n = 127) 7,58 ± 3,65 74 (58,3) Biến chứng

thận p < 0,01 < 0,05

OR OR = 2,24; 95%CI (0,94 - 5,35)

Nhận xét: nồng độ trung bình GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có biến

chứng thận. Tỷ lệ NB giảm GLP-1 ở nhóm có biến chứng thận cao hơn 2,24

lần so với nhóm không có biến chứng thận (p < 0,05).

Biểu đồ 3.10. Tương quan giữa GLP-1 khi đói và MAU

Nhận xét: nồng độ GLP-1 khi đói có mối tƣơng quan nghịch mức độ vừa với chỉ số

MAU (r = - 0,304; p < 0,05).

87

Bảng 3.32. Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa CRPhs, nồng độ GLP-1 khi

đói, glucose máu khi đói, BMI và tuổi với MAU

Hệ số β Mô hình SE p

0,027 CRPhs (mg/l) 0,034 > 0,05

- 0,456 GLP-1 (pmol/l) 0,186 < 0,05

Glucose khi đói (mmol/l) 0,198 0,077 < 0,05

- 0,035 BMI (kg/m2) 0,122 > 0,05

- 0,024 Tuổi 0,035 > 0,05

- 0,590 Hằng số

Nhận xét: Ở NB ĐTĐ týp 2, nồng độ GLP-1 khi đói giảm, tăng

gluocse máu khi đói ảnh hƣởng có ý nghĩa thống kê đến sự xuất hiện MAU

niệu (p < 0,05).

3.2.5.4. Mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 khi đói với thần kinh ngoại vi

Bảng 3.33. Tương quan hồi qui logistics đa biến giữa microalbumin niệu, nồng độ

GLP-1 khi đói, HbA1c và triglycerid với biến chứng thần kinh ngoại vi

Mô hình Hệ số β SE p

MAU (mg/l) 0,002 0,004 > 0,05

GLP-1 (pmol/l) - 0,150 0,064 < 0,05

HbA1c (%) 0,038 0,073 > 0,05

Triglycerid (mmol/l) 0,077 0,089 > 0,05

Hằng số - 1,856

Nhận xét: ở NB ĐTĐ týp 2, nồng độ GLP-1 khi đói giảm ảnh hƣởng

có ý nghĩa thống kê đến sự xuất hiện biến chứng TKNV (p < 0,05).

88

3.3. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 SAU

ĐIỀU TRỊ BẰNG SITAGLIPTIN

3.3.1. Sự thay đổi của một số chỉ số xét nghiệm sinh hóa và HOMA2

Bảng 3.34. Sự thay đổi của nồng độ một số thông số trước và sau điều trị

Trước điều trị Sau điều trị Chỉ tiêu p (n = 44) (n = 44) ∆ (n = 44)

HbA1c (%) 7,04 ± 0,59 6,61 ± 0,83 -0,43 ± 0,86 < 0,001

GM khi đói (mmol/l) 9,51 ± 2,18 6,37 ± 0,83 -3,14 ± 3,27 < 0,001

Insulin (pmol/l) 84,14 ± 67,45 87,00 ± 23,09 +2,86 ± 69,23 > 0,05

C-peptid (nmol/l) 0,84 ± 0,52 0,76 ± 0,8 - 0,08 ± 0,57 >0,05

Triglycerid (mmol/l) 2,32 ± 1,52 2,29 ± 1,51 -0,03 ± 1,56 > 0,05

Cholesterol (mmol/l) 5,27 ± 1,42 4,13 ± 1,18 -1,14 ± 1,8 < 0,001

HDL-C (mmol/l) 1,26 ± 0,35 1,12 ± 0,27 -0,14 ± 0,37 < 0,05

LDL-C (mmol/l) 3,21 ± 1,13 2,27 ± 0,79 -0,94 ± 1,29 < 0,001

Nhận xét: nồng độ trung bình của HbA1c, glucose máu khi đói, cholesterol,

LDL-C giảm, HDL-C tăng có ý nghĩa thống kê sau điều trị.

Biểu đồ 3.11. Tỷ lệ người bệnh đạt mục tiêu sau điều trị của các chỉ số

89

Nhận xét: tỷ lệ NB đạt kiểm soát mức tốt chấp nhận của HbA1c cao nhất

(90,9%), tiếp là LDL-C (88,6%) và glucose máu khi đói (77,3%).

Bảng 3.35. Sự thay đổi của các chỉ số HOMA2 trước và sau điều tri

Trước điều trị Sau điều trị ∆ HOMA2 p (n = 44) (n = 44) (n = 44)

HOMA2-B (%) 53,77 ± 32,80 90,04 ± 34,02 +36,28 ± 45,40 < 0,001

HOMA2-S (%) 60,03 ± 35,49 65,19 ± 33,74 +5,16 ± 42,90 > 0,05

HOMA2-IR 2,36 ± 1,58 1,82 ± 0,67 - 0,54 ± 1,68 < 0,05

Nhận xét:

- Chỉ số chức năng tế bào beta (HOMA2-B) trung bình tăng có ý nghĩa

thống kê sau điều trị (p < 0,001).

- Chỉ số kháng insulin (HOMA2-IR) giảm có ý nghĩa thống kê sau điều

40,9

9,1

trị (p < 0,05).

Biểu đồ 3.12. Sự thay đổi tỷ lệ người bệnh giảm chức năng tế bào beta, giảm

độ nhạy insulin và kháng insulin trước và sau điều trị (n = 44)

Nhận xét: tỷ lệ NB giảm HOMA2-B, giảm HOMA2-S và tăng HOMA2-IR

đều giảm sau điều trị so với trƣớc điều trị. Tỷ lệ NB tăng HOMA2-IR giảm

sau điều trị so với trƣớc điều trị.

90

3.3.2. Sự thay đổi nồng độ glucagon - like peptid - 1 sau điều trị

Bảng 3.36. Sự thay đổi của nồng độ trung bình và tỷ lệ giảm

glucagon - like peptid - 1 khi đói trước và sau điều trị

Trước điều trị Sau điều trị ∆ p GLP-1 (n = 44) (n = 44) (n = 44)

Trung bình 6,84 ± 3,12 12,83 ± 5,78 +5,99 ± 6,09 < 0,001 (pmol/l)

Giảm 29 (65,9) 6 (13,6) 23 (52,3) < 0,001 Tỷ lệ Bình thƣờng 15 (24,1) 38 (86,4) thay đổi OR = 12,24 (95%CI: 4,23 - 35,45)

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB sau điều trị

so với trƣớc điều trị (p < 0,001).

- Tỷ lệ NB giảm GLP-1 giảm gấp 12 lần sau điều trị so với trƣớc điều

trị (p < 0,001).

Bảng 3.37. So sánh giá trị trung bình glucagon - like peptid - 1 khi đói của

các nhóm chứng với nhóm sau điều trị

GLP-1 Nhóm sau điều trị (n = 44)(4) Chứng bệnh (n = 48)(2) Chứng thường (n = 52)(1)

GLP-1 12,83 ± 5,78 10,17 ± 3,01 12,97 ± 5,85 (pmol/l)

p(2,4) < 0,05 p p(1,4) > 0,05

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm chứng bệnh thấp hơn có ý nghĩa

thống kê so với nhóm sau điều trị (p < 0,05).

- Nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm sau điều trị khác biệt không có

ý nghĩa thống kê so với nhóm ngƣời bình thƣờng (p > 0,05).

91

Bảng 3.38. Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh theo

các mức kiểm soát HbA1c và glucose máu khi đói sau điều trị

GLP-1 (pmol/l) Glucose và HbA1c Trung bình Tỷ lệ giảm

Tốt, chấp nhận (n = 34) 13,88 ± 5,73 2 (5,9) Glucose Kém (n = 10) 9,28 ± 4,57 4 (40,0) (mmol/l) p < 0,05 < 0,05

Tốt, chấp nhận (n = 40) 13,40 ± 5,76 5 (12,5) HbA1c Kém (n = 4) 7,18 ± 0,41 1 (25,0) (%) p > 0,05 < 0,05

Nhận xét: nồng độ trung bình GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB có mức

kiểm soát glucose máu khi đói hoặc kiểm soát HbA1c tốt, chấp nhận so với

nhóm NB có có mức kiểm soát kém sau điều trị (p < 0,05).

Biểu đồ 3.13. Sự thay đổi nồng độ trung bình của GLP-1, HbA1c và

glucose máu khi đói trước và sau điều trị

Nhận xét: nồng độ trung bình GLP-1 sau điều trị tăng, nồng độ HbA1c và

glucose máu khi đói giảm sau điều trị.

92

Bảng 3.39. Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh theo

các mức chỉ số HOMA2 sau điều trị

GLP-1 (pmol/l) Chỉ số HOMA2 Trung bình Tỷ lệ giảm

Giảm (n = 4) 7,60 ± 0,62 1 (25,0)

Không giảm (n = 40) 13,37 ± 5,80 5 (12,5) HOMA2-B (%) > 0,05 p > 0,05

Giảm (n = 11) 9,51 ± 3,53 4 (36,4)

Không giảm (n = 33) 13,94 ± 5,99 2 (6,1) HOMA2-S (%) p < 0,05 < 0,05

Tăng (n = 11) 9,51 ± 3,53 4 (36,4)

HOMA2-IR Không tăng (n = 33) 13,94 ± 5,99 2 (6,1)

p < 0,05 < 0,05

Nhận xét: nồng độ trung bình GLP-1 tăng, tỷ lệ NB giảm GLP-1 khi đói

giảm có ý nghĩa thống kê ở NB tăng độ nhạy insulin hoặc giảm chỉ số kháng

insulin sau điều trị (p < 0,05).

Biểu đồ 3.14. Sự thay đổi tỷ lệ giảm GLP-1 trước và sau điều trị ở người bệnh

có tăng chỉ số HOMA-IR

Nhận xét: tỷ lệ NB giảm nồng GLP-1 khi đói giảm thấp hơn sau điều trị so

với trƣớc điều trị ở cả 2 nhóm tăng và không tăng HOMA-IR.

93

Bảng 3.40. Nồng độ trung bình, tỉ lệ giảm GLP-1 khi đói của người bệnh theo

các mức kiểm soát các thành phần lipid máu sau điều trị

Thành phần lipid máu GLP-1 (pmol/l)

Trung bình Tỷ lệ giảm

Tốt, chấp nhận (n = 38) 13,11 ± 5,79 5 (13,2) Cholesterol Kém (n = 6) 11,10 ± 5,90 1 (16,7) (mmol/l) > 0,05 p > 0,05

Tốt, chấp nhận (n = 25) 13,22 ± 5,55 0 (0,0) Triglycerid Kém (n = 19) 12,32 ± 6,18 6 (30,0) (mmol/l) > 0,05 p < 0,01

Tốt, chấp nhận (n = 37) 13,60 ± 5,87 3 (8,1) HDL-C Kém (n = 7) 8,79 ± 3,10 3 (42,9) (mmol/l) p < 0,05 < 0,05

Tốt, chấp nhận (n = 25) 13,06 ± 5,91 5 (12,8) LDL-C Kém (n = 19) 11,05 ± 4,69 1 (20,0) (mmol/l) > 0,05 p > 0,05

Nhận xét:

- Nồng độ trung bình GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê ở NB có mức

kiểm soát HDL-C tốt, chấp nhận so với nhóm NB có mức kiểm soát kém (p <

0,05).

- Tỷ lệ NB giảm GLP-1 ở nhóm có mức kiểm soát triglycerid hoặc

kiểm soát HDL-C tốt, chấp nhận thấp hơn so với nhóm NB có mức kiểm soát

kém (p < 0,05).

94

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

4. 1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

Bệnh ĐTĐ týp 2 thƣờng đƣợc phát hiện sau tuổi 30 (từ 30 - 40 tuổi) [9],

[12] tần suất bệnh gia tăng theo tuổi, chiếm tỉ lệ cao nhất ở độ tuổi 50 - 69 sau

đó giảm dần, gần đây nhiều nghiên cứu cho thấy tuổi bệnh đƣợc phát hiện có

xu hƣớng trẻ hơn. Kết quả nghiên cứu (bảng 3.1) cho thấy, tuổi trung bình của

NB ĐTĐ týp 2 là 55,0 ± 10,35, trong đó lứa tuổi < 60 chiếm chủ yếu (72,9%).

Tuổi trung bình trong nghiên cứu tƣơng tự với các nghiên cứu đã công bố trên

đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2. Nghiên cứu của Trần Thị Thanh Hóa (2009) thấy

tuổi trung bình là 56,36 ± 10,8 năm [109], Đỗ Đình Tùng thấy tuổi trung bình

của NB ĐTĐ chẩn đoán lần đầu là 55,3 ± 12,2 năm [110], của Nguyễn Thị

Phi Nga (2009) là 60,1 ± 10,3 năm [111], Nguyễn Thị Hồ Lan (2015) là 56,2

± 9,9 năm, đa số NB < 60 tuổi (69,5%) [97]. Phạm Quốc Toản (2015) thấy

tuổi trung bình là 59,8 ± 6,9 năm, đa số là độ tuổi 60 - 69 (43,3%) [112]. Zang

F. khảo sát trên 105 NB ĐTĐ tại Trung Quốc mới chẩn đoán thấy tuổi trung

bình là 54,5 ± 11,2 tuổi [56].

Nguy cơ mắc bệnh ĐTĐ ở nữ giới cao hơn nam giới, tuy nhiên, cũng có

nhiều nghiên cứu cho thấy tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ giữa 2 giới tƣơng đƣơng nhau ở

các độ tuổi, nhƣng ở độ tuổi > 60 có xu hƣớng tăng ở nam hơn nữ, nhiều

nghiên cứu ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ ở nam nhiều hơn nữ tùy theo chủng

tộc và các vùng địa lý khác nhau [9], [12]. Kết quả (bảng 3.1) thấy NB ĐTĐ

là nam chiếm tỷ lệ cao hơn so với nữ giới. Kết quả này tƣơng tự của Nguyễn

Thị Phi Nga, nhƣng khác với các tác giả Trần Thị Thanh Hóa [109], Nguyễn

Thu Thảo [113], Phạm Quốc Toản [112]…, sự khác biệt này có thể do cách

thu thập mẫu nghiên cứu ngẫu nhiên hoặc do sự phân bố giới tính không đều

95

tại quần thể nghiên cứu, hoặc do thiết kế nghiên cứu khác nhau các đối tƣợng

nghiên cứu bị ràng buộc bởi các tiêu chuẩn lựa chọn khác nhau, vì vậy đã loại

bỏ nhiều đối tƣợng không phù hợp với các chỉ tiêu nghiên cứu.

4.1.2. Đặc điểm về BMI, tăng huyết áp, tình trạng rối loạn lipid máu và

hội chứng chuyển hóa

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.2) thấy, chỉ số BMI trung bình là 22,38 ± 2,81 (kg/m2), tỷ lệ NB thừa cân (21,8%), béo phì (17,6%). Ngày nay béo phì

là một bệnh thƣờng gặp nhất là ở các quốc gia phát triển, và ngày càng gia

tăng ở các nƣớc đang phát triển. Tình trạng thừa cân, béo phì là một yếu tố

quan trọng ảnh hƣởng đến đề kháng insulin và là 1 trong các yếu tố nguy cơ

hàng đầu của ĐTĐ týp 2. Khi so sánh chỉ số BMI của nghiên cứu với chỉ số

BMI của một số nƣớc châu Á thì chỉ số BMI trung bình thấp hơn (BMI của ngƣời Hàn Quốc là 24,5 ± 0,6 (kg/m2) [114], ngƣời Nhật là 24, của ngƣời

Malaysia là 25,9 [12]. Chỉ số BMI trung bình của nghiên cứu phù hợp với thể

trạng trung bình của ngƣời Việt Nam. Hơn nữa, do đối tƣợng nghiên cứu là

những NB đang trong giai đoạn tăng glucose máu cấp có các triệu chứng cổ

điển nhƣ sụt cân, tiểu nhiều… nên BMI thƣờng thấp.

Tăng HA và ĐTĐ có thể là hai bệnh độc lập, nhƣng cũng có thể có mối

quan hệ nhân quả. Ở NB ĐTĐ thấy tỷ lệ tăng HA cao gấp 2 lần ngƣời bình

thƣờng, ƣớc tính 30 - 70% biến chứng của ĐTĐ có liên quan tới tăng HA

[12]. Kết quả nghiên cứu (biểu đồ 3.1) cho thấy tỷ lệ NB tăng HA ở nhóm

nghiên cứu là 30,6% thấp hơn so nhóm NB ĐTĐ đã đƣợc điều trị là 60,4%.

Kết quả này tƣơng tự của Nguyễn Thị Thu Thảo thấy tăng HA chiếm 45,2%,

(ở nam là 48,9% và ở nữ là 41,8%) [113]. Tuy nhiên, thấp hơn so với nghiên

cứu của Phạm Thị Hồng Hoa có tỷ lệ tăng HA là 65,3% [115]. Có sự khác

biệt này là do sự khác nhau về thời gian phát hiện ĐTĐ của đối tƣợng nghiên

cứu, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ ĐTĐ và tăng HA tăng dần theo tuổi

và tăng theo thời gian bị ĐTĐ.

96

Rối loạn lipid máu là đặc điểm nổi bật ở NB ĐTĐ týp 2, nó là một

trong những yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng thúc đẩy biến chứng mạch

máu ở NB ĐTĐ [116]. Kết quả nghiên cứu (bảng 3.4) cho thấy tỷ lệ tăng

triglycerid cao nhất (58,8%), tiếp theo là tăng cholesterol (55,9%), tăng LDL-C

(46,3%), giảm HDL-C thấp nhất (14,1%), tỷ lệ rối loạn ít nhất 1 thành phần

lipid máu là 80,6%. Các nghiên cứu trên NB ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán hoặc

tiền ĐTĐ cũng cho kết quả tƣơng tự: nghiên cứu của Nguyễn Thị Phi Nga thấy

tỷ lệ rối loạn lipid máu chung là 81,2%, tăng cholesterol (54,7%), tăng LDL-C

(50,4%), tăng triglycerid (42,7%), giảm HDL-C (9,4%) [111]. Nguyễn Thị

Thu Thảo thấy tỷ lệ rối loạn lipid máu chiếm 86,8%, tăng cholesterol (60,4%)

và tăng triglycerid (51,3%) [113]. Trần Thị Đoàn (n = 160) thấy ở NB tiền ĐTĐ

tỷ lệ rối loạn lipid máu là 79,4%, tăng triglycerid (51,9%), tăng cholesterol

(21,2%) [117].

HCCH ở NB ĐTĐ týp 2 đƣợc xem là yếu tố nguy cơ cho bệnh mạch

vành, ĐTĐ làm gia tăng sự xuất hiện các biến chứng mạn tính [12]. Có nhiều

tiêu chuẩn đƣợc áp dụng hiện nay để chẩn đoán HCCH, mỗi tiêu chuẩn đều có

ƣu nhƣợc điểm riêng. Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn chẩn

đoán HCCH của IDF thấy tỷ lệ NB có HCCH là 29,4% (bảng 3.8). Kết quả

nghiên cứu tƣơng tự của Bùi Phƣơng Anh thấy tỷ lệ HCCH ở NB ĐTĐ týp 2 là

23,9%, ở NB ĐTĐ có tăng HA là 21,1% [118]. Kết quả nghiên cứu lại thấp hơn

so với các tác giả Nguyễn Thị Thu Thảo tỷ lệ HCCH là 42,0% [113]. Nghiên

cứu của Son J. W. (2015) trên 1314 NB ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán tại Hàn Quốc

thấy tỷ lệ NB có HCCH là 70,6% [119]. Sự khác biệt này có lẽ do khác nhau về

tiêu chuẩn chẩn đoán HCCH đƣợc áp dụng trong mỗi nghiên cứu. Hơn nữa, đối

tƣợng nghiên cứu của chúng tôi là các NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu nên ở

giai đoạn này những rối loạn hóa sinh khác, cũng nhƣ các bệnh kết hợp nhƣ tăng

HA, rối loạn lipid máu chƣa cao.

97

4.1.3. Đặc điểm về các chỉ số HOMA2

Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng mô hình HOMA2 để đánh giá

tình trạng chức năng tế bào beta, kháng insulin và độ nhạy insulin, trong đó

chúng tôi sử dụng cặp glucose máu khi đói và C-peptid để tính toán, việc đƣa

vào sử dụng nồng độ C-peptid ở mô hình HOMA2 sẽ tránh đƣợc 3 - 5% sai số

do các xét nghiệm định lƣợng nồng độ insulin thông thƣờng có phản ứng chéo

với proinsulin. Đa số các tác giả khuyến cáo nếu đo đƣợc C-peptid và insulin,

thì nên sử dụng C-peptid để tính chức năng tế bào beta vì C-peptid là dấu chỉ

điểm của sự tiết insulin nội sinh. Tuy nhiên, việc sử dụng C-peptid thì sẽ làm

tăng giá thành nghiên cứu, các mẫu xét nghiệm khó bảo quản, nhiều trung tâm

xét nghiệm vẫn chƣa định lƣợng đƣợc nồng độ C-peptid [101], [102].

Hai quá trình sinh lý bệnh chính trong cơ chế bệnh sinh của bệnh ĐTĐ

týp 2 là kháng insulin và sự suy giảm chức năng của tế bào beta. Trong đó sự

suy giảm chức năng tế bào beta là một vấn đề quan trọng trong quá trình phát

sinh và diễn biến của bệnh [20], [22], [25]. Kết quả nghiên cứu (bảng 3.5) cho

thấy chỉ số HOMA2-B ở nhóm nghiên cứu là 44,16 ± 33,98% thấp hơn có ý

nghĩa thống kê so với ngƣời bình thƣờng (105,85 ± 31,24%) (p < 0,001), tỷ lệ

NB giảm chỉ số HOMA2-B là 58,2% (biểu đồ 3.2). Kết quả nghiên cứu tƣơng

tự với các kết quả nghiên cứu ở NB ĐTĐ mới chẩn đoán khác nhƣ: Đỗ Đình

Tùng thấy HOMA-B trung bình ở nhóm ĐTĐ là 42,3 ± 31,9% (nhóm chứng

208,5 ± 65,8%) [110]. Nguyễn Thanh Xuân thấy HOMA-B trung bình ở

nhóm ĐTĐ là 41,2 ± 30,8% (ngƣời bình thƣờng là 204,4 ± 64,6%) [120].

Nguyễn Thị Thu Thảo ghi nhận HOMA-B trung bình ở nhóm ĐTĐ là 51,91 ±

37,41% (nhóm chứng là 122,21 ± 50,16%), tỉ lệ NB có giảm chức năng tế bào

beta chiếm 76,9% (tính theo C-peptid) [113]. Phạm Thị Huyền (2013) nghiên

cứu trên NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu thấy chỉ số HOMA-B là 30,96 ±

18,18%, tỷ lệ giảm HOMA-B là 97,3% [121].

98

Kháng insulin đƣợc xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của

bệnh ĐTĐ týp 2 [29]. Kháng insulin đƣợc coi là mắt xích quan trọng bậc nhất

trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ, đồng thời nó có liên quan tới hàng loạt các

rối loạn ở NB ĐTĐ nhƣ suy giảm chức năng tế bào beta, biến chứng thần

kinh, tim mạch, thận... [22], [25], [26], [27]. Kết quả nghiên cứu (bảng 3.5 và

biểu đồ 3.2) nhận thấy chỉ số kháng insulin ở nhóm nghiên cứu là 2,87 ± 2,06

cao hơn so với ngƣời bình thƣờng có ý nghĩa thống kê (1,39 ± 0,61; p <

0,001), tỷ lệ tăng chỉ số HOMA-IR là 55,9%. Chỉ số HOMA2-IR trong

nghiên cứu tƣơng tự của Trần Thị Thanh Hóa với HOMA2-IR là 2,78 ± 4,17

ở NB ĐTĐ týp 2 có gan nhiễm mỡ và 2,36 ± 8,3 ở NB ĐTĐ týp 2 có gan

không nhiễm mỡ [109]. Nghiên cứu tại Hàn Quốc trên 1314 NB thấy tỷ lệ NB

có kháng insulin ở NB ĐTĐ týp 2 mới mắc là 59,5% [114], [119]. Nguyễn

Thị Thu Thảo ghi nhận chỉ số kháng insulin HOMA2-IR trung bình là 3,06 ±

2,05, tỷ lệ kháng insulin là 84,7% [113]. Kết quả nghiên cứu thấp hơn của

Hoàng Trung Vinh (n = 58) nghiên cứu trên NB ĐTĐ týp 2 có rối loạn lipid

máu thấy chỉ só HOMA2-IR là 3,38 ± 1,67 [122]. Phạm Thị Huyền (2013)

thấy chỉ số HOMA-IR ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu là 4,36 ± 4,21, tỷ

lệ tăng HOMA-IR là 75% [121]. Có sự khác biệt này là do sự khác nhau trong

lựa chọn đối tƣợng nghiên cứu, cách sử dụng công thức tính chỉ số HOMA-IR,

cũng nhƣ các yếu tố nguy cơ đi kèm nhƣ: thừa cân béo phì, rối loạn lipid máu,

tăng HA…

Nhƣ vậy, từ kết quả nghiên cứu này nhận thấy ngay từ khi mới đƣợc

chẩn đoán chức năng tế bào beta ở NB ĐTĐ týp 2 giảm đi khoảng 50%, chỉ số

kháng insulin cũng tăng cao hơn so với ngƣời bình thƣờng. Đây là 2 cơ chế

bệnh sinh quan trọng nhất của bệnh ĐTĐ týp 2. Vì vậy, trong thực hành lâm

sàng điều trị bệnh ĐTĐ týp 2 ngoài mục tiêu làm hạ glucose máu còn phải lựa

chọn sử dụng nhóm thuốc có tác động làm cải thiện tích cực hai quá trình suy

giảm chức năng tế bào beta và tăng đề kháng insulin càng sớm càng tốt.

99

4.1.4. Đặc điểm về nồng độ glucose máu, HbA1c và phƣơng pháp chẩn

đoán đái tháo đƣờng theo ADA 2015

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.6) cho thấy đa số NB có mức glucose lúc

đói cao với nồng độ trung bình 11,90 ± 4,49 mmol/l, nồng độ glucose máu

sau ăn trung bình là 15,23 ± 5,39 mmol/l, chỉ số HbA1c trung bình là 9,55 ±

2,63%. Nghiên cứu này thực hiện tại bệnh viện đầu ngành trên những đối

tƣợng NB đa số đƣợc điều trị nội trú phát hiện lần đầu, vì vậy, chủ yếu gặp

NB ĐTĐ có mức glucose máu cao. Kết quả này cũng tƣơng tự kết quả nghiên

cứu của Trần Thị Thanh Hóa thấy glucose máu trung bình của nhóm ĐTĐ týp

2 có gan nhiễm mỡ là 14,13 ± 4,85 mmol/l (HbA1c là 11,5 ± 2,34%), nhóm

ĐTĐ týp 2 gan không nhiễm mỡ là 14,07 ± 5,03 mmol/l (HbA1c là 11,7 ±

2,21%) [109]. Nguyễn Thị Phi Nga thấy nồng độ glucose máu trung bình là

11,03  3,13 mmol/l; HbA1c trung bình 10,16 ± 3,30%, trong đó, số NB có

kiểm soát kém là 78,6% [111]. Đỗ Đình Tùng thấy HbA1c là 11,89 ± 2,47%,

nồng độ glucose máu là 15,49 ± 4,73 mmol/l [110].

Trong nghiên cứu này, chúng tôi vận dụng tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ

theo ADA 2015, dựa vào 1 trong 4 tiêu chí glucose máu khi đói, glucose máu

sau 2 giờ làm nghiệm pháp tăng glucose máu, mẫu glucose máu bất kỳ và

HbA1c [13]. Kết quả nghiên cứu cho thấy có 20,6% NB đƣợc chẩn đoán bằng

mẫu glucose máu khi đói, 23,5% NB đƣợc chẩn đoán bằng nghiệm pháp dung

nạp glucose đƣờng uống, tỷ lệ NB đƣợc chẩn đoán bằng HbA1c là 7,1%

(bảng 3.9). Điều này có ý nghĩa rất lớn trên thực hành lâm sàng, nếu chúng ta

chỉ xét nghiệm một mẫu máu khi đói thấy nồng độ glucose < 7,0 mmol/l rồi

kết luận là NB không bị ĐTĐ thì rất dễ bỏ sót các trƣờng hợp bệnh thực sự

(nhất là ở các cơ sở y tế tuyến dƣới chƣa làm đƣợc xét nghiệm HbA1c hoặc

không làm nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng uống). Đối với những đối

tƣợng này, chúng ta cần khai thác những yếu tố nguy cơ để tiến hành làm

nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng uống hoặc gửi đến cơ sở cao hơn để

100

xét nghiệm HbA1c nhằm chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời ĐTĐ cho NB.

Bên cạnh đó, có tỷ lệ khá cao số NB đƣợc chẩn đoán bằng mẫu glucose máu

khi đói ngẫu nhiên kết hợp với triệu chứng lâm sàng của tăng glucose máu cổ

điển (48,8%), điều này phản ánh đúng thực trạng NB đến khám tại Bệnh viện

Nội tiết Trung Ƣơng hàng ngày, đa số là các đối tƣợng có nồng độ glucose

máu khá cao cần phải can thiệp các biện pháp điều trị tích cực ngay từ đầu.

Hơn nữa, khi mới phát hiện glucose máu cao NB thƣờng có tâm lý hoang

mang, lo lắng về bệnh tật của mình nên họ muốn đi khám chữa bệnh ở tuyến

cao nhất để đƣợc chẩn đoán đúng và điều trị tốt nhất nhằm kịp thời ngăn chặn

nhiều biến chứng cấp và mạn tính của bệnh ĐTĐ. Nhƣ vậy, để chẩn đoán

sớm, triệt để tránh bỏ sót các đối tƣợng NB bị ĐTĐ trong thực hành lâm sàng

chúng ta cần phải vận dụng một cách linh hoạt các tiêu chí chẩn đoán ĐTĐ

theo ADA 2015, vận dụng trên từng đối tƣợng NB, trong từng điều kiện hoàn

cảnh cụ thể của NB.

4.1.5. Đặc điểm về biến chứng mạn tính

Nhiều nghiên cứu đã xác nhận, tỷ lệ NB ĐTĐ nói chung có bệnh võng

mạc mắt dao động từ 20 - 30%. Ngƣời bị ĐTĐ có nguy cơ bị mù lòa nhiều

gấp 10 - 20 lần so với ngƣời bình thƣờng [15]. Có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn

đến bệnh võng mạc do ĐTĐ nhƣ: thời gian bị ĐTĐ, kiểm soát glucose máu

kém, tăng HA, biến chứng TKNV [14]… Kết quả nghiên cứu (bảng 3.10) cho

thấy tỷ lệ NB có biến chứng mắt tại thời điểm chẩn đoán là 20,1%, tỷ lệ NB

bị đục thủy tinh thể là 18,7%, bệnh võng mạc là 17,2%. Kết quả này phù hợp

với các tài liệu y văn thế giới đã công bố cho thấy tại thời điểm mới chẩn

đoán có 20 - 37% NB ĐTĐ có bệnh võng mạc mắt do ĐTĐ [15]. Các nghiên

cứu trong nƣớc cũng có kết quả tƣơng tự: Nguyễn Thị Thu Thảo thấy tỷ lệ

NB có biến chứng mắt là 19,0% [113]. Phạm Thị Hồng Hoa thấy tỷ lệ đục

thủy tinh thể là 15,9%, tỷ lệ biến chứng mắt nói chung là 19,6%, sau 3 năm

theo dõi tỷ lệ biến chứng mắt chung là 30,0% [115].

101

Tổn thƣơng thận do ĐTĐ là biến chứng gặp với tỷ lệ cao từ 10 - 90%

tùy từng đối tƣợng nghiên cứu, hậu quả cuối cùng là suy thận mạn tính giai

đoạn cuối. Tại Việt Nam, một số nghiên cứu công bố thấy tỷ lệ biến chứng

thận ở NB ĐTĐ khá cao từ 22,7 - 38,9%. Kết quả nghiên cứu (bảng 3.11) cho

thấy tỷ lệ NB có biến chứng thận là 20,6%, tỷ lệ MAU dƣơng tính 7,5%,

MAC dƣơng tính là 13,1%. Kết quả này tƣơng tự với tác giả Nguyễn Thị Thu

Thảo thấy MAU dƣơng tính là 26,3% [113], nhƣng thấp hơn so với kết quả

của Nguyễn Thị Phi Nga thấy tổn thƣơng thận là 68,4% [111]. Sự khác biệt

này có thể do sự khác biệt về cách lựa chọn đối tƣợng nghiên cứu, địa điểm

nghiên cứu và phƣơng pháp xét nghiệm MAU, MAC để đánh giá biến chứng

thận ở các cơ sở nghiên cứu khác nhau…

Biến chứng TKNV là một biến chứng mạn tính quan trọng, NB thƣờng

có những biểu hiện tổn thƣơng thần kinh ngay tại thời điểm chẩn đoán bệnh

[12], [16]. Trong nghiên cứu này chúng tôi đánh giá biến chứng TKNV chủ

yếu dựa vào lâm sàng NB có rối loạn cảm giác hoặc dị cảm ở chi, thấy tỷ lệ

NB có biến chứng thần kinh ngoại vi là 35,0% (bảng 3.11). Nghiên cứu trên

ngƣời Châu Âu ghi nhận tỷ lệ NB có biến chứng TKNV là 22,1% [17],

Nghiên cứu đa trung tâm tại Đức, Austria, Switzerlend thấy tỷ lệ này là 34,3%

[18]. Nguyễn Thị Thu Thảo thấy biến chứng TKNV là 26,3% [113]. Nguyễn

Thị Hồ Lan là 26,8% [97]. Đỗ Trung Quân và cộng sự (2011) nghiên cứu trên

243 NB ĐTĐ týp 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện Bạch mai thấy tỷ lệ NB có

biến chứng TKNV là 63,4% [123].

4.2. ĐẶC ĐIỂM VỀ NỒNG ĐỘ GLUCAGON - LIKE PEPTID - 1

4.2.1. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bình thƣờng

GLP-1 nhanh chóng bị giáng hóa bởi enzyme DPP-4 - là một peptide

tồn tại ở lớp màng trong của tế bào và lƣu hành tự do trong máu [3], [6], [35],

[51]. Để tránh sự giáng hóa GLP-1 bởi DPP-4 khi thu thập mẫu nghiên cứu,

chúng tôi đã sử dụng ống nghiệm lấy máu bên trong đã cho sẵn chất ức chế

102

làm bất hoạt DPP-4, vì vậy, có thể bảo tồn đƣợc nồng độ GLP-1 trong huyết

tƣơng NB. Máu đƣợc lấy, li tâm tách huyết thanh ngay, giữ và bảo quản huyết thanh ở -800C cho đến khi tiến hành làm phản ứng ELISA định lƣợng

hormone. Để thuận lợi cho việc đánh giá sự thay đổi của nồng độ GLP-1 ở

NB ĐTĐ týp 2 chúng tôi phân tích nồng độ GLP-1 ở ngƣời bình thƣờng, các

mẫu GLP-1 đƣợc thu thập bao gồm ở 2 thời điểm khi đói và sau 2 giờ uống

75 gam glucose (sau đây gọi tắt là nồng độ GLP-1 sau ăn).

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.12 và bảng 3.13) cho thấy đặc điểm nồng

độ GLP-1 ở ngƣời bình thƣờng: nồng độ GLP-1 trung bình khi đói là 12,97 ±

5,85 pmol/l (nồng độ thấp nhất là 5,78 pmol/l, cao nhất là 24,29 pmol/l).

Nồng độ GLP-1 sau ăn là 16,26 ± 6,79 (nồng độ thấp nhất là 9,37 pmol/l, cao

nhất là 32,08 pmol/l). Nồng độ GLP-1 trung bình ở thời điểm sau ăn cao hơn

có ý nghĩa thống kê so với nồng độ GLP-1 trung bình khi đói (p < 0,05).

Nhiều nghiên cứu về nồng độ GLP-1 khi đói trên ngƣời bình thƣờng

khỏe mạnh cho kết quả khác nhau: kết quả trong nghiên cứu tƣơng tự với các

nghiên cứu:

Vilsboll T. và cộng sự (2002) thấy nồng độ GLP-1 ở ngƣời bình thƣờng

là 11,0 ± 6,0 pmol/l [54].

Nghiên cứu của Yabe D. và cộng sự (2010) trên 17 ngƣời Nhật bình

thƣờng thấy nồng độ GLP-1 là 15,7 ± 1,0 pmol/l, sau khi cho uống 75 gam

glucose thì GLP-1 đạt đỉnh sau 30 phút với nồng độ đỉnh là 40,3 ± 10,4

pmol/l, sau 2 giờ thì nồng độ GLP-1 xu hƣớng về trạng thái cơ bản dao động

trên dƣới 20 pmol/l [92].

Nghiên cứu của Alssema M. và cộng sự (2013) trên 163 ngƣời bình

thƣờng tại Anh thấy nồng độ GLP-1 khi đói là 10,8 ± 4,0 pmol/l [93].

Nghiên cứu của Vollmer K. (2008) cũng nhận thấy nồng độ GLP-1

tăng cao có ý nghĩa thống kê sau khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose máu

bằng đƣờng uống (p < 0,001) [124].

103

Tác giả Nyholm B. và cộng sự (1999) nghiên cứu trên 17 ngƣời bình

thƣờng thấy nồng độ GLP-1 khi đói trung bình là 16,1 ± 1,6 pmol/l, nồng độ

GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê sau bữa ăn chuẩn (p < 0,05) [125].

Tuy nhiên, nồng độ GLP-1 khi đói trong nghiên cứu này cao hơn so với

tác giả Nielsen M. T. (2001) với nồng độ GLP-1 trung bình là 4,9 ± 0,4

pmol/l [87]. Nghiên cứu của Perlsen N. (1998) là 5,0 ± 1,0 pmol/l [126].

Nghiên cứu của Ryskjaer J. và cộng sự (2006) trên 20 ngƣời khỏe mạnh thấy

nồng độ GLP-1 trung bình là 4,9 ± 0,9 pmol/l [89]. Có sự khác biệt là do sự

khác nhau về đặc điểm của đối tƣợng nghiên cứu, các tác giả Nielsen M. T.,

Perlsen N. và Ryskjaer J. nghiên cứu trên ngƣời bình thƣờng có BMI ở mức thừa cân hoặc béo phì (BMI lần lƣợt là 29,6 ± 6,2 kg/m2, 24,0 ± 2,0 kg/m2 và 30,9 ± 0,9 kg/m2), trong khi nghiên cứu này chúng tôi thực hiện trên các đối tƣợng ngƣời bình thƣờng có BMI trung bình là 20,67 ± 1,78 kg/m2, ở các đối

tƣợng thừa cân béo phì đã đƣợc chứng minh là có sự suy giảm GLP-1 hơn so

với ngƣời không có thừa cân béo phì. Hơn nữa, sự khác nhau về phƣơng pháp

định lƣợng, nơi sản xuất bộ kít ELISA khác nhau cũng cho kết quả khác nhau

trong mỗi nghiên cứu.

Nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu này và một số tác giả cho thấy, nồng độ

GLP-1 ở ngƣời bình thƣờng của ngƣời Việt Nam tƣơng tự với đa số kết quả

khảo sát của các tác giả trên thế giới, đồng thời GLP-1 tăng cao sau ăn, điều

này chứng tỏ các tín hiệu từ đƣờng ruột liên quan đến bữa ăn có vai trò quan

trọng trong sự bài tiết GLP-1, sự tăng bài tiết GLP-1 sau ăn là một trong

những cơ chế nhằm duy trì ổn định nồng độ glucose máu sau ăn.

4.2.2. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo

đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với ngƣời bình thƣờng

Năm 1986, tác giả Nauck và cộng sự đã phát hiện ra hiện tƣợng giảm

hiệu ứng incretin ở NB ĐTĐ týp 2 thông qua thực nghiệm: đối tƣợng nghiên

cứu là nhóm ngƣời khỏe mạnh và nhóm NB ĐTĐ týp 2, cả 2 nhóm đối tƣợng

104

đƣợc sử dụng những lƣợng glucose nhƣ nhau bằng cả đƣờng uống và đƣờng

tiêm tĩnh mạch. Kết quả nhận thấy, glucose máu ở 2 nhóm đối tƣợng tăng nhƣ

nhau ở cả đƣờng uống và đƣờng tĩnh mạch, tuy nhiên ở NB ĐTĐ týp 2

glucose máu tăng cao hơn ở ngƣời bình thƣờng. Sự khác biệt rõ rệt nhất là ở

sự thay đổi nồng độ insulin máu: ở nhóm ngƣời khỏe mạnh nồng độ insulin

sau khi sử dụng glucose bằng đƣờng uống tăng nhanh hình tháp nhọn, trong

khi đó nồng độ insulin ở đối tƣợng sử dụng đƣờng bằng đƣờng tĩnh mạch

nồng độ insulin tăng chậm theo hình cao nguyên. Ở nhóm NB ĐTĐ týp 2,

nồng độ insulin ở cả nhóm sử dụng glucose theo đƣờng uống và theo đƣờng

tĩnh mạch đều tăng theo hình cao nguyên, trong đó mức insulin đƣợc bài tiết ở

đối tƣợng sử dụng glucose bằng đƣờng uống cũng cao hơn so với đƣờng tĩnh

mạch. Nhƣ vậy, rõ ràng, ở NB ĐTĐ týp 2 có hiện tƣợng giảm rõ rệt hiệu ứng

incretin so với đối tƣợng ngƣời khỏe mạnh.

Kết quả nghiên cứu này cho thấy: nồng độ trung bình của GLP-1 lúc

đói ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu là 7,31 ± 3,65 mmol/l thấp hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm ngƣời bình thƣờng (12,97 ± 5,85 pmol/l). Nồng

độ thấp nhất là 1,53 pmol/l, nồng độ cao nhất là 22,74 pmol/l (bảng 3.12;

bảng 3.13). Kết quả nghiên cứu phù hợp với “hiệu ứng incretin” của tác giả

Nauck đã mô tả trên. Hiện nay, có nhiều nghiên cứu đề cập đến vấn đề nồng

độ GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2 đã đƣợc công bố.

Tác giả Nielsen M. T. (2001) nghiên cứu trên NB ĐTĐ týp 2 (n = 54)

thấy nồng độ GLP-1 khi đói trung bình là 6,6 ± 0,5 pmol/l [87].

Vilsboll T. và cộng sự (2001) nghiên cứu trên 12 NB ĐTĐ týp 2 mới

chẩn đoán (tuổi trung bình 52 năm, HbA1c trung bình 9,2%) thấy nồng độ

GLP-1 trung bình khi đói là 7,0 ± 1,0 pmol/l thấp hơn có ý nghĩa thống kê so

với ngƣời khỏe mạnh (11,0 ± 1,0 pmol/l) [88].

105

Nghiên cứu của Ryskjaer J. trên 40 NB ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán (tuổi

trung bình 61 ± 1,4 năm, HbA1c trung bình 7,2 ± 0,2%) thấy nồng độ GLP-1

trung bình khi đói là 7,3 ± 0,6 pmol/l [89].

Nhƣ vậy, kết quả nồng độ GLP-1 của NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu

trong nghiên cứu này tƣơng đồng với một số tác giả đã công bố trên thế giới.

Điều này cho thấy, ở NB ĐTĐ týp 2 ngay từ giai đoạn mới chẩn đoán đã có

sự giảm bài tiết GLP-1 so với ngƣời không bị ĐTĐ. Sự giảm bài tiết GLP-1

có liên quan gì với tình trạng tăng glucose máu? Liệu rằng sự giảm bài tiết

GLP-1 này đóng vai trò là nguyên nhân hay hậu quả của tình trạng tăng

glucose máu? Những câu hỏi đặt ra nhƣ thế trong phạm vi nghiên cứu này

chƣa thể giải quyết tƣờng tận đƣợc, nhƣng rõ ràng kết quả nghiên cứu cho

thấy tình trạng giảm bài tiết GLP-1 không liên quan với chủng tộc, màu da

hay sự khác biệt về địa lý của cá các thể mắc bệnh ĐTĐ týp 2, nó xuất hiện

ngay từ giai đoạn sớm của quá trình phát sinh bệnh. Khi nồng độ GLP-1 bị

giảm thì tác dụng sinh học trên tế bào bị hạn chế, đặc biệt là tế bào beta của

đảo tụy gây ảnh hƣởng đến quá trình kích thích bài tiết insulin và sự ức chế

bài tiết glucagon của tế bào delta là các khâu quan trọng trong quá trình duy

trì nồng độ glucose máu hằng định. Có thể sự khiếm khuyết bài tiết GLP-1 ở

giai đoạn sớm của bệnh ĐTĐ tƣơng tự nhƣ một cơ chế bệnh sinh độc lập khác

của bệnh ĐTĐ týp 2 cũng xuất hiện từ rất sớm và nặng dần theo thời gian đó

là sự đề kháng insulin. Sự kết hợp của 2 quá trình này đan xen nhau ở giai

đoạn đầu của bệnh ĐTĐ týp 2 làm rối loạn quá trình điều chỉnh glucose máu

nội môi gây tăng glucose máu...

Đánh giá về nồng độ GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose ở các đối

tƣợng đƣợc làm nghiệm pháp dung nạp glucose, kết quả nghiên cứu (bảng

3.14) cho thấy, ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, nồng độ GLP-1 trung

bình khi đói thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với lúc sau 2 giờ uống 75 gam

glucose (p < 0,001). Nồng độ GLP-1 trung bình sau 2 giờ uống 75 gam

106

glucose ở nhóm NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu là 12,82 ± 4,37 pmol/l thấp

hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm ngƣời bình thƣờng (16,26 ± 6,79

pmol/l) (p < 0,05). Hiện nay có nhiều nghiên cứu về nhịp bài tiết GLP-1 sau

các bữa ăn chuẩn đã đƣợc công bố cho kết quả tƣơng tự:

Nghiên cứu của Pala L. và cộng sự (2010) trên 56 đối tƣợng nghiên

cứu, trong đó có 15 NB có rối loạn dung nạp glucose máu, 13 NB ĐTĐ týp 2

và 28 ngƣời có dung nạp glucose máu bình thƣờng, sau khi cho các đối tƣợng

sử dụng 75 gam glucose bằng đƣờng uống. Kết quả nghiên cứu cho thấy, sau

30 phút uống glucose, nồng độ GLP-1 đo đƣợc ở NB ĐTĐ týp 2 và NB có rối

loạn dung nạp glucose máu đều thấp hơn so với ngƣời có dung nạp glucose

máu bình thƣờng. Tuy nhiên, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa

nồng độ GLP-1 ở đối tƣợng có rối loạn dung nạp glucose máu và đối tƣợng

có ĐTĐ týp 2 (p > 0,05) [52].

Vilsboll T. và cộng sự (2001) thấy có sự tăng rõ rệt nồng độ GLP-1

theo thời gian sau bữa ăn chuẩn ở NB ĐTĐ týp 2: nồng độ GLP-1 khi đói là 7

± 1 pmol/l, tăng đạt đỉnh sau 45 phút với nồng là 21 ± 1 pmol/l sau đó GLP-1

giảm dần quay về mức cơ bản, bên cạnh đó ở nhóm chứng nồng độ GLP-1

cao hơn cả 2 thời điểm (khi đói: 11 ± 1 pmol/l; nồng độ đỉnh xuất hiện chậm

hơn sau 120 phút bữa ăn chuẩn với giá trị trung bình là 26 ± 3 pmol/l) [88].

Vollmer K. (2008) [124] và Yabe D. (2010) [92] cũng ghi nhận nồng

độ của GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2 tăng có ý nghĩa thống kê sau uống 75 gam

glucose hoặc các bữa ăn chuẩn. Tuy nhiên, các tác giả đều thấy không có sự

khác biệt giữa nồng độ GLP-1 sau ăn ở ngƣời bình thƣờng và NB ĐTĐ.

Tác giả Bagger J. I. và cộng sự (2011) lại nhận thấy, mặc dù nồng độ

GLP-1 tăng có ý nghĩa thống kê sau uống 25 gam, 75 gam, 125 gam glucose

ở cả ngƣời bình thƣờng và NB ĐTĐ, tuy nhiên, không thấy sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa 2 nhóm [127].

107

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.15) cho thấy tỷ lệ NB có giảm nồng độ

GLP-1 khi đói ở nhóm NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu là 60,6%, tỷ lệ NB

có giảm nồng độ GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose là 9,1%. Nhƣ vậy, ở

NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, nồng độ GLP-1 ở trạng thái cơ bản giảm

nhiều hơn so với sau ăn. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh GLP-1 mặc dù

giảm nồng độ cơ bản nhƣng nồng độ sau ăn thƣờng ít thay đổi mà chủ yếu là

sự thay đổi về nhịp bài tiết GLP-1. So với ngƣời bình thƣờng nồng độ GLP-1

đƣợc bài tiết thƣờng đạt đỉnh chậm hơn, nhƣng tăng cao kéo dài hơn (khoảng

2-3 giờ sau ăn), ở ngƣời bình thƣờng thời gian để nồng độ GLP-1 quay trở về

trạng thái cơ bản thƣờng 90 phút sau bữa ăn, điều này phù hợp với sự tăng

glucose máu sau ăn và đƣợc điều chỉnh về bình thƣờng sau 2 giờ [53], [54],

[88], [124]. Mặc dù đỉnh bài tiết GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2 thấp hơn so với

ngƣời bình thƣờng, nhƣng nồng độ GLP-1 lại tăng cao kéo dài hơn điều này

có thể giải thích nguyên nhân là do sự tăng glucose máu ở của NB ĐTĐ týp 2

kéo dài sau ăn. Nhƣ chúng ta đã biết, GLP-1 chịu sự kích thích bài tiết của

glucose máu khá mạnh, ở NB ĐTĐ týp 2 glucose máu sau ăn thƣờng tăng rất

cao và kéo dài, khi nồng độ glucose máu tăng sẽ kích thích tế bào L đƣờng

ruột bài tiết GLP-1 liên tục do đó nồng độ của nó tăng cao trong huyết thanh

[72]. Mặc dù có sự tăng bài tiết sau ăn nhƣng sự đáp ứng của tế bào L với sự

tăng glucose máu là có giới hạn, vì vậy nồng độ GLP-1 không thể bài tiết đạt

ngƣỡng nhằm hạ thấp glucose máu về bình thƣờng.

4.2.3. Đặc điểm nồng độ glucagon-like peptid-1 theo tiêu chí chẩn đoán

đái tháo đƣờng của nhóm ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán

lần đầu

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.16) cho thấy: nồng độ GLP-1 ở các nhóm

NB đƣợc chẩn đoán bằng 1 trong 4 tiêu chí của ADA 2015 khác biệt không

có ý nghĩa thống kê (p > 0,05), trong đó nhóm NB đƣợc chẩn đoán bằng mẫu

glucose máu khi đói có nồng độ GLP-1 trung bình là 7,26 ± 3,37 pmol/l,

108

nhóm chẩn đoán bằng nghiệm pháp dung nạp glucose đƣờng uống là 7,67 ±

3,70 pmol/l, nhóm chẩn đoán bằng mẫu glucose máu ngẫu nhiên kết hợp với

triệu chứng lâm sàng tăng glucose cổ điển là 7,25 ± 3,84 pmol/l, nhóm đƣợc

chẩn đoán bằng HbA1c là 6,65 ± 3,16 pmol/l. Đồng thời, cũng không có sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ giảm nồng độ GLP-1 khi đói ở các

nhóm NB đƣợc chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chí của ADA – 2015 (biểu đồ 3.3).

Nhƣ phân tích ở trên, ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu nồng độ

GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê so với nhóm ngƣời bình thƣờng, sự giảm

nồng độ GLP-1 ở giai đoạn này không liên quan tới tiêu chí và cách chẩn

đoán ĐTĐ của đối tƣợng nghiên cứu đƣợc áp dụng là gì. Tuy nhiên, đáng lƣu

ý ở nhóm NB đƣợc chẩn đoán ĐTĐ bằng nghiệm pháp dung nạp glucose

đƣờng uống có nồng độ trung bình của GLP-1 lúc đói là cao nhất (7,67 ± 3,70

pmol/l), với đặc điểm của nhóm NB này là những đối tƣợng có glucose máu

lúc đói không cao quá (chƣa đủ tiêu chuẩn để chẩn đoán ĐTĐ bằng một mẫu

glucose khi đói đơn thuần), họ thƣờng đang ở giai đoạn sớm nhất của bệnh

ĐTĐ, biểu hiện tăng glucose máu khá thầm lặng (tăng glucose sau ăn hoặc

sau 2 giờ làm nghiệm pháp là chủ yếu). Ở giai đoạn này, mặc dù sự bài tiết

GLP-1 đã có sự suy giảm nhƣng ở mức độ chƣa nặng lắm, do đó, sự bài tiết

GLP-1 vẫn còn có thể đƣợc bảo tồn, điều này đã đƣợc chứng minh khi định

lƣợng nồng độ GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose trên 33 NB ĐTĐ týp 2

thấy nồng độ GLP-1 bài tiết tăng lên mạnh mẽ đạt 12,82 ± 4,37 pmol/l (gần

gấp 2 lần trạng thái khi đói). Đồng thời, tỷ lệ NB có giảm nồng độ GLP-1 khi

đói ở nhóm NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu là 60,6%, nhƣng tỷ lệ này sau 2

giờ uống 75 gam glucose chỉ là 9,1% (bảng 3.15). Mặc dù vậy, sự bảo tồn bài

tiết GLP-1 ở nhóm này là có giới hạn vì khi so sánh nồng độ GLP-1 ở cả

trạng thái khi đói và sau 2 giờ uống 75 gam glucose thấy đều thấp hơn so với

ngƣời bình thƣờng.

109

Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ GLP-1 khi đói ở nhóm BN

đƣợc chẩn đoán bằng tiêu chí HbA1c ≥ 6,5% thấp nhất (6,65 ± 3,16 pmol/l).

Điều này cho thấy, ở các đối tƣợng có tăng glucose máu mạn tính đã lâu thì

tình trạng bài tiết GLP-1 cũng giảm nặng hơn các nhóm đối tƣợng khác. Điều

này có thể gợi ý một mốc giới hạn dƣới nào đó về nồng độ GLP-1 khi đói nhƣ

là một điểm tới hạn có liên quan đến tiêu chuẩn để chẩn đoán ĐTĐ? Tuy

nhiên, đây là một hƣớng nghiên cứu lớn và phức tạp trong phạm vi nghiên

cứu này chúng tôi chƣa thể giải đáp đƣợc, do số lƣợng NB của nhóm này

trong nghiên cứu còn ít (n = 12), vì thế, sự giảm bài tiết GLP-1 ở nhóm này

có thật sự nặng nhất hay không vẫn cần có những khảo sát trên cỡ mẫu lớn

hơn và cũng cần phân tích kỹ hơn các yếu tố nguy cơ khác trên NB... Từ kết

quả phân tích nồng độ GLP-1 khi đói ở các nhóm theo tiêu chuẩn chẩn đoán

ĐTĐ nhƣ trên gợi ý trong thực hành lâm sàng cần quan tâm phát hiện sớm

tình trạng tăng glucose máu, nhất là các đối tƣợng có nguy cơ đƣợc chỉ định

làm nghiệm pháp tăng glucose đƣờng uống để chẩn đoán ĐTĐ sớm, từ đó có

biện pháp điều trị kịp thời, tác động làm tăng nồng độ GLP-1 sẽ mang lại hiệu

quả điều trị tốt hơn cho NB.

4.2.4. So sánh nồng độ glucagon-like peptid-1 ở ngƣời bệnh đái tháo

đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu với nhóm chứng bệnh

Ở nhóm NB ĐTĐ týp 2 đã điều trị trên 1 năm chúng tôi chỉ định lƣợng

GLP-1 ở trạng thái khi đói mà không làm xét nghiệm sau khi cho NB uống 75

gam glucose. Bởi lẽ, các đối tƣợng NB này đã đƣợc chẩn đoán và điều trị

ĐTĐ, đang phải nhập viện để điều chỉnh tăng glucose máu cấp tính, nếu tiến

hành cho NB uống thêm 75 gam glucose sẽ làm nặng thêm tình trạng tăng

glucose máu của NB và có thể xuất hiện nhiều rối loạn khác. Do đó, chúng tôi

chỉ so sánh nồng độ GLP-1 khi đói ở nhóm NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu

và nhóm đã điều trị trên 1 năm. Kết quả nghiên cứu cho thấy: nồng độ trung

bình của GLP-1 lúc đói ở NB ĐTĐ týp 2 đã điều trị trên 1 năm (10,17 ± 3,01

110

pmol/l) cao hơn so với NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu, nhƣng thấp hơn so

với nhóm ngƣời bình thƣờng (12,97 ± 5,85 pmol/l) (p < 0,05) (bảng 3.13).

Nhiều nghiên cứu trên thế giới về nồng độ GLP-1 ở các đối tƣợng NB

ĐTĐ týp 2 đã đƣợc điều trị bằng các phƣơng pháp khác nhau cũng cho thấy

nồng độ GLP-1 ở các đối tƣợng này có xu hƣớng tăng:

Nghiên cứu của Ryskjaer J. trên 40 NB ĐTĐ týp 2 mới chẩn thấy nồng

độ GLP-1 trung bình khi đói là 7,3 ± 0,6 pmol/l, ở đối tƣợng NB đã đƣợc điều

trị nồng độ GLP-1 trung bình là 10,2 ± 2,1 pmol/l không có sự khác biệt giữa

nồng độ GLP-1 ở NB sử dụng các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ khác nhau [89].

Alssema M. và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 20 NB ĐTĐ týp 2 (có

thời gian phát hiện 3,2 (1,2 - 5,4) năm, HbA1c là 7,1 ± 1,4%) thấy nồng độ

GLP-1 trung bình là 16,7 ± 6,0 pmol/l [93].

Yabe D. và cộng sự (2010) thấy nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói

ở NB ĐTĐ týp 2 (có thời gian phát hiện 3,8 ± 0,7 năm, HbA1c là 7,2 ± 0,5%)

là 15,5 ± 1,7 pmol/l không có sự khác biệt với nồng độ GLP-1 ở nhóm ngƣời

bình thƣờng (15,7 ± 1,0 pmol/l) [92].

Nghiên cứu của Nyholm B. và cộng sự (1999) thấy nồng độ GLP-1 ở

NB ĐTĐ týp 2 đã đƣợc điều trị (không sử dụng thuốc thuộc nhóm incretin)

thấy nồng độ GLP-1 khi đói là 15,9 ± 1,4 pmol/l thấp hơn nồng độ của ngƣời

bình thƣờng (16,1 ± 1,6 pmol/l), tuy nhiên, sự khác biệt chƣa có ý nghĩa

thống kê (p > 0,05) [125].

Kết quả nghiên cứu này tƣơng tự các nghiên cứu đã công bố cho thấy

sự suy giảm bài tiết GLP-1 có thể đƣợc hồi phục sau điều trị, điều này có lẽ

do sự kiểm soát tốt glucose máu và kiểm soát đa yếu tố của NB ĐTĐ týp 2

(tình trạng cân nặng, HA, rối loạn lipid máu…) có vai trò nào đó trong sự hồi

phục bài tiết GLP-1 hoặc là các thuốc điều trị làm hạ glucose máu (không liên

quan đến liệu pháp incretin) có ảnh hƣởng đến sự bài tiết GLP-1 theo một cơ

chế gián tiếp nào khác. Trong phạm vi nghiên cứu này, do còn nhiều hạn chế

111

nên chúng tôi chƣa thể phân tách riêng từng nhóm các đối tƣợng với mỗi loại

thuốc đƣợc sử dụng cho NB ĐTĐ týp 2 để kiểm soát glucose máu nhằm so

sánh nồng độ GLP-1 ở mỗi nhóm qua đó nhìn nhận xem việc sử dụng thuốc

làm hạ glucose có ảnh hƣởng đến sự bài tiết GLP-1 hay không. Mặc dù vậy,

một số nghiên cho thấy khả năng bài tiết GLP-1 có thể đƣợc hồi phục một

phần sau một thời gian điều trị ĐTĐ, tác giả Wang X. C. và cộng sự (2015)

tổng kết nhiều nghiên cứu nhận thấy sự bài tiết GLP-1 thay đổi ngoài phụ

thuộc vào tình trạng bệnh lý (ĐTĐ, bệnh gan nhiễm mỡ không do rƣợu, bệnh

buồng trứng đa nang), ảnh hƣởng của chế độ dinh dƣỡng (glucose, protein,

glutamin, acid béo…), tình trạng phẫu thuật dạ dày ruột… còn liên quan tới

một số thuốc điều trị ĐTĐ (acarbose, miglitol, metformin, liệu pháp

insulin…) [44]. Hơn nữa, mặc dù nồng độ GLP-1 tăng sau điều trị, nhƣng sự

tăng có giới hạn vì nồng độ GLP-1 sau điều trị vẫn thấp hơn nồng độ GLP-1

của ngƣời bình thƣờng…Vì vậy, vấn đề sự thay đổi GLP-1 nhƣ thế nào ở NB

ĐTĐ có thời gian phát hiện lâu dài, liệu nó có phụ thuộc vào biện pháp điều

trị hay không, hay vai trò của việc kiểm soát glucose máu và các yếu tố liên

quan làm có thay đổi bài tiết GLP-1 hay không vẫn cần có những nghiên cứu

sâu hơn trong tƣơng lai.

Nhƣ vậy, nồng độ GLP-1 ở các đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần

đầu giảm thấp hơn so với ngƣời bình thƣờng và các đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2

đã đƣợc điều trị ĐTĐ, sự giảm bài tiết GLP-1 nhƣ là một đặc điểm xuất hiện

từ giai đoạn đầu tiên của bệnh ĐTĐ týp 2, nó song song cùng với các tình

trạng kháng insulin, suy giảm bài tiết insulin, suy giảm chức năng tế bào beta

tạo nên một vòng xoắn phức tạp trong cơ chế bệnh sinh cũng nhƣ sự tiến triển

của tình trạng tăng glucose máu nói riêng và bệnh cảnh của bệnh ĐTĐ týp 2

nói chung. Đồng thời, sự bài tiết GLP-1 có thể đƣợc hồi phục phần nào đó sau

điều trị, tuy nhiên, khả năng này là có giới hạn chứ không thể hồi phục hoàn

toàn nhƣ sự bài tiết GLP-1 của ngƣời không bị ĐTĐ týp 2 đƣợc…

112

4.3. MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-

1 VỚI MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ BIẾN

CHỨNG MẠN TÍNH CỦA NGƢỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2

4.3.1. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với tuổi và giới

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.17) cho thấy nồng độ GLP-1 trung bình khi

đói và sau ăn có xu hƣớng giảm ở đối tƣợng ≥ 60 tuổi ở cả 3 nhóm, tuy nhiên

sự khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Kết quả nghiên cứu của tác

giả Vollmer K. và cộng sự (2008) cũng thấy không có mối liên quan giữa

nồng độ GLP-1 sau bữa ăn chuẩn với tuổi (r = 0,26, p = 0,078) [124]. Trong

nghiên cứu của Yamaoka M. và cộng sự (2010) cũng thấy không có mối

tƣơng quan giữa nồng độ GLP-1 so với tuổi với r lần lƣợt là: 0,004 (p =

0,145) và 0,009 (p = 0,938) [128].

Trong nghiên cứu này cũng thấy nồng độ trung bình GLP-1 khi đói ở

nữ giới có xu hƣớng cao hơn so với nam giới, tuy nhiên, sự khác biệt giữa 2

giới không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) (bảng 3.18), ở nhóm NB giảm

GLP-1 khi đói thì tỷ lệ nam (53,4%) cao hơn nữ (46,6%). Kết quả nghiên cứu

của các tác giả cũng có sự khác biệt: nghiên cứu của Vollmer K. và cộng sự

thấy nồng độ GLP-1 ở nữ cao hơn nam ở cả đối tƣợng đƣợc sử dụng glucose

bằng đƣờng uống và sau ăn (p < 0,05) [124]. Tác giả Yamaoka M. và cộng sự

(2010) lại thấy nồng độ GLP-1 trung bình của nam là 7,0 ± 2,0 ng/ml không

có sự khác biệt so với nữ (7,2 ± 2,0 ng/ml) [128].

4.3.2. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với BMI, tình trạng

béo bụng và hội chứng chuyển hóa

Vấn đề mối liên quan giữa incretin với thừa cân béo phì đã đƣợc đề cập

nhiều trong giai đoạn hiện nay. Các nhà nghiên cứu đã thừa nhận giả thuyết

rằng GLP-1 có tham gia và đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh

của béo phì, chủ yếu thông qua tác động lên sự thèm ăn, sự dung nạp thức ăn

và có hiện tƣợng giảm bài tiết GLP-1 ở ngƣời thừa cân béo phì [3], [33],

113

[129], [130]. Năm 1983, ngƣời ta đã chứng minh sự bài tiết của tế bào L vào

ban ngày ở ngƣời béo phì bị suy giảm đáng kể, thậm chí nồng độ GLP-1 sau

ăn ở các đối tƣợng này không thay đổi so với nồng độ cơ bản [3]. Hiện nay,

ngƣời ta cũng đang nghiên cứu sử dụng các chất làm tăng hoạt tính sinh học

của GLP-1 trong điều trị thừa cân béo phì [4], [131]. Kết quả nghiên cứu

(bảng 3.19) nhận thấy, nồng độ GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê khi BMI tăng dần, trong đó GLP-1 giảm nhiều nhất khi BMI ≥ 25 kg/m2. Kết quả

nghiên cứu này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu của nhiều tác giả trên

thế giới: nghiên cứu của Vollmer K. và cộng sự thấy có mối tƣơng nghịch

mức độ vừa giữa nồng độ GLP-1 và chỉ số BMI (r = - 0,35, p = 0,016) [124].

Nghiên cứu của Lugari G. và cộng sự năm 2004 trên 22 đối tƣợng béo phì không có ĐTĐ (BMI = 47,5 ± 1,8 kg/m2) và 9 ngƣời khỏe mạnh bình thƣờng,

tất cả các đối tƣợng tham gia nghiên cứu đều đƣợc ăn bữa ăn hỗn hợp

(700kcalo), kết quả cho thấy, nồng độ GLP-1 tăng lên ở nhóm chứng và có sự

giảm nồng độ GLP-1 ở tất cả các thời điểm sau ăn trên các đối tƣợng béo phì

(p < 0,001). Ranganath L. R. và cộng sự (1996) cũng thấy nồng độ GLP-1 khi đói của ngƣời gầy (BMI = 21,3 ± 0,83 kg/m2) cao hơn NB béo phì (BMI = 40,1 ± 8,0 kg/m2) có ý nghĩa thống kê, đồng thời sự đáp ứng bài tiết GLP-1 ở

NB béo phì sau khi uống carbonhydrat cũng thấp hơn so với ngƣời gầy [130].

Nghiên cứu khác cho thấy GLP-1 tƣơng quan nghịch với BMI (r = - 0,65, p <

0,001) [132]. Nhƣ vậy, kết quả nghiên cứu này phù hợp với đa số các tác giả

đều thấy khi chỉ số khối cơ thể càng tăng thì nồng độ GLP-1 càng giảm thấp.

Tình trạng béo bụng và tỷ lệ VB/VM đƣợc coi là một trong những yếu

tố nguy cơ có liên quan đến hội chứng chuyển hóa, trong đó có ĐTĐ. Chỉ số

VB/VM dùng để đánh giá nguy cơ béo bụng và phân loại hội chứng chuyển

hóa. Kết quả nghiên cứu bảng 3.20 cho thấy nồng độ trung bình GLP-1 khi

đói ở NB ĐTĐ týp 2 có béo bụng hoặc có tăng tỷ lệ VB/VM cao hơn so với

NB không béo bụng hoặc có chỉ số VB/VM bình thƣờng. Tình trạng béo bụng

114

do rối loạn phân bố mỡ trong cơ thể, một khối lƣợng mỡ lớn đƣợc tích tụ lớp

mỡ dƣới da vùng bụng và xung quanh tạng trong ổ bụng. Béo bụng có liên

quan mật thiết với trình trạng thừa cân béo phì. Nhƣ phân tích ở trên nồng độ

GLP-1 có mối tƣơng quan nghịch với BMI, điều này có thể lý giải ở đối

tƣợng NB có béo bụng hoặc có tăng tỷ lệ VB/VM nồng độ GLP-1 lại giảm

thấp hơn so với ngƣời không có béo bụng hoặc có tỷ lệ VB/VM bình thƣờng.

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.21) cho thấy nồng độ GLP-1 trung bình ở

NB có HCCH thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm NB không có

HCCH. Đồng thời tỷ lệ NB giảm GLP-1 ở nhóm NB có HCCH cao hơn so

với nhóm NB không có HCCH (p < 0,05). Một nghiên cứu của Yamaoka M.

và cộng sự (2010) trên 97 NB béo phì ngƣời Nhật Bản, trong đó 60 NB có HCCH (BMI = 32,1 ± 6,5 kg/m2) và 30 NB tiền HCCH (BMI = 29,0 ± 4,9 kg/m2), kết quả nghiên cứu cho thấy: nồng độ GLP-1 trung bình lúc đói của

đối tƣợng có HCCH là 7,7 ± 1,9 pg/ml (< 3,0 pmol/l) cao hơn đối tƣợng tiền

HCCH (6,0 ± 1,6 pg/ml) với p < 0,001 [128]. Nhƣ vậy, so với nghiên cứu của

Yamaoka M. mặc dù ở NB có HCCH nồng độ GLP-1 có cao hơn ở NB tiền

HCCH nhƣng nồng độ chung của 2 nhóm vẫn thấp hơn nghiên cứu của chúng

tôi khá rõ rệt. Điều này có thể cho thấy, ở đối tƣợng có HCCH có sự giảm bài

tiết GLP-1 và sự kết hợp của tình trạng béo phì với HCCH đã làm suy giảm

nồng độ GLP-1 nặng hơn.

Các kết quả phân tích ở trên cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ

GLP-1 với các yếu tố thừa cân béo phì, béo bụng, tăng VB/VM và HCCH,

đây đều là những yếu tố nguy cơ trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến sự phát

sinh của bệnh ĐTĐ týp 2. Kết quả này cũng phù hợp với kết quả nghiên cứu

phân tích ở bảng 3.21 nhận thấy nồng độ trung bình của GLP-1 giảm ở các

đối tƣợng ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu có kết hợp nhiều yếu tố nguy cơ của

ĐTĐ, trong đó nhóm NB có > 4 yếu tố nguy cơ nồng độ thấp nhất (4,81 ±

2,08 pmol/l) và tỷ lệ giảm GLP-1 cao nhất chiếm 83,3%.

115

4.3.3. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với nồng độ glucose

máu khi đói và HbA1c

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.22) cho thấy nồng độ GLP-1 giảm ở nhóm

NB có mức HbA1c tăng (p < 0,05), Tỷ lệ NB giảm GLP-1 ở nhóm có HbA1c

tăng cao gấp 3,85 lần so với nhóm NB có mức HbA1c bình thƣờng. Mặc dù ở

nhóm NB có tăng glucose máu khi đói xu hƣớng nồng độ GLP-1 giảm, tuy

nhiên, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Sau ăn, khi nồng độ

glucose máu xu hƣớng tăng thì nồng độ GLP-1 cũng có xu hƣớng tăng lên (p

> 0,05) (bảng 3.24). Khi phân tích đa biến thấy có mối liên quan có ý nghĩa

thống kê giữa glucose máu khi đói với các yếu tố: GLP-1 khi đói, insulin,

HbA1c và HOMA-IR (bảng 3.23). Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng không

thấy có mối liên quan giữa nồng độ GLP-1 và glucose máu khi đói: nghiên

cứu của Yamaoka M. và cộng sự (2010) cũng nhận thấy không có mối tƣơng

quan giữa 2 glucose máu khi đói và GLP-1 ở đối tƣợng NB có HCCH [128].

Tác giả Nielsen M. T. (2001) khi phân tích mối tƣơng quan đa biến thấy có

mối tƣơng quan thuận giữa sự biến thiên GLP-1 (∆GLP-1) với glucose máu

khi đói (r = 0,44; p < 0,01) [87]. Trên thực tế, nồng độ HbA1c thƣờng ít bị

phụ thuộc vào các yếu tố bên ngoài nhƣ: thời điểm trong ngày, hoạt động thể

lực, tinh thần, lƣợng thức ăn… trong khi đó, glucose máu khi đói lại rất dao

động phụ thuộc nhiều vào các yếu tố này. Vì vậy, HbA1c là một thông số tốt

nhất phản ánh tình trạng glucose máu của NB trong thời gian dài. Kết quả

nghiên cứu cũng cho thấy, nồng độ trung bình GLP-1 khi đói giảm có ý nghĩa

thống kê ở NB có tăng HbA1c (p < 0,01). Đồng thời, khi nồng độ glucose

máu tăng (cả khi đói và sau ăn) thì xu hƣớng có sự tăng bài tiết GLP-1 theo,

tuy nhiên nếu glucose máu tăng quá cao thì khả năng đáp ứng bài tiết GLP-1

không thể tăng lên đƣợc nữa, điều này có thể do sự bài tiết GLP-1 đáp ứng

với tình trạng tăng glucose máu cao và liên tục của tế bào L bị suy giảm hoặc

kiệt quệ ở NB ĐTĐ týp 2. Hơn nữa, các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra

116

rằng, GLP-1 đƣợc bài tiết mạnh mẽ sau ăn và sự tăng bài tiết GLP-1 này là

nhân tố chính ảnh hƣởng trực tiếp đến glucose máu sau ăn thông qua nhiều cơ

chế phức tạp nhƣ: kích thích tăng bài tiết insulin phụ thuộc glucose máu, ức

chế bài tiết glucagon, tăng nhạy cảm của insulin tại mô ngoại vi [72], [133]...

Ở trạng thái cơ bản, nồng độ GLP-1 giảm thấp và duy trì ở một ngƣỡng hằng

định dao động khá hẹp, vì vậy, ảnh hƣởng trực tiếp của nó lên nồng độ

glucose máu khi đói không rõ rệt.

Kết quả ở biểu đồ 3.5 cho thấy, ở trạng thái cơ bản của ngƣời bình

thƣờng nồng độ GLP-1 có mối tƣơng quan thuận mức độ vừa với glucose

máu (r = 0,308; p < 0,05), nhƣng ở NB ĐTĐ thì mối tƣơng quan giữa hai yếu

tố này bị phá vỡ (r = - 0,031; p > 0,05). Nhƣ vậy, ở ngƣời bình thƣờng, khi

nồng độ glucose máu tăng sẽ kích thích bài tiết GLP-1 và khởi động một loạt

các quá trình sinh lý để duy trì nồng độ glucose máu trong giới hạn bình

thƣờng. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của tác giả Nauck và các

nghiên cứu khác nhƣ đã phân tích ở trên (mục 4.2.2). Ở NB ĐTĐ týp 2,

đƣờng đồ thị biểu diễn nồng độ glucose máu là một đƣờng có nhiều điểm

chồng chéo lên nhau, khoảng dao động lớn, trong khi đó, đồ thị biểu diễn

nồng độ GLP-1 có xu hƣớng đi ngang và độ dốc không cao bằng đƣờng biểu

diễn nồng độ GLP-1 của ngƣời bình thƣờng, điều này cho thấy ở NB ĐTĐ

týp 2 đáp ứng của GLP-1 với sự thay đổi nồng độ glucose máu khi đói bị suy

yếu mà nguyên nhân có thể do sự bài tiết GLP-1 khi đói ở các NB này bị

giảm hơn so với ngƣời bình thƣờng. Vì vậy, ngoài các nguyên nhân đã xác

định làm tăng glucose máu ở NB ĐTĐ týp 2 nhƣ kháng insulin, khiếm khuyết

tiết insulin, tăng glucagon… [26], [29], [34] thì sự suy giảm bài tiết GLP-1 và

những rối loạn trong cơ chế điều chỉnh glucose máu của GLP-1 có thể coi là

một trong những nguyên nhân có liên quan tới sự tăng glucose máu [133].

117

4.3.4. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với lipid máu và các

chỉ số HOMA2

Incretin có ảnh hƣởng đến chuyển hóa lipid sau ăn nên tác động tốt tới

chức năng tim mạch và nội mô. GLP-1 kiểm soát chuyển hóa lipid ở gan, nó

làm giảm lƣợng lipid trong gan, đồng thời thúc đẩy sự bộc lộ của các gen

tham gia điều hòa oxi hóa acid béo [49], [74], [134]. Kết quả nghiên cứu

(bảng 3.25) nhận thấy, nồng độ GLP-1 thấp hơn ở nhóm tăng LDL-C hoặc

giảm HDL-C có ý nghĩa thống kê so với nhóm không tăng LDL-C hoặc

không giảm HDL-C (p < 0,05). Nghiên cứu của nhiều tác giả trên thế giới đã

công bố có kết quả khác nhau: Tojo M. Y. và cộng sự nhận thấy nồng độ

GLP-1 có tƣơng quan thuận với LDL-C ở đối tƣợng tiền HCCH (r = 0,243, p

< 0,05), tƣơng quan nghịch với HDL-C (r = - 0,229, p < 0,05) [128]. Tác giả

Alssema M. và cộng sự (2013) nghiên cứu trên 163 đối tƣợng có dung nạp

glucose máu bình thƣờng, 20 NB có tăng glucose máu và 20 NB ĐTĐ týp 2,

kết quả nghiên cứu cho thấy có mối tƣơng quan giữa sự biến thiên nồng độ

GLP-1 (∆GLP-1) theo thời gian sau khi sử dụng glucose bằng đƣờng uống

với triglycerid lúc đói và cả sau ăn [93]. Vollmer K. và cộng sự thấy nồng độ

GLP-1 có tƣơng quan thuận mức độ vừa với nồng độ acid béo tự do máu khi

đói (r = 0,39, p = 0,006) [124]. Piotrowski K. và cộng sự (2013) thấy có mối

tƣơng quan thuận giữa GLP-1 với nồng độ triglycerid máu (r = 0,35, 95%CI

(0,18 - 0,52)) [61]. Nghiên cứu của Zhang F. và cộng sự (2012), thực hiện

trên 531 đối tƣợng (ngƣời bình thƣờng, ngƣời có rối loạn dung nạp glucose và

NB ĐTĐ týp 2 mới chẩn đoán) thấy nồng độ GLP-1 khi đói có mối tƣơng

quan thuận với HDL-C (p = 0,037) [56]. Tƣơng tự, Piotrowski K. và cộng sự

2013 thấy có mối tƣơng quan thuận giữa GLP-1 với triglycerid (r = 0,27, p <

0,001) [61].

Trên lý thuyết và trong thực nghiệm lâm sàng thấy nồng độ GLP-1 tăng

nhanh sau các bữa ăn giàu lipid, thức ăn chứa nhiều triglycerid, vì vậy, ngƣời

118

ta coi triglycerid nhƣ là một yếu tố kích thích bài tiết GLP-1. Mặt khác, nồng

độ GLP-1 giảm ở NB có tăng LDL-C hoặc giảm HDL-C máu điều này cần

chú ý trong thực hành lâm sàng khi lựa chọn các thuốc làm tăng hoạt tính sinh

học của GLP-1 ngoài tác dụng làm hạ glucose máu còn có thể có tác dụng

điều trị rối loạn các thành phần lipid máu.

Incretin có nhiều tác dụng sinh học quan trọng trên tế bào beta của tụy,

làm tăng cƣờng sự biệt hóa thành tế bào beta mới từ tế bào tiền thân ở mô ống

tụy và chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào [34], [36], [47].... Kết

quả bảng 3.26 khi phân tích gộp các đối tƣợng ở cả 3 nhóm nghiên cứu thấy,

có mối tƣơng quan nghịch giữa nồng độ GLP-1 với chỉ số kháng insulin,

tƣơng quan thuận với chỉ số chức năng tế bào beta và độ nhạy insulin. Kết quả

phân tích ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần đầu ở bảng 3.27 cho thấy nồng độ

GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có giảm độ nhạy insulin và tăng chỉ số

kháng insulin, tỷ lệ NB giảm GLP-1 tăng cao có ý nghĩa thống kê ở đối tƣợng

có giảm độ nhạy insulin và tăng chỉ số kháng insulin. Đồng thời, nồng độ

GLP-1 có tƣơng quan nghịch với chỉ số kháng insulin và tƣơng quan thuận

với độ nhạy insulin (biểu đồ 3.6; 3.7). Nhiều nghiên cứu đã đề cập đến vấn đề

mối liên quan giữa tình trạng suy giảm chức năng tế bào beta, giảm độ nhạy

insulin và kháng insulin với GLP-1. Nghiên cứu của Zhang F. và cộng sự

(2012) thấy chỉ số HOMA-B có tƣơng quan thuận với nồng độ GLP-1 khi đói

(r = 0,151, p < 0,001), nồng độ GLP-1 2 giờ sau ăn (r = 0,186, p < 0,001) và

biến thiên ∆GLP-1 (r = 0,203, p < 0,001), chỉ số HOMA-IR có tƣơng quan

nghịch mức độ nhẹ với nồng độ GLP-1 khi đói (r = -0,259, p < 0,001), tƣơng

quan nghịch mức độ vừa với nồng độ GLP-1 2 giờ sau ăn (r = -0,326, p <

0,001) và số gia ∆GLP-1 (r = - 0,304, p < 0,001) [56]. Tojo M. Y. và cộng sự

nhận thấy nồng độ GLP-1 có tƣơng quan nghịch với chỉ số HOMA-IR (r = -

0,116, p = 0,284) [128]. Nghiên cứu của Rask E. và cộng sự (2001) trên 35

nam giới không bị ĐTĐ thấy nồng độ GLP-1 sau ăn 15 phút có tƣơng quan

119

thuận với độ nhạy insulin (r = 0,54, p < 0,01) [135]. Ở NB ĐTĐ týp 2 có sự

suy giảm cả chức năng và khối lƣợng tế bào beta từ rất sớm, khi mới đƣợc

chẩn đoán chức năng tế bào beta đã suy giảm 20 - 60% do nhiều tác động

vòng xoắn bệnh lý phức tạp của nhiều yếu tố (thừa cân béo phì, rối loạn lipid

máu, cytokin, stress oxi hóa, CRPhs…), đây là cơ chế bệnh sinh quan trọng

của ĐTĐ týp 2 [23], [24], từ kết quả nghiên cứu này và các nghiên cứu từ

trƣớc cho thấy có thể sự giảm GLP-1 cũng có vai trò nhất định trong cơ chế

suy giảm chức năng tế bào beta ở NB ĐTĐ týp 2 ngay từ khi mới chẩn đoán.

Đồng thời, sự giảm GLP-1 cũng sẽ tác động đến độ nhạy và kháng insulin -

đây cũng là cơ chế cơ bản trong cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ týp 2.

Hội chứng chuyển hóa Hội chứng chuyển hóa

- Tăng LDL-C - Tăng LDL-C - Giảm HDL-C - Giảm HDL-C

Thừa cân béo phì

Kháng insulin Kháng insulin Giảm GLP-1 Giảm GLP-1

- Tăng VB

- Tăng VB/VM

Tăng HbA1c

Các yếu tố nguy cơ ĐTĐ Các yếu tố nguy cơ ĐTĐ Tăng Glucose máu Tăng Glucose máu (ĐTĐ týp 2) (ĐTĐ týp 2)

Sơ đồ 4.1. Mối liên quan giữa sự giảm GLP-1 với tăng glucose máu ở

người bệnh đái tháo đường týp 2

120

Từ những phân tích trên đây nhận thấy, nồng độ GLP-1 khi đói ở NB

ĐTĐ týp 2 bị suy giảm rõ rệt ngay từ giai đoạn mới chẩn đoán, sự suy giảm

nồng độ GLP-1 này có mối liên quan với các tình trạng: thừa cân béo phì,

tăng chỉ số VB, VB/VM, các yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ, HCCH, rối loạn

lipid máu, kháng insulin, đây đều là những yếu tố đã đƣợc chứng minh có vai

trò nhất định đối với tình trạng tăng glucose máu ở NB ĐTĐ týp 2. Vì vậy, có

thể nói sự suy giảm nồng độ GLP-1 ở giai đoạn sớm có liên quan vòng xoắn

bệnh lý về cơ chế phát sinh của tình trạng tăng glucose máu ở NB ĐTĐ týp 2.

4.3.5. Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng mạn

tính của bệnh đái tháo đƣờng týp 2

* Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với một số tổn

thương tim mạch

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.28) cho thấy nồng độ GLP-1 ở nhóm NB

có tăng HA thấp hơn so với nhóm NB không tăng HA (p < 0,05). GLP-1 đã

đƣợc chứng minh có vai trò làm hạ HA, điều chỉnh lƣu lƣợng máu động mạch

ngoại vi thông qua tác động trực tiếp hoặc gián tiếp bởi các tín hiệu xuất phát

từ hệ thống thần kinh trung ƣơng [5], [64]. Cabou và cộng sự (2004) thấy các

tín hiệu GLP-1 trung ƣơng có vai trò cần thiết trong điều chỉnh lƣu lƣợng máu

động mạch, nhịp tim và độ nhạy insulin [68]. Tƣơng tự, cùng tác giả vào năm

2011 công bố nghiên cứu khác cho thấy tín hiệu GLP-1 từ não đã hoạt hóa

protein kinase C - δ (PKC-δ) tại vùng dƣới đồi để điều chỉnh áp lực động

mạch đùi và độ nhạy insulin [73]. Yu và cộng sự (2003) đã chứng minh vai

trò hạ HA của GLP-1 thông qua tác dụng lợi tiểu và đào thải Natri niệu hơn là

cải thiện tình trạng kháng insulin, đồng thời tác giả cũng chứng minh GLP-1

có tác dụng bảo vệ tim mạch và bảo vệ thận.

Để đánh giá ảnh hƣởng của GLP-1 trên tim trong nghiên cứu này chúng

tôi đánh giá mối liên quan của GLP-1 với một số chỉ số siêu âm tim [bề dày

thành sau thất trái, bề dày vách liên thất, bề dày thất phải, chỉ số co ngắn sợi

121

cơ, phân số tống máu,…], tổng số NB đƣợc siêu âm tim thu thập đƣợc là 123

NB, kết quả nghiên cứu cho thấy: khi phân tích đơn biến thấy GLP-1 có mối

tƣơng quan nghịch mức độ vừa với chỉ số bề dày thành sau thất trái thời kỳ

tâm trƣơng (r = - 0,359, p < 0,05) và bề dày thất phải (r = - 0,414, p < 0,05)

(biểu đồ 3.8 và biểu đồ 3.9). Kết quả (bảng 3.28) cũng cho thấy ở nhóm NB

có dày thất trái, vách liên thất thì nồng độ GLP-1 giảm thấp hơn 3,34 lần so

với nhóm NB không dày thất, vách liên thất (p < 0,05). Các kết quả nghiên

cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy, GLP-1 chống lại sự phì đại cơ tim và

vách liên thất là những tổn thƣơng tim khá phổ biến ở NB ĐTĐ týp 2 có tăng

HA kèm theo. Hệ thống receptor trên tim và mạch có ái lực cao với GLP-1, vì

vậy trên tim GLP-1 có nhiều tác dụng sinh học quan trọng và bảo vệ tế bào cơ

tim cũng nhƣ điều hòa nhịp tim [64], [66], [96], [136]. Có nhiều cơ chế ảnh

hƣởng của GLP-1 đến tim đã đƣợc công bố. Dokken B. B. và cộng sự (2012)

đã chỉ ra rằng GLP-1 có tác dụng làm giảm tình trạng kháng insulin và chống

viêm, giảm stress oxi hóa vì vậy nó ngăn chặn tổn thƣơng chức năng tế bào

nội mạc vi mạch động mạch vành, chức năng thất trái thời kỳ tâm trƣơng [60].

GLP-1 làm cải thiện đáng kể sự thu nạp glucose của tế bào cơ tim thông qua

việc làm tăng các protein vận chuyển glucose (GLUT-2 và GLUT-4) trên

màng tế bào vốn đã bị suy giảm nhiều ở NB ĐTĐ týp 2. Sự cải thiện thu nạp

glucose của tế bào cơ tim còn do GLP-1 tác động của GLP-1 trên p38α MAP

kinase và nitric oxide-dependent, tác dụng này độc lập với adenylyl cyclase

và Akt [67]. Ngoài ra GLP-1 còn làm giảm nồng độ lactat và pyruvat trong cơ

tim, làm tăng oxi hóa tạo năng lƣợng giúp bảo vệ tế bào cơ tim khỏi tổn

thƣơng của stress oxi hóa. Nghiên cứu thực nghiệm khi truyền kéo dài GLP-1

làm giảm những tác động xấu của tăng HA, ngăn chặn sự phì đại cơ tim và sự

xơ hóa thành mạch [65], [136]. Poornima và cộng sự (2008) ghi nhận vai trò

của GLP-1 làm tăng khả năng sống sót và chống sự chết theo chƣơng trình

của tế bào cơ tim, bảo tồn chức năng thất trái, giảm nồng độ capsase-3 hoạt

122

hóa ở đối tƣợng có tăng HA và suy tim [70]. Truyền GLP-1 cho các đối tƣợng

NB nhồi máu cơ tim cấp có thể cải thiện chức năng tim thông qua tăng chỉ số

phân số tống máu EF từ 29 -30% [59].

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.28) cho thấy mối liên quan giữa GLP-1 với

tình trạng xơ vữa và bề dày ĐM đùi qua khảo sát siêu âm động mạch đùi trên

129 NB ĐTĐ týp 2: nồng độ GLP-1 giảm ở NB có dày nội mạc ĐM đùi, đồng

thời tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 ở các NB này cao hơn 2,69 lần so với

nhóm NB không dày thành mạch (p < 0,05). Đồng thời, nồng độ GLP-1 cũng

giảm thấp ở NB có vữa xơ ĐM đùi so với nhóm NB không có vữa xơ. Khi

phân tích đa biến cũng cho thấy có mối liên quan giữa vữa xơ ĐM đùi với

giảm nồng độ GLP-1, tăng cholesterol và tăng triglycerid máu (bảng 3.29).

Rối loạn chức năng nội mạch máu (rối loạn vận động thành mạch, tiền chất

đông máu và tiền phản ứng viêm) là chìa khóa quan trọng trong biến chứng vi

mạch ở NB ĐTĐ. GLP-1 đã dƣợc chứng minh có vai trò quan trọng trong

việc ngăn chặn các phản ứng viêm thành mạch, chống vữa xơ mạch máu,

chống stress oxi hóa thành mạch… do đó, nó có vai trò bảo vệ thành mạch

[61], [63], [69], [71]. Ảnh hƣởng GLP-1 đến chức năng nội mạch thông qua

nhiều cơ chế: Nagashima và cộng sự (2011) thấy GLP-1 ức chế sự hình thành

tế bào đại thực bào bọt thông qua sự hoạt hóa AMP vòng do đó ngăn chặn

hình thành phản ứng viêm thành mạch chống xơ vữa mạch máu tác dụng này

có liên quan với sự điều chỉnh ngƣợc của CD36 và ACAT-1 [62]. GLP-1 còn

tác động lên tế bào đại thực bào Mono điều chỉnh sự hoạt hóa các phân tử kết

dính đại thực bào nhƣ IL-10, CD136, CD204. GLP-1 cũng hoạt hóa STAT3

theo phƣơng thức phụ thuộc GLP-1-receptor làm giảm phản ứng tiền viêm và

kết tập đại thực bào tại thành mạch máu [61], [69]. Tác giả Piotrowski K. và

cộng sự (2013) ghi nhận GLP-1 có mối liên quan với các tổn thƣơng động

mạch vành ở ngƣời khi phân tích hồi qui logictic đa biến bao gồm tuổi, giới,

BMI, tăng HA, tình trạng ĐTĐ, hút thuốc lá, triglycerid, HDL-C, hsCRP và

123

mức lọc cầu thận (OR = 2,53, 95%CI: 1,12 - 6,08, p = 0,03) [61]. Nghiên cứu

của Ceriello A. và cộng sự (2013) cũng cho thấy GLP-1 làm giảm tình trạng

rối loạn chức năng tế bào nội mạc, chống viêm và stress oxi hóa mạnh mẽ ở

NB ĐTĐ có hạ hoặc tăng glucose máu cấp tính thông qua tác động tới

nitrotyrosine, 8-iso prostaglandin F2 anpha, phân tử kết dính nội bào-1

(sICAM-1), interleukin-6 [137].

* Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptid-1 với biến chứng mắt

Bệnh lý võng mạc ĐTĐ là một trong những nguyên nhân gây mù lòa,

cơ chế bệnh sinh đƣợc qui cho là những tổn thƣơng tắc nghẽn và rò rỉ mạch

máu võng mạc gây thiếu máu, ảnh hƣởng trực tiếp đến sự vận chuyển oxi

võng mạc, gây ra những thông nối động tĩnh mạch và các chất kích thích tạo

tân mạch [14]. Kết quả nghiên cứu (bảng 3.30) phân tích đa biến cho thấy

nồng độ GLP-1 giảm liên quan có ý nghĩa thống kê tới sự xuất hiện biến

chứng mắt (p < 0,05). Độ dày võng mạc mắt phụ thuộc vào thời gian bị ĐTĐ

mà suy giảm đi, số lƣợng các tế bào ở lớp trong và lớp ngoài võng mạc cũng

giảm dần theo thời gian bị ĐTĐ. Trong các nghiên cứu trên thực nghiệm,

ngƣời ta thấy cả mRNA và receptor GLP-1 đƣợc phát hiện ở lớp trong của

võng mạc ở chuột. Đồng thời, những nghiên cứu làm tăng hoạt tính GLP-1 sẽ

ngăn chặn sự mất tế bào võng mạc và duy trì bền vững độ dày võng mạc mắt

ở NB ĐTĐ, làm giảm nồng độ và bất hoạt các phân tử glutamat tại võng mạc,

do đó, duy trì bình thƣờng chức năng của các neuron thần kinh tại võng mạc.

GLP-1 còn có tác dụng bảo vệ tế bào hạch thần kinh võng mạc thông qua ảnh

hƣởng đến sự bộc lộ của tiền chất gây chết theo chƣơng trình của tế bào và

chống lại sự chết theo chƣơng trình [65]. Ngoài ra, GLP-1 làm giảm sự tích

trữ các protein chuỗi nhẹ bên trong tế bào tại hàng rào võng mạc - máu nhƣ

occludin và claudin-5, làm giảm các stress nitơ hóa, giảm sản xuất IL-1β và

chống lại sự chết theo chƣơng trình của tế bào võng mạc mắt, khôi phục lại số

lƣợng tế bào CD34+ trong tuần hoàn, làm tăng khả năng kết dính của tế bào

124

tiền nội mạc mạch máu tại võng mạc [65]. Hơn nữa, biến chứng mắt của ĐTĐ

là một trong những biến chứng vi mạch xuất hiện khá sớm, GLP-1 có liên

quan tới tình trạng biến đổi dày thành mạch máu và vữa xơ mạch máu (nhƣ đã

phân tích ở trên), do đó khi có sự giảm nồng độ GLP-1 sẽ suy giảm cơ chế

bảo vệ thành mạch máu nói chung và võng mạc nói riêng.

* Liên quan giữa glucagon-like peptid-1 với biến chứng thận

Receptor GLP-1 truyền thông tin của mRNA đƣợc phát hiện tại tiểu

cầu thận và trên các tế bào nội mạc mạch máu tiểu cầu thận vì vậy GLP-1 có

tác dụng sinh học trên thận [5], [71], [80], [83]. Kết quả nghiên cứu cho thấy:

Nồng độ GLP-1 có tƣơng quan nghịch mức độ vừa với MAU niệu (r =

- 0,308, p < 0,05) (biểu đồ 3.10). Nồng độ GLP-1 ở nhóm NB có biến chứng

thận thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm NB không có biến chứng thận

(p < 0,05) (bảng 3.31). Khi phân tích hồi qui logictic đa biến bao gồm các yếu

tố: CRPhs, GLP-1, glucose máu khi đói, BMI, tuổi với sự xuất hiện MAU

(bảng 3.32) thấy ở NB ĐTĐ týp 2 sự xuất hiện MAU niệu có liên quan với

tăng glucose máu khi đói và giảm nồng độ GLP-1 (p < 0,05).

Gần đây nhiều nghiên cứu đã chứng minh ảnh hƣởng của GLP-1, các

chất đồng vận thụ thể GLP-1, chất ức chế DPP-4 đến các rối loạn chức năng

thận, chúng đóng vai trò nhƣ là biện pháp hữu hiệu điều trị các biến chứng

thận ở NB ĐTĐ [65], [71], [79], [80]. Piotrowski K. và cộng sự 2013 thấy có

mối liên quan giữa GLP-1 với mức lọc cầu thận (OR = -0,38; CI(-0,77 -

0,001)) [61]. Trên các con chuột bị ĐTĐ đƣợc điều trị bằng exendin-4, thấy

giảm đƣợc albumin niệu, mở rộng chất keo nền giữa các tế bào tiểu cầu thận,

giảm viêm tiểu cầu thận, làm giảm sự bộc lộc của yếu tố biến đổi tăng trƣởng,

loại bỏ chất collagen type-4, giảm sự xâm nhập của đại thực bào, chống lại sự

chết theo chƣơng trình tại tiểu cầu thận và chống lại sự phì đại của tiểu cầu

thận [65]. Kodera R. và cộng sự (2011) chứng minh GLP-1 còn làm giảm các

marker hấp dẫn sự xâm nhập của đại thực bào trong mô thận, đồng thời ngăn

125

chặn sản xuất các cytokin của phản ứng viêm đƣợc kích thích bài tiết bởi tình

trạng tăng glucose máu [81]. Chất ức chế DPP-4, làm tăng nồng độ GLP-1

máu, do đó cải thiện độ thanh thải creatinin, ức chế sự thay đổi mô học tổ

chức kẽ cầu thận, ức chế sự xơ hóa tổ chức cầu thận, ức chế sự dày màng đáy

cầu thận theo phƣơng thức phụ thuộc liều. Tác dụng bảo vệ thận còn thông

qua ức chế sự sản xuất yếu tố của quá trình viêm TGF-β1, tái tƣới máu vùng

tổn thƣơng cầu thận bị thiếu máu [84], [138]. Sitagliptin cải thiện các tổn

thƣơng thận thông qua tác động lên tiểu cầu thận, ống thận, các tổn thƣơng

mạch máu cầu thận và cải thiện tình trạng rối loạn lipid máu [82]. Marques C.

và cộng sự (2014) đã chứng minh sitagliptin ngăn chặn quá trình viêm và sự

chết theo chƣơng trình ở thận trên động vật bị ĐTĐ [78].

* Liên quan giữa glucagon-like peptid-1 với biến chứng thần kinh

ngoại vi

Kết quả nghiên cứu khi phân tích hồi qui logictic đa biến bao gồm các

yếu tố: MAU, GLP-1, HbA1c và triglycerid cho thấy có mối liên quan giữa

biến chứng TKNV với giảm nồng độ GLP-1 (p < 0,05) (bảng 3.33).

Hầu hết các biến chứng thần kinh ngoại vi liên quan đến ĐTĐ đều có

sự tham gia của hệ thống thần kinh ngoại vi. Các nghiên cứu đã chứng minh

ảnh hƣởng của GLP-1 trên hệ thống thần kinh ngoại vi, GLP-1 đƣợc coi nhƣ

một phƣơng pháp điều trị nhằm kiểm soát các biến chứng này trên lâm sàng ở

NB ĐTĐ týp 2 [65], [76]. GLP-1 thúc đẩy sự phát triển dài ra của các rễ thần

kinh. Trên đối tƣợng bị ĐTĐ có biến chứng thần kinh ngoại vi, GLP-1 làm

giảm cảm giác đau, tăng cƣờng vận động, tăng tính dẫn truyền của thần kinh

cảm giác, cải thiện tình trạng suy giảm mật độ phân bố sợi thần kinh bên

trong lớp biểu bì của da. Vì vậy, GLP-1 cải thiện mức độ tổn thƣơng đa dây

thần kinh nghiêm trọng của ĐTĐ thông qua sự tác động trực tiếp lên hạch

thần kinh và các sợi trục của chúng. GLP-1 làm tăng có ý nghĩa nồng độ

phosphorylated ERK 1/2 tại thần kinh hông, làm tăng sự dẫn truyền thần kinh

126

vận động và mật độ sợi thần kinh ở bên trong lớp biểu bì của chân. Do

receptor GLP-1 đƣợc bộc lộ ở da khi điều trị bằng Exendine-4 làm giảm tính

tăng ngƣỡng kích thích thần kinh trên da ở các con chuột ĐTĐ, cải thiện tình

trạng mất chất myelin tại sợi trục và tỷ lệ sợi trục/sợi rễ thần kinh ở sợi thần

kinh hông to, tình trạng mất rễ thần kinh tại lớp biểu bì của da ở chuột cũng

đƣợc cải thiện rõ rệt. Đồng thời, còn tăng cƣờng sự đáp ứng của thần kinh

cảm giác với pyridoxine, vì vậy, nó đƣợc coi nhƣ một phƣơng pháp hữu ích

điều trị các biến chứng thần kinh ở NB ĐTĐ týp 2 [77], [139].

Biến chứng TKNV Bệnh lý tim mạch - Tăng HA

- Bề dày thất phải Biến chứng mắt

Giảm GLP-1

- Bề dày TSTT TTrg

- Dày thất, VLT

- Dày, vữa xơ nội

mạc ĐM đùi Biến chứng thận - Vữa xơ ĐM đùi

Sơ đồ 4.2. Mối liên quan giữa GLP-1 với các biến chứng mạn tính của

bệnh đái tháo đường týp 2

Nhƣ vậy, ngay từ khi mới đƣợc chẩn đoán ở NB ĐTĐ týp 2 sự giảm

nồng độ GLP-1, tình trạng này liên quan tới các tổn thƣơng tại các cơ quan

đích. Điều này cho thấy, nên quan tâm lựa chọn liệu pháp incretin để điều trị

sớm cho ngƣời bệnh ĐTĐ týp 2 làm tăng hoạt tính sinh học của GLP-1, biện

pháp này còn có vai trò ngăn chặn sự phát triển và cải thiện các tổn thƣơng cơ

quan đích sớm ở NB ĐTĐ týp 2.

127

4.4. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCAGON-LIKE PEPTID-1 Ở

NGƢỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƢỜNG TÝP 2 SAU ĐIỀU TRỊ

SITAGLIPTIN

4.4.1. Sự thay đổi nồng độ glucagon-like peptid-1 sau điều trị bằng

sitagliptin

Trong nghiên cứu này, sử dụng sitagliptin điều trị cho các đối tƣợng

NB nghiên cứu với liều duy nhất trong ngày là 100 mg sau ăn sáng, theo dõi

trong 12 - 14 tuần. Thu thập mẫu máu sau điều trị là thời điểm NB tái khám

lần cuối cùng chƣa sử dụng liều thuốc tƣơng tự trong ngày đến khám. Kết quả

nghiên cứu (bảng 3.36) cho thấy nồng độ GLP-1 ở nhóm NB sau điều trị bằng

sitagliptin cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm trƣớc điều trị (p < 0,001),

tỷ lệ NB có giảm GLP-1 sau điều trị cũng thấp hơn so với nhóm trƣớc điều trị

(p < 0,001). Đồng thời, kết quả cũng cho thấy, nồng độ trung bình GLP-1 của

nhóm chứng bệnh thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm sau điều trị (p <

0,05), nồng độ trung bình GLP-1 của nhóm sau điều trị khác biệt không có ý

nghĩa thống kê so với nhóm ngƣời bình thƣờng (p > 0,05) (bảng 3.37). Nhƣ

vậy, thông qua việc ức chế enzym DPP-4, sitagliptin đã làm tăng rõ rệt nồng

độ GLP-1 khi đói trong huyết thanh ngƣời bệnh, đạt nồng độ tƣơng đƣơng với

ngƣời bình thƣờng. Khi so sánh với đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2 đã đƣợc điều trị

trên một năm mà không sử dụng liệu pháp incretin, mặc dù ở các đối tƣợng

này có tăng bài tiết GLP-1 hơn so với đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần

đầu, nhƣng nồng độ GLP-1 của các đối tƣợng này vẫn thấp hơn so với nhóm

NB đƣợc dùng sitagliptin để điều trị, điều này cho thấy ý nghĩa lâm sàng của

việc sử dụng sitagliptin nói riêng và nhóm thuốc ức chế DPP-4 sớm trong

điều trị NB ĐTĐ týp 2 ngay từ khi mới chẩn đoán, nhằm khôi phục lại sự

khiếm khuyết của hiệu ứng incretin ở NB ĐTĐ týp 2. Kết quả nghiên cứu này

cũng tƣơng tự nghiên cứu của Marques C. (2014) sử dụng sitagliptin điều trị

cho các con chuột 20 tuần tuổi bị ĐTĐ týp 2 với liều 10 mg/kg/ngày, kết quả

128

cho thấy: ở chuột bị ĐTĐ có sự giảm độ phân bố protein GLP-1 (68,2 ±

4,4%) so với nhóm chứng là các con chuột khỏe mạnh (100,0 ± 3,7%) (p <

0,01). Khi sử sụng sitagliptin điều trị cho chuột bị ĐTĐ thấy mức GLP-1 tăng

lên là 116,8 ± 15,1% (tƣơng đƣơng nồng độ GLP-1 của chuột khỏe mạnh).

Khi dùng phản ứng miễn dịch để đánh giá sự phân bố phức hợp miễn dịch của

GLP-1, sau điều trị thấy tăng sự phân bố phức hợp miễn dịch này tại mô (từ

38,2 ± 3,1% lên 71,1 ± 10,1%, p < 0,001) [78]. Sangle G. V. và cộng sự

(2011) nghiên cứu trên mô hình chuột đƣợc dùng thuốc sitagliptin thấy tế bào

L đƣợc kích thích bài tiết GLP-1 mạnh mẽ gấp khoảng 8,4 lần so với trạng

thái cơ bản. Ngoài ra những con chuột bị ĐTĐ đƣợc dùng sitagliptin cũng có

khả năng bài tiết GLP-1 tƣơng tự các con chuột khỏe mạnh [140]. Nghiên cứu

của Marney A. và cộng sự (2012) nhận thấy sitagliptin làm giảm nồng độ

DPP-4 hoạt động có ý nghĩa so với nhóm NB dùng giả dƣợc (13,08 ± 1,45 so

với 30,28 ± 1,76 nmol/ml/phút, p < 0,001), đây cũng là cơ chế chính làm tăng

nồng độ GLP-1 sau điều trị sitagliptin [141].

Mặc dù sau điều trị sitagliptin làm tăng nồng độ trung bình trong huyết

thanh, tỷ lệ giảm GLP-1 thấp hơn so với trƣớc điều trị. Tuy nhiên, kết quả

nghiên cứu thấy có 13,6% (bảng 3.36) NB ĐTĐ sau điều trị bằng sitagliptin

vẫn có giảm nồng độ GLP-1 khi đói. Điều này có thể do ở những trƣờng hợp

này, ngay từ khi chẩn đoán có sự giảm bài tiết GLP-1 mạnh mẽ, do đó nồng

độ GLP-1 huyết thanh rất thấp. Khi sử dụng sitagliptin mặc dù có sự gia tăng

giá trị tuyệt đối của hormon tuy nhiên khi so sánh giá trị này với giá trị giới

hạn ở ngƣời bình thƣờng vẫn thấp hơn. Hơn nữa, có thể do thời gian theo dõi

và điều trị của liệu pháp sitagliptin trong nghiên cứu chƣa đủ dài, vì vậy, việc

đánh giá nồng độ GLP-1 sau điều trị bị hạn chế…

Nhƣ vậy, ở NB ĐTĐ đƣợc chẩn đoán lần đầu sau điều trị bằng

sitagliptin tình trạng bài tiết GLP-1 đƣợc cải thiện, điều này ngoài do vai trò

của thuốc ức chế DPP-4, có thể một phần do nồng độ glucose máu đƣợc kiểm

129

soát tốt sẽ làm hồi phục khả năng bài tiết GLP-1 của tế bào L. Mặc dù vậy,

hiện vẫn còn nhiều nghiên cứu đang tiếp tục để làm rõ hơn. Tuy nhiên, kết

quả nghiên cứu cho thấy khi sử dụng sitagliptin làm tăng nồng độ GLP-1

tƣơng tự nhƣ ngƣời bình thƣờng, nó có ý nghĩa lớn trong việc kiểm soát đa

yếu tố ở NB ĐTĐ týp 2.

4.4.2. Sự thay đổi nồng độ glucose máu và HbA1c và mối liên quan với

nồng độ GLP-1 sau điều trị

Các nghiên cứu trên NB ĐTĐ týp 2 đều cho thấy sitagliptin đều có hiệu

quả kiểm soát glucose máu khi đói, sau ăn và HbA1c tốt [7], [58], [69], [85].

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.34) cho thấy nồng độ trung bình glucose máu và

HbA1c giảm có ý nghĩa thống kê sau điều trị. Tỷ lệ NB có kiểm soát HbA1c

ở mức tốt chấp nhận đƣợc là 90,9%, của glucose máu là 77,3% (biểu đồ 3.11).

Nhiều nghiên cứu trên lâm sàng sử dụng sitagliptin trong điều trị thấy

sitagliptin làm giảm HbA1c và glucose máu có ý nghĩa đã đƣợc công bố:

Dùng đơn trị liệu với 100 mg / 200 mg sitagliptin làm giảm HbA1c có ý nghĩa

thống kê so với giả dƣợc 0,61/0,76% (p < 0,001, với cả 2 liều) sau 24 tuần,

giảm 0,48/0,36% (p < 0,001, với cả 2 liều) sau 18 tuần điều trị [8].

Nghiên cứu của Yoshiko S. và cộng sự (2013) đa trung tâm trên 188

đối tƣợng NB ĐTĐ týp 2 trong 12 tháng sử dụng sitagliptin với liều từ 50 -

100 mg/ngày kết quả cho thấy: có 66 đối tƣợng dùng sitagliptin đơn trị liệu,

HbA1c sau 3 tháng giảm từ 7,44 ± 1,31% xuống còn 6,72 ± 0,82%, sau 12

tháng còn 6,61 ± 0,82% (p < 0,001), tính chung cho tất cả các đối tƣợng sau

12 tháng điều trị có sử dụng sitagliptin HbA1c giảm từ 7,65 ± 1,32% còn 7,05

± 1,1% (p < 0,001), nồng độ glucose máu khi đói cũng giảm có ý nghĩa thống

kê từ 145 ± 52 mg/dl xuống còn 129 ± 43 mg/dl (p < 0,001) [58].

Davidson nghiên cứu các thử nghiệm lâm sàng kéo dài 12 - 52 tuần sử

dụng sitagliptin kết quả nhận thấy HbA1c giảm đƣợc 0,65% sau 12 tuần,

130

0,84% sau 18 tuần, 0,85% sau 24 tuần, 1,0% sau 30 tuần và 0,67% sau 52

tuần điều trị.

Raz I. và cộng sự năm 2006 dùng sitagliptin đơn trị liệu ở NB ĐTĐ

týp 2 sau khi điều trị thất bại bằng điều chỉnh chế độ ăn và luyện tập trong 18

tuần thấy HbA1c đã giảm đáng kể với sitagliptin 100 mg và 200 mg so với

giả dƣợc (giảm: - 0,60% và - 0,48%, tƣơng ứng), giảm glucose máu lúc đói

so với giả dƣợc. Ở NB có HbA1c cơ sở cao ≥ 9%: giảm - 1,20% cho 100 mg

và - 1,04% cho 200 mg. Với HbA1c < 8% giảm - 0,44% và - 0,33%, tƣơng

ứng và với HbA1c lớn hơn 8% đến 8,9% giảm đƣợc (- 0,61% và - 0,39%,

tƣơng ứng) [90].

Nakamura T. và cộng sự (2016) nghiên cứu trên 205 NB ĐTĐ týp 2 ở

Nhật sử dụng sitagliptin 12 tháng, kết quả nghiên cứu cho thấy HbA1c giảm

từ 7,09 ± 0,81% xuống còn 6,68 ± 0,73% (p < 0,001) [95].

Nghiên cứu của Phạm Thị Hồng Hoa và cộng sự (2011) sử dụng

sitagliptin phối hợp với metformin thấy nồng độ glucose máu giảm có ý nghĩa

thống kê sau 4 tuần điều trị (-1,6 ± 2,2 mmol/l, p < 0,001), với tỷ lệ 93,3%

NB đạt mục tiêu kiểm soát glucose máu [142].

Sakura H. và cộng sự (2016) cũng cho thấy sau 3 tháng sử dụng

sitgliptin điều trị đơn trị liệu trên 179 NB HbA1c giảm đƣợc 0,71% [94].

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.38) cũng cho thấy, nồng độ GLP-1 ở nhóm

có kiểm soát HbA1c và glucose máu ở mức tốt, chấp nhận đƣợc cao hơn có ý

nghĩa thống kê so với nhóm NB có mức kiểm soát kém (p < 0,05). Nhƣ vậy,

nồng độ GLP-1 ở trạng thái cơ bản của đối tƣợng có nồng độ glucose máu

hoặc HbA1c sau điều trị ở mức kiểm soát tốt chấp nhận tăng cao đạt mức gần

nhƣ nồng độ của ngƣời bình thƣờng. Sự tăng nồng độ GLP-1 làm tăng hoạt

tính sinh học của GLP-1 qua đó làm tăng hiệu ứng incretin, đây cũng là một

trong những cơ chế làm giảm glucose máu và HbA1c. Bên cạnh đó, trong

nhóm NB chƣa đạt đƣợc mục tiêu điều trị nồng độ GLP-1 thấp hơn. Sự giảm

131

thấp nồng độ GLP-1 ở những NB này liệu đây có phải là do khả năng đáp ứng

với sitagliptin hay không thì vẫn cần có những nghiên cứu sâu hơn để làm rõ

vấn đề này. Tuy nhiên, để đạt đƣợc mục tiêu điều trị của glucose máu và

HbA1c thì NB ngoài dùng thuốc còn phải kết hợp với chế độ ăn và luyện tập

nghiêm ngặt và phù hợp, mà điều này lại rất phụ thuộc và ý thức cũng nhƣ

trình độ của ngƣời bệnh. Vì vậy, việc đánh giá định kỳ hiệu quả sau điều trị

sitagliptin là cần thiết, nhằm tìm ra những đối tƣợng chƣa đạt đƣợc mục tiêu

điều trị khi sử dụng thuốc, ở những đối tƣợng NB này biện pháp điều trị lâu

dài cần phải điều chỉnh lại phác đồ cũng nhƣ thay đổi lối sống và có chế độ

dinh dƣỡng hợp lý.

4.4.3. Sự thay đổi chức năng tế bào beta, kháng insulin và mối liên quan

với nồng độ GLP-1 sau điều trị

Kết quả nghiên cứu (bảng 3.35) cho thấy sau điều trị bằng sitagliptin

chỉ số HOMA-B tăng có ý nghĩa thống kê so với trƣớc điều trị (p < 0,001). Tỷ

lệ NB giảm HOMA-B sau điều trị là 9,1% (trƣớc điều trị là 40,9%) (biểu đồ

3.12). Đồng thời, nồng độ GLP-1 trung bình ở nhóm chỉ số HOMA-S giảm

hoặc tăng chỉ số HOMA-IR thấp hơn so với nhóm có các chỉ số này bình

thƣờng (p < 0,05) (bảng 3.39).

Sitagliptin làm tăng nồng độ GLP-1 nội sinh thông qua việc ức chế

enzym giáng hóa GLP-1 là DPP-4, đã đƣợc chứng minh là cải thiện tốt tình

trạng glucose máu và chức năng tế bào beta. Kết quả nghiên cứu của

Hermansen K. và cộng sự (2007) trên 441 NB đƣợc điều trị bằng sitagliptin

nhận thấy, ở các NB này tăng bài tiết nồng độ insulin máu khi đói (1,8

µIU/ml; p < 0,001) tăng chỉ số chức năng tế bào beta (HOMA-B > 11,3%; p =

0,02), mặc dù chƣa thấy sự thay đổi của nồng độ proinsulin khi đói và tỷ lệ

proinsulin/insulin [91].

Sakamoto Y. và cộng sự khảo sát đa trung tâm trên NB ĐTĐ týp 2

đƣợc điều trị bằng sitagliptin trong 12 tháng có chỉ số chức năng tế bào beta

132

trƣớc khi tham gia khảo sát là 52,7%, kết quả sau khi điều trị ở tháng thứ 3 là

84,3%, ở tháng thứ 12 là 54,8%, đồng thời chỉ số kháng insulin cũng giảm

theo thời gian điều trị lần lƣợt là: (trƣớc điều trị: 3,08; sau 03 tháng: 2,90; sau

12 tháng: 2,46) [58].

Daniel M. và cộng sự phân tích cộng gộp dựa trên kết quả của 12

nghiên cứu trên thế giới để đánh giá chức năng tế bèo beta sau liệu pháp điều

trị bằng sitagliptin (với thời gian từ 12 - 52 tuần) thông qua các chỉ số

HOMA-B và tỷ lệ proinsulin/insulin (trong đó có 11 nghiên cứu (n = 3039)

dùng chỉ số HOMA-B, 8 nghiên cứu (n = 2325) dùng tỷ lệ proinsulin/insulin).

Các nghiên cứu đều sử dụng sitagliptin 100 mg/ngày đơn trị liệu hoặc phối

hợp với thuốc khác và đối chứng kết quả với giả dƣợc. Kết quả phân tích cho

thấy chỉ số HOMA-B đƣợc cải thiện có ý nghĩa thống kê ở nhóm NB đƣợc sử

dụng sitagliptin so với nhóm giả dƣợc là 12,03% (95% CI, 9,45 - 14,6), đồng

thời làm giảm tỷ lệ proinsulin/insulin khoảng 0,06 so với nhóm dùng giả dƣợc

(95% CI, - 0,08 đến - 0,04). Nhóm sử dụng sitagliptin khác biệt có ý nghĩa

thống kê về chỉ số HOMA-B 5,64% (95% CI, 0,38 - 10,90) so với nhóm chủ

động kiểm soát, tuy nhiên không có sự khác biệt về tỷ lệ proinsulin/insulin ở

2 nhóm 0,01 (95% CI, - 0,04 đến 0,06) [57].

Nhƣ vậy, sitagliptin làm cải thiện có ý nghĩa thống kê chỉ số HOMA-B

và tỷ lệ proinsulin/insulin, giảm chỉ số kháng insulin sau điều trị, tuy nhiên

những tác động của sitagliptin trên chức năng cũng nhƣ hoạt động của tế bào

beta cần đƣợc tiếp tục nghiên cứu trong tƣơng lai… Mặc dù vậy, những tác

dụng có lợi của GLP-1 trên chức năng tế bào beta, độ nhạy insulin và kháng

insulin điều này có ý nghĩa lớn trong thực hành lâm sàng. Chúng ta nên sử

dụng sớm sitagliptin (cũng nhƣ các chất ức chế DPP-4) để điều trị NB ĐTĐ

týp 2 đặc biệt là NB mới chẩn đoán, nhằm ngăn chặn sự suy giảm và khôi

phục lại chức năng tế bào beta, cũng nhƣ cải thiện tốt độ nhạy insulin và giảm

tình trạng kháng insulin ở các đối tƣợng NB này.

133

4.4.4. Sự thay đổi các thành phần lipid máu và mối liên quan với nồng độ

GLP-1 sau điều trị

Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ trung bình của cholesterol, LDL-

C giảm có ý nghĩa thống kê sau điều trị (bảng 3.34). Nồng độ trung bình

GLP-1 giảm có ý nghĩa thống kê ở NB có mức kiểm soát HDL-C kém so với

nhóm NB có mức kiểm soát tốt chấp nhận (p < 0,05) (bảng 3.40).

Yoshiko S. và cộng sự sau 3 tháng điều trị sitagliptin ở NB ĐTĐ thấy

nồng độ các thành phần cholesterol và triglycerid máu giảm có ý nghĩa thống

kê, trong đó cholesterol giảm từ 201 ± 40 còn 191 ± 37 mg/dl, triglycerid máu

giảm từ 161 ± 171 mg/dl còn 136 ± 126 mg/dl (p < 0,05), thành phần LDL-C

và HDL-C thay đổi không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) [58].

Shigematsu E. và cộng sự (2014) nghiên cứu trên 248 NB ĐTĐ týp 2

đƣợc điều trị 50 mg/ngày sitagliptin sau 12 tuần kết quả cho thấy: cholesterol

giảm đƣợc 3,0 ± 15,6 mg/dl (187,5 ± 46,3 mg/dl giảm còn 178,1 ± 40,1

mg/dl), non-HDL-C giảm đƣợc 2,9 ± 19,7 mg/dl (136,1 ± 43,1 mg/dl giảm

còn 127,1 ± 36,9 mg/dl, p < 0,001). Sitagliptin làm giảm các thành phần lipid

máu cholesterol (-13,6%), triglycerid (-17,3%), non-HDL-C (-16,4%) ở

những NB có nồng độ cholesterol ban đầu ≥ 220 mg/dl (p < 0,05), đồng thời

sitagliptin cũng làm giảm các thành phần lipd máu có ý nghĩa thống kê ở các

đối tƣợng NB có nồng độ LDL-C ban đầu ≥ 120 mg/dl [74].

Mặc dù vai trò của sitagliptin tác động lên chuyển hóa lipid đã đƣợc

chứng minh làm giảm cholesterol, triglycerid và LDL-C [75], [134]. Tuy

nhiên, tác dụng này còn bị chồng lấn bởi nhiều yếu tố nhƣ: chế độ ăn của, chế

độ dùng các thuốc hạ lipid ở NB ĐTĐ… Vì vậy, trong tƣơng lai vẫn cần

nhiều nghiên cứu hơn nữa để đánh giá hiệu quả điều trị rối loạn lipid máu của

incretin nói chung và sitagliptin nói riêng…

134

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu nồng độ GLP-1 ở 170 ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2

chẩn đoán lần đầu tại bệnh viện Nội tiết Trung Ƣơng chúng tôi thu đƣợc kết

quả nhƣ sau:

1. Nồng độ GLP-1 và mối liên quan với một số chỉ số lâm sàng, xét

nghiệm, HOMA2 và biến chứng mạn tính ở ngƣời bệnh đái tháo đƣờng

týp 2 chẩn đoán lần đầu

- Nồng độ trung bình của GLP-1 khi đói ở nhóm NB nghiên cứu là 7,31

± 3,65 pmol/l thấp hơn nhóm chứng bệnh (10,17 ± 3,01 pmol/l) và chứng

thƣờng (12,97 ± 5,85 pmol/l), tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 là 60,6%.

- Nồng độ trung bình của GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose ở

nhóm NB nghiên cứu là 12,82 ± 4,37 pmol/l thấp hơn nhóm chứng thƣờng

(16,26 ± 6,79 pmol/l), tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 là 9,1%.

- Nồng độ trung bình GLP-1 khi đói của nhóm nghiên cứu thấp hơn so

với nồng độ GLP-1 sau 2 giờ uống 75 gam glucose.

- Không có sự khác bệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ trung bình và tỷ

lệ giảm của GLP-1 giữa các nhóm ngƣời bệnh đƣợc chẩn đoán đái tháo đƣờng

theo các tiêu chuẩn chẩn đoán của ADA - 2015 (p > 0,05).

- Nồng độ trung bình GLP-1 khi đói giảm, tỷ lệ ngƣời bệnh giảm GLP-1 khi

đói tăng có ý nghĩa thống kê ở ngƣời bệnh có tăng BMI, tăng huyết áp, tăng vòng

bụng, có nhiều yếu tố nguy cơ đái tháo đƣờng kết hợp và hội chứng chuyển hóa.

- Nồng độ trung bình GLP-1 giảm ở nhóm tăng HbA1c, giảm HDL-C, tăng

LDL-C. Tỷ lệ NB giảm nồng độ GLP-1 tăng cao ở nhóm tăng HbA1c, giảm HDL-

C hoặc tăng LDL-C (p < 0,05). Nồng độ glucose máu khi đói liên quan có ý nghĩa

thống kê với GLP-1 khi đói, insulin, HbA1c và chỉ số kháng insulin (p < 0,05).

- Nồng độ GLP-1 khi đói có tƣơng quan nghịch với HOMA2-IR và MAU.

Tƣơng quan thuận với HOMA-B và HOMA-S.

135

- Sự xuất hiện của các tình trạng: vữa xơ và dày nội trung mạc động mạch

đùi, dày thành tâm thất - vách liên thất, biến chứng mắt, MAU niệu, biến chứng

thần kinh ngoại vi có liên quan đến giảm nồng độ GLP-1 (p < 0,05).

2. Sự thay đổi nồng độ GLP-1 sau điều trị bằng sitagliptin đơn trị liệu ở

ngƣời bệnh đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu

- Sau điều trị bằng sitagliptin 100 mg/ngày, nồng độ trung bình GLP-1 khi

đói (12,83 ± 5,78 pmol/l) tăng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với trƣớc điều trị

(6,84 ± 3,12 pmol/l) (+5,99 ± 6,09 pmol/l, p < 0,001). Không có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa nồng độ GLP-1 khi đói ở nhóm sau điều trị và nhóm chứng

thƣờng (p > 0,05).

- Tỷ lệ ngƣời bệnh giảm nồng độ GLP-1 khi đói giảm gấp 12,24 lần sau điều

trị so với trƣớc điều trị (p < 0,001).

- Sau điều trị, nồng độ trung bình của glucose máu, HbA1c, cholesterol,

LDL-C, chỉ số HOMA2-IR giảm, nồng độ trung bình của HDL-C, chỉ số

HOMA2-B tăng có ý nghĩa thống kê so với trƣớc điều trị.

- Sau điều trị, nồng độ trung bình GLP-1 tăng cao hơn ở nhóm ngƣời bệnh

có mức kiểm soát glucose máu khi đói, HbA1c, HDL-C tốt, chấp nhận và nhóm

ngƣời bệnh có chỉ số HOMA-S bình thƣờng, HOMA-IR không tăng (p < 0,05).

136

KIẾN NGHỊ

Qua kết quả nghiên cứu thu đƣợc, chúng tôi có một số kiến nghị sau:

1. Nên quan tâm định lƣợng nồng độ GLP-1 ở NB ĐTĐ týp 2 chẩn đoán

lần đầu để góp phần đánh giá tình trạng bệnh, tiên lƣợng và đƣa ra phƣơng

pháp điều trị tối ƣu nhất cho ngƣời bệnh. Đặc biệt, ở các đối tƣợng NB ĐTĐ

týp 2 có hội chứng chuyển hóa, thừa cân, biến chứng mạn tính (mắt, thận,

thần kinh ngoại vi) và có tổn thƣơng tim mạch kèm theo, nên lựa chọn nhóm

thuốc làm tăng nồng độ GLP-1 hoặc tăng hoạt tính sinh học của GLP-1 nhằm

cải thiện, ngăn chặn sự phát triển của các biến chứng và các tổn thƣơng này.

2. Cần có nghiên cứu sâu hơn nữa với cỡ mẫu đủ lớn để đánh giá một

cách toàn diện hiệu quả điều trị của nhóm thuốc ức chế DPP-4 ở NB ĐTĐ týp

2 lên nồng độ glucose máu sau ăn và biến chứng mạn tính.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

1. Lê Đình Tuân, Nguyễn Thị Phi Nga, Trần Thị Thanh Hóa (2017),

„„Khảo sát nồng độ glucagon-like peptide-1 ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2

chẩn đoán lần đầu‟‟, Tạp chí Y Dược học Lâm sàng 108, Bệnh viện Trung

Ƣơng Quân Đội 108, 12(2), tr. 42-48.

2. Lê Đình Tuân, Nguyễn Thị Phi Nga, Trần Thị Thanh Hóa (2017),

„„Mối liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptide-1 huyết thanh với bệnh lý

tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu‟‟, Tạp chí Y

Dược học Quân sự, Học viện Quân Y, 42(3), tr. 79-87.

3. Lê Đình Tuân, Nguyễn Thị Phi Nga, Trần Thị Thanh Hóa (2017),

„„Liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptide-1 với biến chứng thận ở bệnh

nhân đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu‟‟, Tạp chí Nghiên cứu Y học,

Đại học Y Hà Nội, 107(2), tr. 26-33.

4. Lê Đình Tuân, Nguyễn Thị Phi Nga (2017), „„Mối liên quan giữa

nồng độ glucagon-like peptide-1 huyết thanh với glucose máu và HbA1c ở

bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 chẩn đoán lần đầu‟‟, Tạp chí Y Dược học

Lâm sàng 108, Bệnh viện Trung Ƣơng Quân Đội 108, 12(số đặc biệt

11/2017), tr. 266-272.

5. Lê Đình Tuân, Nguyễn Thị Phi Nga, Trần Thị Thanh Hóa

(2017), „„Mối liên quan giữa nồng độ glucagon-like peptide-1 huyết thanh với

lipid máu và hội chứng chuyển hóa ở bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2 chẩn

đoán lần đầu‟‟, Tạp chí Y Dược học Quân sự, Học viện Quân Y, 42(9), tr. 54-

60.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Cho N.H., Whiting D., Forouhi N. et al. (2015) “Chapter 1”, “Chapter

2, “Chapter 3”, In: Diabetes Atlas. Seventh edition, International

Diabetes Federation Press.

2 Nguyễn Quốc Việt và Nguyễn Vinh Quang (2012) Kết quả hoạt động

điều tra lập bản đồ dịch tễ học bệnh ĐTĐ toàn quốc năm 2012. Tạp chí

y học thực hành. 829-830: 82-86.

3 Holst J.J. (2007) The physiology of glucagon-like peptide -1. Physiol

Reviews. 87: 1400-1437.

4 Gutzwiller J.P., Drewe J., Goke B. et al. (1999) Glucagon-like peptide-

1 promotes satiety and reduces food intake in patients with diabetes

mellitus type 2. The American Physiology Society: 1541-1544.

5 Ussher J. and Drucker D. (2013) Cardiovascular biology of the incretin

system. Endocrine Reviews. 33(2): 187-215.

6 Phillips L.K. and Prins J.B. (2012) Update on incretin hormons. Annals

of the New York Academy Sciences. 0077-8923: 0-20.

7 Campbell I.W. and Day C. (2007) Sitagliptin - enhancing incretin

action. British Journal Diabetes and Vascular Disease. 7: 134-139.

8 Cernea S. and Raz I. (2011) Therapy in the early stage: incretin.

Diabeses Care. 34(2): s264-s271.

9 Nguyễn Thy Khuê và Mai Thế Trạch (2003) Bệnh đái tháo đƣờng,

trong: Nội tiết học đại cương, Nhà xuất bản TP HCM: 335 - 400.

10 Thái Hồng Quang (2010) Thực hành lâm sàng bệnh Đái tháo đường,

Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

11 Cho N.H., Whiting D., Guanguata L. et al. (2013) “Chapter 1”,

“Chapter 2, “Chapter 3”, “Chapter 4”, In: Diabetes Atlas. Sixth edition.

International Diabetes Federatio Press.

12 Tạ Văn Bình (2007) Những nguyên lý nền tảng bệnh Đái tháo đường

và tăng glucose máu, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

13 Grant R.W., Donner T.W., Fradkin J.E. et al. (2015) Standards of

Medical Care in Diabetes. Diabetes Care. 38: S1-S94.

14 Phan Văn Năm và Hoàng Chí Tâm (2012) Bệnh lý võng mạc đái tháo

đƣờng. Kỷ yếu hội nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI. Quyển 2,

Huế, ngày 10-12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đƣờng Việt Nam,

ISSN 1859 - 4727: 86-93.

15 Shotliff K. and Duncan G. (2005) Diabetes and the Eye, In: Diabetes

Complications, Second Edition, Wiley Press: 1-19.

16 Nguyễn Hải Thủy (2009) Bệnh lý thần kinh ĐTĐ Phân loại - chẩn

đoán - điều trị - dự phòng, trong: Khuyến cáo về bệnh ĐTĐ tại Việt

Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 73-92.

17 Macleod A. and Cook A. (2005) Diabetes and autonomic neuropathy.

Diabetes chronic complications: 79-94.

18 Aron I. (2003) Diabetic Autonomic neuropathy. Diabetes Care. 26(5):

1553-1579.

19 Phạm Nguyễn Vinh, Phạm Gia Khải, Đặng Vạn Phƣớc và cộng sự

(2009) Chẩn đoán và điều trị biến chứng tim mạch của bệnh ĐTĐ,

trong: Khuyến cáo về bệnh ĐTĐ tại Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, Hà

Nội: 25-44.

20 Butler A.E., Janson J., Weir S.B. et al. (2003) Beta cell deficit and

increased beta cell apoptosis in humans with type 2 diabetes. Diabetes.

52: 102-109.

21 Linnemann A.K., Baan M. and Davis D.B. (2014) Pacreatic beta cell

proliferation in obesity. American Society for Nutrition - Advances

Nutrition: 278-288.

22 Yabe D., Seino Y., Fukushima M. et al. (2015) Beta cell dysfunction

versus inssulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes in East

Asians. Current Diabetes Reports. 15(36): 1-9.

23 Nakayama H., Kato T., Nakayama S. et al. (2015) Cross-sectional and

longitudinal analyses of factors contributing to the progressive loss of

the beta cell function in type 2 diabetes. Internal Medicine Journal. 54:

1971-1976.

24 Halban P.A., Polonsky K.S., Bowden D.W. et al. (2014) Beta cell

failure in type 2 diabetes; Postulated mechanisms and prospects for

prevention and treatment. Diabeses Care. 37: 1751-1758.

25 Cernea S. and Dobreanu M. (2013) Diabetes and beta cell function:

from mechanisms to evaluation and clinical and clinical implications.

Biochemia Medica. 23(3): 266-280.

26 Cersosimo E., Curtis Triplitt C., Mandarino L.J. et al. (2015)

Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Endotext - NCBI Bookshelf:

1-50.

27 Nguyễn Kim Lƣơng (2015) Cơ chế kháng insulin. Nội khoa Việt Nam,

ISSN 0866 - 790x: 43-48.

28 Samuel V.T and Shulman G.I. (2016) The pathogenesis of insulin

resistance: integrating signaling pathways and substrate flux. The

Journal of Clinical Investigation. 4: 4888-4893.

29 Flier J.S. (1983) Insulin receptors and insulin resistance. Annual

Review of Medicine. 34: 145-160.

30 Blommgrgarden Z.T. (2007) Insulin Resistance Concerpts. Diabeses

Care. 30: 161-167.

31 Aroda V.R. and Henry R.R. (2004) Incretin hormones in diabetes and

metabolism. Medical education collaborative:

www.medscape.org/viewarticle/474380.

32 Hoàng Trọng Thảng (2012) Hormone dạ dày - ruột và đái tháo đƣờng

týp 2. Kỷ yếu hội nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 2, Huế,

ngày 10-12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đƣờng Việt Nam, ISSN

1859 - 4727: 35-41.

33 Adamska E., Ostrowska L., Górska M. et al. (2014) The role of

gastrointestinal hormones in the pathogenesis of obesity and type 2

diabetes. Przeglad Gastroenterologiczny. 9(2): 69-76.

34 Freeman J.S. (2009) Role of the incretin pathway in the pathogenesis

of type 2 diabetes mellitus. Cleveland Clinic Journal of Medicine.

76(5): S12-S18.

35 Campbell J.E. and Drucker D.J. (2013) Phamarcology, Physiology,

and Mechanisms of Inrcretin Hormone Action. Cell Metabolism.

17(June 4): 819-837.

36 Vilsboll T. (2009) The effects of glucagon-like peptide-1 on the beta

cell. Diabeses, Obesity and Metabolism. 11(3): 11-18.

37 Nguyễn Thanh Chò (2008) Chế độ ăn trong bệnh ĐTĐ, trong: Dinh

dưỡng lâm sàng, Nhà xuất bản Quân đội nhân dân, Hà Nội: 129-143.

38 Nguyễn Đức Hoàng (2012) Cập nhật thuốc điều trị ĐTĐ. Kỷ yếu hội

nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 2, Huế, ngày 10-

12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đƣờng Việt Nam, ISSN 1859 -

4727 62-68.

39 Rodbard H.W., Jellinger P.S., Davidson J.A. et al (2009) Statement by

an american association of clinical endocrinologists/American college

of endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus: an

algorithm for glycermic control. Endocrine Practice 15(6): 541-559.

40 Nguyễn Hải Thủy (2015) Cập nhật liệu pháp insulin theo ADA/EASD

2015 trong điều trị ĐTĐ týp 2, Nội khoa Việt Nam, ISSN 0866-790x:

35-42.

41 Lund K.P. (2005) The discovery of glucagon-like peptide-1.

Regulatory Peptides. 128: 93-96.

42 Direct Biotech (2017) GLP-1 1mg (Glucagon-like Peptide-1).

https://directbiotech.com/.

43 Röhrborn D., Wronkowitz N. and Eckel J. (2015) DPP-4 in diabetes.

Frontiers in Immunology. 6(386): 1-20.

44 Wang X., Liu H., Chen J. et al. (2015) Multiple factors related to

secretion of GLP-1. Endocrinology (ID 651757): 1-11.

http://dx.doi.org/10.1155/2015/651757

45 Holst J.J. and Gromada J. (2004) Role of incretin hormons in the

regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans.

American Journal of Physiology - Endocrinology Metabolism. 287:

199-206.

46 Vilsboll T., Holst J.J. (2004) Incretin, insulin secrection and type 2

diabetes mellitus. Diabetologia. 47: 357-366.

47 Li Y., Hansotia T., Yusta B. et al. (2003) GLP-1 receptor signaling

modulates beta cell apoptosis. Biological Chemistry. 28(1): 471-478.

48 Portha B., Tourrel-Cuzin C. and Movassat J. (2011) Activation of the

GLP-1 receptor signalling pathway: a relevant strategy to repair a

deficient beta cell mass. Experimental Diabetes Research, (ID

376509): 1-11.

49 Hodson D.J., Mitchell R.K., Bellomo E.A. et al. (2013) Lipotoxicity

disrupts incretin-regulated human beta cell connectivity. The Journal

of Clinical Investigation. 123(10): 4182-4194.

50 Immuno - Biological Laboratories CO, Ltd (2014) GLP-1 (active)

ELISA. IBL International Immunoassays for Clincal Diagnostics and

Reseach: 1-2.

51 León D.D., Crutchlow M.F., Ham J.Y. et al. (2006) Role of GLP-1 in

the pathogenthesis and treatment of diabetes mellitus. The

International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 38: 845-859.

52 Pala L., Ciani S., Dicembrini I. et al. (2010) Relationship between

GLP-1 levels and dipeptidyl peptidase-4 activity in different glucose

tolerance condiction. Diabetic Medicine. 27: 691-695.

53 Nauck M., Stöckmann F., Ebert R. et al. (2003) Reduced Incretin

effect in type 2 diabetes mellitus Diabetologia. 29(1): 46-52.

54 Vilsboll T., Agerso H., Kraruf T. et al. (2003) Similar elimination rates

of GLP-1 in obese type 2 diabetes patients and healthy subjects. The

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 88(1): 220-224.

55 Knop F.K., Vilsboll T., Hojberg P.V. et al. (2007) Reduced incretin

effect in type 2 diabetes: cause or consequence of the diabetic state.

Diabetes. 56: 1951-1959.

56 Zhang F., Tang X., Cao H. et al. (2012) Impaired secretion of total

GLP-1 in people with impaired fasting glucose combined impaired

glucose tolerance. Medical Sciences. 9(7): 574-581.

57 Riche D.M., East H. E. and Riche K.D. (2009) Impact of sitagliptin on

markers of beta-cell function: A meta-analysis. The American Journal

of Medical Sciences. 337(5): 321-337.

58 Sakaoto Y., Oyama J., Ikeda H. et al. (2013) Effects of sitagliptin

beyond glycemic control: focus on quality of life. Cardiovascular

Diabetology. 12(35): 1-9.

59 Holst J.J. (2014) Pharmacology of GLP-1-Based therapies. British

Journal Diabetes and Vascular Disease. 8(2): s10-s18.

60 Dokken B.B., Piermarini C.V., Teachey M.K. et al. (2012) Glucagon-

like peptide-1 preserves coronary microvascular endothelial function

after cardiac arrest and resuscitation: Potential anti-oxidant effects.

American journal of physiology Heart and circulatory physiology.

304(4): 538-546.

61 Piotrowski K., Becker M., Zugwurst J. et al. (2013) Circulating

concentration of GLP-1 are associated with coronary atherosclerosis in

humans. Cardiovascular Diabetology. 12(117): 1-7.

62 Nagashima M., Watanabe T., Terasaki M. et al. (2011) Native incretins

prevent the development of atherosclerotic lesions in apolipoprotein E

knockout mice. Diabetologia. 54(10): 2649-2659.

63 Alonso N., Julián M.T., Puig-Domingo M. et al. (2012) Incretin

hormones as immunomodulators of atherosclerosis. Endocrinology.

3(112): 1-5.

64 Sheikh A. (2013) Direct cardiovascular effects of glucagon-like

peptde-1. Diabetology and Metabolic Syndrome. 5(47): 1-13.

65 Seino Y. and Daisuke Y. (2013) Glucose - dependent insulinotropic

polypeptide and glucagon - like pepeptide -1: incretin actions beyond

the pancreas. Journal of Diabetes investigation. 4(2): 108-130.

66 Zhao T.C. (2013) GLP-1 and protective effects in cardiovascular

disease: a new therapeutic approach for myocardial protection.

Cardiovascular Diabetology. 12(90): 1-9.

67 Bhashyam S., Fields A.V., Patterson B. et al. (2010) Glucagon-like

peptide-1 increases myocardial glucose uptake via p38α MAP kinase–

mediated, nitric oxide - dependent mechanisms in conscious dogs with

dilated cardiomyopathy/clinical perspective. Circulation Heart

Failure. 3(4): 512-521.

68 Cabou C., Campistron G., Marsollier N. et al. (2008) Brain glucagon-

like peptide-1 regulates arterial blood flow, heart rate, and insulin

sensitivity. Diabetes. 57(10): 2577-2587.

69 Dicker D. (2011) DPP-4 inhibitors: impact on glycemic control and

cardiovascular risk factors. Diabetes Care. 34(2): 276-278.

70 Poornima I., Brown S.B., Bhashyam S. et al. (2008) Chronic glucagon-

like peptide-1 infusion sustains left ventricular systolic function and

prolongs survival in the spontaneously hypertensive, heart failure-

prone ra. Circulation Heart Failure. 1(3): 153-160.

71 Alam M. A., Chowdhury M.R., Jain P. et al. (2015) DPP-4 inhibitor

sitagliptin prevents inflammation and oxidative stress of heart and

kidney in two kidney and one clip (2K1C) rats. Diabetology and

Metabolic Syndrome. 7(107): 1-10.

72 Kim W.W. and Egan J.M (2008) The Role of incretins in glucose

homeostasis and diabetes treatment. Pharmacology Reviews. 60(4):

470-512.

73 Cabou C., Vachoux C., Campistron G. et al. (2011) Brain GLP-1

signaling regulates femoral artery blood flow and insulin sensitivity

through hypothalamic PKC-delta. Diabetes. 60(9): 2245-2256.

74 Shigematsu E., Yamakawa T., Kadonosono K. et al. (2014) Effect of

sitagliptin on lipid profile in patients with type 2 Diabetes Mellitus.

Journal of Clinical Medicine Research. 6(5): 327-335.

75 Steinberg H., Anderson M.S., Musliner T. et al. (2013) Management of

dyslipidemia and hyperglycemia with a fixed-dose combination of

sitagliptin and simvastatin. Vascular Health and Risk Management. 9:

273-282.

76 Himeno T., Kamiya H., Naruse K. et al. (2011) Beneficial effects of

exendin‐4 on experimental polyneuropathy in diabetic mice. Diabetes.

60: 2397-2406.

77 Jolivalt C.G., Fineman M., Deacon C.F. et al. (2011) GLP‐1 signals via

ERK in peripheral nerve and prevents nerve dysfunction in diabetic

mice. Diabetes, Obesity and Metabolism. 13: 990-1000.

78 Marques C., Mega C., Gonçalves A. et al. (2014) Sitagliptin prevents

inflammation and apoptotic cell death in the kidney of type 2 diabestes

aminals. Mediators of inflammation: 1-15.

79 Li J., Guan M., Li C. et al. (2014) The DPP-4 inhibitor sitagliptin

protects against dyslipidenia-related kidney injury in Apolipoprotein E

knockout Mice. Internatinal Journal of Molecular Sciences. 15:

11416-11434.

80 Websky K., Reichetzeder C. and Hocher B. (2014) Physiology and

pathophysiology of incretin in the kidney. Current Opinion in

Nephrology and Hypertension. 23(1): 54-60.

81 Kodera R., Shikata K., Kataoka H.U. et al. (2011) Glucagon‐like

injury through its peptide‐1 receptor agonist ameliorates renal

anti‐inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat

model of type 1 diabetes. Diabetologia. 54.

82 Mega C., de Lemos E.T., Vala H. et al. (2011) Diabetic nephropathy

amelioration by a low‐dose sitagliptin in an animal model of type 2

diabetes (Zucker diabetic fatty rat). Experimental Diabetes Research.

(ID: 162092. Http://dx.doi.org/10.1155/2011/162092.

83 Bimbaun Y., Bajai M., Qian J. et al. (2016) DPP-4 inhibitor by

saxagliptin prevents inflammation and renal injury targeting the

Nlrp3/ASC inflammasome. BMJ Open Diabetes Reserch and Care. 4:

1-11.

84 Glorie L.L., Verhulst A., Matheeussen V. et al. (2012) DPP4 inhibition

improves functional outcome after renal ischemia‐reperfusion injury.

American Journal of Physiology - Renal Physiology. 303: F681-F688.

85 Nisal K., Kela R., Khuunt K. et al. (2012) Comparision of efficacy

between incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus. BMC

Medicine. 10(152): 1-10.

86 Merck Sharp and Dohme Corporations (2006) Januvia (Sitagliptin)

Tablets.Http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/j/januvia/janu

via_pi.pdf.

87 Nielsen M.T., Damholt M.B., Madsbad S. et al. (2001) Determinants

of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetes

patient. Clinical Endocrinology and Metabolism. 86(8): 3717-3723.

88 Vilsboll T., Krarup T., Deacon C.F. et al. (2001) Reduce postprandial

concentration of intact biologically active glucagon-like peptide-1 in

type 2 diabetic patients. Diabeses. 50: 609-613.

89 Ryskjaer J., Deacon C.F., Carr R.D. et al. (2006) Plasma dipepidyl

peptidase-4 activity in patients with type 2 diabetes mellitus correlates

positively with HbA1c levels, but is not acutely affected by food

intake. Endocrinology. 155: 485-493.

90 Raz I., Hanefeld M., Xu L. et al. (2006) Efficacy and safety of the

dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients

with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 49(11): 2564-2571.

91 Hermansen K., Kipnes M., Luo E. et al. (2007) Efficacy and safety of

the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2

diabetes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on

glimepiride and metformin. Deabetes, Obesity and Metabolism 9 (5):

733-745.

92 Yabe D., Kuroe A., Lee S. et al. (2010) Little enhancement of meal-

induced GLP-1 secretion in Japanese: Comparision of type 2 diabetes

patients and healthy controls. Diabeses Investigation. 1(1/2): 56-59.

93 Alssema M., Rijkelijkhuizen J.M., Holst J.J. et al. (2013) Preserved

GLP-1 and exaggerated GIP in type 2 diabetes and relationships with

triglycerides and ALT. Endocrinology. 169: 421-430.

94 Hiroshi S., Sakura H., Hashimoto N. et al. (2016) Effect of sitagliptin

on blood glucose control in patients with type 2 diabetes mellitus who

are treatment naïve or poorly responsive to existing antidiabetic drugs:

The JAMP study. BMC Endocrine Disorders. 16: 1-11.

95 Nakamura T., Iwanaga Y., Miyaji Y. et al. (2016) Cardiovascular

efficacy of sitagliptin in diabetic patients at high risk of cardiovacular

disease: a 12-month follow-up. Cardiovascular Diabetology Journal.

15(54): 1-10.

96 Mauricio V., Peterson E.L., Wells K. et al. (2016) Association of anti-

diabetic medications targeting the glucagon - like peptide-1 pathway

and heart failure events in patients with diabetes. Journal of Cardiac

Failure. 21(1): 2-8.

97 Nguyễn Thị Hồ Lan (2015) Nghiên cứu nồng độ GLP-1 ở bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 tại bệnh viện Nội tiết Trung ương, Luận văn

Chuyên khoa 2, Học viện Quân Y.

98 Thái Hồng Quang (2011) Cập nhật kiểm soát glucose huyết theo sơ đồ

của AACE/ACE. Nội tiết Đái tháo đường. 2: 317-324.

99 Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. (2013) 2013 ESH/ESC

guidelines for the management of arterial hypertension. European

Heart. 34: 2159-2219.

100 Diệp Thị Thanh Bình (2009) Chẩn đoán và sàng lọc bệnh ĐTĐ tại Việt

Nam, trong: Khuyến cáo về bệnh ĐTĐ tại Việt Nam, Nhà xuất bản Y

học, Hà Nội: 11-14.

101 Radziuk J. (2014) Homeostatic model assessment and insulin

sensivity/resistance. Diabetes. 63: 1850-1854.

102 Wallace T.M., Levy J.C. and Matthews D.R. (2004) Use and abuse of

HOMA modeling. Diabetes care. 27(6): 1478-1495.

103 Oxford University (2004) HOMA Calculator.

https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/.

104 Nguyễn Thị Xuyên, Lƣơng Ngọc Khuê, Thái Hồng Quang và cộng sự

(2014) Rối loạn chuyển hóa lipid máu, trong: Hướng dẫn chẩn đoán và

điều trị bệnh Nội tiết - Chuyển hóa. Nhà xuất bản Y học, Hà Nội: 255-

265.

105 Cefalu W.T., Bakris G., Blonde L. et al. (2016) Standards of Medical

Care in Diabetes - 2016. Diabetes Care, 39 (Suppl. 1): S1 - S109.

106 Đỗ Doãn Lợi (2006) Đánh giá, hình thái, chức năng và huyết động học

của tim bằng Siêu âm - Doppler, trong: Bài giảng siêu âm - Doppler

tim, Bệnh viện Bạch Mai và Viện tim mạch Việt Nam: 66 - 83.

107 Tạ Văn Bình (2009) Mục tiêu điều trị bệnh Đái tháo đƣờng, trong:

Khuyến cáo về bệnh Đái tháo đường tại Việt Nam, Nhà xuất bản Y

học, Hà Nội: 93-94.

108 Hoàng Trọng và Chu Nguyễn Mộng Ngọc (2008) Phân tích dữ liệu

SPSS. Đại học Kinh tế TP HCM, Nhà xuất bản Hồng Đức, TP HCM.

109 Trần Thị Thanh Hóa (2009) Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở BN

ĐTĐ týp 2 có gan nhiễm mỡ phát hiện lần đầu tại bệnh viện Nội tiết,

Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội.

110 Đỗ Đình Tùng (2008) Nghiên cứu chức năng tế bào β, độ nhạy insulin

qua Computer Homeostatic Model Assessment (HOMA2) ở bệnh nhân

đái tháo đường týp 2 được chẩn đoán lần đầu, Luận văn Thạc sỹ Y

học. Học viện Quân Y.

111 Nguyễn Thị Phi Nga (2009) Nghiên cứu nồng độ TNFα, CRP huyết

thanh và liên quan với hình thái, chức năng động mạch cảnh gốc bằng

siêu âm doppler mạch ở BN ĐTĐ týp 2, Luận án Tiến sỹ Y học, Học

viện Quân Y.

112 Phạm Quốc Toản (2015) Nghiên cứu nồng độ Cystatin C huyết thanh,

nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận, Luận

án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân Y.

113 Nguyễn Thị Thu Thảo (2012) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và tình

trạng kháng insulin trên bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới chẩn

đoán, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân Y.

114 Kim J.D. and Young L.W. (2016) Insulin secretory capacity and

insulin resistance in Korean type 2 Diabetes Mellitus patients.

Endocrinology and Metabolism. 31: 354-360.

115 Phạm Thị Hồng Hoa (2009) Nghiên cứu kết quả kiểm soát một số chỉ

số lâm sang, cận lâm sang, biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường

týp 2 quản lý và điều trị ngoại trú, Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện

Quân Y.

116 Vijayaraghavan K. (2010) Treatment of dyslipidemia in patients with

type 2 diabetes. Lipids in Health and Disease. 9(14): 1-12.

117 Trần Thị Đoàn và Nguyễn Vinh Quang (2012) Tỷ lệ rối loạn lipid máu

ở BN tiền ĐTĐ chẩn đoán tại bệnh viện Nội tiết Trung Ƣơng. Kỷ yếu

hội nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 1, Huế, ngày 10-

12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đƣờng Việt Nam, ISSN 1859 -

4727: 754-760.

118 Bùi Phƣơng Anh và Nguyễn Minh Đăng (2012) Nghiên cứu tình trạng

mắc hội chứng chuyển hóa ở cán bộ trung cao thành phố Quy Nhơn và

mối liên quan với bệnh tăng HA và ĐTĐ. Kỷ yếu hội nghị Nội tiết -

ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 1, Huế, ngày 10-12/05/2012, Hội Nội

Tiết Đái tháo Đƣờng Việt Nam. ISSN 1859 - 4727: 308-315.

119 Son J.W., Park C.Y, Kim S. et al. (2014) Changing clinical

characteristics according to insulin resistance and insulin secretion in

Newly Diagnosed Type 2 Diabetic patients in Korea. Diabetes and

Metabolism. 39: 387-394.

120 Nguyễn Thanh Xuân và Hoàng Trung Vinh (2012) Khảo sát nồng độ

insulin, C-peptid, chỉ số nhạy cảm insulin và chức năng tế bào beta

theo mô hình HOMA 2 ở BN ĐTĐ týp 2 phát hiện lần đầu. Kỷ yếu hội

nghị Nội tiết - ĐTĐ toàn quốc lần VI, Quyển 1, Huế, ngày 10-

12/05/2012, Hội Nội Tiết Đái tháo Đƣờng Việt Nam, ISSN 1859 -

4727: 187-194.

121 Phạm Thị Huyền (2013) Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng,

kháng insulin và chức năng tế bào beta ở BN ĐTĐ týp 2 chẩn đoán lần

đầu, Luận văn Thạc sỹ Y học, Đại học Y Thái Bình.

122 Hoàng Trung Vinh, Nguyễn Vinh Quang và Nguyễn Thu Hiền (2014)

Nghiên cứu biến đổi chỉ số giãn machjqua trung gian dòng chảy, kháng

insulin, CRPhs ở BN ĐTĐ týp 2 có rối loạn lipid máu đƣợc điều trị

bằng Ezetimibe sử dụng đơn độc hoặc phối hợp. Y Học Thực Hành,

ISSN 1859 - 1663 (929-920): 34-36.

123 Đỗ Trung Quân và Trần Thị Nhật (2011) Nghiên cứu tỷ lệ biến chứng

thần kinh ngoại vi ở BN ĐTĐ týp 2 điều trị ngoại trú tại bệnh viện

Bạch mai. Nội tiết Đái tháo đường. 2: 43-48.

124 Vollmer K., Holst J.J., Baller B. et al. (2008) Predictors of incretin

concentrations in subjects with normal, impaired, and diabetic glucose

tolerance. Diabetes. 57: 678-686.

125 Nyholm B., Walker M., Gravholt C.H. et al. (1999) Twenty-four-hour

inssulin secretion rates, circulating concerntrations of fuel substrates

and gut incretin hormones in healthy offspring of type 2 (non-insulin-

dependent) diabetic parents: evidence of several aberrations.

Diabetologia. 42: 1314-1323.

126 Pørksen N., Grøfte B., Nyholm B. et al. (1998) GLP-1 increases mass

but not frequency or orderliness of pulsatile insulin secretion.

Diabetes. 47: 45-49.

127 Bagger J.I., Knop F.K., Lund A. et al. (2011) Impaired regulation of

the incretin effect in patients with type 2 diabetes. Journal of Clinical

Endocrinology Metabolism. 96(3): 737-745.

128 Tojo M.Y., Tojo T., and Takahira N. (2010) Elevated circulating levels

of an incretin hormone, GLP-1, are associated with metabolic

components in high - risk patients with cardiovascular disease

Cardiovascular Diabetology. 9(17): 1-9.

129 Larsen P.J. (2008) Mechanisms behind GLP-1 induced weight loss.

British Journal Diabetes and Vascular Disease. 8(2): S34-S41.

130 Ranganath L.R., Morgan J.M., Wright J.W. et al. (1996) Attenuated

GLP-1 secretion in obesity: cause or consequence? Gut. 38: 916-919.

131 McGavigan A.K. and Murphy K.G. (2012) Gut hormones: the future

of obesity treatment? Bristish Journal of Clinical Pharmacology.

74(6): 911-919.

132 Holst J.J., Knop F.K., Vilsboll T. et al. (2011) Loss of incretin effect is

a specific, important, and early characteristic of type 2 diabetes.

Diabetes Care. 34(2): 251-256.

133 Nadkarni P., Chepurny O.G. and Holz G.G. (2014) Regulation of

glucose homeostasis by GLP-1. Progress in Molecular Biology

Translational Science. 121: 23-65.

134 Mells J.E. and Ananis F.A. (2013) The role of gastrointestinal

hormones in hepatic lipid metabolism. Seminars in Liver Disease.

33(4): 343-357.

135 Rask E., Olsson T., Söderberg S. et al. (2001) Impaired Incretin

Response After a Mixed Meal Is Associated With Insulin Resistance in

Nondiabetic Men. Diabetes Care. 24(9): 1640-1645.

136 Bose A.K., Mocanu M.M. and Carr R. (2005) GLP-1 can directly

protect the heart against ischemia/reperfustion injury. Diabetes. 54:

146-151.

137 Ceriello A., Novials A., Ortega E. et al. (2013) GLP-1 reduces

endothelial dysfunction, inflammation, and oxidative stress induced by

both hyperglycemia and hypoglycemia in type 1 diabetes. Diabetes

Care. 36: 2346-2350.

138 Liu W.J., Xie S.H., Liu Y.N. et al. (2012) Dipeptidyl peptidase IV

inhibitor attenuates kidney injury in streptozotocin‐induced diabetic

rats. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 340:

248-255.

139 Perry T., Holloway H.W., Weerasuriya A. et al. (2007) Evidence of

neuroprotection in an animal model of GLP‐1‐mediated

pyridoxine‐induced peripheral sensory neuropathy. Experimental

Neurology. 203: 293-301.

140 Sangle G.V., Lauffer L.M., Grieco A. et al. (2012) Novel biological

action of the dipeptidylpeptidase-IV inhibitor, sitagliptin, as a

Glucagon-like peptide-1 secretagogue. Endocrinology. 153(2): 564 -

573.

141 Marney A., Kunchakarra S., Byrne L. et al. (2010) Interactive

hemodynamic effects of DPP-4 inhibition and angiotensin-coverting

enzym inhibition in Humans. Hypertention. 56(4): 728-733.

142 Phạm Thị Hồng Hoa, Nguyễn Khoa Diệu Vân, Bùi Minh Đức và cộng

sự. (2011) Nghiên cứu nhãn mở đánh giá tính an toàn và khả năng

dung nạp của JANUVIA (SITAGLIPTIN) trên 30 BN ĐTĐ týp 2

không kiểm soát tốt đƣờng huyết với Metformin đơn trị liệu. Nội tiết

Đái tháo đường. 2: 231-244.