Khởi động trưởng thành nang noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm bằng GnRH đồng vận thay thế hCG tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016<br /> <br /> KHỞI ĐỘNG TRƯỞNG THÀNH NANG NOÃN TRONG THỤ TINH<br /> TRONG ỐNG NGHIỆM BẰNG GnRH ĐỒNG VẬN THAY THẾ hCG<br /> TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HẢI PHÒNG<br /> Vũ Văn Tâm*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: nghiên cứu khởi động trưởng thành nang noãn trong thụ tinh trong ống nghiệm<br /> (TTTON) bằng GnRH đồng vận thay thế hCG tại Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng. Đối tượng và<br /> phương pháp: từ tháng 6 - 2015 đến 06 - 2016, chúng tôi sử dụng GnRH đồng vận khởi động<br /> trưởng thành noãn để dự phòng tiến triển của quá kích buồng trứng (QKBT) ở 50 bệnh nhân<br /> (BN) TTTON có nguy cơ cao (phác đồ GnRH đối vận) và phân tích tần suất xuất hiện của hội<br /> chứng QKBT, kết quả lâm sàng trên các chu kỳ chuyển phôi tươi. Kết quả: không có trường<br /> hợp nào bị QKBT trong số 50 BN nguy cơ cao, tỷ lệ làm tổ 16,50%, tỷ lệ có thai 40,50%. Kết<br /> luận: GnRH đồng vận khởi động trưởng thành noãn ở BN nguy cơ cao với QKBT (phác đồ<br /> GnRH đối vận), có hiệu quả trong dự phòng QKBT. Tỷ lệ có thai trong các chu kỳ chuyển phôi<br /> tươi được cải thiện khi sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể thích hợp. Phác đồ kích thích buồng<br /> trứng (KTBT) sử dụng GnRH đối vận nên xem là lựa chọn đầu tiên cho các trường hợp tiên<br /> lượng đáp ứng quá mức với KTBT.<br /> * Từ khóa: Thụ tinh trong ống nghiệm; Quá kích buồng trứng; Hỗ trợ hoàng thể; GnRH; hCG.<br /> <br /> GnRH Agonist in Replacement of hCG in Boot to Prevent Mature<br /> Ovum in In Vitro Fertilization in Haiphong Obstetrics Hospital<br /> Summary<br /> Objectives: To study GnRH agonist in replacement of hCG in boot to prevent mature ovum in<br /> Haiphong Obstetrics Hospital. Subjects and methods: From June 2015 to June 2016, we used<br /> GnRH agonist boot to prevent mature ovum progression in 50 patients in vitro fertilization are at<br /> risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) (GnRH antagonist protocol) and analyzing<br /> the frequency of OHSS and clinical results in the fresh embryo transfer cycles. Results: No<br /> patient suffered from OHSS out of the 50 high-risk patients, rate implantation was 16.50%,<br /> pregnancy rate was 40.50%. Conclusion: GnRH agonists mature ovum boot in high-risk patients<br /> with OHSS is effective in the prevention of OHSS. Pregnancy rates in the fresh embryo transfer<br /> cycle improved using appropriate luteal support. Using GnRH antagonists protocol should be<br /> regarded as the first choice for the case of excessively responsive prognosis with COS.<br /> * Key words: In vitro fertilization; Ovarian hyperstimulation; Luteal support; GnRH; hCG.<br /> * Bệnh viện Phụ sản Hải Phòng<br /> Người phản hồi (Corresponding): Vũ Văn Tâm (drvuvantam@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 10/07/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 04/09/2016<br /> Ngày bài báo được đăng: 19/09/2016<br /> <br /> 62<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> Quá kích buồng trứng là một bước<br /> quan trọng trong các chu kỳ TTTON<br /> nhằm tạo ra nhiều nang noãn và tăng tỷ<br /> lệ có thai. hCG là thuốc chủ yếu được sử<br /> dụng để làm trưởng thành noãn trong<br /> TTTON trong những thập niên gần đây.<br /> Tuy nhiên, hCG có nguy cơ gia tăng hội<br /> chứng QKBT. Hội chứng QKBT là biến<br /> chứng nghiêm trọng nhất của KTBT khi<br /> điều trị vô sinh. Hội chứng QKBT nặng<br /> thường gặp ở 0,5 - 5% chu kỳ TTTON và<br /> có thể dẫn đến tử vong [3]. Nghiên cứu<br /> của Itskovitz và CS (1988) lần đầu tiên<br /> gợi ý có thể dùng GnRH agonist để<br /> trưởng thành noãn sau KTBT, đồng thời<br /> tránh được QKBT. Tuy nhiên, kể từ khi<br /> GnRH-antagonist đưa vào sử dụng trong<br /> các phác đồ TTTON, nhiều nghiên cứu đã<br /> chứng minh có thể sử dụng 1 liều GnRH<br /> agonist thay thế hCG làm trưởng thành<br /> noãn và giảm nguy cơ QKBT (Albano và<br /> CS, 1997; Itskovitz-Eldor và CS).<br /> Trong giai đoạn đầu ứng dụng, kết quả<br /> nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên có đối<br /> chứng (RCTs) cho thấy tỷ lệ thai lâm<br /> sàng thấp và tỷ lệ sảy thai sớm với nguy<br /> cơ cao khi dùng GnRH agonist kích thích<br /> trưởng thành noãn (Fauser và CS [5], khi<br /> phối hợp với phác đồ hỗ trợ hoàng thể cổ<br /> điển. Điều này được giải thích do thời<br /> gian bán hủy của LH nội sinh ngắn, làm<br /> giảm đáng kể lượng gonadotrophin phóng<br /> thích từ tuyến yên, từ đó làm giảm hoạt<br /> động của hoàng thể và tiêu hủy hoàng<br /> thể sớm. Sau này, một vài nghiên cứu sử<br /> dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể mới đã cải<br /> thiện tỷ lệ có thai gần tương đương với<br /> phác đồ sử dụng hCG kích thích trưởng<br /> thành noãn. Ở Việt Nam, Phùng Huy<br /> <br /> Tuân (2010), Đoàn Xuân Kiên (2015) đã<br /> báo cáo việc sử dụng GnRH agonist gây<br /> trưởng thành noãn trên BN có nguy cơ<br /> QKBT cao với kết quả ghi nhận tỷ lệ có<br /> thai lâm sàng đáng khích lệ và không có<br /> trường hợp QKBT.<br /> Tuy nhiên, vẫn còn nhiều tranh cãi về<br /> tác dụng gây trưởng thành nang noãn và<br /> hạn chế tỷ lệ có thai trong phác đồ này. Vì<br /> vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu sử<br /> dụng GnRH agonist thay hCG khởi động<br /> trưởng thành noãn ở những chu kỳ<br /> TTTON có KTBT bằng GnRH antagonist<br /> và có nguy cơ QKBT cao nhằm đánh giá<br /> hiệu quả dự phòng QKBT cũng như tỷ lệ<br /> có thai trên những chu kỳ chuyển phôi<br /> tươi. Để ngăn chặn và giảm tối đa hội<br /> chứng QKBT, phác đồ KTBT sử dụng<br /> GnRH đối đồng vận (GnRH antagonist)<br /> có sử dụng GnRH đồng vận để tạo đỉnh<br /> LH nội sinh gây khởi động trưởng thành<br /> cuối cùng của nang noãn được áp dụng,<br /> đặc biệt có hiệu quả trên những BN có<br /> nguy cơ QKBT.<br /> ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP<br /> NGHIÊN CỨU<br /> 1. Đối tượng nghiên cứu.<br /> 50 BN có nguy cơ QKBT khi được<br /> KTBT bằng phác đồ GnRH antagonist.<br /> 2. Phương pháp nghiên cứu.<br /> Bằng phương pháp báo cáo loạt ca.<br /> Từ tháng 6 - 2014 đến 06 - 2016, chúng<br /> tôi đã khởi động trưởng thành noãn bằng<br /> GnRH antagonist cho những trường hợp<br /> có nguy cơ QKBT.<br /> - BN được KTBT bằng phác đồ GnRH<br /> antagonist với FSH từ ngày 2 hoặc ngày<br /> 3 của vòng kinh. Chỉ định liều FSH tái tổ<br /> 63<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016<br /> hợp khởi đầu dựa vào tuổi, nồng độ<br /> hormon cơ bản và tổng số nang noãn thứ<br /> cấp đầu chu kỳ. GnRH antagonist đa liều<br /> 0,25 mg dùng theo phác đồ linh hoạt khi<br /> có ít nhất 1 nang ≥ 14 mm. BN được chẩn<br /> đoán nguy cơ QKTB khi có > 15 nang 17<br /> mm và nồng độ E2 > 4.000 pg/ml vào<br /> ngày cho diphereline. Thay thế hCG bằng<br /> GnRH agonist gây trưởng thành noãn.<br /> BN được chọc hút trứng 36 giờ sau,<br /> chuyển phôi thực hiện vào ngày 3 sau<br /> chọc hút trứng.<br /> <br /> bắp/ngày và cyclogest 400 mg dùng 2<br /> viên đặt âm đạo/ngày. Thời gian sử dụng<br /> thuốc kéo dài 14 ngày sau chuyển phôi.<br /> Nếu BN có thai (β-hCG dương tính), sẽ<br /> tiếp tục sử dụng liều thuốc trên kéo dài<br /> đến 12 tuần.<br /> <br /> - Trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể, BN<br /> sử dụng 6 mg estradiol/ngày (valiera)<br /> phối hợp với progesterone 50 mg tiêm<br /> <br /> Số trứng chọc hút trung bình, tỷ lệ<br /> trứng trưởng thành, tỷ lệ phôi tốt, tỷ lệ<br /> làm tổ, tỷ lệ thai lâm sàng, tỷ lệ QKBT.<br /> <br /> - BN thử thai vào ngày 14 sau chuyển<br /> phôi (định lượng β-hCG trong máu). Chẩn<br /> đoán thai lâm sàng khi túi thai trong tử<br /> cung có phôi thai và hoạt động tim thai<br /> vào thời điểm sau chuyển phôi 5 tuần.<br /> * Các yếu tố đánh giá kết quả:<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU<br /> Từ tháng 06 - 2014 đến tháng 06 - 2016, đã có 50 trường hợp KTBT bằng phác<br /> đồ GnRH antagonist có nguy cơ QKBT được khởi động trưởng thành noãn bằng<br /> GnRH agonist.<br /> * Đặc điểm BN:<br /> Tuổi trung bình: 30,74 ± 3,20; FSH cơ bản: 4,89 ± 1,10 µIU/ml; AFC (nang trứng thứ<br /> cấp): 15,20 ± 3,21.<br /> * Đặc điểm chu kỳ điều trị:<br /> Thời gian KTBT: 8,88 ± 1,20; liều FSH ban đầu: 173,34 ± 84,88; tổng liều FSH:<br /> 1.520 ± 544,25; số lượng nang noãn > 15 mm: 17,68 ± 4,45; nồng độ đỉnh E2 (pg/ml):<br /> 6.680,47 ± 1.238,42; nội mạc tử cung: 11,47 ± 1,55.<br /> Bảng 1: Số lượng noãn chọc hút được.<br /> Số noãn<br /> <br /> Số lượng (n)<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> 10 - 15<br /> <br /> 20<br /> <br /> 40,00<br /> <br /> 16 - 20<br /> <br /> 24<br /> <br /> 48,00<br /> <br /> 20<br /> <br /> 6<br /> <br /> 12,00<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 50<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> (<br /> <br /> X<br /> <br /> ± SD) (Min - max)<br /> 16,25 ± 5,82<br /> (10 - 28)<br /> <br /> 20/50 BN (40,00%) thu được số nang noãn trong nhóm 10 - 15 noãn, số noãn ở<br /> nhóm 16 - 20 noãn là 48,00%. Số noãn trung bình thu được 16,25 ± 5,82, trong đó<br /> nhiều nhất 28 noãn, ít nhất 10 noãn.<br /> 64<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016<br /> <br /> Bảng 2: Phân loại noãn.<br /> Loại noãn<br /> <br /> Số lượng (n)<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> MII (metaphase II)<br /> <br /> 763<br /> <br /> 82,41<br /> <br /> MI (metaphase I)<br /> <br /> 112<br /> <br /> 12,09<br /> <br /> GV (germinal versicle)<br /> <br /> 51<br /> <br /> 5,50<br /> <br /> 926<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> MII (<br /> <br /> X<br /> <br /> ± SD) (Min - max)<br /> 13,33 ± 5,36<br /> (9 - 25)<br /> <br /> 763/926 noãn trưởng thành (82,41%), noãn GV 5,5%. Số noãn trưởng thành thu<br /> được ít nhất 9 noãn, nhiều nhất 25 noãn.<br /> Bảng 3: Số lượng phôi tạo được, tỷ lệ thụ tinh.<br /> Số phôi<br /> <br /> Số BN (n)<br /> <br /> Tỷ lệ (%)<br /> <br /> 6 - 10<br /> <br /> 31<br /> <br /> 62,0<br /> <br /> 11 - 15<br /> <br /> 16<br /> <br /> 32,0<br /> <br /> ≥ 16<br /> <br /> 3<br /> <br /> 6,0<br /> <br /> Tổng<br /> <br /> 50<br /> <br /> 100,0<br /> <br /> (<br /> <br /> X<br /> <br /> ± SD)<br /> <br /> Tỷ lệ thụ tinh (%)<br /> <br /> 9,40 ± 5,12<br /> 71,5<br /> <br /> Số phôi tạo được từ 6 - 10 phôi chiếm tỷ lệ cao nhất (62%).<br /> * Phân loại phôi:<br /> Tốt: 344 phôi (56,1%); trung bình: 162 phôi (26,4%); xấu: 107 phôi (17,5%).<br /> * Số phôi chuyển và phôi lưu:<br /> Số phôi chuyển trung bình 2,86 ± 0,5 phôi, số lượng phôi trữ 4,22 ± 2,43 phôi.<br /> * Tỷ lệ thai lâm sàng, phôi làm tổ:<br /> Thai lâm sàng: 40,5%; tỷ lệ làm tổ: 16,5%, đặc biệt không thấy ca nào bị QKBT phải<br /> nhập viện và điều trị.<br /> BÀN LUẬN<br /> Mặc dù các giả thuyết ban đầu cho<br /> rằng với thời gian hoạt động ngắn của LH<br /> nội sinh khi sử dụng GnRH agonist gây<br /> trưởng thành noãn có thể làm giảm chất<br /> lượng của trứng và sự phát triển của<br /> phôi. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu sau đó<br /> đã chứng minh tỷ lệ trứng M2 thu được,<br /> tỷ lệ thụ tinh và chất lượng phôi đều<br /> như nhau giữa 2 nhóm (Humaidan và CS,<br /> <br /> 2005) [6]. Nghiên cứu của chúng tôi thực<br /> hiện trên nhóm có nguy cơ QKBT cao vẫn<br /> đạt kết quả khả quan về số lượng trứng<br /> M2 thu được, số lượng phôi tạo thành, số<br /> lượng phôi tốt và tỷ lệ làm tổ. Các nghiên<br /> cứu nhìn chung khá tương đồng với kết<br /> quả của Phùng Huy Tuân (2010). Nghiên<br /> cứu của Eldar-Geva và CS (2007) cùng<br /> nghiên cứu của Griesienger và CS (2007)<br /> đã chứng minh tỷ lệ có thai giảm ở nhóm<br /> 65<br /> <br /> T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 8-2016<br /> BN sử dụng kích thích trưởng thành noãn<br /> bằng GnRH agonist là do phác đồ hỗ trợ<br /> hoàng thể chưa đầy đủ chứ không phải<br /> do chất lượng noãn và phôi, vì tỷ lệ có<br /> thai ở những chu kỳ phôi trữ tương<br /> đương nhau giữa 2 nhóm này.<br /> Lượng progesterone và estradiol trong<br /> pha hoàng thể khi sử dụng GnRH đồng<br /> vận để khởi động trưởng thành noãn sau<br /> cùng thấp hơn đáng kể so với chu kỳ sử<br /> dụng hCG. Với những đặc điểm trên của<br /> pha hoàng thể, người ta ghi nhận tỷ lệ<br /> sảy thai sớm rất cao trong nghiên cứu<br /> đầu tiên khi sử dụng GnRH đồng vận để<br /> khởi động trưởng thành noãn, mặc dù<br /> sau này các tác giả đã sử dụng phác đồ<br /> hỗ trợ giai đoạn hoàng thể như: progesterone<br /> và estradiol (Fauser và CS. 2002; Humaidan<br /> và CS, 2005; Kolibianakis và CS, 2005).<br /> Chúng tôi sử dụng phác đồ hỗ trợ<br /> hoàng thể bằng progesterone và estradiol<br /> liều cao cho tỷ lệ có thai lâm sàng tương<br /> đối khả quan (40,5%) so với tỷ lệ có thai<br /> lâm sàng chung 30,1% (Lê Việt Hùng,<br /> 2009). Kết quả này cũng tương đương<br /> với Phùng Huy Tuân (2010) là 45,45%.<br /> Tỷ lệ có thai lâm sàng của một số tác giả<br /> nước ngoài cũng dao động từ 22,2%<br /> (Papanikolaou và CS, 2011) đến 48,5%<br /> (Engman và CS, 2008). Mặc dù, đối<br /> tượng nghiên cứu là nhóm BN có nguy<br /> cơ QKBT cao, nhưng chúng tôi không ghi<br /> nhận trường hợp QKBT nào. Điều này<br /> chứng tỏ dùng GnRH agonist gây trưởng<br /> thành noãn có thể mang lại tỷ lệ có thai<br /> tương đương so với dùng hCG mà vẫn<br /> loại bỏ được hội chứng QKBT nặng khi<br /> sử dụng phác đồ hỗ trợ hoàng thể thích<br /> hợp.<br /> 66<br /> <br /> KẾT LUẬN<br /> Trong những chu kỳ KTBT trong<br /> TTTON bằng phác đồ GnRH antagonist<br /> có nguy cơ QKBT cao, việc sử dụng<br /> GnRH agonist để khởi động trưởng thành<br /> noãn thay thế hCG là một biện pháp an<br /> toàn, tránh nguy cơ QKBT nặng mà vẫn<br /> duy trì hiệu quả điều trị.<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> 1. Albano C, Smitz J, Camus M,<br /> Riethmuller-Winzen H, Van Steirteghem A,<br /> Devroey P. Comparison of different doses of<br /> gonadotropin-releasing hormone antagonist<br /> Cetrorelix<br /> during<br /> controlled<br /> ovarian<br /> hyperstimulation. Fertil Steril. 1997, 767,<br /> pp.917-922.<br /> 2. Borm G, Mannaerts B. Treatment with<br /> the gonadotropin-releasing hormone antagonist<br /> garinelix in women undergoing ovarian stimulation<br /> with recombinant follicle stimulating hormone<br /> is effective, safe and convenient: results of a<br /> controlled, randomized, multicentre trial. The<br /> European Orgalutran Study Group. Human<br /> Reprod. 2000, 15, pp.1490-1498.<br /> 3. Delvigne A, Rozenberg S. Epidemiololy<br /> and prevention of ovarian hyperstimulation<br /> syndrome (OHSS): a review. Human Reprod<br /> Update 2002, 8, pp.559-577.<br /> 4. Engmann L, DiLugi A, Schmidt D,<br /> Benadiva C, Maier D, Nulsen J. The effect of<br /> luteal phase vaginal estradiol supplementation<br /> on the success of in vitro fertilization treatment:<br /> a prospective randomized study. Fertil Steril.<br /> 2008; 89, pp.554-561.<br /> 5. Fauser BC, de Jong D, Olivennes F,<br /> Wramsby, Tay C, Itsovitz-Eldor J, van Hooren<br /> HG. Endocrine profiles after triggering of final<br /> oocyte maturation with GnRH agonist after<br /> <br />