Lâm sàng thống kê: Bài 23. Kiểm định khác biệt giữa hai tỷ lệ - Nguyễn Văn Tuấn

Chia sẻ: To Thi Ly | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

85
lượt xem 8
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong nhiều nghiên cứu lâm sàng, biến outcome -- tức là chỉ số hiệu quả lâm sàng -- thường chỉ có 2 giá trị (có hay không, mắc bệnh hay không mắc bệnh, sống hay tử vong, v.v…), và biến độc lập -- cũng có thể là yếu tố nguy cơ -- cũng chỉ có 2 giá trị (phơi nhiễm hay không phơi nhiễm).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Lâm sàng thống kê: Bài 23. Kiểm định khác biệt giữa hai tỷ lệ - Nguyễn Văn Tuấn

Lâm sàng th ng kê 23 Ki m nh khác bi t gi a hai t l Nguy n Văn Tu n H i: Xin h i th y n u chúng ta có 2 t l m c b nh cho hai nhóm b nh nhân, làm sao bi t s khác bi t gi a hai t l có ý nghĩa th ng kê? Có th s d ng t s chênh không? Trong bài trư c, th y có gi i thích t s chênh, nhưng không ch cách tính kho ng tin c y 95%. Trong nhi u nghiên c u lâm sàng, bi n outcome -- t c là ch s hi u qu lâm sàng -- thư ng ch có 2 giá tr (có hay không, m c b nh hay không m c b nh, s ng hay t vong, v.v…), và bi n c l p -- cũng có th là y u t nguy cơ -- cũng ch có 2 giá tr (phơi nhi m hay không phơi nhi m). Trong các nghiên c u lâm sàng i ch ng ng u nhiên (RCT), bi n c l p chính là nhóm b nh nhân ư c i u tr và nhóm placebo. Trong các nghiên c u như th , k t qu nghiên c u có th tóm lư c trong b ng s li u v i 2 c t và 2 dòng (ti ng Anh g i là 2 x 2 contingency table). Ch ng h n như trong tai n n tàu Titanic, s ngư i t vong có th xem là outcome, và gi i tính có th xem là bi n c l p. Trong s 1313 hành khách, có 462 là n và 851 là nam. Trong s hành khách n , có 154 ngư i ch t; trong s nam, con s t vong là 709 ngư i. Chúng ta có th tóm lư c s li u trên trong b ng 2x2 như sau: B ng 1. T vong trong tai n n tàu Titanic N Nam S b ch t 154 709 S s ng sót 308 142 ây, chúng ta th y t l t vong trong nhóm n có v th p hơn so v i nhóm nam. (Có l àn ông lo c u ph n , và h hi sinh trong nghĩa c cao p ó!) Câu h i t ra là s khác bi t v t l t vong nam và n có ý nghĩa th ng kê? M t công trình nghiên c u hi u qu ng a gãy xương c a thu c zoledronate, các nhà nghiên c u chia b nh nhân ra hai nhóm: nhóm 1 g m 1065 b nh nhân ư c i u tr b ng zoledronate, và nhóm 2 g m 1062 b nh nhân ch u ng calcium và vitamin D (còn g i là nhóm placebo). Sau 3 năm theo dõi, k t qu cho th y 92 b nh nhân nhóm 1 b gãy Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
xương t s ng, và 148 b nh nhân trong nhóm placebo b gãy xương t s ng. S li u này có th tóm lư c trong m t b ng như sau: B ng 2. K t qu i u tr b nh nhân loãng xương v i thu c zoledronic acid Zoledronic acid Placebo S b gãy xương 92 148 S không b gãy xương 970 917 Chúng ta d dàng th y trong nghiên c u này, t l gãy xương nhóm b nh nhân ư c i u tr (8.6%) th p hơn nhóm placebo (13.9%). Câu h i t ra là s khác bi t này có ý nghĩa th ng kê hay không? Có ít nh t 3 cách tr l i câu h i lo i này. Cách th nh t là ư c tính t l cho t ng nhóm và so sánh b ng cách s d ng ki m nh phân ph i nh phân (binomial test); cách th hai là tính odds ratio (OR); và cách th ba là tính risk ratio (RR). Tôi ã gi i thích v OR và RR trong m t bài trư c; ây tôi s t p trung vào cách tính kho ng tin c y 95% cho OR và RR. Ki m nh nh phân (cho hai t l ) Chúng ta quay l i v i ví d 1 v tai n n tàu Titanic. G i t l t vong trong nhóm nam nam là p1 và n là p2 . Chúng ta có th ư c tính xác su t t vong cho hai nhóm như sau (b ng cách l y s t vong chia cho t ng s i tư ng): N Nam S b ch t 154 709 S s ng sót 308 142 T ng s i tư ng 462 851 Xác su t t vong 0.333 0.833 Như v y p1 = 0.33 và p2 = 0.833. Cách ơn gi n nh t ư c tính khác bi t gi a hai nhóm là hi u s . G i hi u s là d, chúng ta có: d = p2 – p1 Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
= 0.833 - 0.333 = 0.50 V n t ra là tính phương sai cho d. Vì p1 và p2 c l p, cho nên theo lí thuy t xác su t, phương sai c a hi u s b ng t ng phương sai c a hai t l . Phương sai c a m t t l có th tính d a vào s c m u. G i n là s c m u và p là t l thì phương sai c a p (kí hi u V) có th ư c tính b ng công th c: p (1 − p ) V= n l ch chu n c a p (kí hi u b ng S) chính là căn s b c hai c a V: S= p(1− p ) / n . Trong ví d trên, chúng ta có th tính phương sai cho p1 và p2 như sau: p1 (1 − p1 ) 0.333(1 − 0.333) V1 = = = 0.000481 n1 462 p1 (1 − p2 ) 0.833(1 − 0.833) V2 = = = 0.000163 n2 851 Theo lí thuy t xác su t, phương sai c a hi u s d chính là t ng phương sai c a hai t l . g i phương sai c a d là Vd, chúng ta có: Vd = V1 + V2 = 0.000481 + 0.000163 = 0.000644 Và l ch chu n c a hi u s d là căn s b c hai c a Vd : S d = Vd = 0.000644 = 0.0255 Ki m nh nh phân (bionomial test) có th tính b ng cách l y hi u s d chia cho l ch chu n Sd: Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
d z= Sd = 0.50 / 0.0255 = 19.7 Vì z cao hơn 1.96 (theo phân ph i chu n), nên chúng ta có b ng ch ng k t lu n r ng t l t vong nam cao hơn n , và s khác bi t này có ý nghĩa th ng kê. Có th ư c tính kho ng tin c y 95% c a hi u s th t như sau: 95% CI = d m 1.96 × S d = 0.50 – 1.96 x 0.0255 n 0.50 – 1.96 x 0.0255 = 0.450 n 0.56 Nói cách khác, n u nghiên c u này l p l i 100 l n, thì t l t vong nam cao hơn n dao ng trong kho ng 45% n 55%. (C nhiên, ch ng ai l p l i tai n n 100 l n, nhưng ây chúng ta nói chuy n … lí thuy t). Risk ratio Cách ki m nh như trình bày trên là l y hi u s c a hai t l và tính kho ng tin c y 95% cho hi u s th t. M t cách ki m nh khác là l y t s c a hai t l . B i vì t l là xác su t (hay nguy cơ, risk), cho nên cách này còn có tên là risk ratio (ho c relative risk) v i kí hi u thông thư ng là RR. S d ng kí hi u p1 và p2 trên, nh nghĩa v a c p có th tóm lư c như sau: Hi u s : d = p1 – p2 p1 T s nguy cơ: RR = p2 Do ó, n u RR = 1, thì hai nguy cơ b ng nhau ( p1 = p2 ); n u RR > 1 thì nguy cơ trong nhóm 1 cao hơn nhóm 2 ( p1 > p2 ); và n u RR < 1, nguy cơ nhóm 1 th p hơn nhóm 2 ( p1 < p2 ). Trong ví d 2, chúng ta có th ư c tính RR như sau: Chi ti t tính toán RR Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
Zoledronic acid Placebo S b gãy xương 92 148 S không b gãy xương 970 917 Xác su t gãy xương 0.087 0.139 RR 0.087 / 0.139 = 0.626 • T l (nguy cơ) gãy xương trong nhóm zoledronic acid là: 92 / (92 + 970) = 0.087, hay 8.7%; • T l (nguy cơ) gãy xương trong nhóm zoledronic acid là: 148 / (148 + 917) = 0.139 , hay 13.9%; • Do ó, RR = 0.087 / 0.139 = 0.626. Nói cách khác, nguy cơ gãy xương trong nhóm i u tr b ng 62.6% so v i nhóm placebo. M t cách hi u khác là: thu c zoledronate gi m nguy cơ gãy xương 37.4% (l y 100 tr cho 62.6). bi t RR có ý nghĩa th ng kê hay không, chúng ta c n ph i tính kho ng tin c y 95%. tính kho ng tin c y c a RR, chúng ta c n ph i tính l ch chu n. Nhưng tính l ch chu n, chúng ta c n ph i tính phương sai. Do ó, v n t ra là tìm m t phương pháp ư c tính phương sai c a RR. Trong xác su t h c, tính phương sai cho m t hi u s (hay t ng s ) r t ơn gi n, nhưng tính phương sai c a m t t s thì c c kì ph c t p và nhiêu khê. Do ó, tính phương sai cho RR, chúng ta c n hoán chuy n RR t t s sang hi u s . Chúng ta bi t x  r ng cho hai s x1 và x2 thì log 1  = log( x1 ) − log(x2 ) . Do ó, “v n ” tr nên ơn x   2 gi n hơn n u chúng ta tính phương sai cho log(RR). Nói cách khác, thay vì tính phương sai cho RR, chúng ta tính phương sai cho log RR, và sau ó hoán chuy n ngư c l i cho RR. Có th minh h a cách tính này qua 3 bư c c th như sau: Bư c 1: hoán chuy n RR sang ơn v log RR; g i k t qu là L L = log(RR) = log(0.626) = -0.468 Bư c 2: tính phương sai c a L. Công th c tính phương sai cho L có tên là công th c Greenwood, và có th tính d a vào b ng s li u trên như sau (kí hi u phương sai là V): Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
92 / 970 148 / 917 V= + 92 + 970 148 + 917 = 0.00024 Chú ý công th c trên cho th y v th nh t c a phương trình chính là phương sai c a log(p1) nhóm 1, và v th hai là phương sai c a log(p2). Do ó, phương sai c a log( p1 ) − log( p2 ) chính là t ng phương sai c a hai nhóm. l ch chu n c a log(RR) do ó ch ơn gi n là căn s b c hai c a phương sai V. S = 0.00024 = 0.016 Bư c 3: tính kho ng tin c y 95% cho logRR. Vì logRR tuân theo lu t phân ph i chu n, cho nên chúng ta có th ư c tính kho ng tin c y 95% cho logRR như sau: L m 1.96 × S , hay c th hơn: 95% CI logRR = –0.543–1.96×0.016 n –0.543+1.96×0.016 = –0.503 n –0.442 Bư c 4: hoán chuy n sang ơn v t s . Chúng ta bi t r ng [nh is h cl p 9?] n u log( x ) = y thì x = e . Trong trư ng h p trên chúng ta bi t log( x ) = −0.503 ; do y ó, thì x = e −0.503 = 0.605. ây x chính là ph n th p c a kho ng tin c y 95% cho RR. Tính tương t chúng ta có ph n cao c a kho ng tin c y 95% cho RR là 0.643. 95% CI RR = e −0.503 n e −0.442 = 0.605 n 0.643 n ây thì chúng ta ã có áp s : RR = 0.626 v i kho ng tin c y 95% dao ng t 0.605 n 0.643. K t qu này có th di n gi i như sau: i u tr b nh nhân loãng xương b ng zoledronic acid có hi u qu gi m nguy cơ gãy xương t s ng 37.4%, và n u nghiên c u này l p l i 100 l n, thì hi u qu này có th dao ng trong vòng 35.7% n 39.5%. Odds ratio Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
Thay vì tính RR, nhi u nhà nghiên c u ch n cách tính odds ratio (OR). minh h a cho cách tính này, tôi s s d ng s li u c a nghiên c u zoledronic acid trong ví d 2. G i p là xác su t m t s ki n, thì odds ư c nh nghĩa là: p odds = 1− p N u chúng ta có hai nhóm, thì s có hai odd: odds1 và odds2. “T s chênh” (mà m t s ngư i d ch – không h p lí m y) chính là t s c a hai odd: odds1 OR = odds 2 Quay l i ví d 2, chúng ta tính toán như sau. Vì p1 = 0.087 và p2 = 0.139, cho nên odds gãy xương trong nhóm zoledronic acid là odds1 = 0.087 / (1 – 0.087) = 0.095. Tương t , odds gãy xương trong nhóm placebo là odds2 = 0.139 / 0.861 = 0.161. Do ó, OR = 0.095 / 0.161 = 0.587. Chi ti t tính toán OR và kho ng tin c y 95% Zoledronic acid Placebo S b gãy xương 92 148 S không b gãy xương 970 917 Xác su t gãy xương 0.087 0.139 Odds gãy xương 0.095 0.161 OR 0.587 Chú ý r ng chúng ta có th tính OR m t cách ơn gi n hơn b ng cách nhân chia chéo các ph n t s trong b ng 2x2 trên: 92 × 917 OR = = 0.587 148 × 970 bi t OR này có ý nghĩa th ng kê hay không, chúng ta ph i tính phương sai và l ch chu n cho OR. Nhưng vì OR là m t t s , và vi c tính phương sai cho t s c c kì ph c t p, nên chúng ta ph i tính gián ti p: ó là hoán chuy n sang ơn v log và tính Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
phương sai cho log OR. Có th mô t bư c tính này b ng các bư c c th như sau (tương t như cách tính kho ng tin c y 95% cho RR): Bư c 1: hóan chuy n OR sang ơn v log: logOR = log(OR) = log(0.587) = -0.532 Bư c 2: Ư c tính phương sai cho logOR. Công th c phương sai cho logOR r t ơn gi n vì ch là hàm s c a các ph n t trong b ng 2x2 trên. G i phương sai là V, công th c c a V, b n s trong b ng 2x2 là a, b, c, và d, chúng ta có: 1 1 1 1 V= + + + a b c d 1 1 1 1 = + + + 92 148 970 917 = 0.0197 Theo ó, l ch chu n c a logOR (kié hi u S) là căn s b c hai c a phương sai: S = 0.0197 = 0.141 Bư c 3: Ư c tính kho ng tin c y 95% c a logOR. 95% CI logOR = logOR ± 1.96 × S = -0.532 ± 1.96 × 0.141 = -0.807 n -0.256 Bư c 4: Hoán chuy n kho ng tin c y 95% c a logOR sang kho ng tin c y 95% c a OR (t ơn v log sang ơn v t s ) b ng hàm s mũ: 95% CI OR = e-0.807 n e-0.256 = 0.45 n 0.77 Như v y OR = 0.59 v i kho ng tin c y 95% dao ng t 0.45 n 0.77. ây, vì ơn v là odds, nên chúng ta không th s d ng thu t ng “nguy cơ” (risk) ư c. Do ó, Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
cách di n gi i OR cũng khá khó khăn. M t cách nghiêm ch nh, ý nghĩa th t s c a k t qu trên có th di n gi i như sau: odds gãy xương trong nhóm b nh nhân ư c i u tr v i zoledronic acid gi m 41% (l y 1 tr cho 0.59 và nhân cho 100), v i kho ng tin c y 95% dao ng t 23% n 55%. Xin nói thêm r ng ti ng Vi t chúng ta (cũng như nhi u ti ng g c Latin khác như Pháp, Ý, Tây Ban Nha, v.v…) không có t tương ương v i odds c a ti ng Anh, nên ph n l n sách giáo khoa trên th gi i u s d ng odds và odds ratio mà không d ch sang ngôn ng a phương. So sánh Bây gi chúng ta có th tính toán ki m nh nh phân, OR và RR cho c hai ví d mà tôi trình bày trong ph n u. K t qu có th tóm lư c trong b ng sau: Ch s Kí hi u Ví d 1 (Tai n n tàu Ví d 2 (thu c Titanic): nam và n zoledronic acid): zoledronate vs placebo T l bi n c nhóm 1 p1 0.83 0.087 T l bi n c nhóm 2 p2 0.33 0.139 Hi u s và kho ng tin d = p1 - p 2 0.50 (0.45, 0.56) -0.052 (-0.079, -0.026) c y 95% Odds ratio và kho ng OR 0.10 (0.08, 0.13) 0.59 (0.45, 0.77) tin c y 95% Relative risk và RR 0.40 (0.34, 0.47) 0.63 (0.61, 0.64) kho ng tin c y 95% T t c 3 phân tích u nh t quán v i k t lu n. Trong ví d 1, t l t vong nam hành khách cao hơn n hành khách. Trong ví d 2, thu c zoledronic acid có hi u qu gi m nguy cơ gãy xương t s ng. Tuy nhiên, v chi ti t thì có s khác bi t khá l n gi a 3 phân tích. Trong ví d 1, n u di n t b ng ch s tuy t i (absolute risk), chúng ta th y t l t vong n th p hơn nam n 50% (83% tr cho 33%). Nhưng n u di n t b ng ch s tương i, chúng ta phát bi u r ng t l t vong n th p hơn nam 60% (l y 1 tr cho 0.4 và nhân cho 100). N u di n t b ng OR, thì odd t vong n th p hơn nam n 90%! Trong ví d này, có s khác bi t r t l n gi a OR và RR. Tuy nhiên, trong ví d 2, m c khác bi t gi a OR và RR không áng k . Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n
V n t ra là ch s nào (hi u s , OR hay RR) thích h p? ây là v n ã ư c tr l i trong m t bài trư c. ây tôi ch tóm lư c câu tr l i như sau: (a) hi u s và OR có th tính toán cho b t c mô hình nghiên c u nào (như nghiên c u b nh ch ng, nghiên c u c t ngang, nghiên c u xuôi th i gian, v.v…); và (b) RR ch có th tính toán cho nghiên c u nghiên c u c t ngang và nghiên c u xuôi th i gian. Tuy nhiên, OR ch nên s d ng khi t n s b nh (hay bi n c ) x y ra th p, như dư i 10%, và trong nh ng trư ng h p này, OR tương ương v i RR. Nhưng n u t n s bi n c cao hơn 10% (như ví d 1) thì OR thư ng có xu hư ng cao hơn RR. Trong c hai trư ng h p, c n ph i r t c n th n khi di n gi i ý nghĩa c a OR. Chương trình hu n luy n y khoa – YKHOA.NET Training – Nguy n Văn Tu n