ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Lưu Thị Thu Phương
NGHIÊN CỨU HÀNH VI XÃ HỘI, TRÍ NHỚ, HỌC TẬP
TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM ĐƯỢC TIÊM KETAMIN
VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ
THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN
LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC
Hà Nội - 2016
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
Lưu Thị Thu Phương
NGHIÊN CỨU HÀNH VI XÃ HỘI, TRÍ NHỚ, HỌC TẬP
TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM ĐƯỢC TIÊM KETAMIN
VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ
THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN
Chuyên ngành: Sinh lý học người và động vật
Mã số: 62420104
LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS.TS. Trần Hải Anh
2. TS. Cấn Văn Mão
Hà Nội - 2016
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố.
Tác giả
Lưu Thị Thu Phương
Trước tiên, tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Trần Hải Anh và TS. Cấn
Văn Mão đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện
nghiên cứu khoa học để có được các kết quả của luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Lê Chiến, giảng viên Bộ môn
Sinh lý học, Học viện Quân Y và TS. Đỗ Minh Hà giảng viên Bộ môn Sinh lý
học - Sinh học người, Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã
giúp đỡ tôi trong quá trình xử lý số liệu.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, kỹ thuật viên và nhân
viên Bộ môn Sinh lý học, Học viện Quân Y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và
giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu tại Bộ môn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Tô Thanh Thuý, Trưởng Bộ
môn Sinh lý học - Sinh học người, cùng các thầy cô, cán bộ, anh chị em trong Bộ
môn Sinh lý học - Sinh học người cũng như Ban lãnh đạo Khoa Sinh học,
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện,
động viên, chia sẻ công việc và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình công tác, đặc biệt
là trong thời gian học nghiên cứu sinh.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Võ Thị Thương Lan,
Trưởng Phòng thí nghiệm Sinh Y, Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự
nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ, động viên và cho tôi những lời
khuyên quý báu trong suốt thời gian qua.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Bố, Mẹ, Chồng, Con và
gia đình luôn ở bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi vững bước trong cuộc sống và
phấn đấu trong học tập, công tác; Xin cảm ơn bạn bè đồng nghiệp đã luôn quan
tâm, giúp đỡ và động viên tôi trong qúa trình thực hiện luận án.
Hà Nội, ngày tháng năm 2016
Nghiên cứu sinh
LỜI CẢM ƠN
Lưu Thị Thu Phương
MỤC LỤC
Lời cam đoan
Mục lục ......................................................................................................... 1
Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................... 5
Danh mục các bảng .. .................................................................................. 6
Danh mục các hình ... .................................................................................. 7
MỞ ĐẦU ...................................................................................................... 11
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................... 12
1.1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ......................................................... 12
1.1.1. Khái niệm ....................................................................................... 12
1.1.2. Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt ............................. 12
1.2. BỆNH SINH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ................................... 13
1.2.1. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh dopamin ..... 13
1.2.2. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh glutamat .. .. 16
1.2.3. Giả thuyết về bất thường hệ thần kinh trung ương .................. 19
1.2.4. Giả thuyết về di truyền ................................................................ 20
1.2.5. Giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh .......................................... 20
1.3. MÔ HÌNH GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN ĐỘNG VẬT
THỰC NGHIỆM ........................................................................................... 21
1.3.1. Mô hình dựa trên giả thuyết rối loạn dopamin .......................... 21
1.3.2. Mô hình dựa trên giả thuyết suy giảm chức năng hệ
glutamatergic .......................................................................................... 21
1.3.3. Mô hình dựa trên giả thuyết bất thường hệ thần kinh trung
ương .......................................................................................................... 23
1.3.4. Mô hình tác động lên gen ............................................................. 24
1.3.5. Mô hình dựa trên giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh ............ 25
1
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HÀNH VI TRÊN ĐỘNG VẬT
THỰC NGHIỆM ĐƯỢC GÂY MÔ HÌNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ...... 26
1.4.1. Hành vi ở động vật gây mô hình bệnh tâm thần phân liệt ........ 26
1.4.2. Đánh giá hoạt động vận động ...................................................... 27
1.4.3. Đánh giá hành vi xã hội ................................................................ 27
1.4.4. Đánh giá trí nhớ và khả năng học tập ......................................... 29
1.5. MỘT SỐ THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN ĐƯỢC SỬ DỤNG TRÊN
LÂM SÀNG .................................................................................................. 30
1.5.1. Thuốc chống loạn thần điển hình ................................................ 30
1.5.2. Thuốc chống loạn thần không điển hình .................................... 31
1.6. NGHIÊN CỨU BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT Ở VIỆT NAM ...... 33
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........... 34
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 34
2.2. PHƯƠNG TIỆN, HOÁ CHẤT .............................................................. 34
2.2.1. Phương tiện .................................................................................... 34
2.2.2. Hoá chất ......................................................................................... 36
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................................................... 36
2.3.1. Lựa chọn động vật và phương pháp nghiên cứu hợp lý ............ 37
2.3.2. Sử dụng thuốc ................................................................................ 37
2.3.3. Quy trình nghiên cứu .................................................................... 38
2.3.4. Quy trình thực hiện các bài tập ................................................... 40
2.3.5. Các chỉ số nghiên cứu ................................................................... 42
2.3.6. Xử lý số liệu .................................................................................... 43
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ......................... 43
3.1. ẢNH HƯỞNG CỦA KETAMIN ĐẾN HOẠT ĐỘNG VẬN ĐỘNG,
TƯƠNG TÁC XÃ HỘI, TRÍ NHỚ VÀ HỌC TẬP TRÊN CHUỘT NHẮT
CHỦNG SWISS ........................................................................................... 44
2
3.1.1. Kết quả hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ và học tập
của chuột trước khi tiêm ketamin ............................................................. 44
3.1.1.1. Vận động tự phát trong môi trường mở trước tiêm ketamin ... 44
3.1.1.2. Hoạt động tương tác xã hội trước khi tiêm ketamin ................ 50
3.1.1.3. Hoạt động trong mê lộ nước Morris trước khi tiêm ketamin .. 52
3.1.2. Kết quả hành vi, trí nhớ và học tập của chuột sau khi tiêm
ketamin ......................................................................................................... 53
3.1.2.1. Tác động của ketamin đến trọng lượng chuột thí nghiệm ....... 53
3.1.2.2. Vận động tự phát trong môi trường mở sau khi tiêm ketamin .. 54
3.1.2.3. Hoạt động tương tác xã hội sau khi tiêm ketamin ................... 59
3.1.2.4. Khả năng học tập, trí nhớ của chuột sau khi tiêm ketamin ..... 64
3.1.3. Xác định liều ketamin gây mô hình bệnh tâm thần phân liệt trên
chuột nhắt chủng Swiss ........................................................................... 73
3.2. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN LÊN
CHUỘT GÂY MÔ HÌNH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ..................... 79
3.2.1. Gây triệu chứng bệnh tâm thần phân liệt trên chuột nhắt bằng
ketamin ..................................................................................................... 79
3.2.1.1. Đánh giá hoạt động vận động, tương tác xã hội và hoạt động
trong mê lộ nước Morris của chuột trước khi tiêm ketamin ................. 79
3.2.1.2. Đánh giá hành vi của chuột sau khi gây mô hình .................... 86
3.2.2. Đánh giá tác dụng của thuốc chống loạn thần lên động vật gây
mô hình bệnh tâm thần phân liệt ........................................................... 92
3.2.2.1. Tác dụng của thuốc lên trọng lượng cơ thể ............................. 92
3.2.2.2. Tác dụng của thuốc lên hoạt động vận động tự phát .............. 94
3.2.2.3. Tác dụng của thuốc lên hoạt động tương tác xã hội ............... 97
3.2.2.4. Tác dụng của thuốc lên trí nhớ và khả năng học tập thông qua
bài tập mê lộ nước Morris .................................................................... 102
3
3.2.2.5. Tác dụng của thuốc lên trí nhớ và khả năng học tập thông qua
bài tập tìm thức ăn trong mê lộ ............................................................. 111
3.2.3. Giả thuyết về mối tương tác giữa glutamat với dopamin, GABA
trong mô hình gây bệnh TTPL thực nghiệm bằng ketamin ............... 117
3.2.4. Chứng minh sự thành công của mô hình gây bệnh tâm thần phân
liệt thực nghiệm trên chuột nhắt bằng ketamin ................................... 121
KẾT LUẬN .................................................................................................. 123
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 124
DANH MỤC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN ........................................................................................... 125
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 126
PHỤ LỤC
4
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic axit AMPA
Catechol-O-methyltransferase COMT
Cs. Cộng sự
DA Dopamin
GABA Gamma-aminobutyric acid
MK-801 Dizocilpine
NMDA N-methyl-D-aspartate
PCP Phencyclidine
PFC Vỏ não trán trước (Prefrontal cortex)
PPI Ức chế tiền xung của phản xạ giật mình
(Prepulse inhibition of startle)
TTPL Tâm thần phân liệt
TTXH Tương tác xã hội
5
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng Tên bảng Trang
3.1. Hoạt động của chuột trong mê lộ nước Morris trước khi tiêm 52
ketamin
3.2. Trọng lượng chuột tại thời điểm trước tiêm và sau tiêm 53
ketamin
3.3. So sánh triệu chứng bệnh TTPL ở người và sự biến đổi hành 76
vi tương ứng ở mô hình động vật
3.4. Ảnh hưởng của ketamin đến hành vi, trí nhớ và học tập của 77
chuột
3.5. Hoạt động của chuột trong mê lộ nước trước khi gây mô hình 84
3.6. Trọng lượng chuột ở các nhóm tại các thời điểm nghiên cứu 92
6
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình Tên hình Trang
1.1. Mô hình điều hòa hoạt động của các neuron DA ở trạng thái 15
bình thường (A) và trạng thái bất thường (B)
1.2. Cấu trúc thụ thể NMDA và công thức hoá học của ketamin 18
1.3. Thiết bị đánh giá hành vi TTXH trên chuột nhắt 28
1.4. Một hành vi TTXH giữa hai cá thể cùng loài 28
1.5 Công thức hoá học của các thuốc chống loạn thần 32
2.1. Môi trường mở với vùng trung tâm (A) và đường giữa (B) 35
2.2. Buồng TTXH với lồng nhỏ có động vật (A) và vùng tương tác (B) 35
2.3. Mê lộ nước với các góc phần tư (I, II, III, IV) và bến đỗ đặt 35
tại trung tâm của một góc phần tư
2.4. Mê lộ tìm thức ăn (chuột đã đến ô đích) 36
2.5. Quy trình nghiên cứu tác dụng trường diễn của ketamin 38
2.6. Quy trình đánh giá tác dụng của thuốc chống loạn thần trên mô 39
hình chuột nhắt gây bệnh TTPL
3.1. Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột 44
tại thời điểm trước tiêm ketamin
3.2. Vận tốc trung bình trong môi trường mở ở các nhóm chuột tại 45
thời điểm trước tiêm ketamin
Số lần đi qua đường giữa trong môi trường mở ở các nhóm 3.3. 46
chuột tại thời điểm trước tiêm ketamin
Sơ đồ đường đi trong môi trường mở ở các nhóm chuột tại thời 3.4. 47
điểm trước tiêm ketamin
3.5. Số lần tương tác ở các nhóm chuột trước khi tiêm ketamin 50
3.6. Thời gian tương tác ở các nhóm chuột trước tiêm ketamin 51
3.7. Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột 55
7
Hình Tên hình Trang
sau khi tiêm ketamin
3.8. Vận tốc trung bình trong môi trường mở ở các nhóm chuột 56
sau khi tiêm ketamin
3.9. Số lần đi qua đường giữa trong môi trường mở ở các nhóm 58
chuột sau khi tiêm ketamin
3.10. Sơ đồ đường đi của chuột tại thời điểm sau khi tiêm ketamin 59
trong môi trường mở
3.11. Số lần tương tác ở các nhóm chuột sau khi tiêm ketamin 60
3.12. Thời gian tương tác ở các nhóm chuột sau khi tiêm ketamin 61
3.13. Thời gian tìm thấy bến đỗ qua 7 ngày huấn luyện ở các nhóm chuột 65
sau khi tiêm ketamin
3.14. Quãng đường bơi để tìm bến đỗ ở các nhóm chuột qua 7 ngày 67
huấn luyện
3.15. Sơ đồ đường bơi tìm bến đỗ trong mê lộ nước của chuột ở các 69
nhóm tại một số thời điểm luyện tập
3.16. Vận tốc bơi trong mê lộ nước ở các nhóm chuột sau khi 70
tiêm ketamin
3.17. Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột 80
trước khi gây mô hình
3.18. Vận tốc vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột trước 80
khi gây mô hình
3.19. Số lần đi qua đường giữa trong môi trường mở ở các nhóm 81
chuột trước khi gây mô hình
3.20. Sơ đồ đường đi của các nhóm động vật trong môi trường mở 82
trước khi gây mô hình
3.21. Số lần giao tiếp ở các nhóm chuột trước khi gây mô hình 83
3.22. Thời gian giao tiếp ở các nhóm chuột trước khi gây mô hình 83
8
Hình Tên hình Trang
3.23. Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột 86
sau khi gây mô hình
3.24. Vận tốc vận động trung bình trong môi trường mở ở các nhóm 87
chuột sau khi gây mô hình
3.25. Số lần đi qua đường giữa trong môi trường mở ở các nhóm 88
chuột sau khi gây mô hình
3.26. Sơ đồ đường đi của chuột trong môi trường mở sau khi gây 89
mô hình
3.27. Số lần giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi gây mô hình 89
3.28. Thời gian giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi gây mô hình 90
3.29. Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột 94
sau khi điều trị
3.30. Vận tốc vận động trung bình trong môi trường mở ở các nhóm 95
chuột sau khi điều trị
3.31. Số lần đi qua đường giữa trong môi trường mở ở các nhóm 96
chuột sau khi điều trị
3.32. Sơ đồ đường đi trong môi trường ở các nhóm chuột sau điều trị 96
3.33. Số lần giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi điều trị 98
3.34. Thời gian giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi điều trị 99
3.35. Thời gian tìm thấy bến đỗ ở các nhóm chuột sau khi điều trị 102
3.36. Quãng đường bơi để tìm bến đỗ ở các nhóm chuột sau điều trị 105
3.37. Sơ đồ đường bơi tìm bến đỗ trong mê lộ nước của chuột tại thời 107
điểm sau điều trị
3.38. Vận tốc bơi trung bình trong mê lộ nước ở các nhóm chuột tại 108
thời điểm sau điều trị
3.39. Thời gian lưu lại bến đỗ ở các nhóm chuột 109
9
Hình Tên hình Trang
3.40. Thời gian tìm thấy thức ăn trong mê lộ ở các nhóm chuột sau 112
khi điều trị
3.41. Số lần hướng dẫn ở các nhóm chuột sau khi điều trị 113
3.42. Tỷ lệ mở cửa ở các nhóm chuột sau 10 ngày luyện tập 114
3.43. Tỷ lệ mắc lỗi ở các nhóm chuột trong ngày kiểm định (ngày 116
11)
3.44. Giả thuyết về mối tương tác giữa glutamat với GABA, DA 119
trong hệ thần kinh trung ương ở các trạng thái khác nhau
10
MỞ ĐẦU
Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL), tiếng Anh là Schizophrenia, đã có từ
lâu nhưng đến thế kỷ XVIII, bệnh mới được mô tả trong các y văn (theo [9]).
Cho đến nay, dù đã có nhiều tiến bộ nhưng việc phát hiện, điều trị và chăm
sóc cho bệnh nhân TTPL vẫn gặp nhiều khó khăn về tiêu chuẩn chẩn đoán,
thuốc đặc trị, chi phí điều trị… Một trong những nguyên nhân cơ bản của tình
trạng trên là sự chưa rõ ràng về cơ chế bệnh sinh của bệnh [9, 13]. Nhiều giả
thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh, về tổn thương một số cấu trúc
trong não, về các yếu tố nguy cơ gây bệnh TTPL đã được đưa ra [13, 63, 70],
nên việc xây dựng mô hình gây bệnh TTPL trên động vật dựa vào các giả
thuyết là có cơ sở khoa học và rất cần thiết để góp phần làm rõ cơ chế bệnh
sinh của bệnh cũng như trong nghiên cứu điều trị bệnh này.
Ở Việt Nam, các nghiên cứu về bệnh TTPL được quan tâm chủ yếu về
mặt dịch tễ học và các đặc điểm lâm sàng [4, 8, 11]. Hướng nghiên cứu về cơ
chế bệnh sinh, xây dựng mô hình TTPL trên động vật thực nghiệm và ứng
dụng chúng để đánh giá tác dụng của các dược chất chống loạn thần hoặc
sàng lọc các hợp chất tự nhiên có khả năng cải thiện các triệu chứng loạn thần
và suy giảm trí nhớ hầu như còn đang bỏ ngỏ.
Từ thực tiễn trên, với mong muốn góp phần nghiên cứu về bệnh TTPL
và dược chất điều trị bệnh này trên cơ sở sử dụng động vật, chúng tôi thực
hiện đề tài “Nghiên cứu hành vi xã hội, trí nhớ, học tập trên động vật thực
nghiệm được tiêm ketamin và đánh giá tác dụng của một số thuốc chống
loạn thần” nhằm các mục tiêu sau:
(1) Đánh giá ảnh hưởng của ketamin đến hoạt động vận động, tương tác xã
hội, trí nhớ và học tập của chuột nhắt chủng Swiss để xác định liều
thích hợp gây mô hình TTPL thực nghiệm.
(2) Đánh giá tác dụng của một số thuốc chống loạn thần điển hình và
không điển hình đến hành vi xã hội, trí nhớ và học tập của chuột đã
được gây mô hình TTPL.
11
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT
1.1.1. Khái niệm
Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến
đổi nhân cách người bệnh khiến họ dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài,
thu dần vào thế giới bên trong (thế giới tự kỷ), tình cảm khô lạnh, khả năng
làm việc giảm sút và có những hành vi lập dị, khó hiểu (theo [9]).
1.1.2. Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt
Lịch sử nghiên cứu bệnh TTPL thực chất là quá trình phát triển những
khái niệm về các hội chứng bệnh lý tâm thần. Thời kỳ trung cổ, người ta cho
rằng các rối loạn tâm thần là do thần linh ban thưởng, hoặc ma quỷ trừng
phạt. Từ thế kỷ XVIII, bệnh được mô tả trong y văn với tên gọi ban đầu là “sự
mất trí tiên phát” (primary dementia). Năm 1882, nhà tâm thần học người Nga
- Kandinsky xác định “bệnh tâm thần tư duy” (ideophrenia) với các triệu
chứng cơ bản giống với bệnh TTPL hiện nay (theo [9]).
Năm 1911, Bleuler đã phát hiện ra những đặc điểm cơ bản nhất của
bệnh và đưa ra thuật ngữ “tâm thần phân liệt” có nghĩa là sự chia cắt về mặt
tâm thần. Thuật ngữ này được giới khoa học chấp nhận và sử dụng cho đến
ngày nay. Theo Bleuler, TTPL là một nhóm bệnh kết hợp các triệu chứng
phân liệt trong hoạt động trí tuệ với bốn rối loạn đặc trưng là: (1) rối loạn
liên tưởng (association disorder): dòng tư duy của bệnh nhân không logic mà
lỏng lẻo, rời rạc; (2) rối loạn cảm xúc (affect disorder): cảm xúc không phù
hợp, thờ ơ, không linh hoạt; (3) tự kỷ (autism): bệnh nhân TTPL sống với
thế giới riêng của mình, không tiếp xúc với thế giới thực tại; (4) tính hai
chiều trái ngược (ambivalance) trong cảm xúc, ý chí và trí tuệ, do đó bệnh
nhân không thể tổng hợp được ý nghĩ, cảm xúc một cách hài hòa như người
bình thường (theo [9]).
12
Năm 1939, Schneider cho rằng các triệu chứng cơ bản theo Bleuler
thường xuất hiện chậm và có thể gặp trong các bệnh tâm thần khác. Schneider
đã đưa ra 11 triệu chứng, được coi là các tiêu chuẩn quyết định trong chẩn
đoán TTPL với điều kiện đã loại bỏ được các căn nguyên thực thể. Quan điểm
của Schneider rất có giá trị nên đã được tiếp thu và thể hiện trong bảng phân
loại bệnh của Tổ chức Y tế Thế giới và của Hội tâm thần học Mỹ (theo [9]).
Những tiêu chuẩn cụ thể giúp chẩn đoán bệnh TTPL đã được Tổ chức
Y tế Thế giới và Hội Tâm thần học Mỹ đưa ra từ những năm 60 của thế kỷ
XX. Hiện nay, hai tổ chức này hợp tác với nhau trong việc đổi mới và bổ sung
các tiêu chuẩn chẩn đoán TTPL [9]. Tuy nhiên, nhiều tiêu chuẩn còn mang
tính chủ quan, phụ thuộc nhiều vào bác sỹ hỏi bệnh. Do đó, việc xác định cơ
chế phát sinh bệnh và các tiêu chuẩn khách quan trong chẩn đoán TTPL vẫn
cần được nghiên cứu [9].
1.2. BỆNH SINH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT
Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL vẫn chưa hoàn toàn
sáng tỏ. Nhiều giả thuyết đã được đưa ra như giả thuyết rối loạn các chất dẫn
truyền thần kinh, giả thuyết về sự bất thường của hệ thần kinh trung ương, giả
thuyết di truyền, giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh… Tuy nhiên, chưa có
giả thuyết nào có thể giải thích được sự khởi phát đa dạng và sự biến động lớn
của các triệu chứng lâm sàng trong bệnh TTPL [70].
1.2.1. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh dopamin
Dopamin (DA) là chất dẫn truyền thần kinh thuộc nhóm catecholamin.
Trong cơ thể, DA được tổng hợp từ nhiều vùng của não bộ, đặc biệt là ở vùng
chất đen (substantia nigra), vùng mái bụng (ventral tegmental area) và nhân
vân bụng (accumben). Từ các vùng này, các tế bào chế tiết DA xuất chiếu các
sợi trục đến các vùng khác trong não như vỏ não trán, thể vân, hồi hải mã,
hạnh nhân… [1]. Các nhà khoa học đã phát hiện được 5 loại thụ thể của DA
13
(từ D1–D5), trong đó D1, D2 và D3 có liên quan nhiều đến bệnh TTPL [13,
40, 41, 66].
Vai trò của hệ DA trong bệnh TTPL lần đầu tiên được đưa ra vào năm
1966 dựa trên những quan sát thấy rằng các thuốc chống loạn thần đều là chất
đối vận (antagonist) với thụ thể DA và các chất hưng thần (psychostimulant)
lại làm hoạt hóa các thụ thể này [13]. Hơn nữa, những thuốc làm tăng cường
hoạt động của DA có thể gây tăng các rối loạn tâm lý (theo [13]).
Nhiều nghiên cứu trên tử thi cho thấy bệnh nhân TTPL có sự gia tăng
mật độ thụ thể D2 vùng thể vân, quan sát đó đã cung cấp những bằng chứng
sớm về giả thuyết này (theo [13]). Tuy nhiên, nghiên cứu của Burt và cộng
sự (cs.) cho rằng việc sử dụng thuốc an thần kinh (neuroleptic) trường diễn
có thể làm tăng mật độ thụ thể D2, do đó những phát hiện trên tử thi có khả
năng liên quan đến việc sử dụng các thuốc an thần kinh trước đó chứ không
phải là kết quả phát triển của bệnh lý (theo [13]). Nghiên cứu của Gurevich
và cs. lại cho thấy có sự gia tăng đáng kể số lượng thụ thể D3 ở bụng thể vân
(ventral striata) trên những bệnh nhân TTPL mà không sử dụng thuốc an
thần kinh cho đến lúc chết [41]. Trong khi đó, những bệnh nhân được điều
trị bằng thuốc an thần kinh tới lúc chết thì số lượng thụ thể D3 không khác
biệt so với đối chứng [41]. Ngoài ra, thụ thể D3 cũng tăng lên khi hệ
dopaminergic tăng cường hoạt động [40, 66].
Gần đây, người ta cho rằng bệnh TTPL được đặc trưng bởi sự mất cân
bằng giữa hệ DA ở vùng vỏ não và vùng dưới vỏ. Cụ thể là DA ở vùng dưới
vỏ (ví dụ vùng giữa viền - mesolimbic) hoạt động mạnh dẫn đến kết quả là
tăng cường kích thích thụ thể D2 và gây ra các triệu chứng dương tính; trong
khi đó hệ DA vùng vỏ não trán trước (prefrontal cortex, PFC) lại giảm hoạt
động gây ra sự suy giảm của thụ thể D1 dẫn đến các triệu chứng âm tính và
suy giảm nhận thức. Quan điểm trên được kiểm chứng bởi các nghiên cứu
trên chuột cống gây mô hình TTPL hoặc ở vỏ não bệnh nhân TTPL đều thấy
14
sự gia tăng thụ thể D1. Sự gia tăng thụ thể D1 được cho là một biện pháp để
“bù trừ” cho sự thiếu hụt DA lâu dài [13]. Ngoài ra, một số tác giả cũng chỉ ra
sự hoạt động đối ngược nhau giữa hệ DA ở vùng vỏ não và dưới vỏ. Trong
đó, hoạt động của DA ở vùng vỏ não trán trước gây ức chế hoạt động của DA
ở vùng dưới vỏ (Hình 1.1).
Hình 1.1. Mô hình điều hòa hoạt động của các neuron DA ở trạng thái bình
thường (A) và trạng thái bất thường (B). (A): vùng bụng nhân cầu nhạt gây
bất hoạt một số neuron DA. (B): vùng bụng hồi hải mã gây bất hoạt vùng
bụng nhân cầu nhạt do đó làm tăng số lượng neuron DA hoạt động.
*Nguồn: theo Abi-Dargham A., Grace A.A., (2011) [13].
Rối loạn sự điều hòa hoạt động của các neuron DA cũng có thể góp
phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh TTPL. Người ta cho rằng
neuron DA bao gồm một nhóm các neuron, bằng cách kiểm soát số lượng các
neuron DA hoạt động, hệ thống DA sẽ duy trì nồng độ DA ổn định và thực
hiện các chức năng khác (Hình 1.1A). Khi quá trình điều hoà này bị phá vỡ có
thể gây ra bệnh TTPL. Các nghiên cứu cho rằng vùng bụng nhân cầu nhạt
(ventral pallidum) gây ức chế sự phát xung của neuron DA. Do đó, sự bất
hoạt của vùng bụng nhân cầu nhạt làm tăng tỷ lệ các neuron DA phát xung tự
phát [33]. Có thể tóm tắt quá trình bất hoạt vùng bụng nhân cầu nhạt như
15
sau: các neuron phát xung bắt nguồn từ bụng hồi hải mã (ventral
hippocampus) có thể hoạt hóa các neuron chế tiết gamma-aminobutyric acid
(GABA) ở nhân vân bụng (nucleus accumben) thuộc thể vân. Đến lượt
mình, nhân vân bụng lại gây ức chế các neuron chế tiết GABA ở vùng bụng
nhân cầu nhạt, do đó sẽ chuyển các neuron DA đang ở trạng thái bị ức chế
(không hoạt động) sang trạng thái hoạt động (Hình 1.1B).
1.2.2. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh glutamat
1.2.2.1. Glutamat và các thụ thể của glutamat
Glutamat là chất dẫn truyền thần kinh thuộc nhóm axit amin gây hưng
phấn, được phân bố rộng rãi trong hệ thần kinh trung ương [108]. Thụ thể
glutamat được chia thành 2 nhóm là thụ thể hướng ion (ionotropic receptor)
và thụ thể hướng chuyển hoá (metabotropic receptor) [50, 109].
Các thụ thể hướng ion của glutamat làm mở các kênh thấm cation để
các dòng ion Na+, K+ hoặc Ca2+ đi qua. Có 3 loại thụ thể hướng ion là N-
methyl-D-aspartate (NMDA); amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole
propionic acid (AMPA) và kainate [50, 109].
Thụ thể NMDA có cấu trúc phức tạp nhất trong số các thụ thể của hệ
glutamat. Nó cũng là thụ thể có liên quan nhiều nhất đến các rối loạn tâm thần
kinh [109]. Thụ thể NMDA gồm 2 tiểu đơn vị NR1 và 2 tiểu đơn vị NR2,
chúng được mã hóa bởi các gen riêng biệt [63]. Khi 2 phân tử glutamat và 2
phân tử glycine cùng gắn vào thụ thể gây khử cực màng tế bào và loại bỏ ion
Mg2+ khỏi kênh cation sẽ gây hoạt hóa thụ thể NMDA [57]. Khi kênh được
hoạt hóa thì các ion Ca2+, Na+ đi vào và dòng ion K+ đi ra khỏi tế bào. Thụ thể
NMDA được tìm thấy chủ yếu ở hệ limbic. Các kênh ion được điều khiển bởi
các thụ thể này sẽ bị chặn bởi phencyclidine (PCP), ketamin, MK-801
16
(dizocilpine)... Các chất chủ vận tương tác trực tiếp và mạnh mẽ lên thụ thể
NMDA là N-methyl-D-aspartate và glutamat [109].
Thụ thể AMPA được hoạt hóa trực tiếp bởi glutamat, nó có cấu trúc bộ
bốn (tetramer) gồm các tiểu đơn vị GluR1 - GluR4, mỗi tiểu đơn vị được mã
hóa bởi một gen riêng biệt [39]. Thụ thể AMPA được phân bố rộng rãi ở vỏ
não, bụng thể vân và trong một số cấu trúc thuộc thùy thái dương như hồi hải
mã và hạnh nhân. Các chất chủ vận tác động lên thụ cảm thể AMPA chính là
AMPA và axit amino-3-hydroxy-5-tert-butyl-4-isoxazole propionic [109].
Thụ thể kainate là một bộ bốn gồm các tiểu đơn vị GluR5 - GluR7,
KA1 và KA2. Phần lớn các thụ thể kainate thuộc họ hướng ion và gây tác
dụng hưng phấn; tuy nhiên các thụ thể chứa tiểu đơn vị KA2 lại thuộc hướng
chuyển hóa và gây tác dụng ức chế [75]. Thụ thể kainate được phân bố chủ
yếu ở hồi hải mã và các chất chủ vận của nó là kainate và axit domoic [109].
Các thụ thể hướng chuyển hoá của glutamat (mGluR) được phân bố
rộng rãi ở các vùng, các con đường truyền tín hiệu ở các neuron hưng phấn và
ức chế [95]. Có tám thụ thể trong nhóm này; về mặt dược hóa học, chúng
được chia thành 3 nhóm. Nhóm I: gồm mGluR1, mGluR5 có ở hồi hải mã,
hạnh nhân và đồi thị, có ít hơn ở vỏ não và bụng thể vân [109]. Những thụ thể
này gây hưng phấn, chúng kích thích phospholipase C và hoạt hóa con đường
truyền tín hiệu phosphoinositol [63]. Nhóm II (gồm mGluR2, mGluR3) và
nhóm III (gồm mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) là những thụ thể gây
ức chế, chúng ức chế quá trình hoạt hóa adenylyl cyclase [63].
1.2.2.2. Các thuốc tác động lên thụ thể NMDA
Ketamin, PCP, MK-801 là các thuốc gây ức chế thụ thể NMDA, đã
được nhiều tác giả sử dụng để gây mô hình bệnh TTPL trên động vật; trong số
đó, ketamin được sử dụng rộng rãi nhất [18, 26, 67, 79].
Ketamin lần đầu tiên được Calvin Stevens tổng hợp vào năm 1962 và
được dùng làm thuốc gây mê trên người [103]. Với vai trò là một chất đối vận
17
không cạnh tranh (non-competitive antagonist) với thụ thể NMDA, ketamin
được nhiều tác giả sử dụng để tạo mô hình TTPL trên động vật [18, 19, 70].
Bình thường, nếu phân tử glutamat và glycin gắn vào các vị trí tương ứng trên
thụ thể NMDA thì ion Mg2+ sẽ bật khỏi lòng kênh làm kênh ion này được mở
ra và dòng các ion Na+, Ca+ sẽ đi vào tế bào gây thay đổi điện thế màng tế
bào. Ketamin không cạnh tranh vị trí gắn với glutamat hay glycin mà gắn vào
lòng kênh (cùng với vị trí gắn của PCP) gây bất hoạt thụ thể này (Hình 1.2).
Ketamin được hấp thu và phân bố nhanh, thời gian bán thải ngắn
khoảng 20 phút [81]. LD50 của ketamin dùng đường tiêm phúc mạc ở chuột
nhắt và chuột cống trưởng thành lần lượt là 229 ± 5 (mg/kg) và 224 ± 4
(mg/kg) [103].
(B) (A)
Hình 1.2. Cấu trúc thụ thể NMDA và công thức hóa học của ketamin. (A),
Thụ thể NMDA bị bất hoạt dưới tác động của ketamin (*Nguồn: [16]). (B),
Công thức hoá học của ketamin (*Nguồn: [99]).
1.2.2.3. Giả thuyết về glutamat trong bệnh tâm thần phân liệt
Giả thuyết này cho rằng sự suy giảm chức năng thụ thể NMDA đóng
vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL [63]. Bằng chứng
gián tiếp đầu tiên cho thấy glutamat có thể liên quan đến bệnh TTPL xuất
phát từ nghiên cứu chụp cắt lớp phát điện tử dương (positron emission
tomography, PET) trên bệnh nhân TTPL. Các tác giả nhận thấy rằng hoạt
18
động không bình thường của những khu vực có mật độ thụ thể glutamat cao
(vùng vỏ não hồi đai trước, anterior cingulate cortex), bề mặt giữa thùy trán
và hồi hải mã) có liên quan đến các triệu chứng dương tính của bệnh TTPL
(theo [109]). Liên quan giữa hệ glutamat và bệnh TTPL còn được thể hiện khi
các nghiên cứu trên tử thi cho thấy sự kết nối của các tế bào tháp (tế bào sử
dụng glutamat làm chất dẫn truyền thần kinh) bị giảm ở những bệnh nhân
TTPL (theo [63]).
Các nghiên cứu trên tử thi và hình ảnh não của bệnh nhân TTPL cho
thấy có sự giảm thể tích, giảm kích thước và tính phức tạp của sợi nhánh
(dendrite) ở các tế bào tháp cũng như sự giảm mật độ các núm nhánh
(dendritic spine) ở các vùng có nhiều thụ thể glutamat như thùy trán trước và
thái dương trên bệnh nhân TTPL [21, 36, 43]. Sự khiếm khuyết về mặt cấu
trúc dường như tăng dần lên trong quá trình phát triển [52].
Nghiên cứu về tác dụng của các chất đối vận thụ thể NMDA đã cung
cấp những bằng chứng ủng hộ cho giả thuyết về vai trò của hệ glutamat trong
cơ chế bệnh sinh bệnh TTPL. Nhiều nghiên cứu cho thấy người bình thường
khỏe mạnh sẽ có những triệu chứng giống bệnh TTPL như loạn thần, suy
giảm hành vi xã hội và rối loạn nhận thức khi sử dụng PCP [63] hoặc ketamin
[78, 86]. Bên cạnh đó, bệnh nhân TTPL sử dụng PCP hoặc ketamin thì tình
trạng bệnh lý sẽ trầm trọng hơn [63].
Tuy nhiên, các triệu chứng bệnh TTPL thì rất đa dạng, phong phú trái
ngược hoàn toàn với những bằng chứng nghèo nàn từ tử thi bệnh nhân TTPL
[43]. Mặt khác, những chứng cứ trên mô tử thi bệnh nhân TTPL còn bị ảnh
hưởng bởi nhiều các yếu tố khác như tuổi của bệnh nhân, các giai đoạn của
bệnh, sự kết hợp của nhiều bệnh lý tâm thần và sự lạm dụng thuốc [44, 61].
1.2.3. Giả thuyết về bất thường hệ thần kinh trung ương
Vào cuối thế kỷ XIX nhiều nhà tâm thần học đã cho rằng bệnh TTPL là
do cấu trúc bất thường của não gây ra. Thực tế nghiên cứu trên tử thi và hình
ảnh chụp não của bệnh nhân TTPL đã có các dấu hiệu cho thấy sự bất thường
19
của các cấu trúc não như: giảm thể tích (thùy trán trước, thùy thái dương, hồi
đai...) và tăng thể tích não thất [43]. Hình ảnh vi thể giải phẫu bệnh còn cho
thấy có sự thay đổi về hình dạng, kích thước và số lượng, mật độ các núm
nhánh ở các vùng như: hồi hải mã, hạnh nhân, hồi não trán trước, hồi đai…
trên bệnh nhân TTPL [21, 36].
1.2.4. Giả thuyết về di truyền
Nhiều nghiên cứu trước đây cho thấy người có mối quan hệ huyết
thống càng gần với bệnh nhân TTPL thì nguy cơ mắc bệnh này càng cao
[70, 90]. Ví dụ: bố mẹ và anh chị em ruột của bệnh nhân TTPL có nguy cơ
mắc bệnh lần lượt là 6% và 9%; nếu bố hoặc mẹ bị TTPL thì con ruột của
họ có nguy cơ mắc bệnh là 17%, tỷ lệ này tăng lên 46% nếu cả bố và mẹ
đều bị TTPL [90].
Giả thuyết về di truyền cho rằng không có gen đơn lẻ nào có đủ khả
năng gây ra bệnh TTPL. Tuy nhiên, các biến thể di truyền xảy ra ở nhiều gen
sẽ phối hợp với nhau để làm tăng nguy cơ bị bệnh [88]. Ngoài ra, bệnh TTPL
có thể do đột biến ở những gen đơn lẻ dẫn đến tính dị hợp nhiều alen của gen
có liên quan đến bệnh [70, 90].
1.2.5. Giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh
Nhiều nghiên cứu về dịch tễ học và lâm sàng đã cho thấy bệnh TTPL
có liên quan tới các biến chứng sản khoa, sự suy dinh dưỡng nặng, sự tiếp xúc
với virus cúm hoặc bị lây nhiễm ở giai đoạn trước sinh [70]. Ví dụ: nhiễm
virus influenza trong thời kỳ mang thai đặc biệt là 3 tháng giữa của thai kỳ
làm tăng nguy cơ bị TTPL ở người con, do virus cúm gây ra sự phát triển bất
thường về thần kinh và tâm thần của người bệnh sau này. Các biến chứng sản
khoa khiến nguy cơ bị bệnh TTPL tăng lên gấp đôi. Các tác giả cho rằng sự
thiếu máu và thiếu oxy trước và trong giai đoạn chuyển dạ đã gây ra giãn não
20
thất và xuất hiện các bất thường trong hệ thống thần kinh của bệnh nhân hoặc
huỷ hoại do độc tố thần kinh [6, 10].
1.3. MÔ HÌNH GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN ĐỘNG
VẬT THỰC NGHIỆM
1.3.1. Mô hình dựa trên giả thuyết rối loạn dopamin
Mô hình gây bệnh TTPL dựa vào giả thuyết rối loạn chất dẫn truyền
thần kinh DA là mô hình kinh điển, được đề cập khá phổ biến trong thế kỷ
XX [70].
Nghiên cứu của Featherstone và các cs. cho thấy amphetamin gây ra
những biến đổi về hành vi trên động vật thực nghiệm tương ứng như các triệu
chứng của bệnh nhân TTPL, như: tăng cường vận động, hành động lặp đi lặp
lại, suy giảm trí nhớ và giảm khả năng học tập [32, 92, 96]. Mặt khác, sử
dụng thuốc chống loạn thần điều trị cho động vật được tiêm amphetamin đã
làm giảm hành vi lặp đi lặp lại, điều này ủng hộ cho giá trị của mô hình [13].
Tuy nhiên, trên lâm sàng các tác giả nhận thấy các thuốc đối vận DA
cải thiện được các triệu chứng của bệnh TTPL nhưng không chữa khỏi được
căn bệnh này [13]. Như vậy, các mô hình dựa trên sự tác động trực tiếp vào
hệ DA có những hạn chế nhất định và cần thiết phải phát triển các phương
pháp gây mô hình mới để nghiên cứu hiệu quả hơn về căn bệnh này [70].
Hiện nay, các nghiên cứu về TTPL đang tập trung tới giả thuyết suy
giảm chức năng của các tế bào thần kinh hệ glutamatergic, về sự phát triển bất
bình thường của tế bào thần kinh và sự nhạy cảm của gen. Do đó, các mô hình
gây bệnh TTPL trên động vật cũng phát triển theo các xu hướng này [70].
1.3.2. Mô hình dựa trên giả thuyết suy giảm chức năng hệ glutamatergic
Nhiều nghiên cứu cho thấy gây suy giảm chức năng hệ glutamatergic
bằng cách sử dụng các chất đối vận không cạnh tranh (non-competitive
antagonist) với thụ thể NMDA (ví dụ: ketamin, PCP, MK-801) đã tạo ra một
21
chùm các hiện tượng tương tự những triệu chứng của bệnh TTPL trên động
vật thực nghiệm [18, 70, 74].
Nghiên cứu của Mao và cs. cho thấy sử dụng PCP trường diễn có thể
gây mô hình TTPL trên khỉ với triệu chứng điển hình là suy giảm tương tác
xã hội (TTXH) [74].
Abdul-Monim và cs. đã sử dụng PCP (2 mg/kg) 2 lần/ngày trong 7
ngày liên tiếp để gây mô hình TTPL trên chuột cống. Kết quả cho thấy chuột
gây mô hình có biểu hiện suy giảm trí nhớ và triệu chứng này được cải thiện
khi điều trị bằng các thuốc chống loạn thần không điển hình như olanzapin và
clozapin [12].
Nghiên cứu của Sams-Dodd cho thấy chuột cống gây mô hình TTPL
bằng PCP bộc lộ hành vi lặp đi lặp lại và suy giảm TTXH, các biểu hiện
này tương ứng với triệu chứng dương tính và âm tính ở bệnh nhân TTPL.
Những biến đổi hành vi trên chuột gây mô hình được cải thiện khi điều trị
bằng clozapin [94].
Becker và cs. sử dụng ketamin bán trường diễn cho thấy hành vi TTXH
của chuột bị suy giảm nhưng hoạt động vận động và ức chế tiền xung của
phản xạ giật mình (prepulse inhibition of startle, PPI) không thay đổi. Ngoài
ra, chuột tiêm ketamin gây mô hình TTPL đã giảm sự gắn kết của glutamat
với thụ thể ở vỏ não trán, nhưng lại tăng sự gắn kết của DA với thụ thể D2 ở
hồi hải mã so với đối chứng [19].
Verma và cs. sử dụng ketamin liều dưới gây mê trên chuột cống cho
thấy động vật có biểu hiện suy giảm trí nhớ hiện động (working memory) và
tăng giải phóng DA ở vỏ não trán trước so với thể vân [114].
Tóm lại, mô hình gây bệnh TTPL bằng các chất đối vận không cạnh
tranh với thụ thể NMDA có thể tạo ra những biến đổi về hành vi và các chất
dẫn truyền thần kinh tương tự như bệnh TTPL. Tuy nhiên, cách tiếp cận theo
22
hướng này không trả lời được câu hỏi về yếu tố phát triển trong bệnh TTPL.
Chúng tôi cho rằng trong thời gian tới, mô hình gây bệnh TTPL dựa trên sự
bất thường hệ glutamatergic có thể đóng vai trò quan trọng trong việc tìm ra
các liệu pháp điều trị mới mà đích đến là glutamat chứ không phải là DA.
1.3.3. Mô hình dựa trên giả thuyết bất thường hệ thần kinh trung ương
1.3.3.1. Mô hình phá hủy sự hình thành và phát triển tế bào thần kinh
Nghiên cứu của Moore và cs. cho thấy gây nhiễm độc tử cung chuột mẹ
bằng methylazoxymethanol acetate (chất phá hủy tập hợp các tế bào thần kinh
đang phân chia) làm thay đổi hành vi và hình thái của các cấu trúc não có liên
quan đến bệnh TTPL (đặc biệt là hồi hải mã, vùng trán, vỏ não nội khứu) ở
các chuột con [76].
Black và cs. cho chuột đực tiếp xúc với L-nitroarginine ở giai đoạn 3-5
ngày tuổi. Kết quả cho thấy các chuột này biểu hiện giảm PPI ở giai đoạn
trưởng thành. Tuy nhiên, chuột cái không bộc lộ các biến đổi này khi thực
hiện thí nghiệm tương tự [22].
Hiện tại, các mô hình phá hủy sự hình thành và phát triển của tế bào
thần kinh còn hạn chế về các dữ liệu, tuy nhiên nó có giá trị tiềm năng cho
việc khám phá ra các vòng thần kinh bằng cách loại trừ các tế bào thần kinh
trưởng thành.
1.3.3.2. Mô hình gây tổn thương ở giai đoạn mới sinh
Một số tác giả đã gây tổn thương vùng bụng hồi hải mã của chuột cống
mới sinh bằng phương pháp gây độc kích thích để gây mô hình bệnh TTPL.
Kết quả cho thấy ở giai đoạn trưởng thành, các chuột này biểu hiện sự thay
đổi hành vi một cách rõ rệt như suy giảm TTXH, PPI và trí nhớ hiện động.
[14, 15, 72]. Các hiện tượng này có nhiều điểm tương đồng với các triệu
chứng của bệnh TTPL. Nghiên cứu phân tử và điện sinh lý cho thấy mối
tương tác sai lệch giữa GABA - glutamat - DA ở vỏ não có thể là nền tảng
23
của sự suy giảm chức năng của vỏ não trên các chuột gây tổn thương vùng
bụng hồi hải mã ở giai đoạn mới sinh [82, 87].
Ngoài ra, một số tác giả đã tiến hành gây tổn thương các cấu trúc não
khác có liên quan đến TTPL như đồi não và vùng vỏ não trán trước trên
chuột ở giai đoạn mới sinh, nhưng kết quả thu được rất khác nhau. Ví dụ,
nghiên cứu gây tổn thương đồi não do kích thích độc tố ở chuột cống sau
sinh 7 ngày (PD7) cho thấy chuột trưởng thành bị tăng vận động khi tiếp xúc
với apomorphin và amphetamin [70]; tuy nhiên nghiên cứu của Lipska và cs.
không phát hiện ra những thay đổi tương ứng sau khi gây tổn thương vùng
này [71, 115]. Uehara và cs. gây tổn thương vùng giữa của vỏ não trán trước
ở chuột cống PD7 bằng kích thích độc tố đã nhận thấy hoạt động vận động
của chuột tăng lên khi tiếp xúc với methamphetamin [112], nhưng nghiên
cứu của Lipska và cs. lại không cho kết quả tương tự [69].
Tóm lại, mô hình gây tổn thương không chỉ có giá trị về mặt đánh giá
hành vi, cấu trúc tế bào, khía cạnh dược lý học mà còn có giá trị về tiến trình
thời gian khi phát sinh các rối loạn. Hạn chế của mô hình này là ở bệnh nhân
TTPL không thể hiện rõ sự tổn thương não tương tự như mô hình gây ra.
1.3.4. Mô hình tác động lên gen
Mô hình gây đột biến gen Neuregulin 1: neuregulin 1 là gen “cảm
nhiễm” (susceptible gene) đứng đầu trong bệnh TTPL [105]. Chuột đột biến
neuregulin 1 (alen thiếu nhiều vùng khác nhau của gen) có các biểu hiện như
tăng thụ thể serotonin 2A và các chất vận chuyển serotonin [29], giảm biểu
hiện thụ thể NMDA, suy giảm TTXH, PPI và ức chế trì hoãn, nhưng không
có sự thay đổi về trí nhớ hiện động [54, 91].
Mô hình gây đột biến gen COMT: catechol-O-methyltransferase
(COMT) là một enzym chịu trách nhiệm chính cho quá trình chuyển hóa DA
ở vỏ não trán trước. Papaleo và cs. đã tạo ra chuột chuyển gen biểu hiện quá
24
mức biến thể COMT Val. Chuột chuyển gen có sự suy giảm trí nhớ hiện động
và khả năng nhận biết vật thể lạ; sự suy giảm trí nhớ được cải thiện khi điều
trị bằng amphetamin [84].
Mô hình gây đột biến gen DISC1: Koike và cs. gây đột biến gen
DISC1 ở chuột và nhận thấy những chuột này có hoạt động vận động và PPI
bình thường nhưng trí nhớ hiện động bị suy giảm [59].
Li và cs. sử dụng biện pháp chuyển gen làm biểu lộ phần tận cùng đầu
C của gen DISC1 ở chuột nhắt [68]. Kết quả chuột ở giai đoạn mới sinh có sự
suy giảm hệ thống các sợi nhánh ở hồi răng, suy giảm trí nhớ hiện động
không gian và giảm hành vi xã hội [68].
Mô hình gây mất đoạn thuộc vùng nhiễm sắc thể 22q11. Mất đoạn
thuộc vùng 22q11 là nguyên nhân của 1% bệnh nhân TTPL người da trắng
(Caucasian) và là đột biến duy nhất đã biết có liên quan đến phát tán bệnh
TTPL trong cộng đồng [47]. Stark và cs. cho thấy chuột mang đột biến dị
hợp ở nhóm gen liên kết liên quan đến TTPL có những bất thường về hành
vi và cấu trúc tế bào thần kinh như suy giảm trí nhớ hiện động, giảm kích
thước các núm nhánh, giảm tính phức tạp của sợi nhánh ở các tế bào tháp
hồi hải mã [104].
1.3.5. Mô hình dựa trên giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh
Mô hình gây suy dinh dưỡng: nghiên cứu của Kesby và cs. [56]và của
Palmer và cs. [83] cho thấy sự thiếu protein nghiêm trọng trước sinh hoặc sự
thiếu hụt vitamin D trong quá trình mang thai đã gây ra sự thay đổi lâu dài
trong quá trình phát triển não của chuột cống. Sự suy dinh dưỡng còn ảnh
hưởng đến sự hình thành và phát triển tế bào thần kinh, ảnh hưởng đến sự di
cư và biệt hóa tế bào, phá vỡ sự hình thành của vòng thần kinh và hệ thống
các chất dẫn truyền thần kinh, làm suy giảm chức năng nhận thức và học tập
[56, 83]. Mặc dù các bất bình thường về mặt hình thái trong mô hình này rất
25
rõ ràng và phổ biến, nhưng hành vi được tạo ra thì rất khác nhau và đôi khi
mâu thuẫn với nhau, do đó mô hình này ít được sử dụng so với các mô hình
khác [70].
Mô hình gây nhiễm virus: Nghiên cứu của Shi và cs. nhận thấy chuột
mang thai bị nhiễm virus cúm người đã dẫn đến khiếm khuyết như sự dày
lên của vỏ não mới và hồi hải mã ở chuột con. Đánh giá về hành vi cho
thấy các chuột này có sự suy giảm PPI và TTXH [97]. Tuy vậy, mối liên
quan giữa gây nhiễm virus và các triệu chứng của bệnh TTPL vẫn chưa
thực sự rõ ràng.
Tóm lại, giá trị của mô hình kiểm tra các giả thuyết về nguyên nhân
gây bệnh là chưa cao do thiếu các bằng chứng thuyết phục về vai trò của các
yếu tố nguyên nhân trong bệnh TTPL.
1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HÀNH VI TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC
NGHIỆM ĐƯỢC GÂY MÔ HÌNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT
1.4.1. Hành vi ở động vật gây mô hình bệnh tâm thần phân liệt
Bệnh nhân TTPL có các nhóm triệu chứng là dương tính như hoang
tưởng, ảo giác… và triệu chứng âm tính thể hiện sự giảm sút, mất mát về các
hoạt động thần kinh sẵn có như cảm xúc cùn mòn, ngôn ngữ nghèo nàn, khả
năng học tập và lao động giảm sút, mất hứng thú trong công việc và các hoạt
động xã hội [9]. Trên động vật gây mô hình TTPL cũng có những những đặc
điểm, hành vi tương đồng với các triệu chứng của bệnh TTPL. Theo Arguello
và Lipska, các biến đổi về hành vi, trí nhớ trên động vật như tăng hoạt động
vận động, giảm tương tác với các cá thể cùng loài, biến đổi ức chế trì hoãn,
suy giảm PPI, giảm trí nhớ và khả năng học tập… là tương ứng với các triệu
chứng ở bệnh nhân TTPL [17, 70]. Quan điểm này được nhiều tác giả ủng hộ
và áp dụng trong nghiên cứu bệnh TTPL trên động vật [15, 19, 20, 89]. Để
đánh giá hành vi của động vật thực nghiệm, các tác giả đã sử dụng nhiều bài
26
tập khác nhau như: môi trường mở, TTXH, mê lộ chữ thập, mê lộ nước, mê lộ
chữ Y, mê lộ tìm thức ăn… [79, 89, 113].
1.4.2. Đánh giá hoạt động vận động
Vận động là một hoạt động cơ bản, có ảnh hưởng đến nhiều hành vi
khác của động vật như tương tác với cá thể cùng loài, khám phá, học tập…
Trên động vật gây mô hình TTPL, hoạt động vận động tăng (ví dụ tăng quãng
đường vận động, xuất hiện hành vi lặp đi lặp lại) là biểu hiện triệu chứng
dương tính của bệnh [17, 70]. Để đánh giá chức năng vận động của động vật,
các nhà nghiên cứu trên thế giới đã sử dụng nhiều bài tập như môi trường mở,
leo cọc, hoạt động trong buồng nuôi, rotarod… Trong số đó, môi trường mở
là bài tập được sử dụng phổ biến nhất [37].
Môi trường mở là một “khuôn viên kín” có thành cao, đáy có thể là
hình vuông, hình chữ nhật hoặc hình tròn, kích thước tùy theo loại động vật
được thử nghiệm. Trong bài tập này, chức năng vận động của động vật được
đánh giá chủ yếu bởi các thông số quãng đường vận động, vận tốc trung bình,
số lần đi qua đường giữa… [37].
1.4.3. Đánh giá hành vi xã hội
Hành vi xã hội của động vật được ví như hành vi giao tiếp của loài
người. Hành vi này được thể hiện trong mối quan hệ mẹ con, sự tức giận, vị
trí của động vật trong bầy đàn, hành vi tính giao (sexual behavior), TTXH...
Các bài tập đánh giá hành vi được áp dụng rộng rãi trên mô hình động vật
gây bệnh TTPL, tự kỷ, ám ảnh xã hội (social phobia) và các bệnh có liên
quan đến rối loạn hành vi giao tiếp xã hội [27]. Trên động vật gây mô hình
TTPL, hành vi xã hội suy giảm là tương ứng với triệu chứng âm tính của
bệnh [17, 70]. Để đánh giá hành vi xã hội của động vật, các nhà nghiên cứu
đã sử dụng nhiều bài tập như TTXH, đánh giá hành vi tính giao, mối quan hệ
mẹ con [27].
27
Bài tập đánh giá TTXH giữa hai cá thể: hai chuột được đặt vào hai
buồng: chuột phân tích (chuột thí nghiệm) được đặt vào buồng lớn, chuột đối
tác được đặt trong lồng nhỏ (Hình 1.3). Các hành vi tương tác (gọi tắt là
tương tác) được đánh giá là ngửi kiểu mũi chạm mũi (nose to nose) (Hình
1.4), ngửi kiểu mũi chạm vùng cơ quan sinh dục (nose to genital), hoặc đi
theo sau (tức là một con đi theo sau một con khác, following)… Các hành vi
này thường được xác định bằng cả hai chỉ số là số lần tương tác và thời gian
tương tác [27].
Hình 1.3. Thiết bị đánh giá hành vi TTXH trên chuột nhắt.
*Nguồn: Silverman J.L. và cs. (2010) [102].
Hình 1.4. Một hành vi TTXH giữa hai cá thể cùng loài
Hành vi tương tác: ngửi kiểu mũi chạm mũi (nose to nose) giữa hai cá thể
*Nguồn: Silverman J.L. và cs. (2010) [102].
Bài tập đánh giá hành vi tính giao: hai chuột trưởng thành khác giới
được cho vào cùng một lồng, chuột đực thường sẽ có các biểu hiện như đi
theo sau, ngửi, cưỡi lên con cái, phóng tinh… Con cái cũng có các hành vi
28
như: ngửi, tiếp xúc, ưỡn lưng, đi theo… Đây là các hành vi thể hiện tính giao
của hai con vật khác giới. Các hành vi này cũng được ghi lại và phân tích về
số lần và thời gian với từng hành vi của mỗi con vật [27].
Bài tập đánh giá mối quan hệ mẹ con: chuột mẹ được nhốt chung với
đàn chuột con hoặc cách ly đàn con một thời gian sau đó cho tái hợp. Chuột
mẹ thường có các biểu hiện chăm sóc con như: liếm con, ủ ấm, cho con bú,
tha chuột con từ vị trí này đến vị trí khác… Các hành vi này của chuột mẹ
được ghi lại và phân tích về số lần và thời gian với từng hành vi [27].
1.4.4. Đánh giá trí nhớ và khả năng học tập
Đánh giá trí nhớ và khả năng học tập của động vật thông qua các bài
tập là một trong những nội dung quan trọng để nghiên cứu các bệnh liên quan
đến suy giảm trí nhớ và rối loạn nhận thức ở người. Trên mô hình động vật,
sự suy giảm trí nhớ và học tập là tương ứng với triệu chứng suy giảm nhận
thức ở bệnh nhân TTPL [17, 70], nó được thể hiện rất đa dạng, tuỳ thuộc vào
từng bài tập (ví dụ: trong bài tập mê lộ nước Morris đó là sự tăng lên của thời
gian và quãng đường tìm thấy bến đỗ…) [116]. Để đánh giá trí nhớ và khả
năng học tập của động vật, các nhà nghiên cứu đã sử dụng nhiều bài tập như
mê lộ nước Morris, mê lộ tìm thức ăn, mê lộ chữ Y, buồng sáng tối…
Bài tập mê lộ nước Morris (Morris water maze): bài tập mê lộ nước
Morris lần đầu tiên được mô tả bởi Richard Morris vào năm 1984. Dựa vào
bản năng sinh tồn và khả năng nhớ vị trí không gian của chuột, nên khi cho
vào nước chuột sẽ bơi để tìm bến đỗ và nhớ vị trí của bến đỗ ở các lần tiếp
theo. Trong bài tập này, chuột được cho vào một hồ bơi có đặt một bến đỗ
ngập dưới nước, nước trong hồ bơi được làm đục để động vật không nhìn thấy
cũng như không thể dựa vào mùi để tìm thấy bến đỗ mà phải dựa vào các dấu
mốc bên ngoài (một số tranh ảnh hoặc vật mốc cố định trong buồng thực
nghiệm) để định hướng. Các chỉ số đánh giá trong bài tập này là thời gian tìm
29
thấy bến đỗ, quãng đường tìm thấy bến đỗ, vận tốc bơi trung bình, thời gian
lưu lại góc có bến đỗ [116].
Bài tập tìm thức ăn trong mê lộ: tìm kiếm thức ăn là một hành vi có
tính bản năng, giúp động vật có thể sinh tồn. Trong bài tập này, chuột bị bỏ
đói được cho vào một mê lộ có cấu tạo bởi nhiều đường chữ chi, có nhiều ngõ
cụt và chỉ có một đường duy nhất dẫn đến ô đích chứa thức ăn. Chuột sẽ được
hướng dẫn đi đến ô đích để lấy thức ăn. Sau một số lần luyện tập, chuột có thể
tự chạy tới ô đích và thời gian tìm thấy thức ăn sẽ nhanh hơn. Trong một số
trường hợp, người ta sẽ mở toàn bộ hoặc một số cửa dẫn tới các ngõ cụt để
đánh giá mức độ mắc lỗi (đi sai đường) của động vật thí nghiệm. Các chỉ số
đánh giá trong bài tập này là thời gian tìm thấy thức ăn, số lần hướng dẫn để
tìm được thức ăn, tỷ lệ mắc lỗi…
Bài tập buồng sáng tối: chuột là loài động vật gặm nhấm, ưa hoạt động
trong tối, tránh ánh sáng. Dựa trên đặc điểm sinh học này, người ta thiết kế
buồng tối (khu vực ưa thích của chuột) trở thành vị trí nguy hiểm (bị điện
giật), trong khi buồng sáng lại là vị trí an toàn (không bị điện giật). Trong bài
tập này, chuột được đưa vào buồng sáng là khu vực không ưa thích nên chúng
sẽ tự đi vào buồng tối, tại đây chúng sẽ bị điện giật. Sau một số lần tập luyện,
chuột sẽ hạn chế vào buồng tối. Các chỉ số đánh giá ở bài tập này là thời gian
từ khi cho chuột vào buồng sáng đến khi chuột sang buồng tối. Tuy nhiên, bài
tập này bị ảnh hưởng khi chuột ít vận động [45].
1.5. MỘT SỐ THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN ĐƯỢC SỬ DỤNG TRÊN
LÂM SÀNG
1.5.1. Thuốc chống loạn thần điển hình
Chlorpromazin là thuốc đầu tiên được tìm ra, có tác dụng đối vận với
thụ thể D2, nên được gọi là nhóm thuốc đối vận thụ thể DA; ngoài ra nó còn
được gọi là thuốc chống loạn thần thế hệ 1, thuốc chống loạn thần điển hình.
30
Tùy theo cấu trúc hoá học mà thuốc chống loạn thần điển hình được chia
thành nhiều nhóm, trong đó haloperidol thuộc nhóm butyrophenon (Hình 1.5).
Thuốc được hấp thu qua đường uống, nồng độ đỉnh huyết thanh đạt được sau
1-4 giờ uống. Sau 3-5 ngày dùng thuốc thì đạt được nồng độ điều trị. Thời
gian bán hủy của đa số thuốc là khoảng 24 giờ [7]. Các thuốc đối vận thụ thể
DA có hiệu quả điều trị triệu chứng cấp tính và ngăn ngừa tái phát bệnh TTPL
và rối loạn cảm xúc phân liệt. Tuy thuốc có hiệu quả cao đối với các triệu
chứng dương tính của bệnh TTPL (như ảo giác, hoang tưởng, kích động)
nhưng lại ít cải thiện (thậm chí làm nặng nề hơn) các triệu chứng âm tính [7].
1.5.2. Thuốc chống loạn thần không điển hình
Các thuốc đối vận serotonin-DA còn được gọi là thuốc chống loạn thần
thế hệ 2, hoặc thuốc chống loạn thần không điển hình. Nhóm này gồm
risperidon, olanzapin, clozapin, ziprasidon… (Hình 1.5). Thuốc phong tỏa thụ
thể serotonin 5-HT2 và thụ thể D2 làm cơ sở cho việc điều trị bệnh. Các thuốc
đối vận serotonin-DA cũng tác động chuyên biệt hơn lên hệ DA ở vùng giữa
viền (mesolimbic) nhiều hơn ở thể vân.
Tất cả các thuốc đối vận serotonin-DA có cùng đặc tính sau: (1) phong
tỏa ít thụ thể D2 hơn so với thuốc đối vận thụ thể DA; (2) ít có nguy cơ mắc
phải hội chứng ngoại tháp hơn so với thuốc đối vận thụ thể DA, nhất là rối
loạn vận động muộn; (3) có hiệu quả rõ rệt trong điều trị TTPL và (4) có hiệu
quả rõ rệt trong điều trị cơn hưng cảm. Các thuốc đối vận serotonin-DA có
hiệu quả tốt hơn thuốc đối vận thụ thể DA trong điều trị các triệu chứng
dương tính, âm tính của TTPL. Bệnh nhân dùng thuốc đối vận serotonin-DA
ít bị tái phát hơn, ít cần cấp cứu tâm thần và số ngày điều trị ngắn hơn so với
dùng thuốc đối vận thụ thể DA. Mặc dù ít nhưng các thuốc đối vận serotonin-
DA vẫn có tác dụng phụ ngoại tháp, nó còn gây tăng cân đáng kể và làm tăng
nguy cơ mắc bệnh tiểu đường [7].
31
Risperidon (Hình 1.5C): là thuốc thuộc nhóm benzisoxazole. Nồng độ
huyết tương của thuốc đạt đỉnh sau khi uống 1 giờ. Risperidon hoạt động sinh
học đến 70%, có thời gian bán hủy khoảng 20 giờ, nên có hiệu quả chỉ bằng
liều duy nhất trong ngày. Risperidon là một chất đối vận của thụ thể 5-HT2A
và thụ thể DA D2, thụ thể α1 α2 adrenergic và thụ thể histamin H1. Mặc dù
thuốc có tiềm lực đối vận thụ thể D2 như haloperidol nhưng lại ít gây tác dụng
phụ ngoại tháp so với haloperidol. Tăng cân, buồn nôn và nôn, gây lo âu,
nghẹt mũi, rối loạn cương và sạm da là các tác dụng phụ thường gặp của
risperidon. Về liều lượng, liều khởi đầu thường là 1-2 mg và sau đó có thể
tăng đến 4 mg mỗi ngày [35]. Với liều 1-4 mg/ngày sẽ gây phong tỏa thụ thể
D2 cần cho tác dụng trị liệu, liều cao hơn 6 mg/ngày sẽ gây ra nguy cơ bị tác
dụng phụ, nhất là tác dụng phụ ngoại tháp [7].
Olanzapin (Hình 1.5B): được hấp thu qua đường tiêu hóa gần 85%,
nồng độ đỉnh đạt được sau 5 giờ và thời gian bán hủy là 31 giờ. Cùng với tác
động đối vận 5-HT2A và D2, olanzapin còn đối vận thụ thể D1, D4, α1, 5-HT1A.
Tác dụng phụ của olanzapin: gây tăng cân nhiều và thường xuyên hơn các
thuốc chống loạn thần không điển hình khác. Buồn ngủ, khô miệng, choáng
váng, táo bón, khó tiêu, bồn chồn không yên, run cũng có thể gặp khi sử dụng
olanzapin. Tác dụng phụ ngoại tháp có thể liên quan với liều (liều càng cao
thì càng có thể bị hội chứng ngoại tháp). Liều khởi đầu của olanzapin để điều
trị loạn thần thường là 5-10 mg/ngày [7].
B C A
Hình 1.5. Công thức hoá học của các thuốc chống loạn thần. (A) Haloperidol
[98], (B) Olanzapin [100], (C) Risperidon [101].
32
1.6. NGHIÊN CỨU BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT Ở VIỆT NAM
TTPL là một trong những nguyên nhân tàn phế hàng đầu thế giới.
thường khởi phát ở độ tuổi trẻ, để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân, gia đình
và xã hội [9]. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê của ngành tâm thần học năm
2002, tỷ lệ mắc bệnh TTPL là 0,47% dân số, phần lớn phát sinh ở độ tuổi 15–
35 tuổi và chiếm hơn 50% trong tổng số các bệnh lý tâm thần [9]. Trong xã
hội nước ta, sự kỳ thị về căn bệnh này còn nặng nề, bệnh nhân thường có xu
hướng né tránh trong việc khám xét và điều trị dẫn đến bệnh không được phát
hiện và điều trị kịp thời [2]. Hậu quả là bệnh nhân TTPL có thể gây ra các vấn
đề về hành vi, pháp lý nghiêm trọng như tự tử, giết người… [9].
Mặc dù đã có nhiều nỗ lực, nhưng ở Việt Nam bệnh TTPL mới chỉ
được quan tâm nghiên cứu nhiều về dịch tễ học và các đặc điểm lâm sàng,
như nghiên cứu của Nguyễn Viết Thiêm và cs. về chăm sóc sức khỏe tâm
thần tại cộng đồng [10], của Tô Xuân Lân và cs. về đặc điểm lâm sàng TTPL
thể di chứng [4], hay nghiên cứu của Nguyễn Văn Nhận, Nguyễn Văn Tuấn
về biến đổi trí nhớ và đặc điểm ảo giác của bệnh nhân TTPL [8, 11]. Trong
khi đó, hướng nghiên cứu gây ra các triệu chứng bệnh TTPL trên động vật
thực nghiệm nhằm tìm hiểu cơ chế bệnh sinh cũng như đánh giá tác dụng điều
trị của các thuốc chống loạn thần hoặc sàng lọc các hợp chất tự nhiên có khả
năng cải thiện các triệu chứng loạn thần và suy giảm trí nhớ hầu như còn đang
bỏ ngỏ.
Nhóm nghiên cứu thuộc Bộ môn Sinh lý, Học viện Quân y bước đầu đã
thử nghiệm gây mô hình bệnh TTPL trên chuột và đã đạt được một số kết quả
nhất định [3, 5]. Dựa trên cơ sở đó, chúng tôi mong muốn thực hiện đề tài này
để đẩy mạnh những nghiên cứu về hành vi đồng thời mở ra một hướng nghiên
cứu mới về bệnh TTPL ở Việt Nam tiệm cận với các nghiên cứu sôi động trên
thế giới về căn bệnh này.
33
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Trần Hải Anh (2008), “Các thụ cảm thể dopamin: đặc điểm sinh học phân tử,
dược lý, phân bố và chức năng”, Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 10(2), tr. 52–58.
2. Nguyễn Thanh Bình (2010), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ
dopamin huyết tương ở bệnh nhân tâm thần phân liệt thể paranoid, Luận
án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân y.
3. Nguyễn Thị Chiêm, Cấn Văn Mão, Phạm Minh Đàm, và cs. (2012), “Nghiên
cứu hoạt động vận động, tương tác xã hội trên chuột nhắt được tiêm thuốc tác
động lên hệ glutamatergic”, Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 16(2), tr. 32–41.
4. Tô Xuân Lân (2005), “Đặc điểm lâm sàng tâm thần phân liệt thể di
chứng”, Chuyên đề Tâm thần học, NXB. Y học, Số 8, tr. 106–112.
5. Cấn Văn Mão, Vũ Thị Chiêm, Vi Thị Phương Lan, và cs. (2012), “Nghiên
cứu học tập, trí nhớ trên động vật được tiêm thuốc gây mô hình tâm thần
phân liệt”, Tạp chí Sinh lý học Việt Nam, 16(3), tr. 43–48.
6. Trần Viết Nghị (2002), Cơ sở lâm sàng tâm thần học, NXB. Y học Hà
Nội, tr .295–302.
7. Trần Trung Nghĩa (2011), Hoá dược trị liệu, NXB. Đại học Y Dược, Tp.
Hồ Chí Minh.
8. Nguyễn Văn Nhận, Ngô Ngọc Tản, Trương Tú Anh (2005), “Một số biến
đổi trí nhớ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt”, Chuyên đề Tâm thần học,
NXB. Y học, Số 8, tr. 106–112.
9. Ngô Ngọc Tản (2005), Tâm thần phân liệt. Bệnh học tâm thần, Giáo trình giảng
dạy sau đại học, Học viện Quân y, NXB. Quân đội Nhân dân, tr. 177–214.
10. Nguyễn Viết Thiêm, Trần Viết Nghị, Trần Văn Cường, và cs (2003),
Chăm sóc sức khỏe tâm thần tại cộng đồng cho các bệnh loạn thần mạn
tính, Ngành tâm thần học Việt Nam, Chương trình quốc gia về chăm sóc
sức khỏe tâm thần cộng đồng.
126
11. Nguyễn Văn Tuấn, Nguyễn Viết Thiêm, Lã Thị Bưởi (2005), “Đặc điểm
ảo giác trong bệnh tâm thần phân liệt”, Chuyên đề Tâm thần học, NXB. Y
học, Số 8, tr. 99–105.
Tiếng Anh
12. Abdul-Monim Z., Reynolds G.P., Neill J.C. (2006), “The effect of
atypical and classical antipsychotics on sub-chronic PCP-induced
cognitive deficits in a reversal-learning paradigm”, Behavioural Brain
Research 169, pp. 263–273.
13. Abi-Dargham A., Grace A.A. (2011), Dopamine and schizophrenia. In:
Schizophrenia, 3rd ed. (eds. Weinberger D.R., Harrison P.J.), pp. 413–
432, Wiley-Blackwell, Oxford, UK.
14. Al-Amin H.A., Weickert C.S., Lillrank S.M., et al. (2001), “Delayed onset
of enhanced MK-801-induced motor hyperactivity after neonatal lesions of
the rat ventral hippocampus”, Biological Psychiatry 49(6), pp. 528–539.
15. Al-Amin H.A., Weinberger D.R., Lipska B.K. (2000), “Exaggerated MK-
801-induced motor hyperactivity in rats with the neonatal lesion of the
ventral hippocampus”, Behavioural Pharmacology 11(3–4), pp. 269–278.
16. Anethesia UK. NMDA receptor,
http://www.frca.co.uk/article.aspx?articleid=100515 (accessed Sept 11, 2015).
17. Arguello P.A., Gogos J.A. (2006), “Modeling madness in mice: one piece
at a time”, Neuron 52(1), pp. 179–196.
18. Becker A., Grecksch G. (2004), “Ketamine-induced changes in rat
behaviour: a possible animal model of schizophrenia. Test of predictive
validity”, Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological
Psychiatry 28(8), pp. 1267–1277.
127
19. Becker A., Peter B., Schroeder H., et al. (2003), “Ketamine-induced changes
in rat behavior: a possible animal model of schizophrenia”, Progress in
Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 27(4), pp. 687–700.
20. Berg S.A., Chambers R.A. (2008), “Accentuated behavioral sensitization
to nicotine in the neonatal ventral hippocampal lesion model of
schizophrenia”, Neuropharmacology 54(8), pp. 1201–1207.
21. Black J.E., Kodish I.M., Grossman A.W., et al. (2004), “Pathology of
layer V pyramidal neurons in the prefrontal cortex of patients with
schizophrenia”, American Journal of Psychiatry 161(4), pp. 742–754.
22. Black M.D., Selk D.E., Hitchcock J.M., et al. (1999), “On the effect of
neonatal nitric oxide synthase inhibition in rats: a potential
neurodevelopmental model of schizophrenia”, Neuropharmacology 38(9),
pp. 1299–1306.
23. Carlsson A., Waters N., Holm-Waters S., et al. (2001), “Interactions between
monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence”,
Annual Reviews of Pharmacology and Toxicology 41, pp. 237–260.
24. Chambers R.A., Taylor J.R. (2004), “Animal modeling dual diagnosis
schizophrenia: sensitization to cocaine in rats with neonatal ventral
hippocampal lesions”, Biological Psychiatry 56(5), pp. 308–316.
25. Chen J., Park C.S., Tang S.J. (2006), “Activity-dependent synaptic Wnt
release regulates hippocampal long term potentiation”, Journal of
Biological Chemistry 281(17), pp. 11910–11916.
26. Chindo B.A., Adzu B., Yahaya T.A., et al. (2012), “Ketamine-enhanced
immobility in forced swim test: a possible animal model for the negative
symptoms of schizophrenia”, Progress in Neuro-Psychopharmacology
and Biological Psychiatry 38(2), pp. 310–316.
27. Crawley J.N. (2003), “Behavioral phenotyping of rodents”, Comparative
Medicine 53(2), pp.140–146.
128
28. Cvrcek P. (2008), “Side effects of ketamine in the long-term treatment of
neuropathic pain”, Pain Medicine 9(2), pp. 253–257.
29. Dean B., Karl T., Pavey G., et al. (2007), “Increased levels of
serotonin 2A receptors and serotonin transporter in the CNS of
neuregulin 1 hypomorphic/mutant mice”, Schizophrenia Research
99(1-3), pp. 341–349.
30. Duan T.T., Tan J.W., Yuan Q., et al. (2013), “Acute ketamine induces
hippocampal synaptic depression and spatial memory impairment
through dopamine D1/D5 receptors”, Psychopharmacology (Berl)
228(3), pp. 451–461.
31. Elvevag B., Goldberg T.E. (2000), “Cognitive impairment in
schizophrenia is the core of the disorder”, Critical Review of
Neurobiology 14(1), pp. 1–21.
32. Featherstone R.E., Kapur S., Fletcher P.J. (2007), “The amphetamine -
induced sensitized state as a model of schizophrenia”, Progress in Neuro-
Psychopharmacology and Biological Psychiatry 31, pp. 1556–1571.
33. Floresco S.B., Todd C.L., Grace A.A. (2001), “Glutamatergic afferents
from the hippocampus to the nucleus accumbens regulate activity of
ventral tegmental area dopamine neurons”, Journal of Neuroscience
21(13), pp. 4915–4922.
34. Fraser L.M., Brown R.E., Hussin A., et al. (2010), “Measuring anxiety-
and locomotion-related behaviours in mice: a new way of using old tests”,
Psychopharmacology (Berlin) 211(1), pp. 99–112.
35. Gao K., Mackle M., Cazorla P., et al. (2013), “Comparison of somnolence
associated with asenapine, olanzapine, risperidone, and haloperidol
129
relative to placebo in patients with schizophrenia or bipolar disorder”,
Neuropsychiatric Disease and Treatment 9, pp. 1145–1157.
36. Glantz L.A, Lewis D.A. (2000), “Decreased dendritic spine density on
prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia”, Archives of
General Psychiatry 57(1), pp. 65–73.
37. Gould T.D., Dao D.T., Kovacsics C.E. (2009), The open field test. In: Mood
and anxiety related phenotypes in mice: characterization using behavioral
tests (ed. Gould T.D.), pp. 1–20, Humana Press, New York, USA.
38. Gracia L.S., Comim C.M., Valvassori S.S., et al. (2009), “Ketamine
treatment reverses behavioral and physiological alterations induced by
chronic mild stress in rats”, Progress in Neuro-Psychopharmacology and
Biological Psychiatry 33(3), pp. 450–455.
39. Greger I.H., Ziff E.B., Penn A.C. (2007), “Molecular determinants of AMPA
receptor subunit assembly”, Trends in Neuroscience 30(8), pp. 407–416.
40. Guillin O., Diaz J., Carroll P., et al. (2001), “BDNF controls dopamine D3
receptor expression and triggers behavioural sensitization”, Nature
411(6833), pp. 86–89.
41. Gurevich E.V., Bordelon Y., Shapiro R.M., et al. (1997), “Mesolimbic
dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with
schizophrenia. A postmortem study”, Archives of General Psychiatry
54(3), pp. 225–232.
42. Harris L.W., Sharp T., Gartlon J., et al. (2003), “Long-term behavioural,
molecular and morphological effects of neonatal NMDA receptor
antagonism”, European Journal of Neuroscience 18(6), pp. 1706–1710.
43. Harrison P.J. (1999), “The neuropathology of schizophrenia. A critical
review of the data and their interpretation”, Brain 122(Pt4), pp. 593–624.
130
44. Harrison P.J., Weinberger D.R. (2005), “Schizophrenia genes, gene
expression, and neuropathology: on the matter of their convergence”,
Molecular Psychiatry 10(1), pp. 40–68.
45. Hascoet M., Bourin M. (2009), The Mouse Light-Dark Box Test. In: Mood
and anxiety related phenotypes in mice: characterization using behavioral
tests (ed. Gould T.D.), pp. 197–223, Humana Press, New York, USA.
46. Hooper C., Markevich V., Plattner F., et al. (2007), “Glycogen synthase
kinase-3 inhibition is integral to long-term potentiation”, European
Journal of Neuroscience 25(1), pp. 81–86.
47. Horowitz A., Shifman S., Rivlin N., et al. (2005), “A survey of the 22q11
microdeletion in a large cohort of schizophrenia patients”, Schizophrenia
Research 73(2-3), pp. 263–267.
48. Hutchings E.J., Waller J.L., Terry A.V. (2013), “Differential long-term
effects of haloperidol and risperidone on the acquisition and performance
of tasks of spatial working and short-term memory and sustained attention
in rats”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics
347(3), pp. 547–556.
49. Imre G., Fokkema D.S., Den Boer J.A., et al. (2006), “Dose-response
characteristics of ketamine effect on locomotion, cognitive function and
central neuronal activity”, Brain Research Bulletin 69(3), pp. 338–345.
50. Javitt D.C. (2007), “Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-
methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions”,
International Review of Neurobiology 78, pp. 69–108.
51. Jin H., Hu Z., Dong M., et al. (2013), “Ketamine induces tau
hyperphosphorylation at serine 404 in the hippocampus of neonatal rats”,
Neural Regeneration Research 8(17), pp. 1590–1596.
131
52. Jones D.K., Catani M., Pierpaoli C., et al. (2006), “Age effects on
diffusion tensor magnetic resonance imaging tractography measures of
frontal cortex connections in schizophrenia”, Human Brain Mapping
27(3), pp. 230–238.
53. Kaidanovich B.O., Lipina T., Vukobradovic I., et al. (2011), “Assessment of
social interaction behaviors”, Journal of Visualized Experiments 48, pp. 1–6.
54. Karl T., Duffy L., Scimone A., et al. (2007), “Altered motor activity,
exploration and anxiety in heterozygous neuregulin 1 mutant mice:
implications for understanding schizophrenia”, Genes Brain Behavior
6(7), pp. 677–687.
55. Keilhoff G., Bernstein H.G., Becker A., et al. (2004), “Increased
neurogenesis in a rat ketamine model of schizophrenia”, Biological
Psychiatry 56(5), pp. 317–322.
56. Kesby J.P., Burne T.H., McGrath J.J., et al. (2006), “Developmental vitamin
D deficiency alters MK 801-induced hyperlocomotion in the adult rat: An
animal model of schizophrenia”, Biological Psychiatry 60(6), pp. 591–596.
57. Kew J.N., Kemp J.A. (2005), “Ionotropic and metabotropic glutamate
receptor structure and pharmacology”, Psychopharmacology (Berlin)
179(1), pp. 4–29.
58. Klenerova V., Krejci I., Sida P., et al. (2010), “Oxytocin and carbetocin
ameliorating effects on restraint stress - induced short - and long - term
behavioral changes in rats”, Neuroendocrinology Letters 31(5), pp. 622–630.
59. Koike H., Arguello P.A., Kvajo M., et al. (2006), “Disc1 is mutated in the
129S6/SvEv strain and modulates working memory in mice”, Proceedings
of the National Academy of Sciences of the United States of America
103(10), pp. 3693–3697.
132
60. Kos T., Popik P., Pietraszek M., et al. (2006), “Effect of 5-HT3 receptor
antagonist MDL72222 on behaviours induced by ketamine in rats and
mice”, European Neuropsychopharmacol 16(4), pp. 297–310.
61. Kristiansen L.V., Huerta I., Beneyto M., et al. (2007), “NMDA receptors
and schizophrenia”, Current Opinion in Pharmacology 7, pp. 48–55.
62. Krystal J.H., Karper L.P., Bennett A., et al. (1998), “Interactive effects of
subanesthetic ketamine and subhypnotic lorazepam in humans”,
Psychopharmacology (Berlin) 135(3), pp. 213–229.
63. Krystal J.H., Moghaddam B. (2011), Contributions of glutamate and
GABA systems to the neurobiology and treatment of schizophrenia. In:
Schizophrenia, 3rd ed. (eds. Weinberger D.R., Harrison P.J.), pp. 433–
461, Wiley-Blackwell, Oxford, UK.
64. Labrie V., Lipina T., Roder J.C. (2008), “Mice with reduced NMDA receptor
glycine affinity model some of the negative and cognitive symptoms of
schizophrenia”, Psychopharmacology (Berlin) 200(2), pp. 217–230.
65. Laruelle M., Abi-Dargham A., Gil R., et al. (1999), “Increased dopamine
transmission in schizophrenia: relationship to illness phases”, Biological
Psychiatry 46(1), pp. 56–72.
66. Le Foll B., Frances H., Diaz J., et al. (2002), “Role of the dopamine D3
receptor in reactivity to cocaine-associated cues in mice”, European
Journal of Neuroscience 15, pp. 2016–2026.
67. Lee P.R., Brady D.L., Shapiro R.A., et al. (2005), “Social interaction
deficits caused by chronic phencyclidine administration are reversed
by oxytocin”, Neuropsychopharmacology 30(10), pp. 1883–1894.
68. Li W., Zhou Y., Jentsch J.D., et al. (2007), “Specific developmental
disruption of disrupted-in-schizophrenia-1 function results in
schizophrenia-related phenotypes in mice”, Proceedings of the National
133
Academy of Sciences of the United States of America 104(46), pp.
18280–18285.
69. Lipska B.K., Al-Amin H.A., Weinberger D.R. (1998), “Excitotoxic
lesions of the rat medial prefrontal cortex: effects on abnormal behaviors
associated with neonatal hippocampal damage”,
Neuropsychopharmacology 19(6), pp. 451–464.
70. Lipska B.K., Gogos J.A. (2011), Animal models of schizophrenia. In:
Schizophrenia, 3rd ed. (eds. Weinberger D.R., Harrison P.J.), pp. 462–
482, Wiley-Blackwell, Oxford, UK.
71. Lipska B.K., Luu S., Halim N.D., et al. (2003), “Behavioral effects of
neonatal and adult excitotoxic lesions of the mediodorsal thalamus in the
adult rat”, Behavioural Brain Research 141(2), pp. 105–111.
72. Lipska B.K., Weinberger D.R. (1995), “Genetic variation in vulnerability
to the behavioral effects of neonatal hippocampal damage in rats”,
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of
America 92(19), pp. 8906–8910.
73. Liu H., Xu G.H., Wang K., et al. (2014), “Involvement of GSK3b/b-catenin
signaling in the impairment effect of ketamine on spatial memory
consolidation in rats”, Neurobiology of Learning and Memory 111, pp. 26–34.
74. Mao C.V., Hori E., Maior R.S., et al. (2008), “A primate model of
schizophrenia using chronic PCP treatment”, Reviews in the
Neurosciences 19, pp. 83–89.
75. Mellor J.R. (2006), “Synaptic plasticity of kainate receptors”,
Biochemistry Society Transactions 34(Pt 5), pp. 949–951.
76. Moore H., Jentsch J.D., Ghajarnia M., et al. (2006), “A neurobehavioral
systems analysis of adult rats exposed to methylazoxymethanol acetate on
E17: implications for the neuropathology of schizophrenia”, Biological
Psychiatry 60(3), pp. 253–264.
134
77. Moosavi M., Yadollahi Khales G., Rastegar K., et al. (2012), “The effect
of sub-anesthetic and anesthetic ketamine on water maze memory
acquisition, consolidation and retrieval”, European Journal of
Pharmacology 677(1–3), pp. 107–110.
78. Morgan C.J., Mofeez A., Brandner B., et al. (2004), “Acute effects of
ketamine on memory systems and psychotic symptoms in healthy
volunteers”, Neuropsychopharmacology 29(1), pp. 208–218.
79. Mutlu O., Ulak G., Celikyurt I.K., et al. (2011), “Effects of olanzapine
sertindole and clozapine on learning and memory in the Morris water
maze test in naïve and MK-801-treated mice”, Pharmacology
Biochemistry and Behavior 98(3), pp. 398–404.
80. Mutlu O., Ulak G., Celikyurt I.K., et al. (2011), “Effects of olanzapine,
sertindole and clozapine on MK-801 induced visual memory deficits in
mice”, Pharmacology Biochemistry and Behavior 99(4), pp. 557–565.
81. Narendran R., Frankle W.G., Keefe R., et al. (2005), “Altered prefrontal
dopaminergic function in chronic recreational ketamine users”, American
Journal of Psychiatry 162(12), pp. 2352–2359.
82. O’Donnell P., Lewis B.L., Weinberger D.R., et al. (2002), “Neonatal
hippocampal damage alters electrophysiological properties of prefrontal
cortical neurons”, Cerebral Cortex 12(9), pp. 975–982.
83. Palmer A.A., Printz D.J., Butler P.D., et al. (2004), “Prenatal protein
deprivation in rats induces changes in prepulse inhibition and NMDA
receptor binding”, Brain Research 996(2), pp. 193–201.
84. Papaleo F., Crawley J.N., Song J., et al. (2008), “Genetic dissection of the
role of catechol-O-methyltransferase in cognition and stress reactivity in
mice”, Journal of Neuroscience 28(35), pp. 8709–8723.
135
85. Pitsikas N., Boultadakis A., Kakellaridis N. (2008), “Effects of sub-
anesthetic doses of ketamine on rats’ spatial and non-spatial recognition
memory”, Neuroscience 154(2), pp. 454–460.
86. Pomarol-Clotet E., Honey G.D., Murray G.K., et al. (2006), “Psychological
effects of ketamine in healthy volunteers. Phenomenological study”, British
Journal of Psychiatry 189, pp. 173–179.
87. Powell K.J., Binder T.L., Hori S., et al. (2006), “Neonatal ventral
hippocampal lesions produce an elevation of DeltaFosB-like protein(s) in
the rodent neocortex”, Neuropsychopharmacology 31(4), pp. 700–711.
88. Pritchard J.K., Cox N.J. (2002), “The allelic architecture of human disease
genes: common disease-common variant...or not?”, Human Molecular
Genetics 11(20), pp. 2417–2423.
89. Qiao H., Noda Y., Kamei H., et al. (2001), “Clozapine, but not
haloperidol, reverses social behavior deficit in mice during withdrawal
from chronic phencyclidine treatment”, Neuropharmacology and
neurotoxicology 12(1), pp. 11–15.
90. Riley B., Kendler K.S. (2011), Classical genetic studies of schizophrenia.
In: Schizophrenia, 3rd ed. (eds. Weinberger D.R, Harrison P.J), pp. 245–
268, Wiley-Blackwell, Oxford, UK.
91. Rimer M., Barrett D.W., Maldonado M.A., et al. (2005), “Neuregulin-1
immunoglobulin-like domain mutant mice: clozapine sensitivity and
impaired latent inhibition”, Neuroreport 16(3), pp. 271–275.
92. Robinson T.E., Becker J.B. (1986), “Enduring changes in brain and
behavior produced by chronic amphetamine administration: a review and
evaluation of animal models of amphetamine psychosis”, Brain Research
396, pp. 157–198.
93. Rueter L.E., Ballard M.E., Gallagher K.B., et al. (2004), “Chronic low
dose risperidone and clozapine alleviate positive but not negative
136
symptoms in the rat neonatal ventral hippocampal lesion model of
schizophrenia”, Psychopharmacology (Berlin) 176(3–4), pp. 312–319.
94. Sams-Dodd F. (1996), “Phencyclidine-induced stereotyped behaviour and
social isolation in rats: a possible animal model of schizophrenia”,
Behavioural Pharmacology 7, pp. 3–23.
95. Schoepp D.D., Conn P.J. (2002), “Metabotropic glutamate receptors”,
Pharmacology and Biochemical Behaviour 74, pp. 255–256.
96. Scraggs P.R., Ridley R.M. (1979), “The effect of dopamine and
noradrenaline blockade on amphetamine – induced behaviour in the
marmoset”, Psychopharmacology 62(1), pp. 41–45.
97. Shi L., Fatemi S.H., Sidwell R.W., et al. (2003), “Maternal influenza
infection causes marked behavioral and pharmacological changes in the
offspring”, Journal of Neuroscience 23(1), pp. 297–302.
98. Sigma-Aldrich Co. LLC. H1512 Sigma, Haloperidol,
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/h1512 (accessed Dec
25, 2016).
99. Sigma-Aldrich Co. LLC. K2753 Sigma, Ketamine,
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/k2753 (accessed Dec
25, 2016).
100. Sigma-Aldrich Co. LLC. O1141 Sigma, Olanzapine,
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/o1141 (accessed Dec
25, 2016).
101. Sigma-Aldrich Co. LLC. R3030 Sigma, Risperidone,
http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/r3030 (accessed Dec
25, 2016).
137
102. Silverman J.L., Yang M., Lord C., et al. (2010), Behavioural
phenotyping assays for mouse models of autism, Nature Reviews
Neuroscience 11(7), pp. 490–502.
103. Sinner B., Graf B.M. (2008), “Ketamine”, Handbook of Experimental
Pharmacology 182, pp. 313–333.
104. Stark K.L., Xu B., Bagchi A., et al. (2008), “Altered brain microRNA
biogenesis contributes to phenotypic deficits in a 22q11-deletion mouse
model”, Nature Genetics 40(6), pp. 751–760.
105. Stefansson H., Sigurdsson E., Steinthorsdottir V., et al. (2002),
“Neuregulin 1 and susceptibility to schizophrenia”, American Journal of
Human Genetics 71(4), pp. 877–892
106. Tan S., Lam W.P., Wai M.S., et al. (2012), “Chronic ketamine
administration modulates midbrain dopamine system in mice”, Public
Library of Science one 7(8), e43947.
107. Tan S., Rudd J.A., Yew D.T. (2011), “Gene expression changes in
receptors and cognition following chronic ketamine GABAA
administration in mice”, Public Library of Science one 6(6), e21328.
108. Tsai G., Coyle J.T. (2002), “Glutamatergic mechanisms in schizophrenia”,
Annual Review of Pharmacology and Toxicology 42, pp. 165–179.
109. Tsapakis E.M., Travis M.J. (2002), “Glutamate and psychiatric
disorders”, Advances in Psychiatric Treatment 8(3), pp. 189–197.
110. Tseng K.Y., O’Donnell P. (2004), “Dopamine-glutamate interactions
controlling prefrontal cortical pyramidal cell excitability involve multiple
signaling mechanisms”, Journal of Neuroscience 24(22), pp. 5131–5139.
111. Tsukada H., Nishiyama S., Fukumoto D., et al. (2005), “Chronic
NMDA antagonism impairs working memory, decreases extracellular
138
dopamine, and increases D1 receptor binding in prefrontal cortex of
conscious monkeys”, Neuropsychopharmacology 30(10), pp. 1861–1869.
112. Uehara T., Sumiyoshi T., Matsuoka T., et al. (2007), “Effect of
prefrontal cortex inactivation on behavioral and neurochemical
abnormalities in rats with excitotoxic lesions of the entorhinal cortex”,
Synapse 61(6), pp. 391–400.
113. Venâncio C., Magalhaes A., Antunes L., et al. (2011), “Impaired spatial
memory after ketamine administration in chronic low doses”, Current
Neuropharmacology 9(1), pp. 251–255.
114. Verma A., Moghaddam B. (1996), “NMDA receptor antagonists impair
prefrontal cortex function as assessed via spatial delayed alternation
performance in rats: modulation by dopamine”, Journal of Neuroscience
16(1), pp. 373–379.
115. Volk D.W., Lewis D.A. (2003), “Effects of a mediodorsal thalamus
lesion on prefrontal inhibitory circuitry: implications for schizophrenia”,
Biological Psychiatry 53(5), pp. 385–389.
116. Vorhees C.V., Williams M.T. (2006), “Morris water maze: procedures
for assessing spatial and related forms of learning and memory”, Nature
Protocol 1(2): 848–858.
117. Yeung L.Y., Wai M.S., Fan M. (2010), “Hyperphosphorylated tau in
the brains of mice and monkeys with long-term administration of
ketamine”, Toxicology Letters 193(2), pp. 189–193.
139
