Luận án Tiến sĩ Dược học: Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú Thọ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH ĐỨC THÀNH

TRIỂN KHAI CAN THIỆP

DƯỢC LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG HỢP LÝ IMIPENEM VÀ

MEROPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

ĐINH ĐỨC THÀNH

TRIỂN KHAI CAN THIỆP

DƯỢC LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG HỢP LÝ IMIPENEM VÀ

MEROPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62720405

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương

2. PGS.TS. Nguyễn Văn Sơn

HÀ NỘI, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu

và kết quả nêu trong luận án là trung thực, chưa từng được công bố bởi bất kỳ tác

giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác.

TÁC GIẢ LUẬN ÁN

Đinh Đức Thành

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận án này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ phía các thầy cô, đồng nghiệp, gia đình và bạn bè. Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới:

PGS.TS. Nguyễn Thị Liên Hương - Nguyên Trưởng bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội và PGS.TS. Nguyễn Văn Sơn - Phó Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, là những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình dìu dắt, chỉ bảo, trang bị cho tôi những kiến thức khoa học quý giá và luôn động viên tôi trong suốt quá trình thực hiện luận án.

Ban giám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Dược lý-Dược lâm sàng, Khoa Hóa phân tích và Kiểm nghiệm thuốc, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học - Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm tạo điều kiện, cho tôi được học tập và nghiên cứu.

Ban Giám đốc Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, Khoa Cấp cứu, Khoa Hồi sức tích cực - chống độc, Khoa Nội tổng hợp, Khoa Nội hô hấp - tiêu hóa, Trung tâm Huyết học và Truyền máu, Trung tâm Khám chữa bệnh chất lượng cao, Khoa Dược và các Phòng chức năng của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ đã luôn động viên tạo điều kiện, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu.

ThS. Nguyễn Thị Thu Thủy, ThS. Trần Thị Thu Trang - Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, DS. Bùi Phương Hạnh - sinh viên khóa 68, DS. Nguyễn Như Hưng - sinh viên khóa 71, DS. Triệu Hoàng Anh - sinh viên khóa 72, Trường Đại học Dược Hà Nội, DSCKI. Nguyễn Thị Quỳnh Thêu - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ đã đồng hành cùng tôi trong thời gian nghiên cứu.

Tôi xin đặc biệt cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thành Hải, TS. Lê Bá Hải, ThS.DS Nguyễn Hữu Duy - Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều về học thuật trong quá trình thực hiện luận án.

Hà Nội, ngày tháng năm 2023

Cuối cùng, cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè thân thiết đã luôn ở bên động viên và là chỗ dựa tinh thần để tôi vượt qua những khó khăn vất vả trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu.

TÁC GIẢ

Đinh Đức Thành

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT .............................................. VI

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ........................................................................ ix

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ............................................................... xi

ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................ 1

Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3

1.1. Tổng quan về kháng sinh carbapenem ...................................................... 3

1.1.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm

khuẩn bệnh viện .............................................................................................. 3

1.1.2. Chỉ định................................................................................................. 4

1.1.3. Chế độ liều và cách dùng ....................................................................... 5

1.1.4. Thực trạng sử dụng và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem ........ 7

1.1.5. Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh carbapenem dựa trên đặc điểm dược động học/dược lược học (PK/PD) ................................................................. 13

1.2. Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện

và vai trò của dược lâm sàng trong quản lý sử dụng kháng sinh .................. 25

1.2.1. Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện .................. 25

1.2.2. Ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện ...................................................................................................... 28

1.2.3. Vai trò của dược lâm sàng trong Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh ............................................................................................................... 32

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 42

2.1. Mục tiêu 1: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 .......................................................................................................... 43

2.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và

meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ....... 43

2.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn Gram âm đích

của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú

Thọ ............................................................................................................... 48

2.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh

imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên

dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn ............ 49

2.2. Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và

meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can

thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) ............. 50

2.2.1. Phân tích đặc điểm tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ giai đoạn 2019-2021 ................................... 50

2.2.2. Phân tích đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.................................................................... 52

2.3. Mục tiêu 3: Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử

dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng

dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để

áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ................................................. 56

2.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem .................................................... 56

2.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng..................................................... 61

2.4. Đạo đức nghiên cứu .................................................................................. 64

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................ 65

3.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của

một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 .................. 65

3.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ................... 65

III

3.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của

imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

...................................................................................................................... 73

3.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh

imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên

dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn ............ 75

3.2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm

sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) ....................................... 84

3.2.1. Đặc điểm tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem ................................. 84

3.2.2. Đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh

viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ............................................................................. 86

3.3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng

sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng

thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ .................................................................. 101

3.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem ...................................................................... 101

3.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp .... 110

Chương 4. BÀN LUẬN...................................................................................... 117

4.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của

một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm

dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi

khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 ................ 117

4.1.1. Bàn luận về mô hình dược động học quần thể của imipenem và meropenem sử dụng trong phân tích PK/PD ................................................ 117

4.1.2. Bàn luận về đặc điểm vi sinh ............................................................. 121

4.1.3. Bàn luận về phương pháp và kết quả phân tích khả năng đạt đích PK/PD

của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng mô phỏng

Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm

của vi khuẩn ................................................................................................ 122

4.2. Bàn luận về thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm

sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) ..................................... 132

4.2.1. Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem

giai đoạn 2019-2021 .................................................................................... 132

4.2.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem trên

bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ ............................................ 133

4.3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng

sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ .................................................................. 140

4.3.1. Về xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem ...................................................................... 140

4.3.2. Về triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp 143

4.4. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu .................................. 145

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 148

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

-2LL

%T>MIC

-2 log likelihood Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc ở trên nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều Hiệp hội Dược sĩ lâm sàng Mỹ Điểm Akaike information criterion

Hội chứng Suy giảm Miễn dịch mắc phải Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury)

ACCP AIC AIDS AKI

AmpC-β-lactamase

Liều dùng a gam mỗi b giờ Tăng thanh thải thận (Augmented renal clearance)

Viêm phổi nặng Hiệp hội Dược sĩ Mỹ Antimicrobial stepwardship program Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

AmpC Aqb ARC ARDS ASHP ASP AUC BC BIC

BICc BN

BSV

Bạch cầu Điểm Bayesian information criterion Điểm corrected Bayesian information criterion Bệnh nhân Dao động thông số giữa các cá thể (between-subject variability) Bộ Y tế

BYT CDSS CFR CG

Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response) Công thức Cockcroft & gault Truyền liên tục (continuous infusion)

CI

Độ thanh thải creatinin

Clcr

Viện tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kì Công nghệ thông tin

CLSI CNTT

Nồng độ quan sát

Cobs

COPD CRE CRP CT

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Carbapenem resistant enterobacterales Protein phản ứng C Chương trình

CTQLSDKS Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

Mức độ dao động của thông số (coefficient of variation)

Lọc máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch Thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch Lọc và thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch – tĩnh mạch Defined Dose Daily - Liều xác định trong ngày Enzyme dehydropeptidase I

CV CVVH CVVHD CVVHDF DDD DHP - I

DOT DTRP

ECMO

Days of therapy - Thời gian sử dụng kháng sinh Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (Extracorporeal membrane oxygenation) Hồ sơ sức khoẻ điện tử (Electronic Health record) Bệnh án điện tử Enzyme beta-lactamase phổ mở rộng

EHR EMR ESBL

ESCMID Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu

EUCAST

Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

GOF HAP HDSD

Tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện Hướng dẫn sử dụng

HSTC/ICU Hồi sức tích cực

ID IDSA IMI ISAP IV IV-PO

IWRES

KPC KS MDRD MEM MIC NC

NPDE

NTH OF

Bệnh truyền nhiễm Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm của Hoa Kỳ Imipenem International Society of Anti-Infective Pharmacology Đường tiêm Đường tiêm - đường uống Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual weighted residual error) Klebsiella pneumoniae carbapenemase Kháng sinh Công thức Modified Diet Renal Disease Meropenem Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration) Nghiên cứu Phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalized prediction distribution error) Nội tổng hợp Order form - Phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem

VII

OXA PBPs PCT PD PI PK/PD PTA

PWRES

R RR RRT RSE S SCCM Scr SE SIRS SLED SQL TB±SD (min-max)

TDM

TTSP UV

Oxacilinase Protein liên kết penicillin (Penicillin-binding Proteins) Procalcitonin Ngày nằm viện (Patient days) Truyền kéo dài (Prolonged infusion) Dược động học/ dược lực học Xác suất đạt mục tiêu (probability of target attainment) Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population weighted residual error) Đề kháng (resistant) Tỷ số nguy cơ Điều trị thay thế thận (Renal replacement therapy) Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error) Nhạy cảm (sensitive) Hội Hồi sức tích cực Hoa Kỳ Nồng độ creatinin huyết thanh Sai số chuẩn (Standard error) Hội chứng phản ứng viêm toàn thân (Surviving Sepsis Campaign) Lọc máu liên tục, ngắt quãng và lọc máu in-between mã hoá SQL Giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (giá trị thấp nhất – giá trị cao nhất) Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring) Thông tin sản phẩm Ultraviolet

VAP/VPTM Viêm phổi do thở máy

Thuốc vận mạch

VASO

Thể tích ngăn trung tâm

Vc

Thể tích phân bố

Vd

Thể tích ngăn ngoại vi

Vp VPC Vss WHO WHOCC WRES

Visual predictive checks Thể tích phân bố ở trạng thái cân bằng Tổ chức Y tế Thế giới Collaborating centre for Drug statistics methodology Sai số dự đoán của mô hình

VIII

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1. Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường................ 5

Bảng 1.2. Hiệu chỉnh liều imipenem theo chức năng thận ........................................ 5

Bảng 1.3. Liều meropenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường ............. 5

Bảng 1.4. Hiệu chỉnh liều meropenem theo chức năng thận ..................................... 6

Bảng 1.5. Cách pha và thời gian truyền ................................................................... 6

Bảng 1.6. Đặc điểm dược động học của imipenem và meropenem trên người có

chức năng thận bình thường................................................................................... 13

Bảng 1.7. Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể ........... 21

Bảng 1.8. Điểm gãy của imipenem và meropenem theo EUCAST 2021 và CLSI 2018 . 24

Bảng 1.9. Các kết quả chính trong các nghiên cứu PK/PD về các chế độ liều của

carbapenem ........................................................................................................... 38 Bảng 1.10. Tóm tắt các kết quả chính về hiệu quả lâm sàng của chế độ truyền kéo dài, truyền liên tục carbapenem ............................................................................. 40 Bảng 2.1. Chương trình lấy mẫu imipenem và meropenem .................................... 44 Bảng 2.2. Quy ước nghiên cứu về liều dùng phù hợp của meropenem/imipenem... 55 Bảng 2.3. Tổng hợp các tài liệu, y văn để xây dựng nội dung hướng dẫn về chỉ định kháng sinh imipenem và meropenem ..................................................................... 57

Bảng 3.1. Kết quả các thông số của mô hình cơ bản của meropenem ..................... 66 Bảng 3.2. Kết quả các thông số của mô hình cơ bản của imipenem ....................... 67 Bảng 3.3. Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng meropenem ......... 68 Bảng 3.4. Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng imipenem ........... 70 Bảng 3.5. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .......................... 87 Bảng 3.6. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định meropenem và imipenem .............................................................................................................................. 88 Bảng 3.7. Danh mục vi khuẩn phân lập được ......................................................... 88 Bảng 3.8. Kháng sinh đồ với carbapenem .............................................................. 89 Bảng 3.9. Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn .............................................................. 90 Bảng 3.10. Vị trí của imipenem và meropenem trong liệu trình điều trị ................. 91 Bảng 3.11. Các phác đồ kháng sinh có chứa imipenem và meropenem .................. 91 Bảng 3.12. Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều ................ 92

Bảng 3.13. Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều .......................... 93

Bảng 3.14. Cách dùng carbapenem ........................................................................ 94

Bảng 3.15. Tính phù hợp về chỉ định carbapenem trong phác đồ điều trị ban đầu ...... 94

Bảng 3.16. Tính phù hợp về chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều

trị thay thế ............................................................................................................. 95

Bảng 3.17. Tính phù hợp của phác đồ điều trị đích vi khuẩn với kháng sinh đồ ..... 97

Bảng 3.18. Đặc điểm phác đồ carbapenem sau khi có kết quả vi sinh .................... 97

Bảng 3.19. Tính phù hợp về liều dùng của imipenem và meropenem trên nhóm

bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều ..................................................................... 99

Bảng 3.20. Đặc điểm bệnh nhân có liều dùng meropenem thấp hơn quy ước nghiên

cứu ...................................................................................................................... 100

Bảng 3.21. Đặc điểm bệnh nhân có liều dùng meropenem cao hơn quy ước nghiên

cứu ...................................................................................................................... 100

Bảng 3.22. Tính phù hợp về liều dùng của imipenem và meropenem trên nhóm

bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều .............................................................................. 101 Bảng 3.23. Kết quả khảo sát online lấy ý kiến đồng thuận về Hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem ..................................................................................... 105 Bảng 3.24. Kết quả xây dựng hướng dẫn về chỉ định imipenem và meropenem ... 106 Bảng 3.25. Chế độ liều kinh nghiệm meropenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-) ..... 107 Bảng 3.26. Chế độ liều kinh nghiệm imipenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-) ....... 107 Bảng 3.27. Đặc điểm chung về quá trình duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem qua hệ thống OF ............................................................................... 110 Bảng 3.28. Đặc điểm chung của bệnh nhân được khởi tạo phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem ..................................................................................... 111 Bảng 3.29. Kết quả duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem ........ 111 Bảng 3.30. Đặc điểm đồng thuận về chỉ định imipenem và meropenem............... 112 Bảng 3.31. Đặc điểm đồng thuận về chế độ liều imipenem và meropenem .......... 112 Bảng 3.32. Đặc điểm chế độ liều không được đồng thuận .................................... 113

Bảng 3.33. Đặc điểm chỉ định theo kinh nghiệm sau can thiệp ............................ 115 Bảng 3.34. Đặc điểm liều dùng imipenem và meropenem sau can thiệp .............. 115 Bảng 3.35. Thời gian sử dụng kháng sinh carbapenem sau can thiệp ................... 116 Bảng 3.36. Số lượng bác sĩ kê đơn imipenem và meropenem theo OF ................. 116

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Giao diện phần mềm của chương trình quản lý kháng sinh tích hợp với

EMR tại Bệnh viện Đại học Tây Ban Nha ............................................................. 29

Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................... 42

Hình 2.2. Sơ đồ nghiên cứu mục tiêu 1 .................................................................. 43

Hình 2.3. Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh

imipenem và meropenem ....................................................................................... 45

Hình 2.4. Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán ...................................... 46

Hình 2.5. Sơ đồ thực hiện duyệt carbapenem theo phiếu yêu cầu trên phần mềm

EMR của bệnh viện khi bác sĩ chỉ định carbapenem. ............................................. 63

Hình 3.1. Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian của meropenem .............................. 65

Hình 3.2. Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian của imipenem................................. 66 Hình 3.3. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán (GOF) meropenem ............................................................................................................ 69 Hình 3.4. Biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán (WRES) meropenem ............................................................................................................ 69 Hình 3.5. Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) của meropenem ........................ 70 Hình 3.6. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán (GOF) imipenem .............................................................................................................. 71

Hình 3.7. Biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán (WRES) imipenem .............................................................................................................. 72

Hình 3.8. Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) imipenem ................................. 73 Hình 3.9. Phân bố của 4 chủng vi khuẩn đích trên toàn viện .................................. 74 Hình 3.10. Phân bố MIC của meropenem trên 4 chủng vi khuẩn đích .................... 74 Hình 3.11. Phân bố MIC của imipenem trên 4 chủng vi khuẩn đích ....................... 74 Hình 3.12. Khả năng đạt đích 40% T>MIC và 100% T>MIC của meropenem với các chế độ truyền khác nhau trên 3 nhóm bệnh nhân có Clcr <25; 25≤ Clcr <50; 50≤ Clcr <130 ml/phút. ................................................................................................. 76 Hình 3.13. Khả năng đạt đích 40% T>MIC của imipenem với các chế độ truyền khác nhau trên 4 nhóm bệnh nhân có Clcr<30; 30≤ Clcr <60; 60≤ Clcr <90; Clcr >90 ml/phút. ................................................................................................................. 77 Hình 3.14. Khả năng đạt đích 100% T>MIC của imipenem với các chế độ truyền khác nhau trên 4 nhóm bệnh nhân có Clcr<30; 30≤ Clcr <60; 60≤ Clcr <90; Clcr

>90 ml/phút. .......................................................................................................... 78

Hình 3.15. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của

meropenem trên toàn viện ..................................................................................... 80

Hình 3.16. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn

sử dụng của meropenem trên toàn viện .................................................................. 81

Hình 3.17. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của

imipenem trên toàn viện ........................................................................................ 82

Hình 3.18. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn

sử dụng của imipenem trên toàn viện ..................................................................... 83

Hình 3.19. Tình hình tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem của toàn Bệnh viện giai

đoạn 2019-2021 ..................................................................................................... 84

Hình 3.20. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem theo từng tháng giai đoạn

2019-2021 ............................................................................................................. 84

Hình 3.21. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh trong imipenem và meropenem giai đoạn 2019-2021 ..................................................................................................... 85 Hình 3.22. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh imipenem và meropenem theo từng tháng trong giai đoạn 2019-2021 ........................................................................... 86 Hình 3.23. Phiếu duyệt (OF) imipenem và meropenem của bác sĩ khi kê đơn trên phần mềm bệnh án điện tử ................................................................................... 109 Hình 3.24. Mẫu cho ý kiến của dược sĩ lâm sàng ................................................. 109 Hình 3.25. Đặc điểm tiêu thụ imipenem và meropenem trước và sau can thiệp dược lâm sàng .............................................................................................................. 114 Hình 4.1. Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải imipenem ............ 120

xii

ĐẶT VẤN ĐỀ

Carbapenem là nhóm kháng sinh thuộc họ β - lactam có hoạt phổ rộng trên

các vi khuẩn Gram âm, Gram dương và vi khuẩn kỵ khí. Với hiệu quả cao, dung

nạp tốt, độc tính thấp, carbapenem được coi là nhóm kháng sinh dự trữ trong điều

trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi

khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Hiện nay, sự gia tăng các chủng Gram âm giảm

nhạy cảm và đề kháng với carbapenem đang là mối đe dọa với nhóm kháng sinh dự

trữ này [212]. Trên thế giới, Việt Nam được xếp vào danh sách những quốc gia ghi

nhận mức đề kháng cao, với tỷ lệ nhiễm A. baumannii kháng carbapenem từ 40 đến

50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem từ 5 đến 10% [70]. Thực trạng này đặt

ra yêu cầu cấp thiết cần có các chiến lược quản lý sử dụng carbapenem phù hợp để

đảm bảo sử dụng thuốc hiệu quả, an toàn; đồng thời bảo tồn nhóm kháng sinh quan

trọng này.

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là đơn vị y tế thuộc phân tuyến cao nhất của tỉnh Phú Thọ, được xếp loại là bệnh viện đa khoa hạng I. Trước tình hình đề kháng carpbapenem đáng báo động trên toàn cầu như hiện nay, việc triển khai các giải pháp nhằm bảo vệ nhóm kháng sinh này ngay từ các đơn vị y tế tuyến tỉnh như Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ là hết sức cần thiết. Ngày 31/12/2020, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 5631/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, trong đó phân loại carbapenem thuộc nhóm kháng sinh cần ưu tiên quản lý [5]. Đây căn cứ pháp lý quan trọng, đồng thời cũng là hướng dẫn chuyên môn để triển khai các chiến lược bảo vệ nhóm kháng sinh này tại các cơ sở y tế trên cả nước, trong đó có Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

Tiếp cận quản lý sử dụng kháng sinh nói chung và kháng sinh carbapenem bao gồm nhiều chiến lược khác nhau, trong đó các chiến lược xây dựng và áp dụng quy trình phê duyệt kê đơn kháng sinh; chiến lược hạn chế chỉ định thông qua xây dựng Hướng dẫn kê đơn carbapenem; chiến lược tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên đặc tính Dược động học/Dược lực học (PK/PD) là những chiến lược ưu tiên triển khai trong quản lý sử dụng nhóm kháng sinh này [5], [94]. Hiện nay, việc ứng dụng các nguyên lý PK/PD trong thực hành điều trị gần như chưa được thực hiện thường quy tại một cơ sở khám chữa bệnh nào trên cả nước. Để ứng dụng được PK/PD một cách hiệu quả, cần dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh

nhân (Population pharmacokinetics) và độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh tại mỗi

cơ sở điều trị. Bên cạnh tối ưu hóa liều dùng theo nguyên lý PK/PD của thuốc, một

trong các công cụ quan trọng thường được sử dụng trong các chương trình quản lý

sử dụng kháng sinh hiện nay là hệ thống hỗ trợ ra quyết định lâm sàng (Clinical

Decision Support System - CDSS) đã được quy định trong Thông tư số

54/2017/TT-BYT ngày 29/12/2017 của Bộ Y tế [3].

Với mong muốn xây dựng và đưa vào thực hành điều trị một Hướng dẫn sử

dụng kháng sinh nhóm carbapenem có ý nghĩa, góp phần nâng cao hiệu quả hoạt

động Dược lâm sàng, đồng thời bước đầu triển khai các biện pháp tối ưu hóa sử

dụng kháng sinh carbapenem theo các nguyên tắc Dược động học/Dược lực học (PK/PD), chúng tôi tiến hành đề tài: “Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng hợp lý imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ” với các mục tiêu:

1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021.

2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021).

3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

Kết quả nghiên cứu hy vọng có thể cung cấp dữ liệu để tối ưu hóa liệu pháp

kháng sinh cho những bệnh nhân đang điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

Chương 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về kháng sinh carbapenem

Carbapenem là các kháng sinh bán tổng hợp dựa trên cấu trúc của kháng sinh

beta-lactam. Nhờ có những thay đổi cấu trúc đặc biệt so với các kháng sinh

penicilin mà carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng hơn cả so với hầu hết các kháng

sinh penicilin và cephalosporin [116], [119], [192]. Carbapenem là kháng sinh phổ

rộng nhất trong số các hợp chất beta-lactam hiện nay. Phổ tác dụng của carbapenem

trên nhiều loại vi khuẩn Gram (-) và Gram (+), vi khuẩn ưa khí và kỵ khí. 1.1.1. Vai trò của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện là một trong những thách thức

lớn trong điều trị, đặc biệt tại các đơn vị ICU. Tác nhân vi khuẩn thường gặp trên

các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh viện là các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE bao gồm: E.faecium kháng vancomycin, S.aureus kháng methicilin, K.pneumoniae và Enterobacter spp tiết ESBL/KPC/AmpC, A.baumannii và P.aeruginosa đa kháng. Gần đây, các nghiên cứu cũng đã cho thấy tình trạng đề kháng kháng sinh của các chủng này cũng ngày càng gia tăng trong đó có tỷ lệ cao các chủng Enterobacteriaceae bao gồm: E.coli, K.pneumoniae và Enterobacter tiết ESBL. Năm 2009, một nghiên cứu đa trung tâm về tình hình đề kháng kháng sinh của các chủng Gram (-) đã chỉ ra tỷ lệ đề kháng của các chủng E.Coli, K.pneumoniae, Enterobacter đáng báo động, lần lượt là 64%, 66%, 46%. Nghiên cứu này cũng chỉ ra các chủng này một khi đã tiết ESBL thì không chỉ đề kháng với các kháng sinh cephalosporin các thế hệ mà còn đề kháng các kháng sinh aminoglycosid và fluoroquinolon với tỷ lệ cao. Chính vì vậy, carbapenem là lựa chọn cuối cùng cho các vi khuẩn Enterobacteriaceae tiết ESBL. Các thách thức hiện nay không chỉ liên quan đến các chủng trực khuẩn đường ruột sinh ESBL, mà còn liên quan đến tình trạng đề kháng của các trực khuẩn Gram (-) không lên men như P.aeruginosa và Acinetobacter ngày càng gia tăng, thậm chí đã có đa kháng diện rộng với cả imipenem. Một số chủng đã kháng với hầu hết các kháng sinh, kể cả các carbapenem như imipenem và meropenem [6], [16], [178].

Nói chung, với đặc tính hiệu quả cao, ít tác dụng phụ và an toàn hơn so với các kháng sinh lựa chọn cuối cùng khác (last-line) như polymyxin, carbapenem là nhóm kháng sinh cuối cùng được ưu tiên lựa chọn trên các bệnh nhiễm khuẩn

nghiêm trọng và nhiễm khuẩn bệnh viện do các chủng Gram (-) sinh ESBL, các

chủng đa kháng [30], [113], [125]. 1.1.2. Chỉ định

Chúng tôi tổng quan các chỉ định của imipenem và meropenem được đề cập

đến trong Dược thư quốc gia Việt Nam [4] và tham khảo một số tờ thông tin sản

phẩm (TTSP) lưu hành tại Anh, Mỹ của thuốc gốc [199], [200], [208], [209].

Imipenem và meropenem được chỉ định cho những nhiễm khuẩn nặng có

biến chứng. Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP lưu hành tại Anh tương đối

giống nhau về các chỉ định của imipenem và meropenem bao gồm: nhiễm khuẩn

đường hô hấp dưới nặng/biến chứng (viêm phổi nặng bao gồm viêm phổi bệnh viện

và viêm phổi thở máy), nhiễm khuẩn tiết niệu nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn ổ

bụng nặng/biến chứng, nhiễm khuẩn sinh đẻ và hậu sản nặng/biến chứng, nhiễm

khuẩn da và mô mềm nặng/biến chứng. Tờ TTSP của Anh cho phép thêm các chỉ

định điều trị bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính, nghi ngờ do nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết xảy ra phối hợp hoặc bị nghi có liên quan tới bất kỳ bệnh nhiễm trùng được liệt kê ở trên. Tờ TTSP của Mỹ thống nhất các chỉ định trên với imipenem.

Tuy nhiên, đối với meropenem chỉ được cấp phép với 3 chỉ định: nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, nhiễm khuẩn da/mô mềm biến chứng và viêm màng não do vi khuẩn.

Ngoài những chỉ định chung, imipenem và meropenem còn có một số chỉ định khác nhau. Đối với imipenem, cả 3 tài liệu thống nhất chỉ định nhiễm khuẩn cơ - xương - khớp nặng/biến chứng. Dược thư quốc gia Việt Nam quy định imipenem được dùng trong các trường hợp: chấn thương nặng với nhiều tổn thương kèm theo nhiễm khuẩn; nhiễm khuẩn chân của người bệnh bị đái tháo đường do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp; nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày ruột hoặc đường sinh dục nữ; những nhiễm khuẩn rất nặng ngay cả khi không biết rõ loại vi khuẩn nào, hoặc trong trường hợp nghi ngờ nhiễm cả vi khuẩn kỵ khí, hiếu khí, nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn hỗn hợp mà những thuốc khác có phổ hẹp hơn hoặc bị chống chỉ định do có nguy cơ độc tính. Tờ TTSP của Mỹ khuyến cáo chỉ định viêm nội tâm mạc cho imipenem. Đối với meropenem, chỉ định cho viêm màng não do vi khuẩn được thống nhất ở cả 3 tài liệu. Dược thư quốc gia Việt Nam và tờ TTSP của Anh có thêm chỉ định meoropenem trong trường hợp bệnh nhân nhiễm khuẩn phế quản - phổi ở bệnh nhân xơ nang.

1.1.3. Chế độ liều và cách dùng 1.1.3.1. Chế độ liều

* Liều dùng trên đối tượng người lớn Imipenem và meropenem đều là hai thuốc thải trừ chủ yếu qua thận, vì vậy

liều dùng của thuốc đều được khuyến cáo chỉnh liều theo chức năng thận đánh giá bằng Clcr theo công thức Cockcroft-Gault.

Bảng 1.1 trình bày liều khuyến cáo của imipenem trên đối tượng có chức

năng thận bình thường (Clcr > 90 mL/phút) [63], [209].

Bảng 1.1. Liều imipenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường

Loại nhiễm khuẩn

Khoảng liều thông thường Liều 1 lần 0,5g 1g 1g Tần suất Q6h Q8h Q6h

Q6h 1g

Trên đối tượng suy giảm chức năng thận, liều dùng của imipenem cần được hiệu chỉnh trên những đối tượng có Clcr < 90 mL/phút. Khi tính liều imipenem, căn cứ trên tổng liều được lựa chọn tùy theo mức độ nhiễm khuẩn theo bảng 1.1, sau đó dựa vào độ thanh thải creatinin, xác định được liều tương ứng cho bệnh nhân [65], [209]. Thông tin chi tiết về các mức chỉnh liều đối với imipenem được trình bày trong bảng 1.2.

Nhiễm khuẩn nghi do vi khuẩn giảm nhạy cảm (ví dụ: Pseudomonas aeruginosa) Nhiễm khuẩn nặng (ví dụ: Sốt giảm bạch cầu trung tính) Kí hiệu: q8h: chế độ liều mỗi 8 giờ (3 lần/ngày), q6: 4 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày.

Bảng 1.2. Hiệu chỉnh liều imipenem theo chức năng thận

Thanh thải creatinin (ml/phút)

Chế độ liều 1 (tương ứng 2g/ngày) 0,5g q6h 0,4g q6h 0,3g q6h Chế độ liều 2 (tương ứng 3g/ngày) 1g q8h 0,5g q6h 0,5g q8h Chế độ liều 3 (tương ứng 4g/ngày) 1g q6h 0,75g q8h 0,5g q6h Clcr > 90 60 ≤ Clcr < 90 30 ≤ Clcr < 60

0,2g q6h 0,5g q12h 0,5g q12h Clcr < 30

Bảng 1.3 trình bày liều khuyến cáo của meropenem trên đối tượng có chức

năng thận bình thường (50 ≤ Clcr < 130 ml/phút) [4], [65], [199].

Kí hiệu: 0,5g q6h: chế độ liều 0,5g mỗi 6 giờ (4 lần/ngày), q8: 3 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày.

Bảng 1.3. Liều meropenem trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường

Loại nhiễm khuẩn Liều 1 lần Tần suất

Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy nặng 0,5g - 1 g q8h

Nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp 0,5g - 1 g q8h

Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng 0,5g - 1 g q8h

Nhiễm khuẩn sản khoa 0,5g - 1 g q8h

Nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng 0,5g - 1 g q8h

Viêm màng não mủ 2g q8h

Sốt giảm bạch cầu trung tính 1g q8h

Viêm phế quản phổi ở người bệnh xơ nang 2g q8h

2g q8h

Trên đối tượng suy giảm chức năng thận, liều dùng của meropenem cần được hiệu chỉnh. Thông tin chi tiết về các mức chỉnh liều đối với meropenem được trình bày trong Bảng 1.4.

Khi nghi ngờ vi khuẩn giảm nhạy cảm Kí hiệu: q8h: chế độ liều mỗi 8 giờ (3 lần/ngày)

Bảng 1.4. Hiệu chỉnh liều meropenem theo chức năng thận

Thanh thải creatinin (ml/phút) Chế độ liều 1 (tương ứng 1,5g/ngày) Chế độ liều 2 (tương ứng 3g/ngày)

0,5g q8h 1g q8h Chế độ liều 3 (tương ứng 6g/ngày) 2g q8h 50 ≤ Clcr < 130

0,5g q12h 1g q12h 2g q12h 26 ≤ Clcr < 50

0,25g q12h 0,5g q12h 1g q12h Clcr < 25

Kí hiệu: 0,5g q8h: chế độ liều 0,5g mỗi 8 giờ (3 lần/ngày), q6h: 4 lần/ngày, q12h: 2

* Đường dùng Các kháng sinh nhóm carbapenem được khuyến cáo sử dụng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch. Đối với imipenem có thể sử dụng đường tiêm bắp nhưng hầu như ít được áp dụng trên lâm sàng [4], [63], [65].

* Cách pha và thời gian truyền

Bảng 1.5 dưới đây tóm tắt cách pha dung dịch tiêm truyền cũng như thời gian

truyền theo khuyến cáo trong một số tài liệu [4], [63], [199], [200], [209].

lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày. 1.1.3.2. Cách dùng

Bảng 1.5. Cách pha và thời gian truyền

Imipenem Meropenem Đặc điểm

- Hoàn nguyên và pha loãng bằng dung môi (NaCl 0,9% hoặc Glucose 5%) để thu được dung dịch có nồng độ cuối cùng từ 1 - 20 mg/ml. Thuốc sau khi pha nên được truyền ngay.

Cách pha

lọ 500/500 Hoàn nguyên mỗi imipenem/cilastatin với 10 ml dung môi (NaCl 0,9% hoặc Glucose 5%) thu được dung dịch cuối có nồng độ xấp xỉ 5 mg/ml imipenem. Sau đó, tiếp tục pha loãng thu được 100 ml dung dịch để truyền. Thuốc sau khi pha nên được truyền ngay.

Thời gian

- Truyền quãng ngắn trong 15 - 30 phút. - Truyền kéo dài để tối ưu hóa đích fT>MIC: truyền 3 tiếng. Áp dụng trong các trường hợp điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn nghi ngờ/do vi khuẩn giảm nhạy cảm. Khi đó, nên truyền quãng ngắn đối với liều dùng đầu tiên và truyền kéo dài đối với các liều tiếp theo

Dung môi pha truyền: NaCl 0,9%, glucose 5%. Dung môi

Sự ổn định

Dung dịch sau khi pha nên được sử dụng ngay lập tức. Khoảng thời gian giữa lúc bắt đầu pha và kết thúc truyền tĩnh mạch không nên quá 2 giờ. Dung dịch trong các dung môi ổn định trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng. liều - Truyền quãng ngắn, mỗi 500/500 mg imipenem/cilastatin truyền trong 20 - 30 phút, liều lớn hơn 500/500 mg imipenem/cilastatin cần truyền trong 40 - 60 phút. - Truyền kéo dài để tối ưu hóa đích fT>MIC: truyền 3 tiếng. Áp dụng trong các trường hợp điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn nghi ngờ/do vi khuẩn giảm nhạy cảm. Khi đó, nên truyền quãng ngắn đối với liều dùng đầu tiên và truyền kéo dài đối với các liều tiếp theo. Dung môi pha truyền: NaCl 0,9%, glucose 5% Dung dịch sau khi pha nên được sử dụng ngay lập tức. Khoảng thời gian giữa lúc bắt đầu pha và kết thúc truyền tĩnh mạch không nên quá 1 giờ. Dung dịch trong NaCl 0,9% ổn định tới 3 giờ (25°C) hoặc tới 24 giờ (2-8°C).

1.1.4. Thực trạng sử dụng và tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem 1.1.4.1. Thực trạng sử dụng kháng sinh carbapenem Về đặc điểm tiêu thụ kháng sinh carbapenem Carbapenem là nhóm kháng sinh phổ rộng được sử dụng rộng rãi trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn. Đối với meropenem, lượng meropenem tiêu thụ hàng năm gia tăng rõ rệt ở các nước trên thế giới. Trong nghiên cứu tại một bệnh viện ở Đài Loan, Mei-Chun Lee và cộng sự đã đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh meropenem trong vòng 8 năm từ 2012, kết quả cho thấy kháng sinh này có lượng tiêu thụ tăng mạnh (p<0.001) [97]. Ở một nghiên cứu khác tại Thái Lan và Trung Quốc cũng cho thấy kết quả tương tự, lượng meropenem sử dụng tăng mạnh

từ trong những năm từ 2013 tới 2019 [142], [189]. Trong giai đoạn từ 2019 tới 2021

tại một bệnh viện ở Bosnia và Herzegovina, giá trị DDD/100 ngày nằm viện của

meropenem tăng dần từ 0,28 tới 2,33 [161]. Tại một số cơ sở y tế có triển khai

chương trình quản lý sử dụng kháng sinh như một nghiên cứu được thực hiện tại 4

bệnh viện ở Ả Rập Saudi, lượng tiêu thụ meropenem giảm rõ rệt (p<0,001) trong

vòng 5 năm từ năm 2015 đến 2019 [19]. Ngoài ra, kết quả nghiên cứu này còn cho

thấy tỷ lệ Acinetobacter spp. giảm nhạy cảm với meropenem tỷ lệ thuận với lượng

meropenem sử dụng. Về cơ cấu sử dụng, imipenem/cilastatin ít được sử dụng hơn

so với meropenem. Ở Mỹ và Canada, lượng tiêu thụ hai kháng sinh này trong giai

đoạn 2011 - 2013 lần lượt là 20,1% và 49% DDDs [147]. Tương tự ở khu vực

Trung Đông, trong vòng 5 năm từ 2015 tới 2019, meropenem có giá trị tiêu thụ

DDDs là 173 trong khi imipenem/cilastatin là 50 [19].

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Ninh Thị Như Quỳnh và cộng sự cho thấy có

4 loại kháng sinh carbapenem được sử dụng trong các cơ sở y tế tại 63 tỉnh thành của Việt Nam trong giai đoạn từ 2013 tới 2018 bao gồm imipenem/cilastatin, meropenem, doripenem và etarpenem. Trong đó, imipenem/cilastatin lại là kháng sinh được sử dụng phổ biến và rộng rãi nhất, chiếm tỷ lệ 50,7% [144]. Tương tự như kết quả trên, ở một nghiên cứu tại thành phố Hồ Chí Minh xác định mô hình đề kháng kháng sinh ở bệnh nhân ICU viêm phổi liên quan đến thở máy, khoảng 50% bệnh nhân được điều trị bằng imipenem, chiếm tỷ lệ lớn nhất trong các loại kháng sinh được sử dụng. Trong khi đó tỷ lệ này của meropenem chỉ là 20% [168]. Lượng tiêu thụ kháng sinh carbapenem cũng có sự khác biệt giữa các bệnh viện. Nghiên cứu của Nguyễn Trọng Khoa và cộng sự đã tiến hành so sánh thực trạng sử dụng kháng sinh tại hai bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Bình và bệnh viện đa khoa tỉnh Nam Định giữa hai năm 2017 và 2019. Kết quả cho thấy trong khi tổng số DDDs của carbapenem ở Thái Bình giảm mạnh gần 5 lần từ 56,00 xuống 10,5 vào năm 2017 thì xu hướng tiêu thụ tăng lên lại được thấy ở bệnh viện đa khoa tỉnh Nam Định khi con số này tăng từ 43,25 tới 129,25 trong khoảng thời gian nghiên cứu [9].

Về chỉ định Carbapenem được sử dụng chủ yếu trong các trường hợp nhiễm khuẩn hô hấp, nhiễm khuẩn tiết niệu - sinh dục, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn tiêu hóa. Trong một nghiên cứu thuần tập tại Pháp, imipenem là carbapenem được kê đơn nhiều nhất ở cả trẻ em (n = 205, 51%) và người lớn (n = 219, 59%). Còn với meropenem, tỷ lệ này lần lượt là 48% và 36% ở trẻ em và người lớn. Trong số 738

đơn thuốc có carbapenem, tỷ lệ các bệnh ghi nhận được là nhiễm khuẩn tiết niệu

(n = 200, 27%), nhiễm khuẩn huyết (n = 181, 25%) và viêm phổi (n = 153, 21%).

Sốc nhiễm khuẩn được ghi nhận với tỷ lệ 9% (n = 66) [140]. Nghiên cứu của

Janssen J và cộng sự đánh giá tính phù hợp của việc kê đơn carbapenem tại một

bệnh viện ở Canada cho thấy carbapenem, bao gồm cả meropenem, imipenem-

cilastatin, etarpenem được kê đơn cho nhiều chỉ định khác nhau. Trong đó 53% các

trường hợp được chỉ định là nhiễm khuẩn tiết niệu - sinh dục, tiếp theo là nhiễm

khuẩn hô hấp và tiêu hoá với tỷ lệ chỉ định lần lượt là 33% và 26% [77]. Wissam K

Kabbara và cộng sự đã chỉ ra phần lớn bệnh nhân được chỉ định imipenem được

chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu (27%), thường do vi khuẩn sinh β-lactamase hoặc

nhiễm khuẩn huyết không rõ nguyên nhân (22%). Viêm phổi bệnh viện được chỉ

định với tỷ lệ 19% và sốt giảm bạch cầu với 10% bệnh nhân. Nhiễm khuẩn ổ bụng,

xương khớp và nhiễm khuẩn bàn chân do tiểu đường ít phổ biến nhất, mỗi loại chỉ

chiếm 2% số bệnh nhân được chỉ định imipenem. Kết quả nghiên cứu cũng cho thấy 50% số bệnh nhân được chỉ định ở khoa Nội và ICU cho nhiễm khuẩn tiết niệu (27%) hoặc nhiễm khuẩn huyết (22%). Trong đó, 97,2% các trường hợp được đánh giá là phù hợp khi sử dụng imipenem ở phác đồ kinh nghiệm. Ngoài ra, 33% các trường hợp được đánh giá không phù hợp khi sử dụng imipenem chủ yếu là do không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận [84]. Trong nghiên cứu của Nada A Alsaleh và cộng sự tại một bệnh viện ở Ả Rập Saudi, viêm phổi (26,6%) và nhiễm khuẩn huyết (24,9%) là những chỉ định phổ biến nhất khi bắt đầu điều trị kháng sinh. Tác giả đánh giá việc sử dụng meropenem và imipenem trên 2700 bệnh nhân ở các phác đồ theo kinh nghiệm, phác đồ điều trị theo vi khuẩn đích và phác đồ kháng sinh dự phòng. Kết quả cho thấy 100% các kháng sinh carbapenem được chỉ định trong phác đồ điều trị dự phòng đều không phù hợp. Ngoài ra, meropenem có tỷ lệ sử dụng không phù hợp lớn hơn so với imipenem ở cả phác đồ kinh nghiệm và phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn. Các nguyên nhân chủ yếu bao gồm: sử dụng kháng sinh có hoạt phổ quá rộng (13,0%), sử dụng kháng sinh mà không yêu cầu nuôi cấy vi khuẩn gây bệnh (7,5%), thất bại trong việc xuống thang kháng sinh (3,5%), tiếp tục kê đơn kháng sinh dù kết quả xét nghiệm cho thấy vi khuẩn kháng thuốc (1,3%) và dị ứng với thuốc kháng sinh được kê đơn (0,2%) [21]. Trong nghiên cứu của Ebrahim Salehifar và cộng sự ở Iran, sự phù hợp khi sử dụng meropenem được đánh giá trên các khía cạnh về chỉ định, liều dùng, khoảng cách giữa các liều và thời gian điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy meropenem chủ yếu được sử dụng ở

khoa ICU trong điều trị viêm phổi. Tuy nhiên có tới 59% bệnh nhân sử dụng

meropenem được đánh giá là không phù hợp, trong đó tần suất sử dụng thuốc và

phác đồ điều trị là hai khía cạnh có tỷ lệ không phù hợp nhiều nhất lần lượt là 34%

và 28% [152]. Trong nghiên cứu tại một bệnh viện ở Oman trên 400 bệnh nhân,

meropenem được sử dụng chủ yếu trong phác đồ theo kinh nghiệm trong 382/300

(96%) trường hợp. Phần lớn các bệnh nhận được dùng đúng liều meropenem

(315/361-87%). Tuy nhiên chỉ có 49% (196/400) trường hợp được coi là phù hợp về

chỉ định. Tỷ lệ sử dụng kháng sinh hợp lý theo kết quả nuôi cấy và độ nhạy cảm của

vi khuẩn là 55% (112/202 trường hợp). Hầu hết các trường hợp sử dụng thuốc

không phù hợp được ghi nhận ở bệnh nhân ung thư (31/42-74%), bệnh về huyết học

(61/101-60%) và trong các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp (126/155-81%), nhiễm

khuẩn tiết niệu (40/46-87%) [18].

Về liều dùng

Carbapenem hiện nay được sử dụng với nhiều chế độ liều khác nhau tại các cơ sở điều trị. Kết quả nghiên cứu của Al-Hadithi và cộng sự cho thấy liều dùng meropenem thay đổi tùy theo chỉ định lâm sàng và chức năng thận của bệnh nhân, với mức liều phổ biến nhất là 1 gam mỗi 8 giờ chiếm 62% số bệnh nhân. Ngoài ra, hầu hết bệnh nhân được dùng meropenem trong thời gian 5-10 ngày [18]. Ở một nghiên cứu tại Iran trong thời gian từ 2013 tới 2014, meropenem chủ yếu được chỉ định cho bệnh nhân viêm phổi. Trong đó, mức liều mà nhóm nghiên cứu ghi nhận được có giá trị trung bình là 2,06 +/- 0,88 gam cùng với thời gian điều trị trung bình là 7,3+/- 5,6 ngày [152]. Một mô hình dược động học quẩn thể với các mô phỏng Monte Carlo đã được phát triển với mục đích tính toán các phác đồ meropenem liều cao được phép sử dụng (được định nghĩa là các phác đồ có khả năng meropenem đạt Css >100 mg/L với tỷ lệ ≤10 - 15%). Phác đồ này có thể được coi là an toàn để điều trị nhiễm trùng KPC-Kp do các chủng kháng meropenem. Mô phỏng dựa trên liều lượng cho phép liều của meropenem lên tới 6 g/ngày với xác suất đạt được đích (PTA) > 80% của 100% T>1×MIC so với KPC-Kp với meropenem MIC ≤32 mg/L ở bệnh nhân có mức CLcr <130 ml/phút. Liều lượng 8 g/ngày có thể đạt được mục tiêu tương tự ở những bệnh nhân có CLcr từ 130 đến 200 ml/phút. Trong việc đối mặt với một vi khuẩn có MIC là 64 mg/L, có thể một phác đồ liều cao hơn (lên đến 11g/ngày) nên được xem xét [134]. Còn trong một tổng quan hệ thống về liều cùng của meropenem, các chế độ liều được báo cáo trong các nghiên cứu dao động từ 1 đến 2 g sau 6, 8 hoặc 12 giờ, tổng cộng là 3 đến 6 g/ngày. Liều lượng thường cao

hơn nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nặng hoặc vi khuẩn có MIC cao, có thể truyền

liên tục (trong 24 giờ) hoặc kéo dài [163]. Tại Việt Nam, đối với Klebsiella

pneumoniae kháng thuốc, nghiên cứu của Trương Anh Quân và cộng sự cho thấy

liều 2g/ngày truyền liên tục của meropenem có khả năng đạt đích 100%T>MIC khi

phân tích qua mô hình dược động học quần thể tại Bệnh viện Bạch Mai [170]. 1.1.4.2. Tình hình đề kháng kháng sinh carbapenem

Trên thế giới, nhiều chủng vi khuẩn gây bệnh đã trở nên ngày càng kháng

thuốc kháng sinh. Các kháng sinh “thế hệ một” gần như không được lựa chọn trong

nhiều trường hợp. Các kháng sinh thế hệ mới đắt tiền, thậm chí cả một số kháng

sinh thuộc nhóm “lựa chọn cuối cùng” cũng đang mất dần hiệu lực.

Xét trên phạm vi toàn cầu, Đông Nam Á và Nam Á được coi khu vực có tỷ lệ

vi khuẩn Gram âm đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Trong đó, Việt Nam là

nước được xếp vào các quốc gia có mức đề kháng cao với tỷ lệ nhiễm A. baumannii

kháng carbapenem từ 40 - 50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem là 5 - 10% [70].

Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2017 đã xác định các vi khuẩn kháng thuốc quan trọng nhất ở cấp độ toàn cầu đối với nhu cầu về các phương pháp điều trị mới, cần được ưu tiên nghiên cứu và phát triển kháng sinh mới. Có 12 họ vi khuẩn được phân theo các cấp độ ưu tiên: quan trọng, cao và trung bình trong đó các vi khuẩn Acinetobacter baumannii kháng carbapenem, Pseudomonas aeruginosa kháng carbapenem, Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumonia, Escherichia coli, Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., và Providencia spp, Morganella spp.) kháng carbapenem, cephalosporin thế hệ 3 được xếp vào nhóm ưu tiên quan trọng. Các vi khuẩn này đã kháng với các kháng sinh phổ rộng carbapenem, C3,4G.

Báo cáo về tình hình sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện trong cả nước giai đoạn 2008 - 2009 đã chỉ ra trong số các tác nhân gây bệnh phân lập được, vi khuẩn Gram âm chiếm tới 78,5%, chủ yếu là các vi khuẩn đường ruột như E. coli và K. Pneumoniae [6]. Nghiên cứu của Phạm Hùng Vân và nhóm nghiên cứu MIDAS năm 2010 cho thấy Enterobacteriaceae còn nhạy cảm cao với carbapenem nhưng P. aeruginosa đã kháng carbapenem với tỷ lệ đề kháng meropenem và imipenem tương ứng lần lượt là 15,4% và 20,7%. Trong khi đó, tỷ lệ đề kháng của A. baumannii với meropenem là 47,3% và tỷ lệ này với imipenem là 51,1% [16].

Đề kháng carbapenem của vi khuẩn Gram âm đang dần trở thành đặc thù của

các khoa hồi sức tích cực tại Việt Nam, chủ yếu do vi khuẩn Gram âm với tỷ lệ đề

kháng carbapenem cao. Mức độ sử dụng kháng sinh cao cho thấy nhu cầu cấp thiết

về tăng cường năng lực trong cả việc sử dụng kháng sinh hợp lý và các nỗ lực kiểm

soát nhiễm khuẩn ở cấp quốc gia, khu vực và địa phương các cấp độ. Nghiên cứu

cắt ngang thu thập dữ liệu của 3287 bệnh nhân từ 15 đơn vị điều trị tích cực tại Việt

Nam giai đoạn 2012 - 2013 cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện là

29,5% cao hơn so với tỷ lệ được báo cáo từ các đơn vị hồi sức tích cực cho người

lớn ở các bệnh viện châu Âu sử dụng cùng một phác đồ, chủ yếu do vi khuẩn Gram

âm kháng carbapenem gây ra. Các căn nguyên chính phân lập được bao gồm A.

baumannii (24,4%), P. aeruginosa (13,8%), và K. pneumoniae (11,6%) với tỷ lệ

kháng carbapenem tương ứng là 89,2%, 55,7% và 14,9% [139]. Tại Bệnh viện Bạch

Mai, khảo sát của Phạm Hồng Nhung và cộng sự cũng chỉ ra A. baumannii, P.

aeruginosa và K. pneumoniae là tác nhân gây bệnh hàng đầu tại khoa Hồi sức tích cực trong giai đoạn 2011 - 2015. Tỷ lệ phân lập được các vi khuẩn này năm 2015 lần lượt là 38,0%; 16,2% và 15,2% [12]. Đồng thời, các vi khuẩn này đề kháng với kháng sinh carbapenem khá cao, tỷ lệ nhạy cảm chỉ còn dưới 40%.

Trong một nghiên cứu về tỷ lệ hiện mắc và các yếu tố nguy cơ nhiễm khuẩn đường ruột kháng carpapenem trong số bệnh nhân nhập viện tại Việt Nam được thực hiện trên tại 12 bệnh viện trên cả nước trong giai đoạn năm 2017-2018, kết quả nghiên cứu cho thấy trung bình 52% bệnh nhân nhập viện trên khắp Việt Nam nhiễm vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem. Tỷ lệ nhiễm vi khuẩn đường ruột kháng carbapenem tăng từ 13% vào ngày nhập viện lên 89% vào ngày thứ 15 nằm viện. Sự xâm nhập nhanh chóng CRE trong số bệnh nhân nội trú Việt Nam đã đạt đến tỷ lệ thành dịch, tạo ra gánh nặng lớn cho hệ thống chăm sóc sức khỏe do tăng nguy cơ mắc nhiễm khuẩn bệnh viện, tăng thời gian nằm viện và tăng tỷ lệ tử vong [167].

Trong một nghiên cứu năm 2020 về mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện gen mã hóa carbapenemase của các chủng Acinetobacter baumannii phân lập tại một số bệnh viện, 144 chủng A. baumannii phân lập từ 9 bệnh viện thuộc 3 miền ở Việt Nam được nghiên cứu để xác định nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của kháng sinh và tìm mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện một số gen mã hóa carbapenemase. Kết quả nghiên cứu cho thấy, 7/9 kháng sinh bị kháng trên 70,8%; 83,3% số chủng kháng cả

3 kháng sinh thuộc nhóm carbapenem [10].

Nhìn chung, vi khuẩn đề kháng carbapenem có xu hướng tăng cao trong

những năm gần đây, là vấn đề đáng lo ngại cho nhiều bệnh viện khi carbapenem

gần như là kháng sinh điều trị cuối cùng. Do đó, cần có biện pháp quản lý, bảo tồn

kháng sinh hợp lý, đặc biệt là các kháng sinh nhóm dự trữ. 1.1.5. Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh carbapenem dựa trên đặc điểm dược động học/dược lược học (PK/PD) 1.1.5.1. Đặc điểm PK/PD của kháng sinh carbapenem

a. Đặc điểm dược động học Các đặc điểm hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của imipenem và

meropenem được tổng hợp ở Bảng 1.6

Bảng 1.6. Đặc điểm dược động học của imipenem và meropenem trên người có

chức năng thận bình thường

Imipenem Meropenem Quá trình

Hấp thu Imipenem thực tế không hấp thu qua đường uống, nên phải dùng đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch [4]

Phân bố

Meropenem hấp thu kém qua đường tiêu hóa, được sử dụng đường tiêm tĩnh mạch, cũng có thể dùng qua đường tiêm bắp [117] Meropenem phân bố tốt vào mô và dịch cơ thể bao gồm phổi, dịch phế quản, dịch mật, dịch não tủy, các mô phụ khoa, cơ, da, phúc mạc [24], [195], [199]. Thể tích phân bố trung bình khoảng 0,25 L/kg (11- 27 L) [199]. Thể tích phân bố người lớn: 15 - 20 L, trẻ em: 0,3 - 0,4 L/kg [195] Thuốc liên kết protein huyết tương thấp, xấp xỉ 2% [4], [24], [117], [199]

Chuyển hóa

Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân vòng β-lactam tạo ra chất chuyển hóa không có hoạt tính kháng khuẩn [195], [199]. Do có nhóm β-methyl ở vị trí C số 1, meropenem bền với enzym DHP-I với imipenem. Vì vậy meropenem không cần dùng kèm với các chất ức chế DHP-I [117]. Imipenem khuếch tán tốt vào trong nhiều mô của cơ thể, nước bọt, đờm, mô màng phổi, dịch khớp, dịch não tủy và mô xương. Imipenem và cilastatin phân bố vào nhau thai và nước ối, có bài tiết vào sữa mẹ. Imipenem có khả năng phân bố vào dịch não tủy nhưng với nồng độ thấp, bằng khoảng 1 - 10% nồng độ trong huyết thanh [4], [23]. Khoảng 20% imipenem và 40% cilastatin liên kết với protein huyết tương [4], [196], [200]. Imipenem được chuyển hóa ở thận bởi enzym dehydropeptidase-I (DHP-I) thành chất chuyển hóa không còn hoạt tính nhưng độc với thận. Sử dụng đồng thời với Cilastatin giúp imipenem không bị chuyển hóa bởi DHP-I [189], [193]. Imipenem cũng được chuyển hóa theo cơ chế ngoài thận, không liên quan đến DHP-I thành chất chuyển hóa không có hoạt tính tương tự như chuyển hóa ở thận [23].

Imipenem Meropenem Quá trình

liều thải

Thải trừ

imipenem

Imipenem thải trừ qua lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận, tỷ lệ imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi là 5 - 45% khi dùng đơn độc và tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin. Khoảng 1% imipenem đào thải qua mật vào phân.. Imipenem có thể loại bỏ bằng thẩm phân máu [4]. Thời gian bán thải của trong huyết thanh khoảng 1 giờ [4], [196], [200]

b. Đặc điểm dược lực học

Tương tự như kháng sinh β-Lactam, tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh carbapenem thông qua cơ chế gắn với protein liên kết penicilin (PBPs), acyl hóa gốc D alanintranspeptidase, ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [192].

Meropenem và imipenem thuộc nhóm kháng sinh carbapenem phổ rộng, có

tác dụng trên cả vi khuẩn Gram dương và Gram âm hiếu khí và kỵ khí bao gồm:

- Vi khuẩn Gram (+) ưa khí: Staphylococcus aureus (nhạy với methicilin), Staphylococcus epidermidis, Streptococci (S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans, S. pneumoniae kể cả chủng kháng penicilin), Enterococci.

- Vi khuẩn Gram (-) ưa khí: các vi khuẩn Gram (-) không lên men bao gồm P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter spp, Neisseria và Haemophilus. Ngoài ra, phổ của carbapenem mở rộng trên cả các chủng sản xuất enzyme thủy phân kháng sinh, đặc biệt là enzyme AmpC beta-lactamase như Enterobacter spp và ESBL như E. coli, Klebsiella spp.

- Đối với vi khuẩn kỵ khí: carbapenem có hoạt tính mạnh chống lại hầu hết các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) kỵ khí, bao gồm: Bacteroides (Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella bivia, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium mortiferum, Peptostreptococcus asaccharolyticus và Clostridium perfringens [85], [192].

- Các vi khuẩn đề kháng bao gồm: Enterococcus faecium kháng ampicilin, Staphylococci kháng methicilin, Stenotrophomonas maltophilia và một số chủng Clostridium difficile [37], [85].

Meropenem thải trừ chủ yếu quan lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận ở dạng còn nguyên vẹn, khoảng trừ thuốc được 70% nguyên vẹn trong vòng 12 giờ [195]. Thải trừ qua phân chỉ chiếm khoảng 2% [199]. Ở những người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải trung bình của thuốc là khoảng 1 giờ. Meropenem có thải trừ thông qua lọc máu [4], [121], [195], [199]

Carbapenem có tác dụng diệt khuẩn nhanh do chúng gắn với ái lực cao với

hầu hết các PBPs của cả vi khuẩn Gram (-) và Gram (+) [85]. Hoạt lực của các

kháng sinh trong nhóm cũng có sự khác biệt nhất định. Phổ tác dụng của

meropenem tương tự nhưng có phần mạnh hơn trên chủng Gram (-) và kém hơn

trên vi khuẩn Gram (+) khi so với imipenem [85], [192].

Các kháng sinh carbapenem có phổ rộng, hoạt lực mạnh chống lại các vi

khuẩn Gram âm đã kháng với các β-Lactam khác do carbapenem ổn định với hầu

hết các beta lactamase bao gồm cả betalactamase AmpC và các ESBL [125], [192].

Tuy nhiên đã xuất hiện nhiều trường hợp đề kháng với carbapenem và được giải

thích theo bốn cơ chế chính. Thứ nhất, thay đổi cấu dạng không gian của PBPs dẫn

tới giảm ái lực kháng sinh với PBPs. Thứ hai, thay đổi tính thấm ở màng tế bào vi

khuẩn, trong đó có biến đổi cấu trúc hoặc biểu hiện của kênh porin như: giảm biểu

hiện của porin trên lớp áo ngoài, thu hẹp porin, đột biến tạo kênh porin cấu trúc cồng kềnh hơn và tích điện để hạn chế sự thấm qua của thuốc. Thứ ba, tổng hợp các beta-lactamase bao gồm bốn lớp gây đề kháng với carbapenem là Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), metallobeta-lactamase (MBL) và AmpC-beta- lactamase, oxacilinase (OXA). Thứ tư, hoạt động của bơm tống thuốc dẫn tới tăng vận chuyển ngược ra khỏi tế bào vi khuẩn [116], [125], [192].

c. Sự thay đổi dược động học/dược lực học của meropenem và imipenem trên

bệnh nhân nặng Các chất kháng sinh có thể được phân nhóm theo tính chất lý hóa thành thân nước và thân dầu. Kháng sinh nhóm β-Lactam là loại thuốc thân nước, phân bố vào không gian ngoại bào và có thể tích phân bố nhỏ (Vd: 0,1–0,4 L/kg). Những bệnh nhân nặng có biến động đáng kể về các thông số sinh lý, dẫn đến PK bị thay đổi bao gồm tăng Vd và tăng hoặc giảm độ thanh thải (Cl) [171], [186]. Những thay đổi về độ thanh thải và/hoặc thể tích phân bố có thể dẫn đến giảm đáng kể nồng độ thuốc trong huyết tương dẫn đến không đạt được các mục tiêu dược động học/dược lực học, do đó tỷ lệ thất bại điều trị cao hơn [171].

Dưới đây là một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học/dược lực học của meropenem và imipenem trên bệnh nhân nặng. Các yếu tố này được phân thành 3 nhóm: tăng thể tích phân bố, tăng độ thanh thải, giảm độ thanh thải của thuốc.

- Các yếu tố dẫn đến tăng thể tích phân bố Phù

Tình trạng phù nề là nguyên nhân chủ yếu làm thay đổi Vd của kháng sinh,

chủ yếu là với các kháng sinh ít phân bố vào dịch ngoại bào (kháng sinh thân nước).

Trong đó, nhiễm khuẩn huyết và chấn thương là hai nguyên nhân thường gặp làm

tăng dịch ngoại bào trên bệnh nhân nặng. Trong hai trường hợp trên, tình trạng tổn

thương các tế bào nội mô làm tăng tính thấm thành mạch, giảm albumin máu

nghiêm trọng (<1,5 mg/dL), làm giảm áp lực keo và thoát dịch lòng mạch gây hiện

tượng “ngăn thứ 3” dẫn tới thể tích phân bố của thuốc thân nước gia tăng đáng kể

[135]. Nếu không tăng liều khởi đầu hoặc liều nạp, có thể sẽ mất đến 1 – 2 ngày

nồng độ thuốc huyết tương mới đạt tới trạng thái ổn định và rõ ràng có thể ảnh

hưởng tới hiệu quả lâm sàng [32].

Hạ albumin máu

Hạ albumin máu là một tình trạng phổ biến ở bệnh nhân nặng. Tới hơn 40%

bệnh nhân nhập khoa hồi sức tích cực có trị số albumin huyết thanh nền dưới 25 g/dl. Đây là hậu quả của sự tăng rò rỉ albumin qua nội mạc mao mạch, do quá tải dịch hoặc do nuôi dưỡng kém.

Tình trạng này làm giảm áp lực keo của máu và gây ra thoát dịch lòng mạch, tăng tỷ lệ kháng sinh ở dạng tự do trong máu từ đó làm tăng Vd của kháng sinh [135]. Tuy nhiên hạ albumin máu thường đi kèm với tăng thể tích phân bố và thanh thải của các thuốc kháng sinh thân nước, nên tỷ lệ dạng tự do sẽ nhanh chóng bị pha loãng và thải trừ. Tình trạng hạ albumin được coi là yếu tố ảnh hưởng quan trọng trên lâm sàng với các kháng sinh có tỷ lệ liên kết lớn với protein huyết tương (tỷ lệ gắn > 85 – 90%) và thải trừ chủ yếu qua thận [32], [135].

Một số yếu tố khác Một số bệnh nhân nặng như tràn dịch màng phổi, viêm trung thất, cổ trướng, oxy hóa màng ngoài cơ thể (ECMO) và dẫn lưu phẫu thuật tại nhà, hoặc những người đang điều trị thay thế thận (RRT) cũng có thể làm tăng thể tích phân bố (Vd) của nhóm kháng sinh β-lactam [32], [135], [171].

- Các yếu tố dẫn đến tăng thanh thải thuốc Tăng thanh thải thận (Augmented renal Clearance - ARC) Tăng thanh thải thận (ARC) là hiện tượng thận gia tăng thải trừ các chất hòa tan, bao gồm cả thuốc, ở mức độ cao hơn bình thường. ARC được xác định khi mức lọc cầu thận đo được lớn hơn 130 mL/phút/1.73 m2. Một số tình trạng bệnh lý có thể dẫn tới ARC bao gồm: nhiễm khuẩn huyết, chấn thương trong đó có bỏng, viêm

tụy cấp, rối loạn tự miễn, thiếu máu cục bộ và các phẫu thuật lớn. Các tình trạng này

cũng thường liên quan đến sự tăng thể tích phân bố của thuốc, vì vậy khiến nồng độ

thuốc càng có nguy cơ không đạt được hiệu quả điều trị [32].

Mức độ ảnh hưởng của ARC tới hiệu quả diệt khuẩn xét từ khía cạnh PK/PD

phụ thuộc vào đặc tính diệt khuẩn của kháng sinh đó. Với kháng sinh phụ thuộc thời

gian như β-lactam, hiệu quả diệt khuẩn tối ưu nếu duy trì được nồng độ thuốc trong

huyết tương cao hơn trị số MIC vi khuẩn trong khoảng đưa liều (% fT>MIC). Do đó

β-lactam rất dễ bị ảnh hưởng bởi tác động của ARC. Việc truyền liên tục β-lactam

đã được đề xuất để tối đa hóa thời gian vi khuẩn tiếp xúc với nồng độ kháng sinh

thích hợp, đặc biệt khi có các bệnh nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc [32].

Bỏng

Pha đầu tiên của tổn thương bỏng gọi là pha cấp (48-72 giờ đầu) hay pha hồi

sức, trong đó xảy ra viêm tại chỗ, mất tính toàn vẹn mạch, sự mất dịch từ hệ tuần

hoàn, phù nề lan rộng, giảm thể tích tuần hoàn. Mức độ lọc cầu thận có thể giảm do mất dịch giảm thể tích tuần hoàn [76], [135].

Sau 48-72 giờ đầu, pha tăng chuyển hóa tiếp theo đặc trưng bằng quá trình đáp ứng viêm hệ thống (SIRS), tăng hoạt động chức năng gan thận, tăng thanh thải thận [76]. Giai đoạn này thường được đặc trưng bởi sự gia tăng cung lượng tim dẫn đến tăng cường lưu lượng máu đến thận, tốc độ lọc cầu thận có thể tăng lên đáng kể so với nhóm chứng khỏe mạnh. Kết quả là độ thanh thải qua thận của hầu hết các kháng sinh ưa nước (trong đó β-lactam) sẽ tăng đáng kể [135].

Một số yếu tố khác Một số yếu tố khác có liên quan quan đến tăng thanh thải thuốc: tăng cường huyết động (haemodynamically active drugs), các thuốc vận mạch (vasopressor), bệnh bạch cầu cấp, lạm dụng thuốc (drug abuse) [135], [186].

- Các yếu tố dẫn đến giảm thanh thải thuốc Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury – AKI) Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury – AKI) là một trong những biến chứng thường gặp ở đơn vị hồi sức tích cực, đặc biệt trên nền bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Khi lưu lượng máu qua thận giảm, thanh thải các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận cũng giảm theo đó. Một số yếu tố có thể kích hoạt tổn thương suy thận cấp tiến triển, đặc biệt đó là sốc do xuất huyết, nhiễm khuẩn huyết, chấn thương, suy đa tạng, bỏng diện rộng, sốc tim, các nguyên nhân tim mạch khác, hoặc do các thuốc độc thận như aminoglycoside, vancomycin, methotrexate, ciclosporin [32],

[135].

Các kháng sinh thân nước thải trừ chủ yếu qua thận đều bị ảnh hưởng bởi suy

thận cấp, và mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào mức độ suy thận thể hiện thông qua

trị số độ thanh thải creatinin và % lượng thuốc thải trừ qua thận dạng còn hoạt tính.

Đối với các kháng sinh phụ thuộc thời gian như nhóm β – lactam, cần giữ nguyên

khoảng cách đưa liều và giảm liều dùng để tối ưu được tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc

tự do ở trên MIC so với khoảng cách đưa liều (% fT>MIC) [32].

Điều trị thay thế thận (Renal replacement therapy - RRT)

Trong trường hợp AKI đe dọa tính mạng, điều trị thay thế thận (RRT) có thể

được yêu cầu. Ba loại RRT thường được thực hiện ở bệnh nhân ICU: lọc máu liên

tục, ngắt quãng và lọc máu in-between (SLED). Điều trị thay thế thận liên tục có thể

được áp dụng như lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVH), thẩm tách máu

liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch (CVVHD), lọc và thẩm tách máu liên tục tĩnh mạch -

tĩnh mạch (CVVHDF).

Các phương pháp lọc máu này đều loại bỏ đáng kể các kháng sinh thân nước, trọng lượng phân tử thấp, liên kết protein huyết tương thấp và độ thanh thải thận cao. RRT làm việc dự đoán nồng độ kháng sinh khó khăn vì độ thanh thải thuốc có thể thay đổi tùy theo phương thức RRT, liều dùng, vật liệu lọc, diện tích bề mặt, và lưu lượng máu. Theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM) cũng đã được khuyến cáo là phương pháp phù hợp để tối ưu hóa liều trên các bệnh nhân nặng cần RRT [32].

d. Đích PK/PD của kháng sinh carbapenem

Tương tự như các kháng sinh β-Lactam, carbapenem cũng là nhóm kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian. Xét từ quan điểm dược động học/dược lực học (PK/PD), thông số dự đoán tốt nhất hiệu quả diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc thời gian đó là T>MIC [125], [192]. Điều này có nghĩa rằng càng duy trì được nồng độ thuốc tự do trong máu cao hơn trị số nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn gây bệnh (MIC), hoạt tính diệt khuẩn của kháng sinh càng mạnh. Với carbapenem, đích T>MIC cần đạt cho hiệu quả kìm khuẩn là 20% và cho hiệu quả diệt khuẩn là 40% [83], [125], [192].

Một số ít nghiên cứu khác đặt ra đích PK/PD khác như nghiên cứu của Chen (2020) đặt đích PK/PD là 70% fT>MIC [47]; nghiên cứu của Jaruratanasirikul (2015) đặt đích PK/PD là 80% fT>MIC [79]; hay một số nghiên cứu đặt đích PK/PD chỉ là 30% fT>MIC [96], [151]. Nghiên cứu của Cojutti (2017) mô phỏng

thêm trên đích PK/PD rất cao là 100% fT>2MIC, 100% fT>3MIC, 100% fT>4MIC

[51]. Những đích rất cao này cũng đã được đề cập đến trong Hướng dẫn tối ưu hóa

việc điều trị kháng sinh β-Lactam ở những bệnh nhân nặng của Hiệp hội Dược

phẩm và Điều trị Pháp năm 2019 [66]. Một số nghiên cứu khác đạt đích PK/PD rất

đặc biệt như nồng độ trạng thái cân bằng (Css) ≥8 mg/L [115]; Cmin/MIC= 5 [174]; 100% Cmin> 4MIC [110]; nồng độ đáy (Ctrough)> 8 mg/L [157]. Về bản chất, các

đích đều hướng tới duy trì thời gian nồng độ thuốc cao hơn MIC vi khuẩn cao; thể

hiện trung gian thông qua độ Ctrough hay Cmin.

Nhìn chung, đích PK/PD 40% fT>MIC là mục tiêu thường được sử dụng

trong hầu hết trong các nghiên cứu PK/PD được công bố trước đây [38], [67], [87],

[109], [160], [174], [176]; và trong các bài báo tổng quan về carbapenem [83],

[192]. Ngoài ra, đối với các bệnh nhân nặng, một số nghiên cứu đề xuất mục tiêu

PK/PD là 100% fT>MIC [53], [81], [123], [164], [191]. Bên cạnh đó, có các nghiên

cứu đề xuất đích 100%fT> 4 - 5 MIC để tối ưu hóa đáp ứng vi sinh và đáp ứng lâm sàng [100], [150], [188]. Ngoài ra, có nghiên cứu in vitro chỉ ra 100% fT> 4 - 5 MIC có thể giúp ngăn ngừa tạo ra các quần thể chọn lọc đột biến [165]. 1.1.5.2. Phương pháp dược động học quần thể và kỹ thuật mô phỏng Monter Carlo trong phân tích PK/PD

a. Phương pháp dược động học quần thể

Dược động học quần thể là môn khoa học nghiên cứu về nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể thuộc quần thể đích điều trị, ở liều của thuốc nghiên cứu [17], [173], [203].

Mô hình hóa bằng dược động học quần thể không phải là một phương pháp mới mà thực ra đã được xây dựng và phát triển từ những năm 1972 bởi nhóm nghiên cứu Sheiner và cộng sự [118].

Trước đây, các thông số quần thể được ước tính chủ yếu thông qua hai phương pháp, tạm gọi là các phương pháp dược động học truyền thống. Thứ nhất là phương pháp “naive pooled approach” (tạm dịch là gộp dữ liệu thô), trong đó tất cả dữ liệu nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân được gộp lại để khớp mô hình dược động học. Nhược điểm của phương pháp gộp dữ liệu thô là không chỉ ra và lý giải được sự dao động về dược động học giữa các cá thể cũng như mối liên hệ giữa các thông số này với các đặc điểm của từng bệnh nhân. Thứ hai là phương pháp “two- stage approach” (tạm dịch là tiếp cận hai giai đoạn). Trong giai đoạn đầu tiên, phương pháp này sẽ ước tính các thông số dược động học của từng cá thể, do đó các

cá thể phải được lấy mẫu máu theo một chương trình lấy mẫu đầy đủ (rich sample).

Sau đó, trong giai đoạn thứ hai, thông số quần thể sẽ được ước tính thông qua thống

kê mô tả trung bình và độ lệch chuẩn của các thông số cá thể trên. Trong giai đoạn

thứ hai này, mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh nhân - các thông số dược động học

cũng có thể được thiết lập thông qua các kĩ thuật hồi quy [173].

Phương pháp dược động học quần thể (population pharmacokinetics) phát

triển bởi tác giả Sheiner và cộng sự, năm 1972 đã khắc phục được các vấn đề trên,

đặc biệt là vấn đề lấy nhiều mẫu nồng độ trên một bệnh nhân. Phương pháp cho

phép sử dụng bộ dữ liệu với số lượng mẫu nồng độ hạn chế trên mỗi cá thể (sparse

data) để ước tính đồng thời các thông số quần thể, sự khác biệt giữa các cá thể và

ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán [118] Phương pháp này do đó được phân loại

thành tiếp cận 1 giai đoạn (One stage), dựa vào kỹ thuật mô hình hóa yếu tố ảnh

hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Nonlinear mixed effects).

Một số đặc điểm của dược động học quần thể đồng thời cũng là ưu điểm so

với dược động học truyền thống bao gồm [45], [62], [154], [173]:

Một là, về đối tượng nghiên cứu: - Tập trung hơn vào quần thể bệnh nhân đích thực tế dùng thuốc trên lâm sàng vì vậy sẽ phản ánh chính xác hơn dược động học của thuốc trên bệnh nhân thực sự dùng thuốc, so với dược động học truyền thống nói chung.

Hai là, về thiết kế nghiên cứu: - Thiết kế dùng thuốc và lấy mẫu linh hoạt, không quá chặt chẽ và nghiêm ngặt. Các mẫu đều có thể được thu thập và được phân tích dù bệnh nhân dùng các mức liều khác nhau, ở những thời điểm khác nhau cho tiện lợi.

- Số lượng mẫu lấy mỗi bệnh nhân trong dược động học quần thể cũng thường ít hơn, do vậy có thể nghiên cứu trên các nhóm quần thể như trẻ sơ sinh, bệnh nhân nặng, bệnh nhân AIDS, bệnh nhân ung thư - các đối tượng mà thường không thể lấy quá nhiều mẫu do các vấn đề liên quan đến đạo đức và y tế.

Ba là, về phân tích số liệu: - Dược động học quần thể phân tích được cả dữ liệu từ chương trình lấy mẫu

đầy đủ (rich data) và chương trình lấy mẫu không đầy đủ (sparse data).

- Ước tính thông số quần thể, thông số cá thể, dao động cá thể và phương sai chính xác hơn. Phương pháp cũng giúp đo lường tính chính xác của thông số thông qua ước lượng sai số chuẩn.

- Đo lường và lý giải được sự khác biệt dược động học giữa các cá thể. Thoạt

đầu, thuật ngữ “quần thể” có thể gây hiểu nhầm rằng các đặc tính cá thể không được

tính đến. Tuy nhiên, dữ liệu cá thể có vai trò quan trọng, thể hiện trong phân tích

ảnh hưởng của yếu tố thuộc về đặc điểm nhân khẩu học, bệnh lý, thuốc và can thiệp

đi kèm (được gọi là các yếu tố dự đoán - covariates) tới dược động học của thuốc.

- Ước lượng được mức dao động của cá thể theo thời gian.

- Ước lượng được mức độ dao động giữa các cá thể không giải thích được

bởi các yếu tố dự đoán trong quần thể nghiên cứu.

- Ước tính tốt hơn mức độ khác biệt giữa nồng độ thuốc quan sát và nồng độ

thuốc dự đoán bởi các thông số trong mô hình, hay gọi là sai số dự đoán (residual

error). Sai số này thường liên quan đến các yếu tố như: sai số phân tích, sai số về

thời gian, sai số đo lường, sai sót trong tuân thủ, sai số do tính thiếu đặc hiệu của

mô hình và một số nguồn sai số chưa rõ khác [154].

Bên cạnh các ưu điểm trên, dược động học quần thể cũng có một số hạn chế

như: phân tích thống kê phức tạp, xây dựng mô hình tốn nhiều thời gian và công sức, cần có kĩ năng và đào tạo trong phiên giải kết quả.

Bảng 1.7 dưới đây tóm tắt các ưu, nhược điểm nổi bật của dược động học

truyền thống và dược động học quần thể [154].

Bảng 1.7. Ưu và nhược điểm của dược động học truyền thống và quần thể

Dược động học truyền thống Dược động học quần thể

Ưu điểm

- Thường cần số lượng đối tượng khá ít - Thiết kế lấy mẫu thường cố định, giống nhau ở tất cả đối tượng - Thống kê quen thuộc, tính toán đơn giản

- Thường trên các bệnh nhân đích (thực sự dùng thuốc) - Có thể giúp thiết kế nghiên cứu linh hoạt trong khi đang điều trị - Ít mẫu/mỗi bệnh nhân - Tiết kiệm chi phí hơn - Phân biệt được khác biệt giữa các cá thể, khác biệt trong cá thể theo thời gian và sai số dự đoán của mô hình - Phần mềm mô hình hóa có sẵn

Nhược điểm

- Số lượng bệnh nhân lớn hơn - Phân tích thống kê phức tạp - Cần thu thập, biên soạn và kiểm tra lượng lớn dữ liệu - Xây dựng mô hình tốn nhiều công sức, tốn thời gian và cần chuyên sâu - Khó khăn trong xử lý dữ liệu mất (ví dụ: các yếu tố dự đoán trên tất cả bệnh nhân) - Đối tượng không đại diện cho quần thể bệnh nhân - Ít tiến hành trên trẻ em - Cần nhiều mẫu (thường > 10 mẫu/bệnh nhân) - Thường không theo dõi và lượng hóa được ảnh hưởng của yếu tố dự đoán (covariate) tới dược động học

Mô hình dược động học quần thể cuối cùng và các thông số dược động học

quần thể ước tính được sử dụng để để tính toán khả năng đạt đích PK/PD với các

chế độ liều của thuốc nghiên cứu bằng kỹ thuật mô phỏng Monte Carlo. Tổng hợp

một số nghiên cứu liên quan đến xây dựng mô hình được động học quần thể của

kháng sinh carbapenem hiện nay được trình bày tại Phụ lục 1. Trong tổng số 36

nghiên cứu (29 nghiên cứu đối với meropenem và 7 nghiên cứu đối với imipenem)

phần lớn các mô hình dược động học quần thể cuối cùng là mô hình hai ngăn truyền

tĩnh mạch, thải trừ bậc 1, các thông số phân bố log chuẩn, mô hình kết hợp sai số

cộng - tỷ lệ, yếu tố dự đoán có ý nghĩa là độ thanh thải creatinin.

b. Phương pháp mô phỏng Monte Carlo trong tối ưu hóa chế độ liều

Mô phỏng Monte Carlo về cơ bản là việc sử dụng phần mềm máy tính thông

qua các nền tảng mô phỏng để “mở rộng” kích thước mẫu của một nghiên cứu nhằm

cung cấp các dự đoán về kết quả có thể xảy ra của những phương pháp điều trị khác nhau, chẳng hạn như thay đổi liều lượng hoặc tần suất thuốc để đạt được các mục tiêu điều trị [148]. Bản chất của phương pháp mô phỏng Monte Carlo là khả năng tạo ra một chuỗi các số ngẫu nhiên độc lập có phân phối nhất định với trung bình và phương sai hữu hạn [33]. Mô phỏng Monte Carlo có thể thực hiện việc lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể với độ lặp lại 1000 - 10000 lần nhằm mục đích ước tính sự phân bố của biến đầu ra theo sự dao động của một số biến đầu vào.

 Biến đầu vào

Mô hình dược động học quần thể cuối cùng xây dựng được và các thông số dược động học quần thể ước tính từ mô hình được sử dụng làm biến đầu vào, cùng với các chế độ liều khác nhau được đưa vào mô phỏng Monte Carlo để tính toán khả năng đạt đích mong muốn.

 Biến đầu ra

- Xác định chỉ số PTA (probability of target attainment): là xác suất đạt đích PK/PD của carbapenem tại một giá trị MIC xác định. Cụ thể, mô phỏng Monte Carlo thực hiện việc lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể (biến đầu vào) với độ lặp lại N=1000-10.000, để mô phỏng đường cong dược động học cá thể từ đó ước tính khả năng đạt đích của PK/PD của quần thể (biến đầu ra - PTA).

- CFR (cumulative fraction of response): là tỷ lệ đáp ứng tích luỹ trên phân bố MIC thực tế của quần thể vi khuẩn. Thông số CFR được xác định bằng công thức:

CFR = � PTAi x Fi

Trong đó PTAi là khả năng đạt đích PK/PD tại mỗi giá trị MIC phân lập

được, Fi là tỷ lệ phần trăm số vi khuẩn phân lập được có MIC tương ứng [120].

Chỉ số PTA được sử dụng để xác định khả năng đạt đích của các chế độ liều

tại một giá trị MIC xác định. Dựa trên giá trị MIC cụ thể từ kết quả kháng sinh đồ,

chỉ số PTA được ước tính được cho từng chế độ liều. Chế độ liều tối ưu là chế độ

liều có chỉ số PTA cho khả năng đạt đích PK/PD mong muốn.

Trong khi đó, CFR là chỉ số được ước tính từ chỉ số PTA và phân bố MIC

của quần thể vi khuẩn để đưa ra kết luận về đáp ứng thuốc trên cả quần thể. Điều

này đòi hỏi phải có thông tin về tình hình nhạy cảm của vi khuẩn tại mỗi đơn vị

điều trị, cụ thể là phân bố MIC của vi khuẩn. Dựa vào giá trị đáp ứng tích lũy

(CFR), chế độ liều tối ưu được xác định là chế độ liều có thể phủ được một phần (ở

mức MIC50 hay MIC90) hay toàn bộ quần thể vi khuẩn. Từ đó, bảng chế độ liều

kinh nghiệm của thuốc đối với quần thể vi khuẩn tại đơn vị điều trị cụ thể sẽ được xây dựng và đề xuất sử dụng trên lâm sàng nhằm tối ưu hiệu quả điều trị theo tình hình đề kháng tại địa phương.

c. Một số ứng dụng của phương pháp phân tích PK/PD kháng sinh

* Đánh giá liều dùng của các kháng sinh Trên quần thể bệnh nhân nặng, đặc tính dược động học của thuốc, đặc biệt của kháng sinh thân nước như carbapenem thường biến đổi và có thể dao động nhiều giữa các bệnh nhân, thậm chí biến đổi trên chính bệnh nhân trong quá trình điều trị. Hậu quả của sự biến đổi này là bệnh nhân có thể giảm phơi nhiễm với thuốc, không đạt được nồng độ điều trị tối ưu, giảm hiệu quả lâm sàng, đặc biệt là làm tăng khả năng xuất hiện các chủng vi khuẩn đề kháng thuốc [32], [36], [135]. Việc sử dụng dữ liệu PK/PD để rà soát, xây dựng hướng dẫn về liều kháng sinh trên những bệnh nhân này sẽ giúp đạt được nồng độ thuốc tối ưu, đạt được hiệu quả điều trị [186]. Bên cạnh đó, mức độ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày càng gia tăng theo thời gian nên việc rà soát và đánh giá lại khả năng đạt đích (PTA) của các chế độ liều khác nhau đối với các kháng sinh này là hết sức cần thiết. Hạn chế của cách tiếp cận này là khả năng đạt đích của các chế độ liều này mới dừng ở mức mô phỏng, cần phải được tiếp tục đánh giá trên lâm sàng về hiệu quả, bên cạnh việc lựa chọn ngưỡng đạt đích PK/PD và ngưỡng PTA trong các nghiên cứu cũng khác nhau [177].

* Xác định điểm gãy nhạy cảm - đề kháng

Sau khi mô phỏng và ước tính PTA, biểu đồ giữa PTA của từng chế độ liều

và MIC được vẽ để xác định chế độ liều tối ưu nhất. Tiếp theo, các đích PK/PD của

chế độ liều này được vẽ đồ thị với trục hoành là MIC, trục tung là đích PK/PD với

giá trị trung bình và khoảng tin cậy 95% và 99%. Sau đó điểm gãy nhạy cảm, đề

kháng được chọn dựa trên hai biểu đồ này. Uỷ ban đánh giá tính nhạy cảm Châu Âu

(EUCAST) dùng các giá trị MIC từ mô phỏng PTA để xác định điểm gãy PK/PD

[177].

Hiện nay, quy định về điểm gãy của các vi khuẩn giảm nhiều đối với các

kháng sinh carbapenem. Điểm gãy nhạy cảm của imipenem và meropenem với một

số chủng vi khuẩn theo dữ liệu của EUCAST [199], [200], [206] và Viện Tiêu

chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kì (CLSI) [194] được trình bày trong bảng 1.8

dưới đây.

Bảng 1.8. Điểm gãy của imipenem và meropenem theo EUCAST 2021 và CLSI 2018

Meropenem (mg/L) Imipenem (mg/L)

Chủng vi khuẩn EUCAST CLSI EUCAST CLSI

S≤ R> S≤ I R≥ R> S≤ I R≥ S≤

Enterobacteriaceae 2 8 1 2 4 2 4 1 2 4

Pseudomonas spp. 2 8 2 4 8 0,001 4 2 4 8

Acinetobacter spp. 2 8 2 4 8 2 4 2 4 8

* Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu Giám sát thuốc điều trị (TDM) cung cấp một phương pháp đáng tin cậy để cá nhân hóa và tối ưu hóa liều lượng kháng sinh. TDM liên quan đến việc đo nồng độ thuốc trong cơ thể (huyết tương) và điều chỉnh liều lượng thuốc để tối đa hóa việc đạt được nồng độ đích từ đó giúp đạt được thành công trong điều trị và giảm độc tính của thuốc [186].

Dựa trên mô hình dược động học quần thể có yếu tố dự đoán xây dựng, các giá trị của cá thể sẽ được dùng để ước đoán liều tối ưu có thể đạt được với các đích đã đề ra và giảm được độc tính có nguy cơ gặp phải [171]. Hạn chế của cách tiếp cận này là mô hình dược động học quần thể phải được lựa chọn phù hợp với quần thể bệnh nhân được TDM. Các mô hình dược động học khác nhau có thể cho các kết quả TDM rất khác nhau [177]. Hiện nay ứng dụng TDM đối với nhóm kháng sinh β - lactam vẫn chưa được sử dụng phổ biến. Một trong những lý do khiến TDM

không được sử dụng phổ biến là nhóm kháng sinh này có khoảng điều trị rộng và

không có sẵn xét nghiệm tại bệnh viện [177], [186].

Chú thích: S: nhạy cảm; I: trung gian; R: đề kháng

1.2. Tổng quan về chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện và vai trò của dược lâm sàng trong quản lý sử dụng kháng sinh 1.2.1. Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện 1.2.1.1. Định nghĩa về Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

Kháng kháng sinh là vấn đề y tế toàn cầu đang nổi lên. Vi khuẩn (VK) kháng

thuốc là nguyên nhân của khoảng 50.000 tử vong hàng năm trong thập niên gần đây

tại Châu Âu và Hoa kỳ. Con số này ước tính sẽ gia tăng đến 10 triệu vào năm 2050

do hậu quả của kháng thuốc kháng sinh [128]. Chương trình quản lý sử dụng kháng

sinh (ASP: Antimicrobial Stewardship Program; sau đây viết tắt là CTQLSDKS)

được thiết kế để tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh, bao gồm lựa chọn, liều dùng,

đường dùng và thời gian đưa thuốc, nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị, hạn chế các

ảnh hưởng khi sử dụng kháng sinh cũng như hạn chế kháng kháng sinh [29] và

giảm chi phí chăm sóc y tế chung [58], [182], [29], [44], [50].

CTQLSDKS đồng thời giúp thực hiện mục tiêu của bệnh viện đó là đảm bảo kháng sinh được sử dụng đúng cách, đúng thời điểm, đúng liều lượng và đúng thời gian trên từng cá thể bệnh nhân, từ đó giảm khả năng phát sinh đề kháng kháng sinh và lan truyền của vi khuẩn kháng thuốc. Các hoạt động hoặc biện pháp can thiệp giúp thực hiện mục tiêu này sẽ được cụ thể hóa trong từng CTQLSDKS của quốc gia hoặc từng cơ sở điều trị. Các nghiên cứu (NC) lớn ở các nước phát triển đã cho thấy ở nhiều cơ sở điều trị, các loại kháng sinh chiếm đến 30% chi phí thuốc [98]. Tuy nhiên, có đến 30% việc dùng kháng sinh đó lại không hợp lý, để cho kháng kháng sinh trội lên [127].

Năm 2015, Bộ Y tế đã ban hành Hướng dẫn sử dụng kháng sinh [1]. Năm 2020, Bộ Y Tế đã ban hành Quyết định số 5631/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” cũng như đẩy mạnh triển khai các chương trình quốc gia nhằm ngăn chặn sự lan tràn của kháng

thuốc bao gồm tuần lễ truyền thông về phòng, chống kháng thuốc, thành lập đơn vị điều phối giám sát kháng thuốc quốc gia [5]. Đây là các cơ sở pháp lý quan trọng, làm căn cứ để triển khai các hoạt động QLSD kháng sinh tại các cơ sở điều trị. 1.2.1.2. Các thành tố của Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

Các thành tố quan trọng của CTQLSDKS bao gồm [69]: - Lãnh đạo: có vai trò hỗ trợ trong triển khai chương trình. Sự hỗ trợ về nhân lực, vật lực, công nghệ từ phía lãnh đạo là tối quan trọng cho sự thành công của CT.

- Trách nhiệm của bác sĩ: là người lãnh xướng, chịu trách nhiệm cho hiệu

quả của CT.

- Trách nhiệm của dược sĩ: dược sĩ đóng vai trò là chuyên gia về thuốc kháng

sinh, có trách nhiệm tham gia cải thiện tình hình sử dụng kháng sinh.

- Các hoạt động/chiến lược: ví dụ như đánh giá một cách hệ thống về việc

cần ngừng hay tiếp tục phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm được chỉ định ban đầu

- Theo dõi điều trị: giám sát sử dụng kháng sinh và giám sát kháng thuốc.

- Báo cáo: báo cáo thông tin sử dụng thuốc và kháng thuốc thường xuyên.

- Đào tạo cho các nhân viên y tế: cập nhật cho bác sĩ các thông tin về sử

dụng kháng sinh, đặc điểm kháng thuốc, tối ưu hóa điều trị. 1.2.1.3. Các chiến lược trong Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh

a. Các chiến lược chung

Các chiến lược trong một CTQLSDKS bao gồm các chiến lược tiền kê đơn và các chiến lược hậu kê đơn. Chiến lược tiền kê đơn là những chiến lược yêu cầu việc kê đơn của bác sĩ phải thông qua phê duyệt hoặc các hướng dẫn điều trị của cơ sở trước khi bệnh nhân được điều trị với liều đầu tiên. Các chiến lược tiền kê đơn có thể được thực hiện trong CTQLSDKS bao gồm: Xây dựng danh mục thuốc hạn chế kê đơn, đánh giá và sửa đổi danh mục thuốc, phê duyệt trước sử dụng thuốc, xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc cho từng cơ sở điều trị, tập huấn, thúc đẩy lấy mẫu vi sinh kịp thời và hợp lý, xây dựng dữ liệu kháng sinh đồ, chiến lược phân tầng khi trả kết quả độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh, chiến lược đảm bảo sử dụng kháng sinh hợp lý, kịp thời với bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nghiêm trọng/sốc nhiễm khuẩn. Khác với các can thiệp tiền kê đơn, can thiệp hậu kê đơn được thực hiện sau khi bệnh nhân được chỉ định phác đồ kháng sinh theo kinh nghiệm. Dựa trên các bằng chứng về vi sinh cũng như thực tế lâm sàng, các dược sĩ của CTQLSDKS đánh giá việc sử dụng kháng sinh cũng như phản hồi lại với bác sĩ nhằm hiệu chỉnh phác đồ điều trị. Một số chiến lược hậu kê đơn được thực hiện trong CTQLSDKS bao gồm: Rà soát tiến cứu và phản hồi, can thiệp tại chỗ có chủ đích bởi dược sĩ, chiến lược xuống thang, Chuyển đổi đường tiêm - đường uống (IV - PO) và chính sách tự động điều chỉnh phác đồ điều trị.

b. Các chiến lược đối với kháng sinh cần ưu tiên quản lý

Đối với nhóm kháng sinh dự trữ là kháng sinh cần ưu tiên quản lý theo Quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế, các cơ sở khám, chữa bệnh cần lập kế hoạch và có

lộ trình cụ thể để xây dựng và ban hành các Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Nhóm 1

trong phạm vi của đơn vị [5]. Một số chiến lược phù hợp trong CTQLSDKS có thể

triển khai đối với các kháng sinh này bao gồm:

- Chiến lược triển khai các hoạt động phê duyệt đơn trước khi sử dụng thuốc:

Trong chiến lược này, một số kháng sinh nhất định cần có sự chấp thuận của người

phê duyệt như các dược sĩ của CTQLSDKS hay bác sĩ truyền nhiễm trước khi được

kê đơn [57]. Chiến lược này giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị, đồng thời là một hình

thức tập huấn cho bác sĩ về sử dụng kháng sinh đúng cách. Chiến lược này cũng cho

thấy hiệu quả làm giảm sử dụng kháng sinh và giảm chi phí điều trị [41], [99],

[132], [183]. Chiến lược này áp đặt ý kiến của người phê duyệt và hạn chế quyền tự

quyết của bác sĩ với các quyết định điều trị [155]. Chiến lược phê duyệt trước sử

dụng thuốc đòi hỏi rất nhiều thời gian và nhân lực, đặc biệt là phải tiến hành liên tục

không ngừng. Do vậy nhiều CTQLSDKS có điều kiện nguồn lực hạn chế cho phép

kê đơn kháng sinh liều đầu tiên và tiến hành CTQLSDKS vào ngày tiếp theo hoặc chỉ tập trung vào một số kháng sinh thường sử dụng không hợp lý [93]. Một số CTQLSDKS cũng cho phép hình thức phê duyệt liều đầu kháng sinh thông qua điện thoại để đảm bảo không trì hoãn sử dụng liều đầu kháng sinh, đặc biệt khi đơn kháng sinh được kê ngoài giờ hoặc cuối tuần; sau đó các hoạt đồng rà soát và phê duyệt chính thức có thể tiến hành vào ngày làm việc tiếp theo. Can thiệp phê duyệt trước sử dụng có thể dẫn tới vô tình tăng sử dụng các kháng sinh không hạn chế, làm giảm hiệu quả của can thiệp trên tỷ lệ kê đơn kháng sinh chung [42], [145].

- Xây dựng hướng dẫn lâm sàng cho từng cơ sở điều trị: CTQLSDKS cần xây dựng các hướng dẫn thực hành cũng như hướng điều trị cho các nhiễm khuẩn thường gặp dựa trên dịch tễ học địa phương, mô hình nhạy cảm kháng sinh và tình trạng dự trữ thuốc hoặc thuốc ưu tiên sử dụng. Các hướng dẫn cũng có thể xây dựng cho từng kháng sinh, đặc biệt các kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng hoặc các kháng sinh có tỷ lệ sử dụng không hợp lý cao, các kháng sinh có khoảng điều trị hẹp. Các Hướng dẫn điều trị ban hành bởi các cơ quan Nhà nước thường mang tính bao quát, nhiều trường hợp không thực sự phù hợp với từng cơ sở điều trị với đặc điểm mô hình bệnh nhân, đặc điểm vi sinh và tính sẵn có của thuốc khác nhau. Hướng dẫn xây dựng trong CTQLSDKS có thể căn cứ dựa trên các Hướng dẫn điều trị này, tuy nhiên cần điều chỉnh cho phù hợp với từng bệnh viện và chi tiết hóa để tăng tính tuân thủ và đảm bảo thực hiện trên thực hành lâm sàng. Chẳng hạn, hướng dẫn của bệnh viện có thể giữ lại các phác đồ điều trị kinh nghiệm phù hợp, củng cố

các chiến lược xuống thang dựa cụ thể trên dữ liệu lâm sàng và vi sinh học, tăng

cường chuyển đường dùng từ IV sang đường uống bằng cách đưa ra các tiêu chí cụ

thể về chuyển đổi IV - PO và các kháng sinh chuyển đổi tương ứng, khuyến cáo về

thời gian điều trị phù hợp dựa trên hướng dẫn chi tiết về theo dõi đánh giá hiệu quả

điều trị trên bệnh nhân [130].

- Chiến lược tối ưu chế độ liều: Đây là các can thiệp trực tiếp trên bệnh nhân

tại Khoa lâm sàng, thực hiện bởi nhóm chuyên trách của Ban QLSDKS. Các can

thiệp có thể liên quan đến tất cả các khía cạnh của việc sử dụng kháng sinh. Một

trong các can thiệp được ưu tiên là can thiệp tối ưu chế độ liều. Liều dùng của

kháng sinh cần được tối ưu hóa dựa trên đặc điểm cá thể bệnh nhân, vị trí nhiễm

khuẩn, đặc tính PK/PD kháng sinh, vi sinh vật và tính nhạy cảm của vi sinh vật với

kháng sinh; kết quả giám sát nồng độ thuốc trong máu (với một số thuốc). Nếu có

thể, dược sĩ giám sát về liều kháng sinh và can thiệp/tư vấn cho người kê đơn về lựa

chọn liều tối ưu trên một số đối tượng người bệnh đặc biệt. Trong điều kiện nguồn nhân lực hạn chế; dược sĩ có thể triển khai hoạt động này tập trung ưu tiên tại một số khoa phòng (Hồi sức tích cực, Truyền nhiễm, Nhi…) hoặc với một số kháng sinh (ví dụ: aminoglycosid, carbapenem, colistin, vancomycin,..) [5]. 1.2.2. Ứng dụng công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện 1.2.2.1. Sơ lược về công nghệ thông tin trong quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện

Việc ứng dụng công nghệ thông tin (CNTT) được ghi nhận sớm nhất cho mục đích quản lý sử dụng kháng sinh là hơn 30 năm trước đây khi một nhóm bác sĩ lâm sàng và nhà nghiên cứu đã tiến hành sử dụng các thuật toán máy tính để chủ động xác định 420 trường hợp không phù hợp giữa thuốc kháng sinh và vi sinh ở 1632 bệnh nhân nhập viện trong thời gian 1 năm [136]. Thông qua việc sử dụng công nghệ này, họ có thể nhắc nhở các bác sĩ thay đổi hoặc bắt đầu liệu pháp kháng sinh trong một phần ba trường hợp, dẫn đến việc sử dụng kháng sinh được cải thiện. Từ khi công trình đầu tiên này được công bố, số lượng các chương trình có ứng dụng CNTT hỗ trợ cho quản lý sử dụng kháng sinh đã gia tăng đáng kể.

CNTT hỗ trợ cho các chương trình quản lý kháng sinh được thực hiện dưới nhiều hình thức khác nhau, tuy nhiên chủ yếu áp dụng trên các cơ sở dữ liệu số bao gồm: (1) trên Bệnh án điện tử (EMR - electronic medical record), (2) hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (CDSS - clinical decision support systems), (3) các phần

mềm trên điện thoại di động (apps) và (4) các công cụ hỗ trợ liều trên lâm sàng

(clinical dosing tools). Gần đây, các công cụ hỗ trợ liều kháng sinh trên lâm sàng và

các ứng dụng trên điện thoại di động đã được tích hợp. Các công cụ này có thể tồn

tại độc lập hoặc tích hợp trong hệ thống EMR. 1.2.2.2. Các nền tảng CNTT trong quản lý sử dụng kháng sinh và một số ứng dụng

+ Bệnh án điện tử (EMR)

Việc áp dụng bệnh án điện tử đã được nhóm nghiên cứu Cook và cộng sự chỉ

ra hiệu quả tăng số lượng bệnh án được xem xét và tăng số lượng can thiệp được

thực hiện, khi so sánh với việc áp dụng bệnh án giấy, tương quan với việc giảm

28,8% trong việc sử dụng kháng sinh phổ rộng. Khả năng quản lý kháng sinh của 2

trong số các phần mềm EMR phổ biến nhất là Epic và PowerChart [Cerner] đã được

đánh giá gần đây [39]. Hình 1.1 thể hiện giao diện phần mềm của chương trình quản

lý sử dụng kháng sinh tích hợp với bệnh án điện tử tại Bệnh viện đại học Tây Ban

Nha [156].

Hình 1.1. Giao diện phần mềm của chương trình quản lý kháng sinh tích hợp với EMR tại Bệnh viện Đại học Tây Ban Nha

Một trong những cách phổ biến nhất để áp dụng EMR trong việc quản lý

kháng sinh là tích hợp các quy trình/quy định về hạn chế kháng sinh. Sử dụng hệ

thống yêu cầu sử dụng kháng sinh (order entry system) (Siemens/Cerner Invision),

Lambl và các cộng sự đã đặt ra quy trình về hạn chế kê đơn fluoroquinolon hoặc

clindamycin. Quy trình hạn chế này bao gồm: nhắc nhở các bác sĩ lâm sàng về lý do

cần tránh sử dụng các thuốc này và cung cấp danh sách các chỉ định được phê duyệt

của các kháng sinh này. Nếu một bác sĩ lâm sàng kê đơn cho một chỉ định không

được phê duyệt, một can thiệp qua điện thoại sẽ được thực hiện thông qua xem

xét/rà soát của dược sĩ hoặc chuyên gia về bệnh truyền nhiễm (ID - infectious

diseases specialist). Việc xây dựng và tích hợp sẵn quy trình hạn chế này trên hệ

thống EMR đã thu được kết quả giảm được 91% số ngày điều trị trên 1000 ngày

giường đối với clindamycin và fluoroquinolon, từ đó tương quan với việc giảm 24%

trường hợp nhiễm Clostridium difficile mắc phải tại bệnh viện (P = 0.05) [39].

Nhìn chung, khi các can thiệp quản lý kháng sinh được tích hợp vào EMR, điều quan trọng là cần luôn xem xét đến nhu cầu của các bác sĩ điều trị. Quá nhiều cảnh báo có thể gây ra tình trạng “mệt mỏi cảnh báo - alert fatique” và hệ quả là giảm hiệu quả của cảnh báo do xu hướng bỏ qua cảnh báo. Điều quan trọng nữa là việc triển khai các can thiệp vẫn cần đảm bảo duy trì quy trình làm việc thường quy hiệu quả và vẫn cho phép có thể có sai lệch so với quy trình điển hình đã đặt ra để tránh mất quyền tự chủ của bác sĩ điều trị [39]. + Hệ thống hỗ trợ quyết định lâm sàng (clinical decision support system-CDSS)

Các cảnh báo theo thời gian thực (realtime) trên bệnh nhân từ CDSS liên quan

đến thuốc kháng sinh có thể bao gồm các nội dung sau:

- Bệnh nhân sử dụng thuốc kháng sinh trong khoảng thời gian xác định - Bệnh nhân phù hợp để chuyển đổi từ đường tiêm sang uống - Bệnh nhân suy giảm chức năng thận cần hiệu chỉnh liều kháng sinh - Cảnh báo về thực hành điều trị tốt nhất (best practice) - Chiến lược giám sát sử dụng kháng sinh định kỳ (antibiotic time-outs) - Quy trình duyệt các kháng sinh cần ưu tiên quản lý - Những bệnh nhân mà kết quả vi sinh cho thấy có thể có sự không phù hợp giữa thuốc sử dụng với vi khuẩn và độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh Một số nghiên cứu đã chứng minh rằng CDSS làm tăng số lượng các can thiệp kháng sinh có thể được thực hiện. Huber và các cộng sự tại một bệnh viện cộng đồng đã chỉ ra việc thực hiện CDSS Sentri7 đã làm tăng 87% số lượng can

thiệp liên quan đến kháng sinh (lần lượt là 144 so với 270 can thiệp trong giai đoạn

trước khi thực hiện 3 tháng và sau khi thực hiện 3 tháng).

Một lĩnh vực khác mà CDSS có thể thiết lập, đó là báo cáo trực tuyến các dữ

liệu tiêu thụ kháng sinh và đề kháng kháng sinh tới các đơn vị quản lý kháng sinh

[39].

Một trong những cách phổ biến nhất để áp dụng CDSS trong việc quản lý

kháng sinh là tích hợp hệ thống phê duyệt kê đơn/y lệnh. Can thiệp phê duyệt kê

đơn/y lệnh (prior authorization) trong quản lý sử dụng kháng sinh yêu cầu một số

tính năng để triển khai hiệu quả: (1) Cách thức mà người kê đơn liên hệ với các

thành viên nhóm QLSDKS để yêu cầu sử dụng các kháng sinh hạn chế, (2) Cách

thức mà nhóm QLSDKS có thể phản hồi với người kê đơn, và (3) Cách thức mà

nhóm QLSDKS ghi chép lại các can thiệp/khuyến cáo. Trong đó, CNTT có khả

năng hỗ trợ cho đầy đủ các tính năng trên triển khai được triển khai dễ dàng.

Nhiều nhóm QLSDKS sử dụng điện thoại hoặc máy nhắn tin (pager) để hỗ trợ liên lạc giữa người kê đơn và các thành viên trong nhóm QLSDKS. Tuy nhiên, hệ thống CDSS đã được sử dụng thành công trong việc thúc đẩy sự thuận tiện trong việc phê duyệt kê đơn.

Với sự hỗ trợ của hệ thống CDSS, các thành viên nhóm QLSDKS có thể được cho phép phản hồi với yêu cầu của người kê đơn trên cùng một hệ thống, cũng như ghi chép lại khuyến cáo của họ đưa ra. Việc lưu vết lại các can thiệp là cần thiết trong quy trình phê duyệt kê đơn để thông báo cho dược sĩ và nhóm chăm sóc bệnh nhân về việc có nên cấp phát thuốc kháng sinh hạn chế hay không. Việc lưu vết có thể có nhiều dạng khác nhau, bao gồm ghi chú trong hồ sơ sức khỏe điện tử (Electric Health Record - EHR) bởi người phê duyệt thuộc nhóm QLSDKSD, thông báo tin nhắn điện tử do người phê duyệt thuộc nhóm QLSDKS gửi đến các dược sĩ cấp phát, tên người phê duyệt nhóm QLSDKS do người kê đơn chọn trong phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh, mã được cung cấp bởi người phê duyệt ASP đã nhập đơn đặt hàng kháng sinh của người kê đơn, đồng chữ ký trong phiếu yêu cầu dùng kháng sinh hạn chế; hoặc sự kết hợp của các phương pháp hoặc cách thức này. Hệ thống CNTT lý tưởng cho việc phê duyệt kê đơn sẽ tạo ra một hệ thống vòng tròn khép kín có thể trao đổi và tương tác thuận tiện giữa nhóm QLSDKS và người kê đơn; cũng như cho phép ghi chép/lưu vết ngay trong khi vận hành theo quy trình. Hơn nữa, một hệ thống hỗ trợ lý tưởng sẽ cho phép giám sát tiến cứu liên tục các đơn kê kháng sinh trước khi bắt đầu quy trình phê duyệt, nhằm đảm bảo

rằng các phiếu yêu cầu đều được phê duyệt kịp thời, nhóm QLSDKS không bỏ qua

bấy kỳ phiếu yêu cầu nào, và đảm bảo rằng các kháng sinh hạn chế không được cấp

phát một cách không hợp lý khi chưa có quyết định phê duyệt cho phép sử dụng.

Ngoài ra, hệ thống lý tưởng cũng sẽ giúp tổng hợp thông tin một cách liên tục tiến

cứu về các phiếu yêu cầu kháng sinh và quá trình phê duyệt, nhằm đảm bảo theo dõi

được tỷ lệ cấp phát, tỷ lệ phê duyệt các kháng sinh hạn chế cụ thể; cũng như theo

dõi về các nỗ lực/công việc của nhóm QLSDKS và báo cáo tới ban QLSDKS [91].

Mặc dù việc thực hiện CDSS có thể mang lại nhiều lợi ích, một số hạn chế

hoặc giới hạn cũng tồn tại, chẳng hạn liên quan đến chi phí và các yêu cầu hỗ trợ từ

phía công nghệ thông tin. Các chi phí hàng năm cho CDSS vận hành có thể tốn

kém, dao động từ 100,000 đến 500,000$ đối với các bệnh viện tại Mỹ. Bên cạnh đó,

hệ thống công nghệ thông tin hỗ trợ cho việc phát triển và vận hành CDSS cũng yêu

cầu rất lớn. Mặc dù vậy, CDSS đã được chứng minh một cách rõ ràng về vai trò

trong tối ưu hóa sử dụng kháng sinh và cho thấy hiệu quả - chi phí phù hợp [39]. 1.2.3. Vai trò của dược lâm sàng trong Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh 1.2.3.1. Vai trò của dược sĩ và can thiệp dược lâm sàng trong CTQLSDKS

Quản lý sử dụng kháng sinh yêu cầu sự phối hợp giữa các can thiệp nhằm mục đích đo lường và cải thiện tình trạng sử dụng thuốc bằng cách tối ưu hóa lựa chọn liệu trình, liều dùng, đường dùng và thời gian dùng thuốc. Theo Hiệp hội Dược sĩ Mỹ (ASHP), dược lâm sàng nói chung và dược sĩ nói riêng có vai trò quan trọng trong các CTQLSDKS và tham gia vào hoạt động phòng chống và kiểm soát nhiễm khuẩn tại các cơ sở y tế [22]. Dược sĩ là các chuyên gia về thuốc, tham gia với vai trò quan trọng trong các nhóm can thiệp đa ngành, giúp đảm bảo các thành tố của CTQLSDKS đều đi vào hoạt động. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong một CTQLSDKS bao gồm [27]: * Lãnh đạo Dược sĩ cần thể hiện vai trò lãnh đạo trong hoạt động sử dụng kháng sinh hợp lý nói chung cũng như CTQLSDKS nói riêng, đồng thời chịu trách nhiệm hỗ trợ các hoạt động tối ưu hóa sử dụng kháng sinh của chương trình, bao gồm:

- Giám sát thực hiện CTQLSDKS: Dược sĩ cần nắm rõ về các quy định về quản lý sử dụng kháng sinh, giám sát việc thực hiện CTQLSDKS tại cơ sở cũng như mức độ tuân thủ của các nhân viên y tế. Ngoài ra, dược sĩ của CTQLSDKS còn cần phải theo dõi hoạt động can thiệp của chương trình trong nội bộ bệnh viện, đảm bảo chương trình hoạt động theo các tiêu chuẩn, quy định được Bộ Y tế ban hành

[1], [5].

- Xây dựng và duy trì Hướng dẫn sử dụng kháng sinh: Dược sĩ có nhiệm vụ

phối hợp với các chuyên gia vi sinh, bác sĩ điều trị, nhằm xây dựng và thực hiện các

hướng dẫn điều trị, protocol sử dụng kháng sinh và các chính sách giám sát sử dụng

kháng sinh.

* Cố vấn chuyên môn

Dược sĩ với chuyên môn của mình có thể cung cấp thông tin, hỗ trợ hoạt

động chăm sóc bệnh nhân và sử dụng kháng sinh một cách hợp lý [27].

- Tư vấn chuyên môn cho bác sĩ, bệnh nhân và người chăm sóc bệnh nhân:

hoạt động tư vấn bao gồm lựa chọn loại kháng sinh, tối ưu hóa liều dùng, đường

dùng và thời gian dùng thuốc (dựa trên đặc điểm bệnh nhân, chủng vi khuẩn, vị trí

nhiễm khuẩn, đặc điểm dược động học/dược lực học của kháng sinh). Ngoài ra,

dược sĩ cần cập nhật kịp thời cho bác sĩ về kết quả rà soát kê đơn kháng sinh, hỗ trợ

việc ra quyết định điều trị hợp lý cũng như tăng hiệu quả điều trị cho bệnh nhân. Các hoạt động can thiệp chính của dược sĩ lâm sàng là tối ưu hóa kê đơn và sử dụng kháng sinh. Nhiều nghiên cứu cho thấy, các can thiệp do dược sĩ lãnh đạo trong CTQLSDKS giúp cải thiện tình trạng bệnh nhân, biểu hiện qua nhiều chỉ số cụ thể như tỷ lệ bệnh nhân nhiễm khuẩn nghiêm trọng cũng như các chỉ số chất lượng chăm sóc khác [26], [64].

- Tham gia vào hoạt động đánh giá tình trạng bệnh nhân: dược sĩ cần tham gia tích cực vào hoạt động đánh giá tình trạng bệnh nhân cùng bác sĩ (đánh giá kết quả xét nghiệm vi sinh, bệnh học và chẩn đoán hình ảnh), đặc biệt với các khoa phòng có tình hình sử dụng kháng sinh phức tạp (khoa cấp cứu, huyết học). Ngoài ra, dược sĩ còn có nhiệm vụ đánh giá bệnh án của cách bệnh nhân cần theo dõi đặc biệt (được kê đơn một số kháng sinh nhất định, chưa có kết quả xét nghiệm vi sinh, tiền sử thất bại điều trị).

* Xây dựng danh mục thuốc và hệ thống phê duyệt Dược sĩ có vai trò hỗ trợ xây dựng và duy trì danh mục thuốc thiết yếu của

cơ sở, cũng như các hệ thống phê duyệt tiền kê đơn [27]: - Hoạt động trong Hội đồng thuốc và điều trị đảm bảo các kháng sinh đầy đủ với nhu cầu điều trị hợp lý, phụ thuộc vào tình trạng bệnh nhân và tình trạng nhiễm khuẩn tại cơ sở y tế. Tham gia vào quản lý danh mục thuốc (đánh giá các bằng chứng hiệu quả của thuốc mới được thêm cũng như thuốc bị loại khỏi danh mục).

- Đánh giá và thêm/bớt các kháng sinh vào nhóm kháng sinh bị hạn chế.

- Cập nhật danh mục thuốc và các guideline kê đơn kháng sinh theo quyết

định của Hội đồng thuốc và điều trị.

- Tập huấn và hỗ trợ cho các nhân viên y tế nhằm tăng cường tuân thủ

Hướng dẫn điều trị, từ đó tăng cường hiệu quả của các hệ thống, chính sách kê đơn

kháng sinh.

* Phối hợp đa ngành

Phối hợp đa ngành, đảm bảo sử dụng kháng sinh dự phòng, kháng sinh theo

kinh nghiệm đem lại hiệu quả tốt nhất cho bệnh nhân, cụ thể như chăm sóc cá thể

(lựa chọn loại kháng sinh, tối ưu hóa liều dùng, liệu pháp xuống thang), xây dựng

hệ thống hạn chế sử dụng kháng sinh, thay đổi phác đồ điều trị, thay đổi Hướng dẫn

điều trị [27]:

- Khoa Vi sinh, bệnh truyền nhiễm và các khoa/phòng khác: dược sĩ phối

hợp với các khoa, phòng này nhằm xây dựng kháng sinh đồ, quản lý về số lượng và chất lượng các thuốc trong Danh mục, kiểm soát bất thường trong mô hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện, quản lý tồn trữ thuốc (dự trữ thuốc ngoài Danh mục, xử lý tình trạng thiếu hụt kháng sinh).

- Các ban/ngành, hội đồng: báo cáo tình hình sử dụng kháng sinh, kết quả rà soát kê đơn, đảm bảo CTQLSDKS tuân thủ các tiêu chuẩn quốc gia, chứng minh hiệu quả của CTQLSDKS. Ngoài ra, dược sĩ còn tham gia trong một số hội đồng như Hội đồng thuốc và điều trị, Hội đồng phòng chống và kiểm soát nhiễm khuẩn, Hội đồng đảm bảo an toàn sử dụng thuốc,…

- Công nghệ thông tin: tham gia với vai trò tư vấn chuyên môn xây dựng các hệ thống hỗ trợ quyết định điều trị, hệ thống bệnh án điện tử, hệ thống phê duyệt điện tử.

* Tập huấn Tập huấn về sử dụng KS hợp lý nói chung và CTQLSDKS nói riêng là thiết yếu đối với mỗi bệnh viện cũng như cả cộng đồng, trong đó dược sĩ đóng vai trò trung tâm, truyền tải thông tin cũng như cung cấp lời khuyên cho cán bộ y tế, bệnh nhân và cả cộng đồng. Nâng cao hiểu biết của cộng đồng về sử dụng hợp lý KS, đặc biệt là nhóm KS cần bảo tồn như carbapenem là vô cùng quan trọng, trong bối cảnh quyết định kê đơn của bác sĩ ngày càng có sự tham gia nhiều của người bệnh [22], [88], [27].

Can thiệp dược lâm sàng là một trong những nhiệm vụ thiết yếu của chương

trình quản lý sử dụng kháng sinh, được định nghĩa là “tất cả các hoạt động chuyên

môn của dược sĩ tác động trực tiếp tới việc cải thiện chất lượng sử dụng thuốc và

đưa ra khuyến cáo để thay đổi thuốc điều trị cho bệnh nhân, cách sử dụng hoặc hành

vi sử dụng thuốc” [138]. Dược sĩ lâm sàng là thành viên cốt lõi của nhóm quản lý

kháng sinh, có vai trò và trách nhiệm chính trong việc tối ưu hóa điều trị cho bệnh

nhân và giảm thiểu các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc trên người bệnh (Drug-

related problems - DRPs). Can thiệp dược lâm sàng là hoạt động thường quy của

các dược sĩ lâm sàng nhằm mục đích [138]:

- Cải thiện kiểm soát triệu chứng và đáp ứng điều trị. - Giảm thiểu các biến cố bất lợi liên quan đến thuốc - Giảm tình trạng cấp cứu và nhập viện do các vấn đề liên quan đến sử dụng

thuốc

- Cải thiện việc tuân thủ đơn kê của bác sĩ - Nâng cao kiến thức về thuốc và bệnh học - Tiết kiệm chi phí điều trị thông qua việc sử dụng thuốc hợp lý và tránh các

vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc. Các can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong kê đơn thuốc kháng sinh đã được chứng minh là có hiệu quả trong việc tăng cường tối ưu hóa việc sử dụng thuốc, giám sát độc tính và các biến cố liên quan đến sử dụng thuốc. Điều này có thể cải thiện việc chăm sóc bệnh nhân, thuốc đẩy kê đơn kháng sinh hợp lý và cuối cùng là làm chậm sự gia tăng đề kháng kháng sinh [35], [107], [184]. Các loại can thiệp dược trong kê đơn thuốc kháng sinh có thể được phân loại như sau [153]:

- Tư vấn chế độ dùng thuốc: chỉ định, tối ưu hóa liều dùng, tần suất sử dụng thuốc, hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy gan, suy thận, tối ưu hóa thời gian điều trị. - Ngừng sử dụng kháng sinh vì thời gian điều trị kéo dài hoặc xuống thang kháng sinh, chẳng hạn như chuyển sang một kháng sinh khác có phổ tác dụng hẹp hơn khi xác định được vi khuẩn gây bệnh hoặc tình trạng lâm sàng của bệnh nhân cải thiện.

- Cảnh báo việc trùng phổ tác dụng khi sử dụng đồng thời nhiều kháng sinh - Bổ sung thêm kháng sinh - Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) đối với các kháng sinh

vancomycin, gentamicin hoặc amikacin

- Cung cấp thông tin cho các cán bộ y tế khác khi được yêu cầu - Chuyển đổi đường tiêm sang đường uống (IV/PO)

- Phát hiện và ngăn ngừa các tương tác thuốc liên quan đến kháng sinh

- Các can thiệp khác

1.2.3.2. Một số nghiên cứu về can thiệp dược lâm sàng trong sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem

Dược sĩ đóng vai trò quan trọng trong cuộc chiến phòng chống các bệnh

nhiễm khuẩn. Trước tình hình kháng thuốc ngày càng gia tăng và quá trình nghiên

cứu phát triển kháng sinh mới ngày càng hạn chế, việc bảo tồn và sử dụng hợp lý

các kháng sinh hiện có trở nên vô cùng quan trọng, qua đó nâng cao vai trò của

người dược sĩ trong hoạt động tối ưu hóa sử dụng thuốc. Các CTQLSDKS do dược

sĩ lãnh đạo ngày càng được tổ chức nhiều hơn. Hai chiến lược được áp dụng phổ

biến trên thế giới là chiến lược phê duyệt trước kê đơn và chiến lược can thiệp tối

ưu hóa liều dùng dựa trên đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD).

Chiến lược phê duyệt trước kê đơn (Pre-authorisation) yêu cầu bác sĩ cần

thông qua hệ thống phê duyệt trước khi kê đơn các kháng sinh áp dụng hai chiến lược này (selected antimicrobials). Do carbapenem là các kháng sinh cuối cùng trong điều trị, là kháng sinh dự trữ chỉ sử dụng trong các trường hợp mà chỉ định thực sự phù hợp. Chiến lược này cũng hữu ích giúp giảm thiểu việc bệnh nhân phải phơi nhiễm một cách không cần thiết với độc tính của kháng sinh và các chi phí liên quan đến tính không phù hợp của liệu pháp kháng sinh. Một nghiên cứu năm 2018 tại 23 cơ sở y tế miền Tây nước Mỹ (Minnesota, Bắc Dakota, Nam Dakota) đánh giá hiệu quả của CTQLSDKS thông qua can thiệp phê duyệt trước khi sử dụng carbapenem. Bác sĩ kê đơn các carbapenem như meropenem, imipenem, doripenem và ertapenem được yêu cầu cung cấp lý do sử dụng KS, ví dụ như: (1) tình trạng BN xấu đi khi sử dụng cefepime hoặc piperacillin-tazobactam (đối với meropenem, imipenem, doripenem), (2) BN dị ứng type-1 penicillin/cephalosporin, (3) có bằng chứng về sự xuất hiện của các chủng Enterobacter, Citrobacter, Serratia (đối với meropenem, imipenem, doripenem) hoặc Acinetobacter (chỉ với doripenem), (4) có bằng chứng xuất hiện vi khuẩn đa kháng hoặc vi khuẩn sinh ESBL, (5) nhiễm khuẩn thần kinh trung ương bởi Listeria và BN dị ứng với penicillin/sulfa (đối với meropenem, imipenem, doripenem), (6) điều trị cho BN ngoại trú (đối với ertapenem). Số liệu được thu thập và chia thành 2 phần: trước can thiệp (12/2015- 03/2016) và sau can thiệp (12/2016-03/2017). Nghiên cứu đánh giá dựa trên tình hình sử dụng KS (DOT/1000 PD) và hiệu quả trên BN. Kết quả cho thấy can thiệp làm giảm số ngày sử dụng KS của BN từ 35.8 DOT/1000 PD trước can thiệp xuống

23.7 DOT/1000 PD, p < 0.01. Ngoài ra, không có sự khác biệt giữa trước và sau can

thiệp về các chỉ số đánh giá hiệu quả trên BN như số ngày nằm viện trung bình (p =

0.12), tỷ lệ tái nhập viện sau 30 ngày (p = 0.83), tỷ lệ sống sót (p = 0.26). Như vậy,

kết quả nghiên cứu gợi ý rằng can thiệp phê duyệt trước khi sử dụng carbapenem có

hiệu quả trong giảm tỷ lệ sử dụng carbapenem [82].

Bên cạnh lựa chọn kháng sinh phù hợp, việc sử dụng đúng liều tùy theo mức

độ nặng của nhiễm khuẩn, độ nhạy cảm của vi khuẩn và đặc điểm của người bệnh

cũng đóng vai trò quan trọng. Áp dụng nguyên tắc dược động học/dược lực học,

một số chiến lược tối ưu hóa chế độ liều thông qua chỉ số T>MIC bao gồm: sử dụng

liều cao hơn, rút ngắn khoảng đưa liều, truyền liên tục hoặc kéo dài [30], [106],

[111].

Cách dùng theo khuyến cáo của nhà sản xuất chủ yếu dừng lại ở việc truyền

30 phút - 1 giờ với meropenem và khoảng 20 phút -1 giờ với imipenem. Tuy nhiên,

liên quan đến lợi ích của chế độ truyền kéo dài (3 giờ - 4 giờ), thậm chí truyền liên tục (24 giờ) carbapenem từ lâu đã quan tâm và được áp dụng nhiều trong cả nghiên cứu cũng như trong thực hành lâm sàng. Trong nhiều nghiên cứu, dữ liệu dược động học bệnh nhân đích dùng thuốc được tích hợp với dữ liệu dược lực học - thường là trị số MIC của vi khuẩn gây bệnh thực sự, một dải trị số MIC từ thấp đến cao hoặc các dữ liệu phân bố MIC của các chủng vi khuẩn công bố bởi CLSI hoặc EUCAST, đánh giá khả năng đạt được các đích T>MIC hoặc Cmin>MIC đặt ra trước của các chế độ liều và chế độ truyền. Từ đó, đề xuất những chế độ liều tối ưu nhìn nhận từ khía cạnh PK/PD cho các nhóm bệnh nhân đặc thù khác nhau. Bảng 1.9 trình bày tóm tắt các kết quả chính ghi nhận được trong một số nghiên cứu dược động học/dược lực học quần thể mô phỏng các chế độ liều của meropenem và imipenem. Phần lớn các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tăng liều hoặc tăng thời gian truyền sẽ giúp tăng khả năng đạt được đích PK/PD, đặc biệt khi bệnh nhân có tăng thanh thải thận, các bệnh nhân có dao động nhiều về dược động học (bệnh nhân nặng, điều trị tại khoa ICU; bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn) hoặc khi chủng gây bệnh có trị số MIC cao [79], [101], [172], [176].

Bảng 1.9. Các kết quả chính trong các nghiên cứu PK/PD về các chế độ liều của carbapenem

Đối tượng Đích Kết quả và khuyến cáo liều (nếu có) Tài liệu

Imipenem

T>MIC 40% [53] Bệnh nhân nặng viêm phổi thở máy

T>MIC 80% [79] Bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính

Với MIC = 4 mcg/mL, tỷ lệ đạt đích 40% T>MIC của các chế độ 0,75q6, 1q8, 1q6 lần lượt là 91,8%, 86,0% và 96,9%. Liều 0,75q6 tốt hơn 1q8 trên các bệnh nhân này - Với MIC = 2 mcg/mL, liều 1q6 truyền trong 4 giờ mới đạt đích 80%T>MIC ở > 93% bệnh nhân - Truyền 4 giờ tất cả các chế độ liều hoặc truyền 0,5 giờ liều 0,5q6 và 1q6 giúp đạt đích trên chủng E.Coli và Klebsiella spp - Không chế độ liều nào đạt được đích trên chủng P.aeruginosa và Acinetobacter - Có thể cần dùng liều cao hơn khuyến cáo để tối ưu hóa hiệu quả của imipenem

Meropenem

T>MIC [25] - Đích 75% T>MIC giúp đạt tỷ lệ khỏi lâm sàng 80% - Liều 0,5q6 tương đương 1q8 với các nhiễm khuẩn nặng Sốt giảm bạch cầu trung tính

Với điểm gãy nhạy cảm 4 mcg/mL với Enterbacteriaceae, Acinetobacter, P.aeruginosa, tỷ lệ đạt đích diệt khuẩn tăng từ 64% lên 90% khi tăng thời gian truyền từ 0,5 giờ lên 3 giờ. [101]

T>MIC 20% (kìm khuẩn), 40% (diệt khuẩn)

[174] T>MIC 40%, 100% - Liều 0,5q8, truyền 0,5 giờ là đủ để đạt đích 40% - Cần liều 0,5q6, truyền 30 phút trên bệnh nhân vô niệu hoặc truyền 3 giờ trên bệnh nhân chức năng thận bảo tồn để đạt đích 100%

Nhiễm khuẩn ổ bụng, viêm phổi cộng đồng, viêm phổi bệnh viện Bệnh nhân nặng sốc nhiễm khuẩn và chỉ định thay thế thận liên tục

Bệnh nhân bỏng T>MIC 40% [59] - Tỷ lệ không đạt đạt đích với 1q8, truyền 0,5 giờ là 41,1% với chủng P.aeruginosa - Tỷ lệ này giảm khi truyền kéo dài 3 giờ

Đối tượng Đích Kết quả và khuyến cáo liều (nếu có) Tài liệu

[176] T>MIC 40%, 60%, 80% Bệnh nhân nặng ở khoa ICU điều trị và ICU phẫu thuật

[79] T>MIC 40%, 80% Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và sốc nhiễm khuẩn

T>MIC 40% [172] Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng

- Liều 1q8 truyền kéo dài phù hợp để điều trị theo kinh nghiệm ở người cao tuổi có Clcr < 50 mL/phút - Truyền liên tục 3000 mg/ngày phù hợp nếu Clcr > 50 mL/phút - Cần tăng tổng liều/ngày nếu chủng có MIC > 8 mg/L và nếu Clcr > 100 mL/phút - Với MIC = 4 mcg/mL: tỷ lệ đạt đích 40% với các chế độ 1q8 truyền 1 giờ, 0,5q8 truyền 4 giờ là 92,52% và 90,29% - Với MIC = 2 mcg/mL và bệnh nhân suy giảm miễn dịch: tỷ lệ đạt đích 80% của chế độ liều 2q8 truyền 1 giờ và truyền 4 giờ lần lượt là 84,32% và 94,72%. - Có thể cần đến liều tối đa 2q8 để điều trị các nhiễm trùng đe dọa tính mạng trên quần thể bệnh nhân này - Chế độ liều chuẩn 1q8, truyền 30 phút vẫn đảm bảo đạt hiệu quả, trừ khi bệnh nhân có tăng thanh thải thận - Với MIC < 0,25 mcg/L: chế độ liều khuyến cáo cho các mức Clcr chức năng thận là < 20, 21-50, 51-100, 101-130, 131-170 ml/phút lần lượt là: 0,5q24, 0,5q12, 0,5q8, 1q8, 1q8 Với MIC = 2 mg/L: chế độ liều tương ứng là 0,5q24, 0,5q12, 1q8, 1q6 hoặc 3 g truyền liên tục, 1q6 hoặc 3 g truyền liên tục.

[110] T>MIC Cmin>4MIC - Truyền kéo dài 3 giờ và 5 giờ giúp đạt đích Cmin>4MIC lần lượt là 88% và 97,5% - Liều tương tự nhưng truyền kéo dài giúp đạt Cmin>4MIC ở 100% bệnh nhân - Truyền liên tục giúp đạt hiệu quả tốt hơn chế độ liều chuẩn

Bệnh nhân nhiễm khuẩn K.pneumoniae ở đơn vị ICU

Bệnh nhân béo phì [49] T>MIC 40%, 54%, 100% Với MIC < 2 mg/L và bệnh nhân có Clcr> 50 ml/phút, tỷ lệ đạt đích 40% T>MIC ở tất cả các bệnh nhân. Liều 1q6 và 2q8, truyền trong 3 giờ giúp đạt được đích T>MIC trên 90% bệnh nhân

Tuy nhiên, liên quan đến bằng chứng lâm sàng, vẫn còn thiếu các thử

nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng với chất lượng tốt ủng hộ cho chế độ

truyền kéo dài này. Bảng 1.10 trình bày tóm tắt các kết quả chính trong một số

nghiên cứu đánh giá hiệu quả lâm sàng của chế độ truyền kéo dài hoặc truyền liên

tục [106]. Nhìn chung, truyền kéo dài imipenem và meropenem từ 3 - 4 giờ vẫn có

tiềm năng trong việc tối ưu hóa điều trị và giảm đề kháng, giảm tác dụng phụ và chi

phí điều trị [96].

Bảng 1.10. Tóm tắt các kết quả chính về hiệu quả lâm sàng của chế độ truyền kéo

dài, truyền liên tục carbapenem

Vi khuẩn Chế độ dùng Kết quả

Số lượng, đặc điểm BN

503, ICU Gram (-) MEM truyền 30 phút Nghiên cứu, năm Arnold và cs, 2013 MEM truyền 3 giờ

tỷ

121, ICU Gram (-) Dow và cs, 2011 MEM 0,5q6 truyền 30 phút MEM 0,5q6 truyền 3- 4 giờ

Không có sự khác biệt về tỷ lệ thành công và tử vong. Không có sự khác biệt về tử vong lệ (12,4% với 20,7%). Thời gian nằm viện, số ngày thở máy thấp hơn ở nhóm truyền kéo dài.

tỷ

Esterly và cs, 2012 71, nhiễm khuẩn huyết IMI hoặc MEM truyền 30 phút Không có sự khác biệt về tử vong lệ (24,1% với 28,6%). Acinetobacter baumannii, P.aeruginosas, Enterobacteriaceae

Tỷ lệ tử vong giảm đáng kể (RR = 0,59). Gram (-) Gram (+) Falagas và cs, 2013 IMI hoặc MEM truyền 20-60 phút

1229, nhiễm khuẩn hỗn hợp

Itabashi, 2007 42, viêm phổi nặng Gram (-) Gram (+) MEM 0,5q12 truyền 1 giờ Tỷ lệ tử vong giảm đáng kể (5,6% so với 37,5%). IMI hoặc MEM truyền 3 giờ IMI hoặc MEM truyền kéo dài hoặc liên tục MEM 0,5q12 truyền 4 giờ

Vi khuẩn Chế độ dùng Kết quả

Nghiên cứu, năm Số lượng, đặc điểm BN

A.baumannii Wang, 2009 30, HAP (ICU) MEM 0,5q6 truyền 3 giờ Không có sự khác biệt về tỷ lệ khỏi trên lâm sàng. MEM 1q8 truyền 1 giờ

MEM 1q8 trong 30 phút Fehér và cs 175, sốt giảm bạch cầu MEM 1q8 trong 4 giờ

Không có sự khác biệt về tỷ lệ tử vong trong 100 ngày và số ngày nằm viện. Kết quả về mặt lâm sàng ở nhóm truyền kéo dài tốt hơn (68,4% với 40,9%, P <0,001).

Trong đó: MEM: meropenem, IMI: imipenem/cilastatin, HAP: viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, VAP: viêm phổi do thở máy, cs: cộng sự.

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Sơ đồ của nghiên cứu stheo từng mục tiêu được trình bày trong hình 2.1. Nhóm nghiên cứu sẽ trình bày đối tượng và

Bước 1: Xây dựng mô hình dược động học quần thể (popPK) của kháng sinh imipenem và meropenem Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (từ 01/01/2021 đến 30/6/2021)

Bước 2: Khảo sát phân bố MIC của kháng sinh imipenem và meropenem trên quần thể vi khuẩn đích tại bệnh viện

Đặc điểm tiêu thụ thuốc

Đặc điểm sử dụng thuốc trên bệnh nhân Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng và sinh imipenem (từ meropenem đến 01/01/2021 30/6/2021)

Bước 3: Mô phỏng Monter Carlo và phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn

lâm thiệp dược Can sàng (từ 01/6/2022 đến

phương pháp nghiên cứu để giải quyết từng mục tiêu tương ứng với từng nội dung nghiên cứu.

31/8/2022) Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng (từ 01/01/2022 đến 30/06/2022): + Xây dựng hướng dẫn về sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại bệnh viện + Tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn

Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu

2.1. Mục tiêu 1: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên

đặc điểm dược động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của

quần thể vi khuẩn Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh

viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021

Hình 2.2. Sơ đồ nghiên cứu mục tiêu 1 2.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

* Đối tượng nghiên cứu + Các bệnh nhân được chỉ định sử dụng imipenem và meropenem tại khoa Hồi sức tích cực và khoa Nội tổng hợp đồng ý tham gia nghiên cứu (Phiếu chấp thuận nghiên cứu tại Phụ lục 16).

+ Thuốc sử dụng trong nghiên cứu: Chỉ định, liều dùng của meropenem và imipenem được quyết định bởi bác sĩ điều trị. Bột pha tiêm meropenem được pha trong hoặc 50 mL NaCl 0,9% (với bơm tiêm điện) hoặc 100mL NaCl 0,9% (với truyền nhỏ giọt) để được nồng độ 1 - 20 mg/mL, bột pha tiêm imipenem/cilastatin 500/500 mg được pha trong 100mL NaCl 0,9% để được nồng độ 5 mg/mL và

truyền trong 30 phút cho liều đầu tiên. Đây là cách pha và chế độ truyền theo tờ

thông tin của nhà sản xuất.

* Mẫu nghiên cứu và chương trình lấy mẫu máu

Sử dụng phần mềm PFIM Interface 4.0 để tối ưu hóa chương trình lấy mẫu.

Tổng quan hệ thống các nghiên cứu dược động học quần thể của kháng sinh

imipenem và meropenem, lựa chọn nghiên cứu phù hợp và sử dụng các thông số

(loại mô hình, giá trị của các thông số dược động học quần thể tương ứng với mô

hình) làm đầu vào cho PFIM. Quy trình tối ưu hóa bao gồm ba bước: Tối ưu hóa

bằng thuật toán simplex, thuật toán fedorov-wynn và đánh giá lại thiết kế lấy mẫu

(Chi tiết tại Phụ lục 3). Tất cả các thời điểm lấy mẫu được xác định trong nghiên

cứu sẽ được đưa vào phần mềm PFIM để đánh giá. Thời điểm nào chứa nhiều thông

tin dược động học nhất và số lượng mẫu tương ứng với thời điểm đó sẽ được đánh

giá, xác định bằng các thuật toán trên. Kết quả chương trình lấy mẫu đã được tối ưu hóa như sau:

06 mẫu máu tĩnh mạch ngoại vi được thu thập khi bệnh nhân sử dụng imipenem và meropenem liều đầu. Các thời điểm lấy mẫu máu ứng với các chế độ liều dùng được mô tả ở bảng 2.1.

Bảng 2.1. Chương trình lấy mẫu imipenem và meropenem

Chế độ liều Thời điểm lấy mẫu meropenem Thời điểm lấy mẫu imipenem

Chế độ liều dùng mỗi 0 giờ (trước khi truyền); 0,25;

6 giờ (4 lần/ngày) 0,67; 1; 5,5; 6 (giờ)

Chế độ liều dùng mỗi 0 giờ (trước khi truyền); 0,25; 0 giờ (trước khi truyền); 0,25,

8 giờ (3 lần/ngày) 0,67; 1,5; 7; 8 (giờ) 0,67; 1; 5,5; 8 (giờ)

Chế độ liều dùng mỗi 0 giờ (trước khi truyền), 0,25; 0 giờ (trước khi truyền); 0,25;

Chú thích: Thời gian tính từ khi bắt đầu truyền thuốc.

12 giờ (2 lần/ngày) 0,67; 1,5; 7; 12 (giờ) 0,67; 1; 5,5; 12 (giờ)

* Phương pháp nghiên cứu + Quy trình nghiên cứu Quy trình nghiên cứu được tóm tắt ở Hình 2.3:

Hình 2.3. Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh imipenem và meropenem

+ Quy trình lấy mẫu, xử lý và định lượng Mẫu máu được lấy theo chương trình lấy mẫu đã tối ưu hóa. Mẫu máu sau

lấy được xử lý, bảo quản và vận chuyển theo quy trình ở Phụ lục 5.

Mẫu máu được định lượng theo phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao, detector UV. Phương pháp được xây dựng và thẩm định bởi Bộ môn Hóa Phân tích, Trường đại học Dược Hà Nội [7], [13]. Giới hạn định lượng của imipenem và meropenem đều là 0,5mg/L. Quy trình định lượng được mô tả ở Phụ lục 5.

+ Quy trình phân tích dữ liệu và xây dựng mô hình dược động học quần

thể

Mô hình dược động học quần thể được xây dựng theo phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM - NONLINEAR MIXED EFFECTS).

Bước 1: Xây dựng mô hình dược động học cơ bản Dữ liệu nồng độ thuốc - thời gian được khớp với mô hình cấu trúc một ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một và hai ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một.

Các thông số dược động học của mô hình được thử nghiệm dao động tuân theo phân

bố chuẩn hoặc log chuẩn. Sau đó, mô hình sai số phần dư phù hợp được xác định

dựa trên việc so sánh các mô hình sai số cộng, sai số tỷ lệ và sai số kết hợp (cộng và

tỷ lệ).

Tiêu chí lựa chọn mô hình: Mô hình có -2LL, AIC, BIC thấp hơn.

Bước 2: Xây dựng mô hình dược động học quần thể có yếu tố đự doán

(covariate)

Áp dụng phương pháp Stepwise và phương pháp COSSAC theo quy trình ở

Hình 2.4 (Phụ lục 6).

- Các yếu tố dự đoán có ảnh hưởng có ý nghĩa tới các thông số dược động

học của meropenem và imipenem được xác định thông qua sàng lọc trong y văn.

Tổng 08 yếu tố dự đoán được xác định, thu thập thông tin và đưa vào phân tích bao

gồm: Chức năng thận (thông qua một trong các chỉ số sau: nồng độ creatinin huyết

thanh, độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft-Gault, độ thanh thải creatinin tính theo công thức MDRD-6), tuổi, giới, cân nặng, dùng thuốc vận mạch, thở máy, đơn vị điều trị, nồng độ albumin huyết thanh.

- Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể cuối có chứa yếu tố

dự đoán được mô tả chi tiết trong hình 2.4

Hình 2.4. Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán

Trước tiên, mối tương quan giữa các yếu tố dự đoán với các thông số mô hình được đánh giá bằng đồ thị trực quan và Test likelihood Ratio (p<0,05 được coi

là tương quan có ý nghĩa) [131].

Sau đó, các yếu tố dự đoán được lần lượt đưa thêm vào mô hình cơ bản để

ước tính các thông số của mô hình cuối. Các yếu tố dự đoán làm giảm -2LL lớn hơn

ít nhất 3,84 (p<0,05) được coi là có ý nghĩa sẽ được giữ lại. Bước tiếp theo, các yếu

tố dự đoán đã được chọn sẽ lần lượt được loại khỏi mô hình. Bất kì yếu tố dự đoán

nào làm tăng giá trị ước tính -2LL lớn hơn 10,828 (p<0,001) sẽ được giữ lại trong

mô hình cuối cùng [131].

Bước 3: Thẩm định mô hình dược động học quần thể cuối cùng

Thẩm định, lựa chọn mô hình dược động học quần thể dựa trên đánh giá các

khía cạnh được liệt kê dưới đây:

- Các chỉ số -2LL, AIC, BIC, BICc: Trong quá trình xây dựng mô hình dược

động học quần thể, mô hình nào có chỉ số -2LL, AIC, BIC, BICc thấp hơn sẽ được

lựa chọn. Mức giảm AIC, BIC lớn hơn 3,84 được coi là có ý nghĩa (p<0.05).

- Chỉ số RSE%: giúp đánh giá mức độ chính xác khi ước tính các thông số dược động học trong mô hình. Các thông số của quần thể (Fixed effect) được ước tính tương đối chính xác nếu RSE của chúng ≤30%. Các thông số thể hiện dao động cá thể và sai số dự đoán của mô hình được ước tính tương đối chính xác nếu RSE của chúng ≤50%.

- Biểu đồ trực quan: Đánh giá khả năng khớp giữa mô hình và dữ liệu nồng độ quan sát thông qua các biểu đồ bao gồm: biểu đồ đánh giá tính khớp giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể hoặc thông số cá thể (GOF); biểu đồ mô tả sai số dự đoán của mô hình (WRES) theo thời gian và theo nồng độ dự đoán; biểu đồ VPC (visual predictive checks) và biểu đồ phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh (NPDE) dựa trên mô phỏng 500 bộ dữ liệu (với meropenem) và 1000 bộ dữ liệu (với imipenem) từ mô hình dược động học.

* Phương pháp xử lý số liệu Thống kê mô tả và thống kê suy luận sử dụng phần mềm SPSS 20.0. Tối ưu hóa chương trình lấy mẫu máu bằng phần mềm PFIM Interface 4.0. Thông số đầu vào sử dụng kết quả của nghiên cứu phù hợp trong tổng quan hệ thống.

Xây dựng và thẩm định mô hình dược động học quần thể sử dụng phần mềm MONOLIXSuite2016R1 theo phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM).

* Quy ước nghiên cứu

Tiêu chí lựa chọn nghiên cứu phù hợp làm đầu vào cho PFIM khi xây dựng

chương trình lấy mẫu:

- Thực hiện trên đối tượng bệnh nhân sát nhất với nhóm bệnh nhân được chỉ

định meropenem tại Bệnh viện.

- Cung cấp đầy đủ các thông số để nhập phần mềm: số ngăn mô hình, các

thông số quần thể và phương sai của các thông số này, mô hình sự dao động giữa

các cá thể, mô hình sai số dự đoán của mô hình.

- Nghiên cứu có số ngăn mô hình được khớp nhiều nhất trong các nghiên

cứu và số ngăn phù hợp với dữ liệu trên người khỏe mạnh. 2.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn Gram âm đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

* Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là 4 loài vi khuẩn bao gồm: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli được lưu trữ tại khoa vi sinh bệnh viện trong khoảng thời gian từ 1/1/2021 - 30/6/2021. Đây là các loài vi khuẩn gram âm phổ biến nhất thuộc quẩn thể vi khuẩn đích của carbapenem được thống kê phân tích từ dữ liệu vi sinh của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong thời gian năm 2019 - 2020 (chiếm hơn 80% tổng số các mẫu bệnh phẩm được thống kê).

* Phương pháp nghiên cứu + Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả, không can thiệp, theo dõi tiến cứu Giá trị MIC của meropenem/imipenem đối với các chủng vi khuẩn đích được

xác định bằng phương pháp Etest (Phụ lục 7).

+ Chỉ tiêu nghiên cứu - Đặc điểm phân bố của các chủng vi khuẩn đích của imipenem và

meropenem trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

- Đặc điểm phân bố MIC của imipenem và meropenem đối với các chủng vi

khuẩn đích trên toàn viện.

* Phương pháp xử lý số liệu Kết quả Etest được tính toán, phân tích trên phần mềm Microsoft Excel để

đưa ra kết quả MIC50, MIC90 của toàn bộ vi khuẩn đích.

* Quy ước nghiên cứu

Do giới hạn của phương pháp, để thuận tiện cho quá trình mô phỏng, các vi

khuẩn có MIC ≥ 32 mg/L đều được quy ước có giá trị là MIC = 32mg/L để đưa vào

mô phỏng. 2.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ

liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn

* Đối tượng nghiên cứu

- Các chế độ liều trong y văn và trên thực tế bao gồm các chế độ liều trong tờ

thông tin sản phẩm meropenem [195], [199] imipenem [195], [200] và một số chế

độ liều kéo dài.

- Đặc điểm dược động học của quần thể bệnh nhân điều trị bằng meropenem,

imipenem thể hiện qua mô hình dược động học quần thể đã được xây dựng.

- Đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn dựa trên dữ liệu phân bố giá trị MIC của meropenem và imipenem đối với các chủng vi khuẩn trên quần thể bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

* Phương pháp nghiên cứu Phương pháp mô phỏng Monte Carlo được thực hiện nhằm mô phỏng đường cong dược động học của quần thể bệnh nhân dựa trên mô hình dược động học quần thể đã xây dựng (1000 cá thể/quần thể), từ đó ước tính khả năng đạt đích PK/PD trên quần thể bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Các biến số đầu vào để thực hiện mô phỏng và các biến số đầu ra của mô phỏng được trình bày như sau:

* Biến đầu vào - Thông số của mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem,

imipenem đã được xây dựng.

- Các giá trị MIC giả định chứa điểm gãy (breakpoint) của các chủng vi khuẩn đích: 0,125; 0,5; 1; 2; 4; 8; 16; 32; 64 mg/L và dữ liệu phân bố MIC thực tế của các chủng vi khuẩn tại bệnh viện.

- Chế độ liều của meropenem và imipenem theo tờ thông tin sản phẩm, chế độ truyền dài được đề xuất trong y văn và một số chế độ liều đang sử dụng thực tế tại bệnh viện (Phụ lục 8).

- Các nhóm bệnh nhân có mức lọc cầu thận khác nhau được mô phỏng:

+ Đối với meropenem: Clcr < 25; 25≤Clcr<50; 50≤ Clcr ≤130 ml/phút.

+ Đối với imipenem: Clcr <30; 30 ≤ Clcr< 60; 60 ≤ Clcr <90; Clcr ≥90

ml/phút.

* Biến đầu ra

- Trên từng bệnh nhân, chỉ số dược động học/dược lực học được tính toán là

thời gian nồng độ thuốc trong máu duy trì cao hơn trị số MIC trong khoảng đưa liều

(%T>MIC) tại trạng thái cân bằng (tại liều thứ 5).

- Trên cả quần thể mô phỏng, tính toán chỉ số PTA (probability of target

attainment) là tỷ lệ bệnh nhân đạt đích PK/PD (40%T>MIC hoặc 100%T>MIC) tại

mỗi giá trị MIC nhất định. Chế độ liều tương ứng với ngưỡng PTA ≥90% được coi

là tối ưu [379].

- Trên cả quần thể mô phỏng, tính toán chỉ số CFR (cumulative fraction of

response) là tỷ lệ đáp ứng tích lũy trên phân bố MIC thực tế của quần thể vi khuẩn

Thông số CFR được xác định bằng công thức:

Trong đó PTAi là khả năng đạt đích PK/PD tại mỗi giá trị MIC phân lập CFR = � PTAi x Fi được, Fi là tỷ lệ phần trăm số vi khuẩn phân lập được có MIC tương ứng [120]. Chế độ liều tương ứng với ngưỡng CFR ≥ 80% được coi là tối ưu [74].

+ Chỉ tiêu nghiên cứu - Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của meropenem và imipenem dựa trên

dữ liệu dược động học quần thể của bệnh nhân và giá trị MIC giả định.

- Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của meropenem và imipenem dựa trên dữ liệu dược động học quần thể của bệnh nhân và giá trị MIC của quần thể vi khuẩn tại bệnh viện.

* Phương pháp xử lý số liệu Thực hiện mô phỏng dược động học/dược lực học trên phần mềm Rstudio 4.0.4 với package mlxR [204]. Các thư viện cần được cài đặt trước trên R trước khi thực hiện mô phỏng bao gồm: RJSONIO, lixoftConnectors, ggplot2, mlxR, plyr. 2.2. Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) 2.2.1. Phân tích đặc điểm tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ giai đoạn 2019-2021

* Đối tượng nghiên cứu

+ Tiêu chuẩn lựa chọn: Dữ liệu về tiêu thụ thuốc nội trú trong phần mềm

quản lý bệnh viện (Báo cáo xuất nhập tồn thuốc và dịch truyền) và số ngày nằm

viện của bệnh nhân tại các khoa lâm sàng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ theo

dữ liệu từ phần mềm quản lý bệnh nhân tại phòng Kế hoạch tổng hợp từ tháng

01/2019 đến tháng 12/2021.

+ Tiêu chuẩn loại trừ: Số lượng tiêu thụ thuốc meropenem, imipenem và số

ngày nằm viện của bệnh nhân tại khoa Sản và khoa Nhi giai đoạn 2019-2021.

* Phương pháp nghiên cứu

+ Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu mô tả dựa trên dữ liệu tiêu thụ thuốc, số ngày nằm viện

của bệnh nhân từ tháng 01/2019 đến tháng 12/2021.

+ Phương pháp thu thập số liệu

Số liệu tiêu thụ của kháng sinh imipenem và meropenem của các khoa lâm sàng và của toàn bệnh viện được truy xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc của khoa Dược.

Số liệu thống kê về số ngày nằm viện của các khoa lâm sàng và của toàn

bệnh viện theo từng tháng từ Phòng kế hoạch tổng hợp.

+ Chỉ tiêu nghiên cứu - Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem giai

đoạn 2019-2021.

- Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ các kháng sinh imipenem và meropenem

trên toàn bệnh viện giai đoạn 2019-2021.

+ Tiêu chí đánh giá: Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo từng tháng được sử dụng để đánh giá

các mức độ và xu hướng sử dụng thuốc imipenem và meropenem.

Trong đó, số liều DDD/100 ngày nằm viện được tính theo công thức:

⁄ DDD 100

ngày nằm viện =

Tổng số gram sử dụng x 100 DDD x số ngày nằm viện

Giá trị DDD của các thuốc nhóm carbapenem được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm hợp tác về Phương pháp thống kê dược, Tổ chức y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology - WHOCC). Giá trị DDD sử dụng trong nghiên cứu với các thuốc meropenem: 3g, imipenem: 2g [211].

* Phương pháp xử lý số liệu

Số liệu được thu thập, làm sạch và xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel

2016 và Rstudio. Sử dụng kiểm định Mann - Kendall để phân tích xu hướng tiêu thụ

thuốc tại bệnh viện. Xu hướng được kết luận tăng nếu các chỉ số phân tích tau>0,

ngược lại xu hướng được kết luận giảm nếu tau<0. Kết quả được coi có ý nghĩa

thống kê với p<0.05. 2.2.2. Phân tích đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

* Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án điện tử của các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh

Phú Thọ từ ngày 01/01/2021 đến ngày 30/6/2021 thỏa mãn tiêu chuẩn:

+ Các bệnh nhân được chỉ định sử dụng kháng sinh imipenem và

meropenem.

+ Thời gian vào viện từ ngày 01/01/2021 đến ngày 30/6/2021. Cỡ mẫu: toàn bộ bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn trong thời gian nghiên cứu. * Phương pháp nghiên cứu + Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu cắt ngang dựa trên dữ liệu được ghi chép trong bệnh án của các

bệnh nhân đạt tiêu chuẩn.

+ Phương pháp thu thập số liệu Lập danh sách tất cả các bệnh nhân đạt tiêu chuẩn từ phần mềm quản lý bệnh viện của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Sau đó, lấy các mã bệnh nhân này tra trên hệ thống bệnh án điện tử - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Các thông tin được ghi lại trong phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 2).

+ Chỉ tiêu nghiên cứu - Mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm kê đơn thuốc kháng sinh imipenem

và meropenem

 Đặc điểm bệnh nhân - Đặc điểm chung: tuổi, giới tính, cân nặng; tỷ lệ bệnh nhân nằm ở các khoa phòng điều trị; tỷ lệ bệnh nhân khỏi/đỡ/không thay đổi kết quả điều trị/nặng hơn/tử vong tại cuối đợt điều trị; thời gian nằm viện, thời gian sử dụng kháng sinh, thời gian sử dụng carbapenem.

- Đặc điểm xét nghiệm vi sinh.  Đặc điểm kê đơn kháng sinh imipenem và meropenem - Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị.

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh có chứa imipenem và meropenem. - Đặc điểm về liều dùng và cách dùng. - Phân tích tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem và

meropenem về các khía cạnh chỉ định và liều dùng

 Phân tích tính phù hợp về chỉ định của imipenem và meropenem - Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ kinh

nghiệm khởi đầu và thay thế phù hợp theo quy ước.

- Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều

trị theo đích vi khuẩn phù hợp theo quy ước.

 Phân tích tính phù hợp về liều dùng của imipenem và meropenem - Tỷ lệ bệnh nhân có liều dùng imipenem và meropenem phù hợp theo quy

ước.

* Phương pháp xử lý số liệu Sử dụng phần mềm Excel 2016 trong quản lý, thống kê và phân tích số liệu. Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng trung bình và độ lệch chuẩn. Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị. Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %. * Các quy ước, căn cứ trong quá trình nghiên cứu + Mô tả đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm kê đơn thuốc kháng sinh imipenem

và meropenem

- Khoa phòng: được xác định là khoa phòng mà bệnh nhân bắt đầu được chỉ

định imipenem và meropenem.

- Hiệu quả điều trị tổng thể: thu thập thông tin từ kết luận ra viện của bệnh

nhân.

- Thời điểm xác định chỉ số độ thanh thải creatinin huyết thanh là ngày gần nhất trước ngày chỉ định imipenem và meropenem. Trong đó thời điểm ngay trước khi dùng carbapenem được tính là ngày trả kết quả xét nghiệm trùng hoặc trước 1 ngày so với ngày chỉ định imipenem và meropenem.

- Chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá qua độ thanh thải creatinin

(Clcr). Clcr được tính theo công thức Cockcroft-Gault:

Trong đó: Clcr: Độ thanh thải creatinin (ml/phút)

Scr: Nồng độ creatinin huyết thanh (μmol/l), Tuổi (năm), cân nặng (kg)

k=1 nếu giới tính là nam, k=0,85 nếu giới tính là nữ

Công thức này áp dụng với các bệnh nhân ≥ 18 tuổi, có đủ chỉ số tuổi, cân

nặng và nồng độ creatinin huyết thanh.

- Xét nghiệm vi sinh trong nghiên cứu là xét nghiệm mà có mẫu bệnh phẩm

được lấy tại thời điểm gần nhất trước ngày chỉ định imipenem và meropenem.

Trường hợp có hai mẫu bệnh phẩm khác nhau lấy trong cùng một ngày thì sẽ lấy cả

hai xét nghiệm.

- Đặc điểm xét nghiệm vi sinh và vi khuẩn phân lập được theo 3 khối điều

trị: Cấp cứu/ICU, nội, ngoại.

+ Phân tích sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem về các khía cạnh

chỉ định và liều dùng

* Căn cứ đánh giá sự phù hợp về chỉ định

- Các bệnh lý nhiễm khuẩn được chỉ định imipenem và meropenem theo

Sự phù hợp về chỉ định và liều dùng của imipenem và meropenem được đánh giá theo các khuyến cáo trong Dược thư quốc gia Việt Nam [4] và tham khảo một số tờ thông tin sản phẩm (TTSP) lưu hành tại Anh, Mỹ của thuốc gốc [199], [200], [208], [209]. Tiến hành rà soát các tài liệu để xây dựng căn cứ đánh giá sự phù hợp về mặt chỉ định, kết quả cụ thể: phác đồ điều trị ban đầu được coi là phù hợp gồm:

• Viêm phổi bệnh viện mức độ nặng (suy hô hấp hoặc sốc nhiễm khuẩn) hoặc

viêm phổi thở máy mức độ nặng;

• Sepsis/sốc sepsis hoặc nhiễm khuẩn huyết nghi ngờ do vi khuẩn Gram âm; • Nhiễm khuẩn da mô mềm nặng (bỏng, viêm mô tế bào ở bệnh nhân đái tháo

đường, …);

• Viêm tụy cấp nhiễm khuẩn, viêm phúc mạc thứ phát; • Sốt giảm bạch cầu trung tính; • Viêm màng não. - Imipenem và meropenem được chỉ định theo phác đồ thay thế được coi là phù hợp khi bệnh nhân có tình trạng nhiễm khuẩn (hô hấp, huyết học, tiết niệu, da mô mềm, cơ xương khớp, ổ bụng, phụ khoa…) không đáp ứng hoặc kém đáp ứng với phác đồ chứa cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase (như piperacillin/tazobactam).

- Phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn là phác đồ để điều trị nhiễm khuẩn do vi

khuẩn Gram âm đã đề kháng hoặc kém đáp ứng hoặc không đáp ứng với kháng sinh

cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase, ertapenem và

còn nhạy cảm với carbapenem. Lưu ý: với các chủng vi khuẩn sinh ESBL, trên

kháng sinh đồ có thể trả kết quả vi khuẩn còn nhạy cảm với kháng sinh

cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase (như

piperacillin/tazobactam). Nếu đáp ứng lâm sàng không chắc chắn, có thể cân nhắc

sử dụng carbapenem.

* Căn cứ đánh giá sự phù hợp về liều dùng

Quy ước đánh giá liều dùng carbapenem phù hợp dựa theo các chế độ liều

được đề cập đến trong tờ thông tin sản phẩm (TTSP) của thuốc gốc được lưu hành

tại Anh, Mỹ và một số tài liệu tham khảo khác [65], [199], [200], [208], [209], cụ

thể như sau:

Bảng 2.2. Quy ước nghiên cứu về liều dùng phù hợp của meropenem/imipenem Tổng số g/ngày

Chế độ liều Clcr (mL/phút) Liều dùng (số Gram mỗi liều/khoảng cách đưa liều) imipenem

≥ 90 60-89 30-59 ≤ 29 ≥ 90 60-89 30-59 ≤ 29 ≥ 90 60-89 30-59 ≤ 29 0,5g q6h 0,4g q6h 0,3g q6h 0,2g q6h 1g q8h 0,5g q6h 0,5g q8h 0,5g q12h 1g q6h 0,75g q8h 0,5g q6h 0,5g q12h Liều dùng (số Gram mỗi liều/khoảng cách đưa liều) meropenem

1,5g

6g 50-130 26-49 ≤ 25 50-130 26-49 ≤ 25 50-130 26-49 ≤ 25 0,5g q8h 0,5g q12h 0,25g q12h 1g q8h 1g q12h 0,5g q12h 2g q8h 2g q12h 1g q12h

2.3. Mục tiêu 3: Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn

sử dụng thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp

dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

Quy trình triển khai được thực hiện qua các giai đoạn như sau:

Giải đoạn 1: Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng

Giai đoạn 2: Triển khai can thiệp dược lâm sàng

2.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem

Để can thiệp dược lâm sàng, nhóm nghiên cứu xây dựng các công cụ sau:

1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại

bệnh viện

2. Tích hợp module duyệt thuốc carbapenem lên phần mềm kê đơn 2.3.1.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem

*Đối tượng nghiên cứu: - Quy định về quản lý sử dụng kháng sinh (Quyết định 5631/QĐ-BYT ngày

31/12/2020 của Bộ Y tế)

- Y văn cập nhật về điều trị nhiễm khuẩn, sử dụng kháng sinh - Các thành viên của Hội đồng thuốc điều trị, các bác sĩ điều trị tại Bệnh viện

đa khoa Phú Thọ.

*Phương pháp nghiên cứu Dự thảo hướng dẫn được nhóm các dược sĩ lâm sàng của bệnh viện xây dựng dựa trên tổng quan y văn, sau đó thực hiện thảo luận tập trung nhóm chuyên gia, khảo sát ý kiến góp ý của bác sĩ toàn viện để từ đó hoàn thiện hướng dẫn.

Quy trình xây dựng như sau: Bước 1: Xây dựng dự thảo hướng dẫn Hướng dẫn sử dụng carbapenem bao gồm các nội dung chính sau: + Hướng dẫn về chỉ định kháng sinh hạn chế carbapenem. Hướng dẫn về chỉ định bao gồm chỉ định carbapenem theo kinh nghiệm là phác đồ ban đầu, chỉ định theo kinh nghiệm là phác đồ thay thế, chỉ định theo đích vi khuẩn gây bệnh. Nội dung này được xây dựng dựa trên tổng quan hệ thống các tài liệu, y văn cập nhật trong và ngoài nước về các phác đồ điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn, phác đồ điều trị các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Từ các tài liệu này sẽ xác định vị trí của

carbapenem trong từng phác đồ điều trị bệnh, sau đó xác định các chỉ định phù hợp

của kháng sinh carbapenem để đưa vào dự thảo hướng dẫn. Chi tiết các tài liệu sử

dụng trong xây dựng chế độ liều và các nội dung sử dụng trong từng tài liệu được

liệt kê trong bảng 2.3 dưới đây.

Bảng 2.3. Tổng hợp các tài liệu, y văn để xây dựng nội dung hướng dẫn về chỉ

định kháng sinh imipenem và meropenem

STT Tên tài liệu Thông tin sử dụng

định đích chỉ là

Các chỉ định được phê duyệt bởi cơ quan quản lý dược Vị trí của carbapenem trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn: có hoặc không có chỉ định carbapenem, carbapenem là lựa chọn kinh nghiệm ban đầu hoặc lựa chọn thay thế, các vi khuẩn của carbapenem, điều kiện/các trường hợp bệnh nhân được chỉ định carbapenem 2

khuẩn Carbapenem-Resistant 3 - Vị trí của carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn do trực khuẩn đường ruột sinh ESBL, trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem - Vị trí của carbapenem trong điều trị nhiễm do Acinetobacter baumannii kháng carbapenem

for Vai trò của carbapenem trong các phác đồ điều trị vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc 4

Tờ Thông tin sản phẩm của imipenem và meropenem sử dụng tại bệnh viện Các hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế Việt Nam và các hiệp hội trong nước - Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bộ Y tế 2015 - Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí hồi sức tích cực Bộ Y tế 2015 - Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh lý truyền nhiễm Bộ Y tế 2015 - Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm phổi cộng đồng Bộ Y tế 2020 - Hướng dẫn chẩn đoán điều trị viêm phổi bệnh viện và thở máy, Hội hô hấp hồi sức chống độc Việt nam 2017 - Hướng dẫn sử dụng kháng sinh chung 2020, Ban hành trên Website của Hội Hồi Sức Cấp Cứu và Chống Độc và trên Ứng dụng Điện thoại thông minh Các hướng dẫn của IDSA về điều trị các vi khuẩn đa kháng - Infectious Diseases Society of America 2022 Guidance on the Treatment of ExtendedSpectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL- E), Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTRP. Aeruginosa) Infectious Diseases Society of America - the Treatment of AmpC β- Guidance on lactamaseProducing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections Đồng thuận quốc tế về sử dụng polymyxin: International Consensus Guidelines the Optimal Useof the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy(ACCP), European Society of Clinical Microbiology andInfectious Diseases (ESCMID), Infectious DiseasesSociety of America (IDSA), International

STT Tên tài liệu Thông tin sử dụng

Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical CareMedicine (SCCM), and Society of Infectious DiseasesPharmacists (SIDP)

5 Sanford guide to antimicrobial therapy 2018

định đích chỉ là

+ Hướng dẫn về chế độ liều kháng sinh carbapenem. Hướng dẫn về liều bao

gồm chế độ liều carbapenem trong chỉ định theo kinh nghiệm và chế độ liều

carbapenem khi đã xác định được vi khuẩn gây bệnh và độ nhạy cảm, giá trị MIC.

- Đối với chế độ liều theo kinh nghiệm (khi chưa xác định được vi khuẩn và độ nhạy cảm của vi khuẩn với carbapenem): Xây dựng hướng dẫn về chế độ liều dựa trên kết quả mô phỏng trên phân bố MIC thực tế từ Mục tiêu 1.

- Đối với chế độ liều theo đích vi khuẩn (khi đã xác định được vi khuẩn, độ nhạy cảm và giá trị MIC với carbapenem): Xây dựng hướng dẫn về chế độ liều dựa trên kết quả mô phỏng trên dãy giá trị MIC giả định từ Mục tiêu 1. Về mặt nguyên tắc, trong trường hợp có nhiều liều cùng đảm bảo khả năng đạt đích PK/PD mục tiêu đối với từng giá trị MIC cụ thể, lựa chọn chế độ liều đảm bảo đạt PTA ≥ 90% và tổng liều trong ngày thấp nhất. Nếu hai chế độ liều cùng tổng liều trong ngày, chúng tôi lựa chọn chế độ liều có cách truyền đơn giản hơn (ưu tiên truyền kéo dài 3 giờ thay vì truyền liên tục hoặc số lần dùng trong ngày ít hơn).

+ Quy trình sử dụng kháng sinh ưu tiên quản lý nhóm 1 carbapenem và Mẫu Phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh carbapenem. Hai nội dung này được xây dựng Dựa trên Phụ lục 3. Quy trình kê đơn, duyệt, cấp phát kháng sinh ưu tiên quản lý và Phụ lục 4. Mẫu phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh cần ưu tiên quản lý thuộc Quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế [5].

Bước 2: Lấy ý kiến về dự thảo hướng dẫn sử dụng kháng sinh carbapenem Thực hiện thảo luận nhóm tập trung để lấy ý kiến thảo luận về dự thảo hướng dẫn. Dự thảo sẽ được sửa đổi dựa trên kết quả thảo luận và đồng thuận chuyên gia đa ngành. Nhóm đa ngành bao gồm bác sĩ lâm sàng, dược sĩ lâm sàng, chuyên gia

công nghệ thông tin.

Tiến trình lấy ý kiến về hướng dẫn như sau:

Vị trí của carbapenem trong điều trị các bệnh lý nhiễm khuẩn: có hoặc không có chỉ định carbapenem, carbapenem là lựa chọn kinh nghiệm ban đầu hoặc lựa chọn thay thế, các vi của khuẩn carbapenem, điều kiện/các trường hợp bệnh nhân được chỉ định carbapenem

(1) Nhóm nghiên cứu chuẩn bị tài liệu cho thảo luận nhóm tập trung:

- Dự thảo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem đã xây dựng.

- Báo cáo giới thiệu dự thảo Hướng dẫn sử dụng kháng, sinh nhóm

carbapenem và các nội dung cần xin ý kiến đồng thuận.

(2) Họp nhóm chuyên gia, tiến hành thảo luận nhóm tập trung theo các chủ

đề dự kiến. Các chủ đề thảo luận bao gồm:

(i) Về quy trình phê duyệt hướng dẫn và mẫu phiếu phê duyệt

(ii) Về chỉ định carbapenem theo kinh nghiệm, theo đích vi khuẩn gây bệnh

(iii) Về chế độ liều và cách dùng carbapenem theo kinh nghiệm

(iv) Về chế độ liều và cách dùng carbapenem theo độ nhạy cảm của vi khuẩn

gây bệnh

Thực hiện thảo luận theo từng chủ đề cho đến khi đạt đồng thuận hoàn toàn

trong nhóm chuyên gia đa ngành.

(3) Khảo sát online bằng google forms để lấy ý kiến của bác sĩ toàn viện đối

với dự thảo đã được sửa đổi sau buổi thảo luận nhóm tập trung

Nhóm nghiên cứu tiến hành xây dựng phiếu khảo sát để tiến hành lấy ý kiến, các bác sĩ hoàn thiện phiếu theo hình thức trực tuyến. Link khảo sát được phổ biến, công khai và gửi tới các bác sĩ bởi dược sĩ lâm sàng trong buổi sinh hoạt khoa học bệnh viện (Phụ lục 14).

(4) Tiếp tục lấy đồng thuận đến khi có đồng thuận hoàn toàn và chỉnh sửa

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem. Bước 3: Hoàn thiện và phê duyệt hướng dẫn Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem sau khi đã chỉnh sửa, hoàn thiện tiếp tục được thông qua Hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện, xin phê duyệt của Giám đốc bệnh viện để triển khai áp dụng.

*Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu - Bản dự thảo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem được xây

dựng bởi nhóm nghiên cứu.

- Kết quả đồng thuận trong thảo luận trực tiếp nhóm đa ngành. - Kết quả xin ý kiến toàn viện theo hình thức khảo sát trực tuyến. - Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem được phê duyệt.

2.3.1.2. Tích hợp module duyệt thuốc imipenem và meropenem lên phần mềm kê đơn

* Đối tượng nghiên cứu

- Hệ thống phần mềm bệnh án điện tử (EMR) của Bệnh viện đa khoa tỉnh

Phú Thọ.

- Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem đã được phê

duyệt.

* Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu các nền tảng xây dựng, mã hoá SQL theo từng tính năng từ cơ sở

dữ liệu trên bệnh án điện tử của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

Hướng dẫn sử dụng nhóm kháng sinh imipenem và meropenem sau khi được

phê duyệt được chuyển cho bộ phận công nghệ thông tin thuộc Trung tâm đào tạo &

chỉ đạo tuyến bệnh viện nghiên cứu, xây dựng module tích hợp “Duyệt thuốc

carbapenem theo quyết định 5631/QĐ-BYT” trên bệnh án điện tử (EMR). Module

sẽ được tích hợp để đảm bảo các yếu tố chính sau:

(1) Toàn bộ các thông tin trong mẫu phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem đã được phê duyệt sẽ được tích hợp trực tiếp lên bệnh án điện tử để bác sĩ có thể dễ dàng điền các thông tin.

(2) Sau khi bác sĩ hoàn thành điền thông tin, mẫu phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem sẽ được chuyển đến giao diện duyệt trên phầm mềm của dược sĩ được Ban QLSDKS phân công để dược sĩ thực hiện xem xét và duyệt dựa theo căn cứ là hướng dẫn sử dụng carbapenem đã ban hành.

(3) Sau khi trao đổi và đồng thuận giữa dược sĩ và bác sĩ, phiếu duyệt sẽ được in ra và mang xuống để ký duyệt bởi dược sĩ lâm sàng. Đảm bảo trong giờ hành chính, khoa dược chỉ cấp phát sử dụng carbapenem ở các bệnh nhân đã được ký duyệt.

(4) Các trường hợp dùng ngoài giờ hành chính vẫn yêu cầu điền phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh, cho phép lưu phiếu để duyệt lại vào giờ hành chính ngày kế tiếp. Bên cạnh đó vẫn cho phép kê đơn và sử dụng carbapenem trong tủ trực để tránh chậm trễ sử dụng trên người bệnh.

* Nội dung và các chỉ tiêu nghiên cứu Đặc điểm các tính năng trong module duyệt thuốc imipenem và meropenem

trên phần mềm kê đơn

+ Mô tả các tính năng trong quá trình bác sĩ điền và hoàn thành phiếu yêu

cầu sử dụng carbapenem.

+ Mô tả các tính năng duyệt thuốc của dược sĩ.

2.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng

*Đối tượng nghiên cứu Các bác sĩ chỉ định và bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem tại

các khoa Khoa Cấp cứu, Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc, Khoa Khám chữa

bệnh chất lượng cao (tầng 9), Khoa Nội hô hấp - tiêu hóa và khoa Nội thần kinh -

cơ xương khớp của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong khoảng thời gian

01/6/2022 đến 31/8/2022.

*Thời gian nghiên cứu: Triển khai can thiệp trong khoảng thời gian

01/6/2022 đến 31/8/2022.

*Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp nghiên cứu can thiệp, so sánh trước - sau can thiệp. Các chỉ số ở giai đoạn sau can thiệp

được so sánh với các chỉ số tương ứng ở pha thực trạng (mục tiêu 2).

Cỡ mẫu nghiên cứu: Lấy toàn bộ mẫu trong khoảng thời gian nghiên cứu Quy trình can thiệp Triển khai các can thiệp của dược sĩ lâm sàng dựa trên: (1) Hướng dẫn sử dụng carbapenem đã phê duyệt và (2) Module duyệt carbapenem trên phần mềm kê đơn. Quy trình duyệt phiếu kháng sinh imipenem và meropenem như sau (hình 2.5): + Bước 1: Khi bác sĩ kê đơn imipenem và meropenem sẽ có phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem (order form, OF) theo quyết định 5631/QĐ-BYT đã được xây dựng dựa trên hướng dẫn sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem. Bác sĩ thực hiện hoàn thành các thông tin vào OF dựa trên thông tin từ bệnh án điện tử của bệnh nhân và hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem đã tích hợp lên hệ thống online để bác sĩ tham khảo dễ dàng hoặc có thể tham khảo bản in được dán tại các khoa lâm sàng của bệnh viện.

+ Bước 2: Sau khi hoàn thành phiếu OF, bác sĩ lưu lại, hệ thống sẽ chuyển cho dược sĩ lâm sàng có thể xem và phê duyệt lại theo sự phân công của Ban quản lý kháng sinh tại bệnh viện. Trong trường hợp ngoài giờ hành chính hoặc kê đơn cấp cứu, bác sĩ có thể kê điền vào OF, lưu chờ duyệt nhưng có thể sử dụng thuốc ở tủ thuốc trực tại khoa, sáng hôm sau dược sĩ sẽ duyệt sớm nhất cho các trường hợp này và lĩnh bù. Trong trường hợp kê đơn imipenem và meropenem vào giờ hành chính, sau khi bác sĩ hoàn thành và lưu phiếu, dược sĩ sẽ xem lại OF trước giờ cấp phát thuốc dựa vào tờ hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem.

+ Bước 3: Dược sĩ duyệt thông tin trên phiếu OF ngay trên máy. Trong

trường hợp có thông tin cần trao đổi với bác sĩ, dược sĩ sẽ nhắn tin hoặc gọi điện

thoại cho bác sĩ để đồng thuận. Nếu thông tin trên phiếu OF đã thống nhất thì dược

sĩ chấp thuận để bác sĩ in phiếu OF và y lệnh xuống ký duyệt bởi dược sĩ lâm sàng

trước khi cấp phát thuốc. Trong trường hợp các tư vấn của dược sĩ không được bác

sĩ đồng ý, dược sĩ ghi rõ ý kiến đã tư vấn ở Phiếu yêu cầu và vẫn ký duyệt.

+ Bước 4: Thực hiện thuốc và theo dõi bệnh nhân. Dược sĩ sẽ giám sát bệnh

nhân sau khi duyệt kháng sinh carbapenem dựa trên các thông tin điều trị từ bệnh án

điện tử và điều chỉnh liều lại nếu cần; giám sát các tác dụng không mong muốn trên

bệnh nhân.

Hình 2.5. Sơ đồ thực hiện duyệt carbapenem theo phiếu yêu cầu trên phần mềm EMR của bệnh viện khi bác sĩ chỉ định carbapenem.

*Bộ chỉ số đánh giá can thiệp Các chỉ số được đánh giá bao gồm chỉ số quá trình và chỉ số đầu ra như sau: - Các chỉ số quá trình duyệt thuốc: + Tỷ lệ các phiếu OF được đồng thuận và không đồng thuận.

+ Tỷ lệ đồng thuận và không đồng thuận với phiếu OF phân bố theo Khoa.

+ Tỷ lệ đồng thuận và không đồng thuận với phiếu OF về khía cạnh chỉ định,

phác đồ kinh nghiệm/phác đồ thay thế, liều dùng và cách dùng.

- Các chỉ số đầu ra:

+ So sánh tiêu thụ ở giai đoạn trước - sau can thiệp.

+ So sánh thời gian sử dụng carbapenem ở giai đoạn trước - sau can thiệp.

+ Tỷ lệ có chỉ định phù hợp ở giai đoạn trước - sau can thiệp.

+ Tỷ lệ bệnh nhân có chế độ liều phù hợp ở giai đoạn trước - sau can thiệp.

*Các nội dung nghiên cứu: - Đặc điểm quá trình can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc

+ Đặc điểm chung về quá trình duyệt qua hệ thống mẫu phiếu OF.

+ Đặc điểm chung của bệnh nhân được khởi tạo phiếu yêu cầu.

+ Kết quả duyệt phiếu yêu cầu về tỷ lệ đồng thuận, không đồng thuận; phân

bố tỷ lệ đồng thuận, không đồng thuận theo khoa phòng, chỉ định, liều dùng.

+ Mô tả đặc điểm đồng thuận, không đồng thuận về chỉ định, liều dùng. - Một số tác động ban đầu của các can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống

duyệt thuốc imipenem và meropenem trên phần mềm kê đơn

+ Đặc điểm tiêu thụ thuốc giai đoạn có can thiệp dược lâm sàng. + Đặc điểm về chỉ định + Đặc điểm về liều dùng + Đặc điểm thời gian sử dụng kháng sinh + Phản hồi của bác sĩ lâm sàng.

*Quy ước về đánh giá sự đồng thuận, không đồng thuận của OF: - Đồng thuận: trong trường hợp thống nhất các thông tin theo hướng dẫn sử dụng carbapenem đã được bệnh viện ban hành trên cả chỉ định, liều dùng thì dược sĩ sẽ tích vào ô “Có”.

- Không đồng thuận: trong trường hợp có thông tin chưa theo hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem thì dược sĩ lâm sàng sẽ gọi điện trao đổi với bác sĩ, nếu bác sĩ đồng thuận ý kiến mới thì yêu cầu sửa lại trên phần mềm OF. Trong trường hợp các tư vấn của dược sĩ không được bác sĩ đồng ý, dược sĩ ghi rõ ý kiến đã tư vấn ở Phiếu yêu cầu mục “Ý kiến khác” và vẫn ký duyệt. 2.4. Đạo đức nghiên cứu

Nghiên cứu đã được chấp thuận về khía cạnh đạo đức bởi Hội đồng khoa học của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ (Giấy chứng nhận chấp thuận khía cạnh đạo

đức trong nghiên cứu y sinh học ngày 28/11/2016 - Phụ lục 4).

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược

động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn

Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh

Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 3.1.1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

Trong khoảng thời gian từ 01/01/2017 cho tới 15/4/2017, chúng tôi thu thập

được tổng cộng 30 bệnh nhân được chỉ định sử dụng kháng sinh meropenem vào

nghiên cứu. Có tổng số 180 mẫu máu thu được, trong đó có 173 mẫu có kết quả

định lượng, 07 mẫu nồng độ thuốc bất thường bị loại ra khỏi nghiên cứu.

Tương ứng với imipenem, trong khoảng thời gian từ 20/03/2018 đến 05/10/2018 tổng cộng 24 bệnh nhân được chỉ định sử dụng kháng sinh imipenem được đưa vào nghiên cứu. Có tổng số 140 mẫu máu thu được từ 24 bệnh nhân. Trong đó có 139 mẫu có kết quả định lượng, 01 mẫu định lượng lỗi kết quả bị loại ra khỏi nghiên cứu.

Hình 3.1 và hình 3.2 dưới đây biểu diễn nồng độ thuốc theo thời gian của

173 mẫu máu meropenem và 139 mẫu máu imipenem được đưa vào phân tích.

Hình 3.1. Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian của meropenem

Hình 3.2. Diễn biến nồng độ thuốc - thời gian của imipenem

Từ dữ liệu nồng độ thuốc - thời gian, mô hình dược động học quần thể của thuốc được xây dựng theo phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (NLMEM) bao gồm ba bước: xây dựng mô hình dược động học cơ bản, xây dựng mô hình dược động học cuối cùng có yếu tố dự đoán và thẩm định mô hình dược động học quần thể cuối cùng. 3.1.1.1. Kết quả xây dựng mô hình dược động học cơ bản

Mô hình dược động học cơ bản của meropenem là mô hình hai ngăn, thải trừ bậc 1, các thông số phân bố log chuẩn, biểu thức kết hợp cộng - tỷ lệ mô tả sai số dự đoán. Bảng 3.1 thể hiện kết quả thông số của mô hình dược động học cơ bản của meropenem.

Bảng 3.1. Kết quả các thông số của mô hình cơ bản của meropenem

Giá trị

RSE%

SE

Thông số Thông số quần thể CL (L/h)

9,61

1,2

Vc (L)

11,4

1,8

Q (L/h)

26,4

Vp (L)

9,57

1,7

Dao động cá thể

65,3

0,092

BSV-CL (CV %)

50,5

0,11

BSV-Vc (CV %)

Giá trị

Thông số

SE

RSE%

73,6

0,39

46,0

0,15

BSV-Q (CV %)

cộng

số

0,0197

0,0025

(mg/L)

Sai số tỷ lệ (%)

30,8

03,1

Mô hình dược động học cơ bản của meropenem đã xây dựng ước tính thông

số quần thể tương đối chính xác (ngoại trừ Q với hệ số RSE%= 38%). Mức độ dao động giữa các cá thể vẫn ở mức rất cao, đặc biệt là 3 thông số Cl, Vc, Q và với

BSV-Cl là 65,3% BSV-Vc là 50,5% và BSV-Q là 73,6%.

Mô hình dược động học cơ bản của imipenem là mô hình hai ngăn, thải trừ

bậc 1, các thông số phân bố log chuẩn, biểu thức kết hợp cộng - tỷ lệ mô tả sai số dự đoán. Bảng 3.2 thể hiện kết quả thông số của mô hình dược động học cơ bản của imipenem.

BSV-Vp (CV %) Sai số dự đoán của mô hình Sai

Bảng 3.2. Kết quả các thông số của mô hình cơ bản của imipenem

Giá trị SE RSE% Thông số

Thông số quần thể

CL (L/h) 7,32 0,782 10,7

Vc (L) 11,6 1,57 13,6

Q (L/h) 9,33 3,49 37,4

Vp (L) 8,77 2,57 29,3

Dao động cá thể

BSV-CL (CV %) 46,6 8,1 17,5

BSV-Vc (CV %) 56,3 10,3 18,2

BSV-Q (CV %) 91,3 38,4 42,1

BSV-Vp (CV %) 98,4 27,3 27,7

Sai số dự đoán của mô hình

13,2 Sai số cộng (mg/L) 0,442 0,0583

Mô hình dược động học cơ bản ước của imipenem ước tính thông số quần thể tương đối chính xác (trừ Q với hệ số RSE%= 37,4%). Mức độ dao động giữa các cá thể vẫn ở mức rất cao, đặc biệt là 2 thông số Q và Vp với BSV-Q là 91,3% và BSV-Vp là 98,4%. Tuy nhiên các thông số dao động cá thể vẫn được ước tính

tương đối chính xác (RSE% <50%).

14,3 Sai số tỷ lệ (%) 21,7 3,1

3.1.1.2. Kết quả xây dựng mô hình dược động học cuối cùng có yếu tố dự đoán

* Mô hình dược động học cuối cùng có yếu tố dự đoán của meropenem Mô hình dược động học cuối cùng có yếu tố dự đoán của meropenem là mô

hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1, biểu thức sai số cộng tỷ lệ, có hai yếu tố dự đoán: thanh

thải creatinin và dùng thuốc vận mạch. Tóm tắt kết quả của mô hình trong bảng 3.3

dưới đây.

Bảng 3.3. Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng meropenem

Thông số Giá trị SE RSE%

Thông số quần thể Cl (L/h) = Clpop x eBeta_Clcr x (Clcr-51) x eBeta_VASO nếu có sử dụng thuốc vận mạch Cl (L/h) = Clpop x eBeta_Clcr x (Clcr-51) nếu không sử dụng thuốc vận mạch 0,85 CLpop (L/h) 9,97 8

Beta_Clcr 0,019 0,0028 15

Beta_VASO -0,744 0,18 24

Vcpop (L) 9,24 1, 8 20

Qpop (L/h) 36,5 12 32

Vppop (L) 11,7 1,7 14

Dao động cá thể BSV-CL (CV %) 35,2 5,6 16

BSV-Vc (CV %) 59,4 13,0 23

BSV-Q (CV %) 54,8 35,0 65

BSV-Vp (CV %) 35,0 12,0 33

Sai số dự đoán của mô hình

Sai số cộng (mg/L) 0,0197 0,0025 13

Mô hình dược động học cuối cùng của meropenem ước tính thông số quần thể tương đối chính xác (ngoại trừ Q với hệ số RSE%= 32%). Như vậy so với mô hình cơ bản, nói chung dao động giữa các cá thể đã giảm khá đáng kể: BSV-CL từ 65,3% còn 35,2%, BSV-Q từ 73,6% còn 54,8%, BSV-V2 từ 46% còn 35%, BSV-Vc tăng từ 50,5% lên 59,4%. Tuy nhiên trị số BSV-Q vẫn còn dao động khá lớn giữa

các cá thể (54.8%).

Mô hình được thẩm định thông qua các biểu đồ thể hiện tính khớp của mô hình. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán (GOF), biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán (WRES), biểu đồ Visual

Sai số tỷ lệ (%) 30,9 3,0 10

Predictive check (VPC) của meropenem lần lượt được thể hiện ở hình 3.3, hình 3.4

và hình 3.5.

Hình 3.3. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán (GOF) meropenem

Nhìn chung biểu đồ GOF cho thấy mức độ tương quan khá tốt giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán. So với dự đoán dựa vào thông số quần thể, các điểm trên biểu đồ nồng độ dự đoán bởi thông số cá thể gần với đường thẳng y=x hơn và đường xu hướng (màu xanh) bám sát với đường thẳng chuẩn y=x (màu hồng) hơn. Kết quả này cho thấy khả năng dự đoán dựa vào thông số cá thể cho phép dự đoán tốt hơn khi dựa vào thông số quần thể.

Hình 3.4. Biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán (WRES) meropenem

Tương tự như phần đồ thị GOF, kết quả đồ thị sai số dự đoán bởi thông số cá thể (IWRES) theo thời gian và theo nồng độ dự đoán đã cải thiện đáng kể so với sai số dự đoán bởi thông số quần thể (PWRES).

Cụ thể đối với IWRES, phần lớn (>95%) các trị số sai số dự đoán theo thời

gian đều nằm trong khoảng -2SD và +2SD và phân bố đều, đối xứng quanh điểm O

cho thấy không có sai lệch đáng kể trong mô hình cơ bản được lựa chọn (mô hình

hai ngăn truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc 1). Các trị số sai số dự đoán theo nồng độ dự

đoán đều nằm trong khoảng -2SD và +2SD (trên 95%) và phân bố đều quanh điểm

O cho thấy không có sai lệch đáng kể trong mô hình sai số dự đoán lựa chọn.

Hình 3.5. Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) của meropenem

Biểu đồ VPC cũng chỉ ra mô hình cuối cùng mô tả dữ liệu tương đối tốt. Tất cả phần dữ liệu quan sát đều đã nằm trong khoảng trị số dự đoán cho thấy mô hình meropnem có khả năng dự đoán tốt.

* Mô hình dược động học cuối cùng có yếu tố dự đoán của imipenem Mô hình dược động học cuối cùng có yếu tố dự đoán của imipenem là mô hình 2 ngăn, thải trừ bậc 1, biểu thức sai số cộng tỷ lệ, có một yếu tố dự đoán là thanh thải creatinin. Tóm tắt kết quả của mô hình trong bảng 3.4 dưới đây.

Bảng 3.4. Các thông số quần thể ước tính từ mô hình cuối cùng imipenem

Giá trị SE RSE%

Thông số Thông số quần thể Cl (L/h) = Clpop x eBeta_Clcr x Clcr Clpop (L/h) Beta_Clcr 4,79 0,00642 0,875 0,00234 18,3 36,4

Clmedian= 7,67 (L/h)

Vcpop (L) Qpop (L/h) 11,1 11,1 1,57 4,51 14,1 40,6

Giá trị 8,82 SE 2,06 RSE% 23,3

38,7 56,3 110,0 69,4 7,06 10,7 39,6 23,8 18,2 19 35,9 34,3

Thông số Vppop (L) Dao động cá thể BSV-Cl (CV %) BSV-Vc (CV %) BSV-Q (CV %) BSV-Vp (CV %) Sai số dự đoán của mô hình Sai số cộng (mg/L) Sai số tỷ lệ (%) 0,445 22,1 0,0584 3,17 13,1 14,3

Mô hình dược động học cuối cùng của imipenem ước tính thông số quần thể

tương đối chính xác (ngoại trừ Q với hệ số RSE%= 40,6%). So với mô hình cơ bản,

mức dao động giữa các cá thể của các thông số ở mô hình cuối cùng của CL, Vc, Vp đều đã giảm. Tuy nhiên trị số BSV-Q vẫn còn dao động khá lớn giữa các cá thể (110,0%). Các thông số dao động cá thể này vẫn được ước tính tương đối chính xác (RSE% <50%).

Chú thích: Clmedian: trung vị độ thanh thải imipenem

Hình 3.6. Biểu đồ tương quan giữa nồng độ quan sát - nồng độ dự đoán (GOF)

imipenem

Biểu đồ GOF cho thấy mức độ tương quan khá tốt giữa nồng độ quan sát và

nồng độ dự đoán. So với dự đoán dựa vào thông số quần thể, các điểm trên biểu đồ

nồng độ dự đoán bởi thông số cá thể gần với đường thẳng y=x hơn và đường xu

hướng (màu vàng) bám sát với đường thẳng chuẩn y=x (màu đen) hơn. Kết quả này

cho thấy khả năng dự đoán dựa vào thông số cá thể cho phép dự đoán tốt hơn khi

dựa vào thông số quần thể.

Hình 3.7. Biểu đồ sai số dự đoán theo thời gian và nồng độ dự đoán (WRES) imipenem

Cụ thể đối với IWRES, phần lớn (>95%) các trị số sai số dự đoán theo thời gian đều nằm trong khoảng -2SD và +2SD và phân bố đều, đối xứng quanh điểm O cho thấy không có sai lệch đáng kể trong mô hình cơ bản được lựa chọn (mô hình hai ngăn truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc 1). Các trị số sai số dự đoán theo nồng độ dự đoán đều nằm trong khoảng -2SD và +2SD (trên 95%) và phân bố đều quanh điểm

O cho thấy không có sai lệch đáng kể trong mô hình sai số dự đoán lựa chọn.

Hình 3.8. Biểu đồ Visual Predictive check (VPC) imipenem

Biểu đồ VPC cũng chỉ ra mô hình cuối cùng mô tả dữ liệu tương đối tốt. Đường mô tả tứ phân vị nồng độ quan sát đã nằm trong khoảng dao động (CI 90%) của tứ phân vị dự đoán bởi mô hình. Ngoại trừ một số ít điểm ngoại lai, phần dữ liệu quan sát còn lại đều đã nằm trong khoảng trị số dự đoán. Trong đó có hai điểm ngoại lai có nồng độ quan sát (ở thời điểm 8 giờ) đều dưới mức định lượng của hệ thống, do đó cho kết quả là 0 mg/L (mô hình cuối cùng không dự đoán được hai điểm này). 3.1.2. Khảo sát đặc điểm phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích của imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 3.1.2.1. Đặc điểm phân bố của các chủng vi khuẩn đích của imipenem và meropenem trên quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ

Thu thập thông tin về các mẫu bệnh phẩm có một hoặc nhiều loài trong số 4 loài vi khuẩn đích được lựa chọn, ghi nhận được 332 mẫu bệnh phẩm được lưu trong 6 tháng đầu năm 2021 tại Khoa vi sinh của bệnh viện. Sau khi lọc ra các bệnh nhân có chỉ định phù hợp, thu được thông tin của 169 mẫu bệnh phẩm. Tiến hành thống kê các vi khuẩn đã được định danh của các mẫu bệnh phẩm trên từ phần mềm quản lý bệnh viện, thu được tổng số 172 vi khuẩn. Hình 3.9 thể hiện tỷ lệ phân bố của các chủng vi khuẩn gram âm trên toàn bộ mẫu bệnh phẩm được thu thập. Các vi

khuẩn Klebsiella pneumoniae và Escherichia coli và chiếm tỷ lệ cao, lần lượt là

33% và 31%. Pseudomonas aeruginosa chiếm tỷ lệ thấp nhất (10%).

17; 10%

44; 26%

Acinetobacter baumannii

Escherichia coli

56; 33% Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

53; 31%

Hình 3.9. Phân bố của 4 chủng vi khuẩn đích trên toàn viện 3.1.2.2. Đặc điểm phân bố MIC của imipenem và meropenem đối với các chủng vi khuẩn đích trên toàn viện

Xác định MIC của imipenem và meropenem bằng phương pháp Etest trên toàn bộ 169 bệnh phẩm thu thập được. Hình 3.10, 3.11 dưới đây thể hiện phân bố MIC của meropenem và imipenem của 4 chủng vi khuẩn đích. Kết quả nghiên cứu cho thấy, quần thể các vi khuẩn gram âm được chia làm 2 nhóm: một nhóm vẫn còn nhạy cảm với carbapenem, trong khi đó một nhóm đã kháng hoàn toàn với carbapenem. Nhóm kháng carbapenem có tỷ lệ 72/169 mẫu có MIC = 32 mg/L với meropenem, và 71/169 mẫu có MIC = 32 mg/L đối với imipenem.

72 MIC50 = 3 mg/L

g n ợ ư

ố S

14 32 19 MIC90 = 32 mg/L 6 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 100 50 0

MIC (mg/L)

Hình 3.10. Phân bố MIC của meropenem trên 4 chủng vi khuẩn đích

g n ợ ư

100 50 0

ố S

71 MIC50 = 2 mg/L MIC90 = 32 mg/L 34 27 7 6 4 3 3 3 3 2 2 1 1 1 1

MIC (mg/L)

Hình 3.11. Phân bố MIC của imipenem trên 4 chủng vi khuẩn đích

3.1.3. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo dựa trên dữ

liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn 3.1.3.1. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của imipenem và meropenem dựa trên dữ liệu dược động học quần thể của bệnh nhân và giá trị MIC giả định

Tiến hành mô phỏng Monte Carlo trên mô hình dược động học quần thể cuối

cùng của imipenem và meropenem với độ lặp lại n=1000 và các giá trị MIC đã

chọn, thu được giá trị PTA của các chế độ liều (chi tiết các chế độ liều được đưa

vào mô phỏng được trình bày tại Phụ lục 8). Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích

40%T>MIC và 100%T>MIC của một số chế độ liều meropenem và imipenem trên các nhóm bệnh nhân có Clcr khác nhau lần lượt được trình bày ở hình 3.12, hình 3.13 và hình 3.14 (số liệu chi tiết được trình bày ở Phụ lục 9).

Dựa trên kết quả mô phỏng này, chúng tôi đề xuất chế độ liều theo MIC của vi khuẩn phân lập được, mục tiêu PK/PD và chức năng thận của bệnh nhân. Liều dùng đề xuất là liều có PTA ≥ 90% và tổng liều trong ngày thấp nhất. Nếu hai chế độ liều cùng tổng liều trong ngày, chúng tôi lựa chọn chế độ liều có cách truyền đơn giản hơn (ưu tiên truyền kéo dài 3 giờ thay vì truyền liên tục hoặc số lần dùng trong ngày ít hơn).

* Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của meropenem

Hình 3.12. Khả năng đạt đích 40% T>MIC và 100% T>MIC của meropenem với các chế độ truyền khác nhau trên 3 nhóm bệnh nhân có Clcr <25; 25≤ Clcr <50; 50≤ Clcr <130 ml/phút. 76

*Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của imipenem

Hình 3.13. Khả năng đạt đích 40% T>MIC của imipenem với các chế độ truyền khác nhau trên 4 nhóm bệnh nhân có Clcr<30; 30≤ Clcr <60; 60≤ Clcr <90; Clcr >90 ml/phút.

Hình 3.14. Khả năng đạt đích 100% T>MIC của imipenem với các chế độ truyền khác nhau trên 4 nhóm bệnh nhân có

Clcr<30; 30≤ Clcr <60; 60≤ Clcr <90; Clcr >90 ml/phút.

3.1.3.2. Phân tích khả năng đạt đích PK/PD của imipenem và meropenem dựa trên dữ liệu dược động học quần thể của bệnh nhân và giá trị MIC của quần thể vi

khuẩn tại bệnh viện

Tiến hành mô phỏng Monte Carlo trên mô hình dược động học quần thể của

imipenem và meropenem với n=1000, thu được giá trị PTA của các chế độ liều

khác nhau (chi tiết các chế độ liều được đưa vào mô phỏng được trình bày tại Phụ

lục 8). Dựa trên kết quả phân bố MIC của 4 chủng vi khuẩn đích, tiến hành thống kê

tính toán giá trị CFR. Một số chế độ liều có CFR ≥ 80% trên 50% (CFR50) hoặc

90% (CFR90) quần thể vi khuẩn với đích 40%T>MIC và 100%T>MIC của

meropenem và imipenem được trình bày ở hình 3.15, hình 3.16, hình 3.17, hình

3.18 (số liệu chi tiết được trình bày tại Phụ lục 10).

Dựa trên kết quả mô phỏng này đề xuất các chế độ liều meropenem và

imipenem khi chưa có kết quả vi sinh. Một số yếu tố để lựa chọn liều đề xuất bao gồm:

- Tổng liều trong ngày bằng tổng liều tờ thông tin sản phẩm, không nhỏ hơn tổng liều tối thiểu/ngày, không lớn hơn tổng liều tối đa/ngày theo từng mức chức năng thận trong tờ TTSP.

- Thời gian truyền không vượt quá 180 phút do liên quan đến độ ổn định của

thuốc.

- Giá trị MIC bao phủ 50% vi khuẩn, T/MIC >40% do mức độ nhạy cảm của vi khuẩn ở bệnh viện đang giảm, MIC90 cao nên ít chế độ liều có thể đạt được. Đối với bệnh nhân đặc biệt cần lưu ý sử dụng mức liều tối ưu hơn thì đề nghị liên lạc với nhóm dược lâm sàng lấy ý kiến tư vấn. Đây cũng là tiền đề để thiết kế phần mềm kê đơn có tính năng lấy ý kiến tư vấn của dược sĩ lâm sàng khi cần.

Clcr < 25 ml/phút

25≤ Clcr <50 ml/phút

50≤ Clcr ≤130 ml/phút

C M > T % 0 4 à l h c í đ i ớ v R F C

C M > T % 0 0 1 à l h c í đ i ớ v R F C

Hình 3.15. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của meropenem trên toàn viện

50≤ Clcr ≤130 ml/phút

Clcr < 25 ml/phút

25≤ Clcr <50 ml/phút

C M > T % 0 4 à l h c í đ i ớ v R F C

C M > T % 0 0 1 à l h c í đ i ớ v R F C

Hình 3.16. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng của meropenem trên toàn viện

Clcr ≥90 ml/phút

60≤ Clcr <90 ml/phút

30≤ Clcr <60 ml/phút

Clcr <30 ml/phút

C M > T % 0 4 à l h c í đ i ớ v R F C

C M > T % 0 0 1 à l h c í đ

i ớ v R F C

Hình 3.17. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều truyền kéo dài của imipenem trên toàn viện

Clcr ≥90 ml/phút

60≤ Clcr <90 ml/phút

Clcr <30 ml/phút

30≤ Clcr <60 ml/phút

C M > T % 0 4 à l h c í đ i ớ v R F C

C M > T % 0 0 1

à l h c í đ i ớ v R F C

Hình 3.18. Tỷ lệ đáp ứng tích lũy (CFR) của một số chế độ liều theo tờ hướng dẫn sử dụng của imipenem trên toàn viện

3.2. Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng

(trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) 3.2.1. Đặc điểm tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem 3.2.1.1. Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem giai đoạn 2019-2021:

Tình hình tiêu thụ kháng sinh carbapenem của toàn Bệnh viện theo từng năm

thông qua số liều DDD/100 ngày nằm viện được biểu diễn trong hình 3.19.

1,60

1,45

1,40

1,18

1,12

1,20

1,00

0,74

0,80

0,60

0,40

ị r t u ề i đ y à g n 0 0 1 / D D D

0,20

0,00

2019

2020

2021

Trung bình

Hình 3.19. Tình hình tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem của toàn Bệnh viện giai đoạn 2019-2021

Số liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh nhóm carbapenem tăng dần trong 3 năm, đạt mức gần gấp hai lần vào năm 2021 so với năm 2019. Trong đó, xu hướng tiêu thụ theo từng tháng thuộc mỗi năm trong giai đoạn 2019-2021 của kháng sinh carbapenem được trình bày trong hình 3.20.

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

ị r t u ề i đ y à g n / 0 0 1 D D D

0,0

Tháng 1

Tháng 2

Tháng 3

Tháng 4

Tháng 5

Tháng 6

Tháng 7

Tháng 8

Tháng 9

Tháng 10

Tháng 11

Tháng 12

Năm 2019

Năm 2020

Năm 2021

Hình 3.20. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem theo từng tháng giai

đoạn 2019-2021

Trong mỗi năm thuộc giai đoạn 2019-2021, thời điểm cuối năm có xu hướng

tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem nhiều hơn trong cả giai đoạn. 3.2.1.2. Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ các kháng sinh imipenem và meropenem giai đoạn 2019-2021

Xu hướng tiêu thụ từng hoạt chất imipenem và meropenem trong giai đoạn

2019-2021 được trình bày trong hình 3.21.

2,00

1,83

1,80

1,60

1,40

1,20

0,94

1,00

0,80

0,68

ị r t u ề i đ y à g n 0 0 1 / D D D

0,60

0,55

0,60

0,40

0,20

0,00

2019

2020

2021

Meropenem

Imipenem+Cilastatin

Hình 3.21. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh trong imipenem và meropenem giai đoạn 2019-2021

Trong giai đoạn 2019-2021, xu hướng tiêu thụ meropenem tăng dần, tăng gấp 3 lần từ năm 2019 đến năm 2021. Đối với imipenem, gần như không có sự thay đổi rõ rệt trong giai đoạn 3 năm

Xu hướng tiêu thụ từng hoạt chất imipenem và meropenem theo từng tháng

trong giai đoạn 2019-2021 được trình bày trong hình 3.22.

Meropenem

2,5

1,5

0,5

ị r t u ề đ y à g n 0 0 1 / D D D

Tháng 1

Tháng 2

Tháng 3

Tháng 4

Tháng 5

Tháng 6

Tháng 7

Tháng 8

Tháng 9

Tháng 10

Tháng 11

Tháng 12

2019

2020

2021

Imipenem + cilastatin

0,80

0,70

0,60

0,50

0,40

0,30

0,20

ị r t u ề đ y à g n / 0 0 1 D D D

0,10

0,00

Tháng 1

Tháng 2

Tháng 3

Tháng 4

Tháng 5

Tháng 6

Tháng 7

Tháng 8

Tháng 9

Tháng 10

Tháng 11

Tháng 12

2019

2020

2021

Hình 3.22. Mức độ tiêu thụ các kháng sinh imipenem và meropenem theo từng tháng trong giai đoạn 2019-2021

Xu hướng tiêu thụ kháng sinh meropenem có xu hướng tăng cao vào giai đoạn các tháng cuối năm trong giai đoạn 2019-2020. Trong năm 2020, imipenem gần như không được sử dụng, tiêu thụ meropenem giảm mạnh vào tháng 12. 3.2.2. Đặc điểm sử dụng imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 3.2.2.1. Đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm kê đơn kháng sinh imipenem và meropenem

* Đặc điểm bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu + Đặc điểm chung

Tổng cộng 520 bệnh án của bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu, trong đó 75

bệnh nhân được chỉ định imipenem và 445 bệnh nhân chỉ định meropenem, với độ

tuổi tập trung chủ yếu trên 60 tuổi, nam giới chiếm tỷ lệ cao hơn nữ giới ở cả hai

nhóm sử dụng imipenem và meropenem. Các đặc điểm chung của bệnh nhân trong

mẫu nghiên cứu được trình bày ở Bảng 3.5.

Bảng 3.5. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm Tổng (N=520) n (%) Imipenem (N=75) n (%) Meropenem (N=445) n (%)

49 (65,3) 26 (34,7) 312 (70,1) 133 (29,9) 361 (69,4) 159 (30,6)

0 (0,0) 28 (37,3) 47 (62,7) Giới Nam Nữ Nhóm tuổi <18 18-60 ≥60 9 (2,0) 178 (40,0) 258 (58,0) 9 (1,7) 206 (39,6) 305 (58,7)

51,5 (45-60) 51 (45-60) 51 (45-60)

5 (6,7) 46 (61,3) 24 (32,0) 0 (0,0) 249 (56,0) 143 (32,1) 51 (11,5) 2 (0,4)

8 (10,7) 53 (70,7) 9 (12,0) 4 (5,3) 0 (0,0) 1 (1,3) 254 (48,8) 189 (36,3) 75 (14,4) 2 (0,4) 34 (6,5) 343 (66,0) 76 (14,6) 63 (12,1) 3 (0,6) 1 (0,2)

26 (5,8) 290 (65,2) 67 (15,0) 59 (13,3) 3 (0,7) 0 (0,0) 12 (8-17)

11 (7-15)

*biểu diễn dạng trung vị (khoảng tứ phân vị 25% - 75%). + Đặc điểm xét nghiệm vi sinh

Trong số 520 bệnh án nghiên cứu, có 211 bệnh nhân (40,6%) được làm xét

nghiệm vi sinh trước khi dùng carbapenem. Kết quả khảo sát trên 211 bệnh nhân

này theo các khối điều trị được trình bày ở bảng 3.6.

7 (4-11) Cân nặng (kg)* Khoa phòng điều trị Cấp cứu/ICU Nội Ngoại Các khoa phòng khác Hiệu quả điều trị tổng thể Khỏi Đỡ, giảm Không thay đổi Nặng hơn Tử vong Không có thông tin Thời gian nằm viện (ngày)* Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày)* Thời gian sử dụng carbapenem (ngày)*

Bảng 3.6. Đặc điểm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định meropenem và

imipenem

Cấp cứu/ICU n (%) Nội n (%) Ngoại n (%) Tổng n (%)

135 (64,0) 54 (25,6) 22 (10,4) 211 (100)

Trong số 211 bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh trước khi dùng

carbapenem, có 98 bệnh nhân (46,4%) phân lập được vi khuẩn từ các mẫu bệnh

phẩm. Theo khối điều trị, một tỷ lệ lớn các bệnh nhân điều trị tại khối cấp cứu/ICU

được chỉ định làm xét nghiệm trước khi sử dụng carbapenem (64,0%) và kết quả

nuôi cấy dương tính chiếm tỷ lệ tương đối cao (60,2%). Còn lại tỷ lệ số bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định carbapenem của các khối điều trị nội, ngoại thấp hơn với tỷ lệ lần lượt là 25,6%, 10,4% và tỷ lệ phân lập được vi khuẩn cũng thấp hơn, tương ứng là 25,5%, 14,3%.

Đặc điểm các loại vi khuẩn phân lập được ở 98 mẫu bệnh phẩm được trình

bày trong bảng 3.7.

59 (60,2) 25 (25,5) 14 (14,3) 98 (100) Đặc điểm xét nghiệm vi sinh Số bệnh nhân được làm xét nghiệm vi sinh trước khi dùng imipenem và meropenem Kết quả nuôi cấy dương tính

Bảng 3.7. Danh mục vi khuẩn phân lập được

Tổng Cấp cứu/ICU Nội Ngoại Vi khuẩn n (%) n (%) n (%) (N=98) n (%)

Gram (+) 8(50,0) 4 (25,0) 4(25,0) 16 (16,3)

8(8,3) 3 S.pneumoniae 2 3

2 (2,0) - S.aureus 1 1

1 (1,0) - S.saprophyticus - 1

1 (1,0) - Staphylococcus epidermidis - 1

1 (1,0) - Staphylococcus haemolyticus - 1

1 (1,0) 1 Staphylococcus xylosus - -

2 (2,0) - Enterococcus avium 1 1

82 (83,7) 28 (28,6) Gram (-) E.coli 51 (62,2) 17 20 (24,4) 8 11 (13,4) 3

16 (16,4) 1 K.pneumoniae 3 12

6 (6,1) 1 P.aeruginosa 2 3

11 (11,2) 2 A.baumannii 3 6

Tổng Cấp cứu/ICU Nội Ngoại Vi khuẩn (N=98) n (%) n (%) n (%) n (%)

Burkholderia cepacia 3 2 - 5 (5,1)

Enterobacteriaceae 5 - 3 8 (8,2)

Haemophilus influenzae Ochrobactrum anthropi 1 2 - - - - 1 (1,0) 2 (2,0)

Sphingomonas paucimobilis 2 1 - 3 (3,1)

Raoultella planticola - - 1 1 (1,0)

Từ kết quả phân lập cho thấy, tần suất gặp vi khuẩn Gram (-) cao hơn Gram

(+) (83,7% so với 16,3%). Trong nhóm vi khuẩn Gram (-), vi khuẩn E.coli là tác

nhân gây bệnh hay gặp nhất (28,6%), tiếp đến là K.pneumoniae (16,4%),

A.baumannii (11,2%) và Enterobacteriaceae (8,2%). Vi khuẩn Gram (+) hay gặp nhất trong nghiên cứu là S.pneumoniae (8,3%), tiếp đó là S.aureus (2,0%) và Enterococcus avium (2,0%).

Theo các khối điều trị, tỷ lệ phân lập các chủng Gram (+) ở khoa Cấp

cứu/ICU chiếm tỷ lệ lớn nhất là 50,0%. Còn lại phân bố đều ở các khoa khác.

Khảo sát trên các chủng vi khuẩn phân lập được làm kháng sinh đồ với

imipenem và meropenem. Kết quả thu được trong bảng 3.8.

Stenotrophomonas maltophili - 1 - 1 (1,0)

Bảng 3.8. Kháng sinh đồ với carbapenem

Vi khuẩn

* * Imipenem Mức độ nhạy cảm I R Meropenem Mức độ nhạy cảm I S R S

E.coli (N=17) 15 - - 1 - 15 15 16

K.pneumoniae (N=7) 2 - 3 4 2 3 7 7

P.aeruginosa (N=6) 4 - 4 - - 1 4 5

A.baumannii (N=8) 3 - 3 1 - 1 4 4

Enterobacteriaceae (N=7) 2 - - 6 - 4 6 6

Burkholderia cepacia (N=2) 2 - - 2 - - 2 2

anthropi - - - 1 - 1 1 1

- - - 2 - 1 2 1 Ochrobactrum (N=2) Sphingomonas paucimobilis (N=3)

Vi khuẩn

* * Imipenem Mức độ nhạy cảm I S R Meropenem Mức độ nhạy cảm I S R

Raoultella planticola (N=1) 1 - - 1 - - 1 1

*: số chủng được làm kháng sinh đồ.

Kết quả kháng sinh đồ cho thấy, trong phạm vi nghiên cứu, bắt đầu xuất hiện

3/7 chủng K.pneumoniae, 4/4 chủng P.aeruginosa, 3/4 chủng A.baumannii và 1/16

chủng E.coli kháng meropenem. Đối với imipenem cũng bắt đầu xuất hiện chủng

kháng thuốc, cụ thể 2/7 chủng K.pneumoniae, 4/5 chủng P.aeruginosa, 3/4 chủng

A.baumannii, 2/6 chủng Enterobacteriaceae và 2/2 chủng Burkholderia cepacia.

+ Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

Kết quả khảo sát các bệnh lý nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong mẫu nghiên

cứu được trình bày trong bảng 3.9

2 - 11 Tổng 27 13 32 42 43

Bảng 3.9. Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn

Viêm phổi nặng Nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn Viêm màng não Viêm tụy cấp nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn da mô mềm nặng Tổng

Đợt cấp COPD Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện Nhiễm khuẩn cơ - xương - khớp Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng Viêm nội tâm mạc Nhiễm khuẩn tiêu hóa Dự phòng sau phẫu thuật Nhiễm khuẩn khác Viêm phúc mạc Nhiễm khuẩn vết mổ Viêm tụy mạn Sốt giảm bạch cầu trung tính Sốt chưa rõ nguyên nhân Nhiễm khuẩn hỗn hợp mắc trong bệnh Tổng Imipenem (N=75) n (%) 30 (40,0) 15 (20,0) 6 (8,0) 6 (8,0) 4 (5,3) 61 (81,3) 1 (1,3) 6 (8,0) - 1 (1,3) 1 (1,3) - - 3 (4,1) 2 (2,7) - - - - - 14 (18,7) Meropenem (N=445) n (%) 250 (56,2) 56 (12,6) 16 (3,6) 18 (4,0) 12 (2,7) 352 (79,1) 10 (2,2) 25 (5,6) 7 (1,6) 5 (1,1) 10 (2,2) 1 (0,2) 2 (0,4) 20 (4,5) 1 (0,2) 1 (0,2) 3 (0,7) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2) 5 (1,1) 93 (20,9) Tổng (N=520) n (%) 280 (53,8) 71 (13,6) 22 (4,2) 24 (4,6) 16 (3,1) 413 (79,4) 11 (2,1) 31 (6,0) 7 (1,3) 6 (1,2) 11 (2,1) 1 (0,2) 2 (0,4) 23 (4,4) 3 (0,6) 1 (0,2) 3 (5,8) 1 (0,2) 1 (0,2) 1 (0,2) 5 (1,0) 107 (20,6)

Các bệnh nhân trong nghiên cứu có đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn đa dạng.

Phần lớn các bệnh nhân được chỉ định carbapenem bị viêm phổi nặng (chiếm tỷ lệ

53,8%), tiếp theo đó là nhiễm khuẩn huyết (chiếm 13,6%). Chỉ có 0,2% tổng số

bệnh nhân được chỉ định carbapenem được chẩn đoán viêm nội tâm mạc, viêm phúc

mạc, viêm tụy mạn, sốt giảm bạch cầu trung tính hoặc có biểu hiện sốt chưa rõ

nguyên nhân.

* Đặc điểm kê đơn kháng sinh imipenem và meropenem

- Vị trí của imipenem và meropenem trong liệu trình điều trị

Các bệnh nhân trong nghiên cứu có thể được chỉ định theo phác đồ kinh

nghiệm theo đích vi khuẩn. Kết quả khảo sát vị trí của imipenem và meropenem

trong phác đồ điều trị được trình bày trong bảng 3.10.

Bảng 3.10. Vị trí của imipenem và meropenem trong liệu trình điều trị

Vị trí

Phác đồ kinh nghiệm

Phác đồ điều trị ban đầu Imipenem n (%) 70 (93,4) 23 (30,7) Meropenem n (%) 396 (89,0) 187 (42,0)

Phác đồ điều trị thay thế 47 (62,7) 209 (47,0) Tổng n (%) 466 (89,6) 210 (40,4) 256 (49,2)

Phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn 5 (6,6) 49 (11,0) 54 (10,4)

Phần lớn carbapenem được chỉ định là phác đồ kinh nghiệm chiếm tỷ lệ 89,6%. Trong đó phác đồ điều trị ban đầu và thay thế chiếm tỷ lệ lần lượt là 40,4%, 49,2%. Chỉ 10,4% số bệnh nhân được chỉ định carbapenem theo phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn.

- Đặc điểm phác đồ kháng sinh có chứa imipenem và meropenem Bảng 3.11 dưới đây tóm tắt một số phác đồ imipenem và meropenem được

sử dụng chủ yếu trong liệu trình điều trị.

Tổng 75 (100) 445 (100) 520 (100)

Bảng 3.11. Các phác đồ kháng sinh có chứa imipenem và meropenem

Phác đồ carabapenem Imipenem N=75 n (%) Meropenem N=445 n (%) Tổng N=520 n (%)

Phác đồ đơn độc 32 (42,7) 124 (27,9) 156 (30,0)

Phối hợp với 1 thuốc khác

Fluoroquinolon Aminoglycosid Metronidazol Các thuốc còn lại Phối hợp với 2 thuốc khác 40 (53,3) 25 (33,3) 4 (5,3) 8 (10,7) 3 (4,0) 3 (4,0) 239 (53,7) 140 (31,5) 64 (14,4) 5 (1,1) 30 (6,7) 62 (13,9) 279 (53,6) 165 (31,7) 68 (13,1) 13 (2,5) 33 (6,3) 65 (12,5)

Phác đồ carabapenem Imipenem N=75 n (%) Meropenem N=445 n (%) Tổng N=520 n (%)

Fluoroquinolon + Metronidazol Fluoroquinolon + Aminoglycosid Fluoroquinolon + Macrolid Aminoglycosid + Macrolid Các phác đồ còn lại Phối hợp với 3 thuốc khác Phối hợp với 4 thuốc khác 2 (0,4) 10 (1,9) 11 (2,1) 2 (0,4) 40 (7,7) 16 (3,1) 3 (0,8) 2 (0,4) 9 (2,0) 11 (2,5) 2 (0,4) 38 (8,5) 16 (3,6) 4 (0,9)

phác đồ phối hợp, chiếm tỷ lệ 70%. Chỉ có 30% số bệnh nhân có chỉ định sử dụng

imipenem và meropenem đơn độc.

Trong phác đồ phối hợp, carbapenem phối hợp với 1 thuốc khác là phác đồ

được sử dụng nhiều nhất với tỷ lệ 53,6%, sau đó là phác đồ phối hợp với 2 thuốc

khác, 3 thuốc và 4 thuốc khác chiếm tỷ lệ lần lượt là 12,5%, 3,1% và 0,8%. Trong phác đồ phối hợp 2 thuốc, carbapenem kết hợp với fluoroquinolon chiếm tỷ lệ lớn nhất là 31,7%.

- Đặc điểm về liều dùng và cách dùng  Chế độ liều Trong số 511 bệnh nhân trên 18 tuổi, chúng tôi tiến hành khảo sát trên 490 bệnh nhân là người lớn (trên 18 tuổi) có chỉ định sử dụng và đánh giá được chức năng thận thông qua độ thanh thải creatinin. Trong đó có 245 bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều, và 245 bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận - Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều Khảo sát trên 245 bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận,

phân bố liều dùng được thể hiện trong bảng 3.12.

- 1 (1,3) - - 2 (2,7) - - Phần lớn các bệnh nhân có chỉ định imipenem và meropenem được sử dụng

Bảng 3.12. Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều

n (%) n (%)

Liều dùng imipenem (n=10) 0,5q8 0,5q6 1q6 6 (60,0) 3 (30,0) 1(10,0)

Liều dùng meropenem (n=235) 1q8 1q12 2q8 1q6 2q12 3q8 2q6 0,25q8 1q24 2q24 159 (67,7) 23 (9,8) 23 (9,8) 12 (5,1) 9 (3,8) 4 (1,7) 2 (0,9) 1 (0,4) 1 (0,4) 1 (0,4)

Phần lớn bệnh nhân được chỉ định imipenem sử dụng chế độ liều 0,5q8

chiếm tỷ lệ 60,0%, tiếp theo là chế độ liều 0,5q6 (30,0 %). Có duy nhất 1 bệnh nhân

được sử dụng chế độ liều 1q6.

Trong nhóm meropenem, phần lớn bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1q8 chiếm

tỷ lệ 67,7%, tiếp theo là 2q8 (9,8%), 1q12 (9,8%), 1q6 (5,1%). Có duy nhất 1 bệnh

nhân được sử dụng chế độ liều 0,25q8, 1q24 và 2q24.

- Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận

Kết quả khảo sát liều dùng của 245 bệnh nhân cần phải hiệu chỉnh liều tùy

vào mức độ suy thận này được thể hiện trong bảng 3.13.

Kí hiệu: 0,5q8: chế độ liều 0,5gam mỗi 8 giờ (3 lần/ngày), q6: 4 lần/ngày, q12h: 2 lần/ngày, q24h: 1 lần/ngày.

Bảng 3.13. Chế độ liều trên nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều

n (%) n (%) Liều dùng imipenem (N=61) Liều dùng meropenem (N=184)

Clcr 60-90 (n=22) Clcr 26-50 (n=119)

11 (50,0) 7 (32,0) 1 (4,5) 1 (4,5) 1 (4,5) 1 (4,5) 0,5q6 0,5q8 1q6 1q8 0,5q12 2q8

73 (61,4) 29 (24,5) 8 (6,7) 2 (1,7) 2 (1,7) 1 (0,8) 1 (0,8) 1 (0,8) 1 (0,8) 1 (0,8) 1q8 1q12 2q12 0,5q8 1q6 0,25q8 0,75q8 1q24 2q6 2q8

Clcr 30-60 (n=31)

24 (36,9) 15 (23,1) 10 (15,4) 10 (15,4) 4 (6,2) 2 (3,1) Clcr ≤25 (n=65) 1q12 1q8 1q24 2q12 0,5q12 0,5q24 15 (48,4) 7 (22,6) 5 (16,2) 1 (3,2) 1 (3,2) 1 (3,2) 1 (3,2)

3 (37,5) 2 (25,0) 2 (25,0) 1 (12,5)

0,5q8 0,5q6 1q8 1q6 1q12 2q8 0,5q12 Clcr <30 (n=8) 0,5q8 1q12 1q24 0,25q8 Đối với imipenem, chế độ liều được sử dụng chủ yếu ở mức độ suy thận nhẹ Clcr 60-90 là 0,5q6 (50,0%) với Clcr 30-60 chế độ liều được sử dụng nhiều là 0,5q8 (48,4%), tương tự với Clcr <30 chế độ liều được sử dụng nhiều là 0,5q8 (37,5%).

Đối với meropenem, chế độ liều 1q8 được sử dụng chủ yếu ở mức độ suy thận nhẹ Clcr 26-50 (chiếm 61,4%), với mức Clcr ≤25 chế độ liều được sử dụng nhiều là 1q12 (chiếm 36,9%).  Cách dùng thuốc Trong mẫu nghiên cứu, có 6 bệnh nhân được chỉ định carbapenem và không

có thông tin về thời gian sử dụng carbapenem. Kết quả về cách dùng thuốc được trình

bày trong bảng 3.14

Bảng 3.14. Cách dùng carbapenem

Cách dùng thuốc

Phần lớn các bệnh nhân được sử dụng imipenem và meropenem theo đường truyền tĩnh mạch (97,9%). Trong đó, tỷ lệ bệnh nhân được truyền trong khoảng từ 1-3 giờ chiếm tỷ lệ cao nhất 51,0% (53,3% với imipenem, 50,6% với meropenem). Tiếp theo là truyền từ 3-4 giờ chiếm tỷ lệ 36,2%, truyền từ 30-60 phút chiếm tỷ lệ 9,0%, truyền > 4h chiếm 1,7%. 3.2.2.2. Phân tích tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem về các khía cạnh chỉ định và liều dùng

Tiêm 1-5 phút Truyền Truyền 30-60 phút Truyền 1h-3h Truyền 3h-4h Truyền > 4h Không có thông tin Imipenem (N=75) n (%) 1 (1,3) 73 (97,4) 14 (18,7) 40 (53,4) 18 (24,0) 1 (1,3) 1 (1,3) Meropenem (N=445) n (%) 4 (0,9) 436 (98,0) 33 (7,4) 225 (50,6) 170 (38,2) 8 (1,8) 5 (1,1) Tổng (N=520) n (%) 5 (1,0) 509 (97,9) 47 (9,0) 265 (51,0) 188 (36,2) 9 (1,7) 6 (1,1)

+ Tính phù hợp về chỉ định - Tính phù hợp về chỉ định trong phác đồ kinh nghiệm

 Đặc điểm chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị ban đầu

Chúng tôi tiến hành khảo sát 210 bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem theo phác đồ điều trị điều trị ban đầu, kết quả thu được trong bảng 3.15. Bảng 3.15. Tính phù hợp về chỉ định carbapenem trong phác đồ điều trị ban đầu

Chỉ định phác đồ điều trị ban đầu Imipenem (N=23) n (%) Meropenem (N=187) n (%) Tổng (N=210) n (%)

Phù hợp với quy ước nghiên cứu Viêm phổi bệnh viện mức độ nặng 12 (52,2) 2 (8,7) 125 (66,8) 65 (34,8) 137 (65,2) 67 (31,9)

9 (39,1) 41 (21,9) 50 (23,8) Nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn

Chỉ định phác đồ điều trị ban đầu Imipenem (N=23) n (%) Meropenem (N=187) n (%) Tổng (N=210) n (%)

7 (3,3) 8 (3,8) 5 (2,4) 7 (3,7) 7 (3,7) 5 (2,7) - 1 (4,3) - Viêm màng não Viêm tụy cấp nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn da mô mềm nặng

11 (47,8) 62 (33,2) 73 (34,8) Không phù hợp với quy ước nghiên cứu

Đợt cấp COPD Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện - 5 (21,7) 6 (3,2) 21 (11,2) 6 (2,8) 26 (12,4)

Nhiễm khuẩn cơ - xương - khớp - 2 (1,1) 2 (1,0)

2 (8,7) 8 (4,3) 10 (4,8) Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng

1 (4,3) 7 (3,7) 8 (3,8) Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng

Phần lớn bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem theo phác đồ điều trị ban đầu có chỉ định phù hợp với quy ước nghiên cứu (chiếm 65,2%), trong đó bệnh nhân có chẩn đoán viêm phổi bệnh viện mức độ nặng chiếm tỷ lệ cao nhất (chiếm 31,9%), tiếp theo đó là nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn.

Nghiên cứu ghi nhận 34,8% bệnh nhân được chỉ định carbapenem cho phác đồ điều trị ban đầu không phù hợp theo quy ước nghiên cứu. Có 5,2% số bệnh nhân được chỉ định carbapenem để dự phòng sau phẫu thuật. Có 1 bệnh nhân được chỉ định meropenem để điều trị viêm nội tâm mạc trong khi meropenem không được khuyến cáo để điều trị cho nhiễm khuẩn này.

 Đặc điểm chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị thay thế

Tính phù hợp về chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị

thay thế được trình bày trong bảng 3.16.

Viêm nội tâm mạc Nhiễm khuẩn tiêu hóa Dự phòng sau phẫu thuật Mắc hỗn hợp nhiều nhiễm khuẩn Nhiễm khuẩn khác Sốt chưa rõ nguyên nhân - - - - 3 (13,0) - 1 (0,5) 1 (0,5) 11 (5,9) 3 (1,6) 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5) 1 (0,5) 11 (5,2) 3 (1,4) 4 (1,9) 1 (0,5)

Bảng 3.16. Tính phù hợp về chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị thay thế

Chỉ định phác đồ điều trị thay thế Tỷ lệ (%) Số lượt BN (n)

Phù hợp với quy ước nghiên cứu 228 89,1

Phác đồ dùng trước khi thay thế carbapenem có chứa C3G 217 84,8

48,5 28,9 0,8 1,2 1,6 0,4 0,4 1,2 0,8 1,2 0,8 0,4 0,4 0,4 119 74 2 3 4 1 1 3 2 3 2 1 1 1 C3G C3G + fluoroquinolon C3G + metronidazol C3G + macrolid C3G + tetracyclin C3G + linezolid C3G + fluoroquinolon + piperacillin C3G + fluoroquinolon + metronidazol C3G + fluoroquinolon + aminoglycosid C3G + fluoroquinolon + macrolid C3G + linezolid + fluoroquinolon C3G + vancomycin + fluoroquinolon C3G + vancomycin + fluoroquinolon + macrolid C3G + vancomycin + fluoroquinolon + linezolid

Phác đồ dùng trước khi thay thế carbapenem có chứa Penicillin/chất ức chế betalactamase Tica + a.clavulanic Tica + a.clavulanic + aminoglycosid Ampi + sulbactam + fluoroquinolon Amo + a.clavulanic Amox + sulbactam Amo + a.clavulanic + metronidazol Amo + a.clavulanic + aminoglycosid 11 4 1 1 2 1 1 1 4,3 1,6 0,4 0,4 0,8 0,4 0,4 0,4

Không phù hợp với quy ước nghiên cứu 30 11,7

30 11,7

3 12 11 1 1 2 1,2 4,7 4,3 0,4 0,4 0,8 Phác đồ dùng trước khi thay thế carbapenem là phác đồ khác Fluoroquinolon C1G C2G Piperacillin Oxacillin C2G + fluoroquinolon

Nghiên cứu ghi nhận 11,7% bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem trong phác đồ điều trị thay thế chưa phù hợp với quy ước. Trong đó, phác đồ sử dụng ngay trước khi thay thế carbapenem rất đa dạng, có phổ bao trùm lên cả

vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), hiếu khí và kỵ khí. Trong đó phác đồ phác đồ chứa

100 Tổng 256

cephalosporin thế hệ 3 chiếm tỷ lệ cao nhất (84,8%), phác đồ chứa penicillin/chất

ức chế betalactamase (như piperacillin/tazobactam….) chiếm tỷ lệ 4,3%. Phác đồ

khác bao gồm phác đồ đơn độc cephalosporin thế hệ 1, 2 và fluoroquinolon chiếm

tỷ lệ lần lượt là 4,7%, 4,3%, 1,2%. Chỉ có 1 bệnh nhân được sử dụng phác đồ đơn

độc với piperacillin và oxacillin trước khi được thay thế carbapenem.

- Tính phù hợp về chỉ định trong phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn

Chúng tôi tiến hành đánh giá tình phù hợp của việc sử dụng imipenem và

meropenem để chỉ định theo phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn, kết quả thu được

chi tiết hóa ở bảng 3.17.

Bảng 3.17. Tính phù hợp của phác đồ điều trị đích vi khuẩn với kháng sinh đồ

Đặc điểm (N=54) Số lượng (n) Tỷ lệ (%)

Phù hợp với quy ước 23 42,6

Tuy đã có kết quả kháng sinh đồ nhưng tỷ lệ phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn phù hợp với kháng sinh đồ chỉ chiếm 42,6%. Tỷ lệ không phù hợp chiếm 57,4%. Trong đó lý do không phù hợp đều là kết quả kháng sinh đồ chỉ ra vi khuẩn đích còn nhạy cảm với các kháng sinh: piperacilin/tazobactam, cefoxitin, cefepim, ceftriaxone, cefotaxim và ceftazidim.

Khảo sát cụ thể hơn đặc điểm phác đồ sau khi có kết quả vi sinh của 54 bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem theo phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn. Kết quả thu được trong bảng 3.18.

Không phù hợp với quy ước Còn nhạy cảm với C3G Còn nhạy cảm với piperacillin/tazobactam 31 17 14 57,4 31,5 25,9

Bảng 3.18. Đặc điểm phác đồ carbapenem sau khi có kết quả vi sinh

Mức độ nhạy cảm với carbapenem Nhạy cảm (S) Trung gian (R) Kháng (I)

n (%) n (%) n (%)

39 (100) 21 (53,8) 1 (2,6) 2 (5,1) 1 (2,6) 3 (7,7) 6 (15,4) 1 (2,6) 1 (2,6) 1 (100) - - - - - - - - 14 (100) 7 (50) 1 (7,1) - 1 (7,1) 1 (7,1) 1 (7,1) - - Phác đồ trước khi chỉ định carbapenem C3G C1G C2G Fluoroquinolon C3G + macrolid C3G + fluoroquinolon C3G + doxycycllin C3G + vancomycin

Nhạy cảm Trung gian Kháng

Mức độ nhạy cảm với carbapenem (S) (R) (I)

n (%) n (%) n (%)

Với nhóm có kết quả vi sinh nhạy cảm với carbapenem, trước khi được chỉ định carbapenem, có 53,8% số bệnh nhân được sử dụng phác đồ C3G đơn độc; phác đồ carbapenem sau khi có kết quả vi sinh của nhóm này thường là meropenem phối hợp với aminoglycosid (38,5%). Có 1 bệnh nhân có kết quả vi sinh nhạy cảm trung gian với carbapenem, trước khi chuyển sang carbapenem được sử dụng phác đồ phối hợp C3G, fluoroquinolon và aminoglycosid, khi có kết quả vi sinh được chuyển sang phác đồ phối hợp meropenem và aminoglycosid. Với nhóm có kết quả vi sinh kháng với carbapenem, trước khi được chỉ định carbapenem, có 50,0% số bệnh nhân được sử dụng phác đồ C3G đơn độc; phác đồ carbapenem sau khi có kết quả vi sinh của nhóm này thường là phối hợp meropenem và aminoglycosid (28,6%) hoặc phối hợp meropenem và fluoroquinolon (21,4%).

C3G + fluoroquinolon + ticarcillin C3G + fluoroquinolon + aminoglycosid C3G + fluoroquinolon + clindamycin + linezolid Phác đồ carbapenem Đơn độc Phối hợp IMP + fluoroquinolon IMP + chloramphenicol IMP + aminoglycosid MEM + aminoglycosid MEM + fluoroquinolon MEM + vancomycin MEM + fluoroquinolon+aminoglycosid MEM + fluoroquinolon + linezolid MEM + fluoroquinolon + metronidazol MEM + vancomycin + colistin MEM+fluoroquinolon+aminoglycosid + colistin MEM+fluoroquinolon+aminoglycosid+macrolid MEM+fluoroquinolon+aminoglycosid+linezolid 1 (2,6) 1 (2,6) 1 (2,6) 39 (100) 8 (20,5) 31 (79,5) 1 (2,6) 1 (2,6) - 15 (38,5) 6 (15,4) 1 (7,7) 1 (2,6) 1 (2,6) 1 (2,6) 1 (2,6) - - 1 (2,6) - 1 (100) - 1 (100) - - - - - 1 (100) - - - - - - - - - 1 (7,1) 2 (14,5) - 14 (100) 2 (14,5) 12 (85,5) - - 1 (7,1) 4 (28,6) 3 (21,4) 1 (7,1) 1 (7,1) - - - 1 (7,1) 1 (7,1) -

+ Tính phù hợp về liều dùng của kháng sinh carbapenem

 Nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều

Từ kết quả khảo sát trên 253 bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều theo chức

năng thận, phân thành hai nhóm bệnh nhân sử dụng chế độ liều có trong quy ước

nghiên cứu và không có trong quy ước nghiên cứu. Phân bố liều dùng được thể hiện

trong bảng 3.19.

Bảng 3.19. Tính phù hợp về liều dùng của imipenem và meropenem trên nhóm

bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều

Liều dùng phù hợp theo quy ước nghiên cứu

Liều dùng imipenem n (%) Liều dùng meropenem n (%)

0,5q6 1q6 Tổng 3 (30,0) 1 (10,0) 4 (40,0) 1q8 2q8 Tổng 159 (67,7) 23 (9,8) 182 (77,5)

n (%)

6 (60,0) Liều dùng imipenem 0,5q8

Liều dùng không phù hợp theo quy ước nghiên cứu Liều dùng meropenem 0,25q8 1q12 1q24 1q6 2q12 2q24 2q6 3q8 Tổng 6 (60,0) Tổng n (%) 1 (0,4) 23 (9,8) 1 (0,4) 12 (5,1) 9 (3,8) 1 (0,4) 2 (0,9) 4 (1,7) 53 (22,5)

Có đến 60,0% bệnh nhân được chỉ định imipenem sử dụng chế độ liều không phù hợp theo quy ước nghiên cứu, chỉ 40,0% bệnh nhân được chỉ định imipenem sử dụng chế độ liều có trong quy ước. Chế độ liều được sử dụng với tỷ lệ lớn nhất là 0,5q8 (60,0%), tiếp đó là các chế độ liều 0,5q6 với tỷ lệ là 30,0%.

Trong nhóm meropenem, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng chế độ liều theo quy ước chiếm tỷ lệ rất cao 77,5%, không có trong quy ước là 22,5%, liều được sử dụng với tỷ lệ lớn nhất là 1q8 (67,7%), tiếp đó là 2q8 (9,8%), 1q12 (9,8%), 1q6 (5,1%).

Chúng tôi tiếp tục đánh giá đối với những bệnh nhân sử dụng chế độ liều carbapenem không phù hợp, bao gồm những bệnh nhân được sử dụng liều thấp hơn và cao hơn so với mức liều quy ước.

Mức liều thấp hơn bao gồm những bệnh nhân được sử dụng tổng liều/ngày thấp hơn quy ước, bệnh nhân được dùng liều 1 lần thấp hơn quy ước hoặc cả 2 trường hợp trên. Đối với nhóm sử dụng imipenem có 6 bệnh nhân được sử dụng chế độ liều thấp hơn so với quy ước (0,5q8), những trường hợp này cần chú ý điều

chỉnh liều cho phù hợp để có thể tối ưu hóa trong điều trị.

Tổng 10 (100) Tổng 235 (100)

Đối với nhóm sử dụng meropenem, có 35 bệnh nhân được sử dụng chế độ

liều thấp hơn so với quy ước. Kết quả khảo sát thu được trong bảng 3.20.

Bảng 3.20. Đặc điểm bệnh nhân có liều dùng meropenem thấp hơn quy ước

nghiên cứu

Đơn vị tính: Số lượt bệnh nhân

Khối điều trị Phác đồ

Chế độ liều Nội Ngoại Phác đồ điều trị thay thế Cấp cứu/ICU Phác đồ điều trị ban đầu

Trong số 35 bệnh nhân được sử dụng meropenem với chế độ liều thấp hơn so với quy ước có 34,3% bệnh nhân ở khối nội, 37,1% bệnh nhân ở khối cấp cứu/ICU, 28,6% bệnh nhân ở khối ngoại. Có đến 51,4% số bệnh nhân được chỉ định meropenem có chế độ liều thấp hơn quy ước được chỉ định theo phác đồ điều trị ban đầu, chỉ 11,4% trong số này được chỉ định theo phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn. Mức liều cao hơn bao gồm những bệnh nhân được sử dụng tổng liều/ngày cao hơn quy ước, bệnh nhân được dùng liều 1 lần cao hơn quy ước hoặc cả 2 trường hợp trên. Chúng tôi tiến hành khảo sát trên 18 bệnh được chỉ định meropenem và có chế độ liều được đánh giá cao hơn so với quy ước. Kết quả thu được trong bảng 3.21.

- 8 1 9 - 1 5 - - 1 - 10 - - - 0,25q8 1q12 1q24 2q12 2q24 - 11 - 6 1 1 9 1 2 - Phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn - 3 - 1 -

Bảng 3.21. Đặc điểm bệnh nhân có liều dùng meropenem cao hơn quy ước nghiên cứu

Đơn vị tính: Số lượt bệnh nhân

Khối khoa Phác đồ

Chế độ liều Nội Ngoại Cấp cứu/ICU

Trong số 18 bệnh nhân được sử dụng meropenem với chế độ liều cao hơn so với quy ước có 33,3% bệnh nhân ở khối Cấp cứu/ICU, 27,8% bệnh nhân ở khối Nội, 38,9% bệnh nhân ở khối Ngoại. Có đến 72,2% số bệnh nhân được chỉ định

meropenem có chế độ liều cao hơn quy ước được chỉ định theo phác đồ điều trị thay

1q6 2q6 3q8 1 1 4 5 - - 6 1 - Phác đồ điều trị ban đầu 1 1 1 Phác đồ điều trị thay thế 10 1 2 Phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn 1 1

100

thế, chỉ 11,1% trong số này được chỉ định theo phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn.

 Nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều

Kết quả khảo sát liều dùng của 237 bệnh nhân cần phải hiệu chỉnh liều tùy

vào mức độ suy thận này được thể hiện trong bảng 3.22.

Bảng 3.22. Tính phù hợp về liều dùng của imipenem và meropenem trên nhóm

bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều

Liều dùng phù hợp với quy ước nghiên cứu

n (%) n (%)

11 (50,0) 22 (71,0) 37 (31,2) 28 (43,1) Liều dùng imipenem Clcr 60-90 (n=22) Clcr 30-60 (n=31) Liều dùng meropenem Clcr 26-50 (n=119) Clcr ≤25 (n=65)

n (%) 82 (68,8) 37 (56,9) Liều dùng không phù hợp với quy ước nghiên cứu Liều dùng meropenem Clcr 26-50 (n=119) Clcr ≤25 (n=65) n (%) 6 (27,3) 9 (29,0) 8 (100)

Liều dùng imipenem Clcr 60-90 (n=22) Clcr 30-60 (n=31) Clcr <30 (n=8) Có đến 54,1% bệnh nhân được chỉ định imipenem cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận sử dụng chế độ liều theo quy ước, chỉ 45,9% bệnh nhân được chỉ định imipenem cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận sử dụng chế độ liều không có trong quy ước.

Trong nhóm meropenem, có đến 64,7% bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận sử dụng chế độ liều không có trong quy ước, chỉ 35,3% bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận sử dụng chế độ liều có trong quy ước nghiên cứu. 3.3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng

thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 3.3.1. Xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem 3.3.1.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem Kết quả xây hướng dẫn được trình bày theo các bước như sau:

Kết quả bước 1: Xây dựng dự thảo hướng dẫn + Kết quả xây dựng hướng dẫn đối với nội dung về chỉ định Bằng phương pháp tổng quan hệ thống các tài liệu, y văn, nhóm nghiên cứu đã xây dựng nội dung hướng dẫn về chỉ định kháng sinh imipenem và meropenem.

Carbapenem được coi là kháng sinh dự trữ, chỉ được sử dụng để điều trị nhiễm

101

khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm đa kháng, đã kháng với các kháng sinh khác.

Thông thường khi chưa biết đích vi khuẩn, bác sĩ sẽ lựa chọn kháng sinh theo kinh

nghiệm và carbapenem là nhóm kháng sinh thường được lựa chọn do có hoạt phổ

rộng nhất hiện nay, với hiệu quả cao trong điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm

khuẩn bệnh viện và nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn đa kháng. Qua khảo sát

thực trạng sử dụng carbapenem tại bệnh viện, trong các chủng vi khuẩn đích của

carbapenem, có tới 27/42 chủng vẫn còn nhạy cảm với imipenem, 32/43 chủng vẫn

còn nhạy cảm với meropenem. Vì vậy để bảo tồn nhóm kháng sinh này, nhóm

nghiên cứu được sự đồng thuận của các bác sĩ về việc giới hạn chỉ lựa chọn

carbapenem theo kinh nghiệm trong một số trường hợp đã tổng hợp theo y văn và

khi vi khuẩn đã đề kháng hoặc kém đáp ứng hoặc không đáp ứng với kháng sinh

cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase. Ngoài ra việc

xác định MIC với carbapenem, xác định vi khuẩn Gram âm có ESBL (+) hay (-) nên được làm thường quy để có thể đánh giá được độ nhạy cảm của vi khuẩn, lựa chọn được kháng sinh và liều dùng phù hợp. Nội dung trong hướng dẫn về chỉ định carbapenem được trình bày trong Phụ lục 12.

+ Kết quả xây dựng hướng dẫn về liều dùng: Dựa trên kết quả mô phỏng PK/PD (từ Mục tiêu 1) và các thông tin trong tờ thông tin sản phẩm, nhóm nghiên cứu xây dựng dự thảo hướng dẫn về liều dùng (trình bày trong Phụ lục 12).

+ Xây dựng quy trình sử dụng và mẫu phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem Dựa vào mẫu phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh ban hành kèm theo Quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020 của Bộ Y tế về “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện” cùng với các thông tin về chỉ định đã xây dựng, liều dùng được đề xuất ở mục tiêu 1, nhóm nghiên cứu đã xây dựng được Bản dự thảo Phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem (Phụ lục 11). Trong mẫu phiếu, phần thông tin về chỉ định được điều chỉnh nhằm: (1) Làm rõ hơn các loại chỉ định được kê đơn carbapenem tại bệnh viện đa khoa Phú Thọ, (2) Làm rõ các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, vi sinh và đặc điểm dùng thuốc trước đó là cơ sở cho phê duyệt chỉ định tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Chi tiết mẫu phiếu yêu cầu sử dụng được trình bày trong Phụ lục 11.

Kết quả bước 2: Lấy ý kiến về dự thảo hướng dẫn sử dụng kháng sinh

carbapenem đã xây dựng

+ Họp nhóm chuyên gia đa ngành, tiến hành thảo luận nhóm tập trung và

xin ý kiến đồng thuận

102

Nhóm nghiên cứu tổ chức buổi sinh hoạt khoa học nhóm chuyên gia đa

ngành vào ngày 06/05/2022 tại hội trường tầng 3, nhà C, Bệnh viện Đa khoa tỉnh

Phú Thọ, thành phần tham dự bao gồm 03 bác sĩ lâm sàng là trưởng các khoa Hồi

sức tích cực - Chống độc, khoa Nội hô hấp - tiêu hóa, Trung tâm khám chữa bệnh

chất lượng cao (tầng 9 yêu cầu), 01 bác sĩ khoa vi sinh, trưởng khoa Dược, 02 dược

sĩ lâm sàng khoa Dược, trưởng bộ phận Công nghệ thông tin- Trung tâm Đào tạo và

chỉ đạo tuyến của bệnh viện (Phụ lục 13).

Trong buổi sinh hoạt khoa học, bài báo cáo “Thảo luận về xây dựng Hướng

dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú

Thọ” đã được trình bày với các nội dung: (i) Trình bày sơ lược về đặc điểm kháng

sinh carbapenem, một số kết quả ban đầu thực trạng khảo sát sử dụng carbapenem

tại Bệnh viện, (ii) Nêu tính cần thiết của việc thực hiện các chiến lược quản lý

kháng sinh nhóm 1 (bao gồm carbapenem), (iii) Nội dung bản dự thảo HDSD kháng sinh imipenem và meropenem.

- Xin ý kiến và đồng thuận về các mục: Chỉ định, liều dùng, cách dùng, theo

dõi bệnh nhân, kê đơn theo hình thức phê duyệt phiếu yêu cầu.

Sau bài trình bày, về chủ trương, 100% các chuyên gia đồng ý cần thiết xây dựng Hướng dẫn sử dụng kháng sinh carbapenem riêng cho Bệnh viện, thực hiện quy trình phê duyệt trước kê đơn có ý kiến tư vấn của dược sĩ lâm sàng.

Tiếp tục, các chủ đề thảo luận lần lượt được đưa ra. Kết quả theo từng chủ đề

thảo luận như sau:

Chủ đề thảo luận 1: Về quy trình phê duyệt và mẫu phiếu yêu cầu Các góp ý của nhóm chuyên gia như sau: + Bổ sung thêm mục “Khác” vào nội dung chỉ định thuộc phác đồ theo kinh

nghiệm ban đầu trong mẫu phiếu.

+ Khi tích hợp lên phần mềm, một số nội sung chuyển sang dạng tích lựa chọn thay vì phải viết điền thông tin bao gồm: Phác đồ đã dùng (penicillin, C3G, C4G), thời gian dùng, mô tả đáp ứng lâm sàng sốt (có, không), mức độ đáp ứng lâm sàng (đáp ứng, không đáp ứng); mẫu bệnh phẩm (máu, đờm, nước tiểu); kết quả kháng sinh đồ tích chọn tên nếu thuộc 4 loài vi khuẩn đích (Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli), có ESBL (có, không).

+ Bổ sung tính năng tự động tích hợp một số thông tin từ hồ sơ bệnh án sang

phiếu yêu cầu như: mô tả đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân (BC, CRP, PCT), tên vi

103

khuẩn trong trường hợp kết quả vi sinh trả về không thuộc 4 chủng vi khuẩn đích

(Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae,

Escherichia coli), kết quả MIC, độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh C3G,

C4g, quinolon, aminosid, thông tin kê đơn thuốc (tên kháng sinh, liều dùng, khoảng

cánh dùng, cách dùng, thời gian điều trị) để bác sĩ không mất quá nhiều thời gian do

phải hoàn thành nhiều nội dung trùng lặp ở các bước làm hồ sơ bệnh án, viết phiếu

yêu cầu.

Chủ đề thảo luận 2: Về hướng dẫn chỉ định carbapenem

Các chuyên gia đồng thuận hoàn toàn.

Chủ đề thảo luận 3: Về hướng dẫn liều và cách dùng carbapenem khi đã biết

đích vi khuẩn gây bệnh:

Các chuyên gia đồng thuận hoàn toàn.

Chủ đề thảo luận 4: Về hướng dẫn liều và cách dùng carbapenem theo kinh

nghiệm:

Trong buổi thảo luận, nhóm nghiên cứu đã trình bày bảng Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của imipenem và meropenem dựa trên dữ liệu MIC thực tế (Phụ lục 10) và từ đó đề xuất chế độ liều gợi ý dự kiến theo kinh nghiệm (Phụ lục 12). Từ các kết quả, các chuyên gia kết luận không có chế độ liều kinh nghiệm nào có thể tối ưu được dựa trên dữ liệu MIC90 của quần thể vi sinh vật gây bệnh tại bệnh viện, cho dù đặt đích PK/PD là 40%T>MIC hay 100%T>MIC. Tiếp tục, nhóm chuyên gia đồng thuận tiếp cận xây dựng về liều theo kinh nghiệm như sau:

i) Rà soát lại các chế độ liều trong tờ hướng dẫn sử dụng và đưa vào hướng dẫn các liều đảm bảo đạt đích PK/PD 40% T>MIC đối với MIC50 của quần thể vi sinh vật gây bệnh (theo từng mức Clcr),

ii) Rà soát lại các chế độ liều đề xuất trong Phụ lục 10 và đưa vào hướng dẫn các chế độ liều vừa đảm bảo đạt đích PK/PD 40% T>MIC đối với MIC50 của quần thể vi sinh vật và đồng thời tổng liều trên ngày không thấp hơn tổng liều khuyến cáo theo tờ TTSP (theo từng mức Clcr),

iii) Trong hướng dẫn về liều kinh nghiệm cần ghi rõ: Các chế độ liều gợi ý chỉ đảm bảo bao phủ được tới MIC50 của quần thể vi sinh vật gây bệnh và chỉ đảm bảo đạt đích PK/PD 40%T>MIC. Khi cần tối ưu hóa liều để bao phủ MIC90 hoặc liều để đạt đích PK/PD 100%T>MIC cần trao đổi với dược sĩ lâm sàng để tối ưu hóa trên từng cá thể.

+ Khảo sát online lấy ý kiến trên toàn viện

104

Sau khi thảo luận nhóm tập trung, nhóm nghiên cứu đã tiếp thu toàn bộ các ý

kiến góp ý của chuyên gia, điều chỉnh Hướng dẫn sử dụng thuốc cho phù hợp. Tuy

nhiên do thời gian buổi thảo luận không cho phép thảo luận tất cả các tiêu chí một

cách chi tiết và không có đủ bác sĩ lâm sàng của toàn bệnh viện tham dự nên nhóm

nghiên cứu tiếp tục gửi phiếu xin ý kiến về các hướng dẫn sử dụng carbapenem tới

tất cả các bác sĩ lâm sàng trên toàn viện bằng hình thức khảo sát online bằng google

form sau buổi thảo luận trực tiếp. Kết quả khảo sát online được trình bày tại Bảng

3.23

Bảng 3.23. Kết quả khảo sát online lấy ý kiến đồng thuận về Hướng dẫn

sử dụng imipenem và meropenem

Đồng ý

Nội dung khảo sát

Tổng số

Không đồng ý

Đồng ý hoàn toàn

Đồng ý có góp ý bổ sung

28 (87,5%)

4 (12,5%)

32 (100%)

Dự thảo Hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem Mẫu phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem

- Tổng số có 32 bác sĩ, dược sĩ trên toàn viện tham gia cho ý kiến trong đó có 12 bác sĩ khoa Hồi sức tích cực - chống độc, 7 bác sĩ thuộc đơn vị ICU yêu cầu (Trung tâm khám chữa bệnh chất lượng cao t9yc), 10 bác sĩ khoa nội hô hấp - tiêu hóa, 3 dược sĩ khoa dược.

- Về hướng dẫn sử dụng thuốc, kết quả khảo sát có 28/32 phiếu đồng ý, không cần bổ sung thêm chỉ định. Có 04/32 phiếu góp ý bổ sung chỉ định kinh nghiệm thuộc phác đồ kinh nghiệm ban đầu bao gồm: viêm phổi nặng - ARDS, viêm tụy hoại tử, sốc nhiễm khuẩn.

- Về mẫu phiếu yêu cầu: 32/32 phiếu nhất trí nội dung và quy trình phê duyệt

phiếu yêu cầu.

Kết quả bước 3: Hoàn thiện và xin phê duyệt hướng dẫn Sau khi khảo sát online lấy ý kiến toàn viện, nhóm nghiên cứu chỉnh sửa hoàn thiện Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem theo góp ý. Về chỉ định, kết quả xây dựng hướng dẫn chỉ định imipenem và meropenem được trình bày tại bảng 3.24. Đối với phác đồ điều trị ban đầu, cho phép bổ sung chỉ định khác ngoài các chỉ định thuộc hướng dẫn sử dụng thuốc, tuy nhiên khi phê duyệt sẽ được Ban QLSDKD của bệnh viện xem xét, quyết định.

105

Bảng 3.24. Kết quả xây dựng hướng dẫn về chỉ định imipenem và meropenem

Phác đồ kinh nghiệm

Chỉ định được phê duyệt theo tờ HDSD của thuốc hoặc khuyến cáo của BYT

Chỉ định

Phác đồ theo đích vi khuẩn

Meropenem

Imipenem

Phác đồ điều trị thay thế

X X X

Phác đồ điều trị ban đầu X X X

X X

kháng

với

4 ức

ức

Các tình trạng nhiễm khuẩn khi bệnh nhân không đáp ứng hoặc kém đáp ứng với phác đồ chứa cephalosporin hoặc thế 3, hệ chế penicillin/chất betalactamase (như piperacillin/tazobactam)

Điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đã đề kháng hoặc kém đáp ứng hoặc không đáp ứng với kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase, ertapenem và còn nhạy cảm với carbapenem. Lưu ý: với các chủng vi khuẩn sinh ESBL, trên kháng sinh đồ có thể trả kết quả vi khuẩn còn nhạy sinh cảm cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc chế penicillin/chất (như betalactamase piperacillin/tazobactam). Nhưng nếu đáp ứng lâm sàng không chắc chắn, có thể cân nhắc sử dụng carbapenem.

Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện Viêm phổi liên quan đến thở máy Viêm phổi cộng đồng Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính khi bệnh nhân có nguy cơ nhiễm Pseudomonas Tràn mủ màng phổi Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng Nhiễm khuẩn phụ khoa (như viêm nội mạc tử cung, các bệnh lý viêm vùng chậu) Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng Viêm màng não Nhiễm khuẩn huyết Viêm nội tâm mạc Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng Áp xe gan do vi khuẩn Viêm tụy cấp có hoại tử hoặc nhiễm khuẩn Viêm phúc mạc Nhiễm khuẩn đường mật Sốt giảm bạch cầu hạt trung tính Nhiễm khuẩn xương - khớp Viêm cơ, áp xe cơ nhiễm khuẩn

X X X X X X X X X X

X X X X X X X X X X X

X X X X X X

106

Về liều dùng, kết quả xây dựng liều dùng theo kinh nghiệm của imipenem và

meropenem được trình bày ở bảng 3.25 và bảng 3.26

Bảng 3.25. Chế độ liều kinh nghiệm meropenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-)

Liều gợi ý theo mức nhạy cảm của vi khuẩn tại bệnh viện

40%T>MIC Thời gian truyền Nhóm chức năng thận (ml/phút)

60 phút-180 phút 50≤ Clcr ≤130

60 phút-180 phút

25≤ Clcr <50

180 phút

60-180 phút

Clcr < 25

180 phút 0,5g q8h 1g q12h 2g q12h 0,5g q8h 1g q12h 0,5g q12h 1g q24h 0,5g q8h 30’ 1g q12h 60' 0,25g q8h 1g q24h

Bảng 3.26. Chế độ liều kinh nghiệm imipenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-)

Liều gợi ý theo mức nhạy cảm của vi khuẩn tại bệnh viện

40% T>MIC Thời gian truyền

60 phút-180 phút Nhóm chức năng thận (ml/phút) Clcr ≥90

60 phút-180 phút 60≤ Clcr <90

30≤ Clcr <60 60 phút-180 phút 180 phút

60 phút-180 phút Clcr <30

Ngoài chỉ định và liều dùng theo kinh nghiệm, các nội dung khác bao gồm chế độ liều theo đích vi khuẩn, cách dùng thuốc, theo dõi bệnh nhân khi dùng thuốc, quy trình sử dụng thuốc theo yêu cầu và mẫu phiếu yêu cầu được nhóm nghiên cứu chỉnh sửa, hoàn thiện. Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem sau đó được thông qua Hội đồng thuốc điều trị của Bệnh viện và được phê duyệt thực hiện theo Quyết định số 907/QĐ-BV ngày 31/5/2022 của Giám đốc Bệnh viện đa

khoa tỉnh Phú Thọ (chi tiết tại Phụ lục 15).

1g q12h 0,5g q6 1g q12h 0,5g q8h 1g q12h 0,25g q6h 0,5g q8h 0,5g q12h 1g q12h

107

3.3.1.2. Tích hợp module duyệt thuốc imipenem và meropenem lên phần mềm kê đơn

Đặc điểm các tính năng trong module duyệt thuốc imipenem và meropenem

trên phần mềm kê đơn

+ Quá trình hoàn thành phiếu yêu cầu của bác sĩ điều trị

Khi bác sĩ chỉ định imipenem và meropenem, hệ thống phần mềm tích hợp sẽ

yêu cầu bác sĩ điền các thông tin vào phiếu duyệt carbapenem “Phiếu hội chẩn

thuốc kháng sinh ưu tiên quản lý” (Hình 3.23), nếu bỏ qua bước này chỉ định

imipenem và meropenem sẽ không được thực hiện. Các thông tin trong phiếu duyệt

được trình bày như sau:

- Các thông tin đã điền sẵn trên phiếu: thông tin nhân khẩu học của bệnh

nhân

- Các thông tin được tích hợp trên phiếu dựa trên hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem bao gồm: lý do chỉ định (chỉ định kinh nghiệm khởi đầu, kinh nghiệm thay thế, chỉ định theo vi khuẩn); đặc điểm tiền sử dùng thuốc, lâm sàng, cận lâm sàng, phác đồ kháng sinh (tên, liều dùng, cách dùng, thời gian dùng dự kiến)

Hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem được dán trên tường của khoa phòng hoặc bấm vào link để có thể xem bản hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem trực tuyến.

108

Hình 3.23. Phiếu duyệt (OF) imipenem và meropenem của bác sĩ khi kê đơn trên phần mềm bệnh án điện tử

+ Quá trình duyệt phiếu của dược sĩ Sau khi bác sĩ hoàn thiện phiếu, OF sẽ được lưu lại và chuyển đến bộ phận dược lâm sàng trên hệ thống phần mềm. Điều dưỡng của khoa lâm sàng sẽ in y lệnh có kê đơn carbapenem chuyển lên khoa dược. Dược sĩ lâm sàng khi tiếp nhận y lệnh sẽ biết có OF imipenem và meropenem cần phê duyệt trên hệ thống phần mềm.

Tại khoa dược, dược sĩ lâm sàng có thể xem các OF trên bệnh án điện tử mà bác sĩ đã thực hiện OF yêu cầu duyệt. Căn cứ duyệt OF bởi dược sĩ lâm sàng dựa vào tờ hướng dẫn sử dụng imipenem và meropenem đã được phê duyệt hoặc xem được trực tuyến dựa vào link đã tích hợp sẵn (Hình 3.24).

Hình 3.24. Mẫu cho ý kiến của dược sĩ lâm sàng

109

Lịch duyệt của dược sĩ lâm sàng vào giờ hành chính (chủ yếu buổi sáng

trước khi duyệt phiếu lĩnh thuốc). Trong trường hợp ngoài giờ hành chính hoặc cấp

cứu bác sĩ có thể điền OF và sử dụng thuốc ở tủ trực, sáng sớm ngày hôm sau dược

sĩ lâm sàng sẽ ưu tiên duyệt trước để bù lĩnh vào tủ trực. 3.3.2. Triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp 3.3.2.1. Đặc điểm quá trình can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc

Trong khoảng thời gian từ 01/6/2022 đến 31/8/2022, hệ thống OF được triển

khai tại 03 khoa ICU bao gồm: Khoa Cấp cứu, Khoa Hồi sức tích cực - Chống độc,

Khoa Khám chữa bệnh chất lượng cao (tầng 9) và 02 khoa hệ Nội bao gồm: Khoa

Nội hô hấp - tiêu hóa và khoa Nội thần kinh - cơ xương khớp.

 Đặc điểm quá trình can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc

- Đặc điểm chung về quá trình duyệt phiếu OF Nghiên cứu ghi nhận có tổng số 68 OF imipenem và meropenem được khởi tạo. Đặc điểm chung về quá trình phê duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem được sử dụng tại bảng 3.27 Bảng 3.27. Đặc điểm chung về quá trình duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem qua hệ thống OF

Đặc điểm Kết quả, n (%)

63 (92,6) Khoa phòng gửi phiếu ICU

5 (7,4) Nội

50 (73,5) Thời điểm duyệt phiếu Trong giờ hành chính

18 (26,5) Ngoài giờ hành chính

50/50 (100) Tỷ lệ phê duyệt đúng thời gian trong quy trình phê duyệt Trong giờ hành chính

Ghi chú: Giờ hành chính buổi sáng từ 7h30 đến 12h, buổi chiều từ 13h30 đến 17h

Nghiên cứu ghi nhận ICU là khoa phòng chiếm tỷ lệ lớn 92,6% số phiếu phê duyệt được khởi tạo. Phần lớn các OF imipenem và meropenem được khởi động trong giờ hành chính (73,5%). Tất cả các trường hợp đều được phê duyệt đúng thời gian quy định trong quy trình phê duyệt. Trong giờ hành chính, với sự có mặt sẵn sàng của dược sĩ lâm sàng nên thời gian trung bình để xem xét, phê duyệt chỉ

khoảng 30 phút. Các OF phát sinh ngoài giờ hành chính chiếm tỷ lệ thấp, 18/63 OF

18/18 (100) Ngoài giờ hành chính

110

chiếm tỷ lệ 27,5% đều phát sinh vào buổi tối hoặc gần sáng, do đó thuốc đều được

lĩnh ngay trong đêm tại kíp trực khoa dược để sử dụng cho bệnh nhân, OF được

dược sĩ phê duyệt vào sáng ngày hôm sau, thời gian phê duyệt trung bình khoảng 8

giờ.

- Đặc điểm chung của bệnh nhân được khởi tạo phiếu yêu cầu sử dụng

imipenem và meropenem

Đặc điểm bệnh nhân được khởi tạo phiếu yêu cầu imipenem và meropenem

được trình bày trong bảng 3.28, trong đó có 54 bệnh nhân được chỉ định sử dụng

meropenem, 14 bệnh nhân được chỉ định sử dụng imipenem.

Bảng 3.28. Đặc điểm chung của bệnh nhân được khởi tạo phiếu yêu cầu sử dụng

imipenem và meropenem

Imipenem Meropenem Tổng Đặc điểm chung (N=14) (%) (N=54) (%) (N=68) (%)

Giới Nam 11 (78,6) 35 (64,8) 46 (67,6)

Nữ 3 (21,4) 19 (35,2) 22 (32,4)

Nhóm tuổi <18 0 (0,0) 4 (7,4) 4 (5,9)

18-60 ≥60 6 (42,9) 8 (57,1) 16 (29,6) 34 (63,0) 22 (32,4) 42 (61,8)

Khoa phòng điều trị ICU 14 (100) 49 (90.7) 63 (92,6)

Nội 0 (0) 5 (9,3) 5 (7,8)

- Kết quả duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem Trong số 68 phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem, có 59 phiếu được dược sĩ lâm sàng đồng thuận (chiếm 86,7%). Có 9 trường hợp không đồng thuận chiếm tỷ lệ là 13,2%. Đặc điểm chi tiết kết quả duyệt phiếu của dược sĩ lâm sàng được trình bày trong bảng 3.29.

Bảng 3.29. Kết quả duyệt phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem

Duyệt OF Đồng thuận, n (%) Không đồng thuận, n (%)

Khoa ICU 8 (11,7) 55 (80,8)

Nội 1 (1,5) 4 (5,9)

Chỉ định phê duyệt Phác đồ kinh nghiệm 0 (0) 68 (100)

111

Duyệt OF Đồng thuận, n (%) Không đồng thuận, n (%)

Phác đồ điều trị ban đầu 29 (42,6) 0 (0

Phác đồ điều trị thay thế 39 (51,5) 0 (0)

Phác đồ điều trị đích 0 (0) 0 (0)

Các trường hợp OF không đồng thuận chiếm tỷ lệ thấp (13,2%), các trường

hợp này đều không được dược sĩ đồng thuận về liều dùng, trong đó có 8 bệnh nhân

ở các khoa ICU, 01 bệnh nhân ở khoa Nội.

Về chỉ định, toàn bộ bệnh nhân đều được dược sĩ lâm sàng đồng thuận về

mặt chỉ định imipenem và meropenem trong thời gian triển khai hệ thống OF và can

thiệp dược lâm sàng. Các bệnh nhân được chỉ định carbapenem phần lớn tập trung ở

các khoa ICU với tỷ lệ đồng thuận cao của dược sĩ khi duyệt OF (80,8%). Các bệnh

nhân được chỉ định imipenem và meropenem thuộc khoa Nội chỉ có 5 bệnh nhân

(7,3%) trong đó có 1 bệnh nhân không được sự đồng thuận khi duyệt OF.

Một số đặc điểm đồng thuận về chỉ định và liều cụ thể trong phiếu yêu cầu

Liều phê duyệt 59 (86,7) 9 (13,2)

sử dụng imipenem và meropenem được trình bày trong bảng 3.30 và bảng 3.31 Bảng 3.30. Đặc điểm đồng thuận về chỉ định imipenem và meropenem

Imipenem Meropenem Tổng Đặc điểm chỉ định (N=14) (%) (N=54) (%) (N=68) (%)

Phác đồ ban đầu Viêm phổi nặng 22 (40,7) 18 (33,3) 29 (42,6) 24 (35,3) 7 (50,0) 6 (42,9)

Nhiễm khuẩn xương khớp 0 (0,0) 1 (1,5) 1 (7,1)

Nhiễm khuẩn huyết 2 (3,7) 2 (2,9) 0 (0,0)

Viêm tụy cấp 2 (3,7) 2 (2,9) 0 (0,0)

Phác đồ thay thế Viêm phổi nặng Nhiễm khuẩn huyết Viêm tụy cấp Nhiễm khuẩn đường niệu 32 (59,3) 29 (53,7) 1 (1,9) 2 (3,7) 0 (0,0) 39 (57,4) 32 (47,1) 3 (4,4) 3 (4,4) 1 (1,5) 7 (50,0) 3 (21,4) 2 (14,3) 1 (7,1) 1 (7,1)

Bảng 3.31. Đặc điểm đồng thuận về chế độ liều imipenem và meropenem

Chế độ liều

0,5gq12h 180’ 0,5gq6h 60’ 0,5gq6h 180’ 0,5gq8h 180’ Imipenem (N=14) (%) 1 (7,1) 3 (21,4) 2 (14,3) 2 (14,3) Meropenem (N=54) n (%) 1 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) Tổng (N=68) (%) 2 (2,9) 3 (4,4) 2 (2,9) 2 (2,9)

112

Chế độ liều

Các trường hợp được dược sĩ lâm sàng đồng thuận khi phê duyệt OF là các

trường hợp có chỉ định, liều dùng thuộc Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem

và meropenem đã được phê duyệt hoặc các chế độ liều được dược sĩ tư vấn cho bác

sĩ trong trường hợp những bệnh nhân nặng, nguy cơ cao (Phụ lục 10). So với khi

chưa triển khai áp dụng hệ thống phê duyệt OF và can thiệp dược lâm sàng, chỉ định

carbapenem trên bệnh nhân đã giảm từ 13 loại bệnh lý khác nhau xuống chỉ còn tập trung 04 chỉ định chính bao gồm: viêm phổi nặng, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm khuẩn xương khớp. Trước can thiệp, chế độ liều imipenem và meropenem được sử dụng khá phong phú với tổng số 13 chế độ liều khác nhau thì hiện nay các chế độ liều đã giảm rõ rệt, chỉ còn một chế độ liều chủ yếu là 1gq8h truyền 180 phút với meropenem và 0,5gq6h truyền 60 phút với imipenem. Về hiệu chỉnh liều carbapenem theo chức năng thận, trước can thiệp có đến 60% số bệnh nhân không được hiệu chỉnh liều thì hiện nay toàn bộ bệnh nhân được kê đơn carbapenem đã được bác sĩ tính toán, hiệu chỉnh liều phù hợp với chức năng thận theo Hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt.

Chế độ liều cụ thể trong phiếu yêu cầu sử dụng imipenem và meropenem

không được đồng thuận được trình bày chi tiết trong bảng 3.32

1gq12h 180’ 1gq24h 180’ 1gq8h 60’ 1gq8h 180’ 2gq12h 180’ 2gq8h 180’ Tổng số Imipenem (N=14) (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 0 (0,0) 8 (57,1) Meropenem (N=54) n (%) 9 (16,7) 4 (7,4) 1 (1,8) 31 (57,4) 1 (1,8) 4 (7,4) 51 (94,4) Tổng (N=68) (%) 9 (13,2) 4 (5,8) 1 (1,5) 31 (45,6) 1 (1,5) 4 (5,8) 59 (86,7)

Bảng 3.32. Đặc điểm chế độ liều không được đồng thuận

Chế độ liều

0,25gq12h 180’ 0,25gq6h 60’ 0,25gq24h 180’ 0,5gq12h 60’ 1gq12h 200’ 1,5gq12h 180’ Imipenem, (N=14) (%) 2 (14,3) 2 (14,3) 1 (7,1) 1 (7,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Meropenem (N=54), n (%) 0 (0,0) 0 (0,0) 1 (1,8) 0 (0,0) 1 (1,8) 1 (1,8) Tổng, (N=68) (%) 2 (2,9) 2 (2,9) 2 (2,9) 1 (1,4) 1 (1,4) 1 (1,4)

Tổng số 6 (42,8) 3 (5,5) 9 (13,2)

113

Các chế độ liều trong các trường hợp không đồng thuận là các chế độ liều

thấp, hoặc thời gian truyền không phù với Hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt.

Khi không đồng thuận với OF, dược sĩ đã trao đổi trực tiếp với bác sĩ kê đơn, nếu

bác sĩ vẫn quyết định thực hiện y lệnh dược sĩ ghi rõ ý kiến tư vấn vào OF và ký

duyệt để đảm bảo đáp ứng đủ thuốc cho người bệnh. 3.3.2.2. Một số tác động ban đầu của các can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc imipenem và meropenem trên phần mềm kê đơn

+ Đặc điểm tiêu thụ thuốc giai đoạn có can thiệp dược lâm sàng Tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem của toàn viện 8 tháng

đầu năm 2022 so với giai đoạn 2019 - 2021 thông qua số liều DDD/1000 ngày nằm

viện được biểu diễn trong hình 3.25.

Hình 3.25. Đặc điểm tiêu thụ imipenem và meropenem trước và sau can thiệp dược lâm sàng

Chỉ số tiêu thụ DDD/1000 ngày điều trị có xu hướng tăng từ năm 2019 đến năm 2021. Sử dụng kiểm định Mann-Kendall, xu hướng tăng DDD trong giai đoạn 2019-2021 có ý nghĩa thống kê với tau=0.506 và p=0.000015736<0,05.

Trong giai đoạn từ tháng 1/2022 đến tháng 6/2022 xu hướng tiêu thụ kháng

sinh khác biệt không có ý nghĩa thống kê với tau = -0.467, p=0.25966>0,05.

Chỉ số tiêu thụ DDD/1000 ngày điều trị trung bình của giai đoạn tháng 7-8

năm 2022 là 3.020739, thấp hơn so với 2 giai đoạn trước.

114

Như vậy xu hướng tiêu thụ imipenem và meropenem tăng trong giai đoạn

2019-2021 khi chưa có can thiệp. Đến giai đoạn 6 tháng đầu năm 2022, khi nhóm

nghiên cứu bắt đầu triển khai lấy ý kiến đồng thuận trên toàn viện để chuẩn bị áp

dụng hệ thống phê duyệt tiền kê đơn carbapenem và triển khai can thiệp dược lâm

sàng, tình hình tiêu thụ thuốc đã có xu hướng chậm lại, gần như không có thay đổi

và trong giai đoạn can thiệp xu hướng tiêu thụ imipenem và meropenem đã giảm.

+ Đặc điểm về chỉ định Đặc điểm về chỉ định sử dụng imipenem và meropenem giai đoạn can thiệp

được trình bảy ở bảng 3.33

Bảng 3.33. Đặc điểm chỉ định theo kinh nghiệm sau can thiệp

Trước can thiệp Sau can thiệp Đặc điểm

Phác đồ điều trị ban đầu (n=210) Phác đồ điều trị thay thế (n=256) Phác đồ điều trị ban đầu (n=29) Phác đồ điều trị thay thế (n=39)

Toàn bộ 68 bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem khi có can thiệp dược lâm sàng đều tuân thủ theo hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt. Như vậy sau khi có can thiệp dược lâm sàng, tỷ lệ chỉ định theo kinh nghiệm phù hợp đã tăng rõ ràng từ 65,2% phù hợp trong phác đồ điều trị ban đầu, 89,2% trong phác đồ điều trị thay thế lên 100% chỉ định phù hợp với Hướng dẫn sử dụng đã được phê duyệt.

137 (65,2%) 228 (89,1) 29 (100%) 39 (100%) Chỉ định theo kinh nghiệm phù hợp

+ Đặc điểm về liều dùng Đặc điểm về liều dùng imipenem và meropenem giai đoạn can thiệp được

trình bảy ở bảng 3.34

Bảng 3.34. Đặc điểm liều dùng imipenem và meropenem sau can thiệp

Sau can thiệp Trước can thiệp

Đặc điểm

Trong giai đoạn can thiệp dược lâm sàng, toàn bộ bệnh nhân đều được bác sĩ chỉ định liều dùng phù hợp với Hướng dẫn sử dụng thuốc, hiệu chỉnh liều theo chức năng thận. So với trước can thiệp chỉ có 75,9% bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều

được chỉ định liều dùng phù hợp và chỉ có 40% số bệnh nhân có liều dùng được

hiệu chỉnh theo chức năng thận cho thấy can thiệp dược lâm sàng đã làm tăng rõ rệt

tỷ lệ liều dùng carbapenem phù hợp tại bệnh viện.

Liều dùng phù hợp Nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều (n=245) 186 (75,9%) Nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều (n=245) 98 (40%) Nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều (n=4) 4 (100%) Nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều (n=55) 55 (100%)

115

+ Đặc điểm thời gian sử dụng kháng sinh Đặc điểm về thời gian sử dụng kháng sinh carbapenem giai đoạn can thiệp

được trình bảy ở bảng 3.35

Bảng 3.35. Thời gian sử dụng kháng sinh carbapenem sau can thiệp

Đặc điểm Trước can thiệp (n=520) Sau can thiệp (n=68)

11 (7-15) 7,5 (3 – 13)

*biểu diễn dạng trung vị (khoảng tứ phân vị 25% - 75%).

Thời gian sử dụng kháng sinh nói chung và kháng sinh carbapenem trung

bình đã giảm từ 7 ngày xuống còn 5 ngày sau can thiệp so với trước can thiệp.

5 (2 - 9,5) Thời gian sử dụng kháng sinh (ngày)* Thời gian sử dụng carbapenem (ngày)* 7 (4-11)

+ Phản hồi của bác sĩ lâm sàng Trong giai đoạn triển khai hệ thống phê duyệt OF carbapenem trên phần

mềm, có tổng số 68 OF được khởi tạo bởi 13 bác sĩ thuộc cả hệ ICU và hệ Nội, chi tiết theo khoa phòng được thể hiện ở bảng 3.36

Bảng 3.36. Số lượng bác sĩ kê đơn imipenem và meropenem theo OF

Khoa lâm sàng ICU Nội Tổng số

Số lượng OF 63 5 68

Số bác sĩ kê đơn 9 4 13

Các bác sĩ kê đơn và sử dụng hệ thống OF chủ yếu thuộc các khoa Cấp cứu, khoa Hồi sức tích cực - Chống độc, khoa Khám chữa bệnh chất lượng cao (T9yc). Đây đều là các khoa có bệnh nhân với tình trạng bệnh lý rất nặng, diễn biến nhanh, đa bệnh lý nên cần phê duyệt thuốc kịp thời để phục vụ công tác chuyên môn và điều trị cho người bệnh.

Trong quá trình thực hiện ghi nhận một số góp ý sau từ bác sĩ lâm sàng: - Về hướng dẫn sử dụng carbapenem: Nhóm nghiên cứu không ghi nhận

thêm góp ý nào trong quá trình triển khai.

- Về quy trình phê duyệt sử dụng carbapenem theo yêu cầu: Nhóm nghiên cứu ghi nhận có 02 góp ý đề xuất bổ sung thêm tính năng để hoàn thiện hệ thống kê đơn:

+ Bổ sung thêm phần mềm tính độ thanh thải creatinin để bác sĩ thuận tiện

trong tính toán.

+ Bổ sung thêm tính năng chat trực tiếp với dược sĩ trên phần mềm để có thể

trao đổi, thống nhất nhanh chóng khi hoàn thiện OF.

116

Chương 4. BÀN LUẬN

4.1. Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên đặc điểm dược

động học quần thể của bệnh nhân và mức độ nhạy cảm của quần thể vi khuẩn

Gram âm đích thu thập trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh

Phú Thọ trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021 4.1.1. Bàn luận về mô hình dược động học quần thể của imipenem và meropenem sử dụng trong phân tích PK/PD 4.1.1.1. Mô hình dược động học quần thể của kháng sinh imipenem

Mô hình được xây dựng dựa trên dữ liệu nồng độ thuốc trong máu trên 24

bệnh nhân được chỉ định imipenem tại khoa Hồi sức tích cực và khoa Nội tổng hợp.

Chương trình lấy mẫu bao gồm 06 mẫu để hướng tới xây dựng mô hình dược động học 2 ngăn; trong chương trình các thời điểm lấy mẫu đã được tối ưu hóa bằng phần mềm PFIM trước đó. Dựa trên phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính, chúng tôi đã xây dựng được mô hình dược động học cuối cùng là mô hình hai ngăn, truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một với bốn thông số dược động học cơ bản là Cl, Vc, Q, Vp. Mô hình hai ngăn cũng phù hợp với dữ liệu trong các nghiên cứu dược động học truyền thống trên người khỏe mạnh [60], [96] cũng như các nghiên cứu dược động học quần thể như nghiên cứu của Suchankova (2017) trên bệnh nhân viêm phổi bệnh viện nặng [164]; nghiên cứu của Couffignal (2014) trên bệnh nhân viêm phổi liên quan thở máy [53]; nghiên cứu của Sakka (2007) trên bệnh nhân viêm phổi nặng [151]. Tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thu Minh và cộng sự (2021) tại bệnh viện Bạch Mai sử dụng mô hình 1 ngăn đối với imipenem dựa trên bộ dữ liệu được thu thập với 02 mẫu máu/01 bệnh nhân [123].

Từ mô hình dược động học cơ bản, nhóm nghiên cứu đã tiếp tục phân tích 08 yếu tố dự đoán nhằm giải thích dao động về dược động học giữa các cá thể trong quần thể nghiên cứu từ đó xây dựng được mô hình có tính dự đoán tốt. Các yếu tố được lựa chọn căn cứ vào các nghiên cứu đi trước đã phân tích và/hoặc chỉ ra các yếu tố ảnh hưởng này giải thích được dao động về dược động học của imipenem giữa các cá thể. Bên cạnh đó, đây cũng là các yếu tố mà y văn chỉ ra có thể làm thay đổi dược động học của kháng sinh β - lactam trên bệnh nhân nặng [32], [135]. Do imipenem thải trừ đáng kể qua thận ở dạng còn nguyên hoạt tính, nghiên cứu đưa 1 yếu tố dự đoán chức năng thận vào mô hình là 1 trong 3 thông số: nồng độ creatinin huyết thanh, Clcr tính theo công thức CG, Clcr tính theo MDRD6. Nghiên cứu của

117

chúng tôi cũng đã chỉ ra Clcr

tính theo CG là thông số phản ánh chức năng thận tốt nhất để đưa vào mô hình. Mô hình được động học cuối cùng có yếu tố Clcr tính theo

CG giải thích được sự dao động về Cl giữa các cá thể bệnh nhân.

Các bàn luận chi tiết về các thông số dược động học thể tích phân bố (Vd) và

độ thanh thải imipenem (Cl) như sau:  Về thể tích phân bố imipenem

Thể tích phân bố ngăn trung tâm Vc, ngăn ngoại vi Vp và thể tích phân bố ở

trạng thái cân bằng Vss xác định được là: 11,1 L; 8,82 L; 19,92 L.

Các kết quả này phù hợp với thông số xác định trên người khỏe mạnh (từ 16

đến 22 L), nghiên cứu của Jaruratanasirikul (2015) trên bệnh nhân viêm phổi có liên

quan thở máy (20,78 L) [79], Suchankova (2017) trên bệnh nhân viêm phổi bệnh

viện (18,39 L) [164]. Kết quả này cũng gợi ý chưa ghi nhận sự tăng thể tích phân bố

ở quần thể bệnh nhân của chúng tôi. Nghiên cứu khác trên bệnh nhân viêm phổi nặng (12,2 L) và nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (15,1 L) có kết quả thể tích phân bố thấp hơn nghiên cứu của chúng tôi [123], [151].

 Về độ thanh thải imipenem

Trong mô hình dược động học cuối cùng, giá trị độ thanh thải imipenem quần thể được ước tính là 7,67 L/h với Clcr là yếu tố ảnh hưởng duy nhất được đưa vào mô hình cuối cùng để giải thích sự khác biệt về Cl giữa các cá thể. Phương trình tương quan giữa Cl và CLcr như sau:

Cl (L/h) = 4,79 x e0,00642 x Clcr (L/h).

Nhìn chung, độ thanh thải imipenem trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với giá trị trên người khỏe mạnh (khoảng từ 10,5 - 12,6 L/h) [60], [61], [126]. Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thu Minh và cộng sự (2021) trên bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai có kết quả tương tự (Cl=7,88 L/h) [123]. Một số nghiên cứu dược động học quần thể trên thế giới cũng đã chỉ ra xu hướng giảm độ thanh thải tương tự: nghiên cứu của Chen và cộng sự (2020) trên bệnh nhân nặng (Cl = 8,88 L/h); nghiên cứu của Li và cộng sự (2020) trên bệnh nhân nặng đang điều trị thay thế thận liên tục (Cl = 8,825 L/h) [47], [102]. Kết quả độ thanh thải imipenem trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một số nghiên cứu dược động học quần thể imipenem khác: bệnh nhân viêm

phổi bệnh viện nặng (Cl =13,83 L/h) [164]; bệnh nhân viêm phổi liên khoa thở máy

118

tại khoa ICU (Cl=20,87 L/h) [80]; bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy (Cl

=13,2 L/h) [53]; bệnh nhân viêm phổi nặng (Cl = 12.3 L/h) [151]. Nguyên nhân dẫn

đến giảm thanh thải imipenem trong nghiên cứu của chúng tôi có thể do đặc điểm

nhiều bệnh nhân cao tuổi có kèm suy giảm chức năng thận do tuổi già, mẫu nghiên cứu có 2 bệnh nhân với Clcr rất thấp (9 ml/phút và 18 ml/phút), trung bình Clcr (68,3 ml/phút) nhìn chung thấp hơn so với các nghiên cứu trước đó: nghiên cứu của

Couffignal (trung bình 84,6 ml/phút); nghiên cứu của Sakka (122±33 ml/phút);

nghiên cứu của Suchankova (93,2±69,1 ml/phút) [53], [151], [164].

Trong mô hình dược động học quần thể cuối cùng, có một yếu tố dự đoán có ý nghĩa với độ thanh thải imipenem là Clcr tính theo công thức CG. Yếu tố dự đoán này cũng đã được chỉ ra bởi nhiều nghiên cứu công bố trước đây [47], [53], [102],

[123], [190]. Ngoài ra, một số nghiên cứu chỉ ra thêm yếu tố dự đoán cho Cl như

lượng dịch lọc ở bệnh nhân điều trị thay thế thận liên tục [102], cân nặng [47], điều trị ECMO [47], tuổi [151], diện tích bề mặt cơ thể [151]. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi không tìm ra thêm yếu tố dự đoán nào có ý nghĩa cho thanh thải imipenem.

Từ kết quả thông số imipenem trên từng cá thể ước tính từ mô hình xây

dựng, thiết lập phương trình mối liên quan giữa thông số này và Clcr như sau:

Cl (L/h) = 0,7801 x Clcr (L/h) + 4,9674 (thể hiện ở Hình 4.1) Hình 4.1 cho kết quả R2= 0,3331, kết quả này chỉ ra rằng khoảng 33,3% dao động độ thanh thải imipenem được giải thích bởi Clcr tính theo CG. Ở góc độ lý thuyết, con đường thải trừ của imipenem chủ yếu là bài tiết qua nước tiểu thông qua cả hai cơ chế là lọc qua cầu thận và bài tiết ở ống thận. Tỷ lệ imipenem được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi là 5-45% và tăng lên khoảng 70% khi dùng kết hợp với cilastatin. Hệ số chặn của phương trình hồi quy tuyến tính là 4,9674 L/h gợi ý rằng đây chính là phần thanh thải của imipenem không theo cơ chế lọc cầu thận; có thể liên quan đến bài tiết ở ống thận hoặc các cơ chế khác.

119

) h / L (

m e n e p m

i i

y = 0,7801x + 4,9674 R² = 0,3331

ả h t h n a h t ộ Đ

Độ thanh thải creatinine tính theo CG (L/h)

Hình 4.1. Tương quan độ thanh thải creatinin và độ thanh thải imipenem

4.1.1.2. Mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem

Mô hình dược động học quần thể của kháng sinh meropenem được xây dựng trên nhóm bệnh nhân tương tự imipenem là các bệnh nhân đang điều trị tại khoa Hồi sức tích cực và Nội tổng hợp tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Mô hình được lựa chọn là mô hình hai ngăn truyền tĩnh mạch, thải trừ bậc một, các thông số tuân theo phân bố log - chuẩn, biểu thức sai số kết hợp cộng tỷ lệ. Mô hình cuối cùng có hai yếu tố Clcr và dùng thuốc vận mạch giải thích sự biến đổi giữa các cá thể của độ thanh thải meropenem (Cl); không có bất kỳ yếu tố nào giải thích sự biến đổi của Q, Vc và Vp. Clcr cũng là một yếu tố dự đoán quan trọng của độ thanh thải meropenem được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu dược động học quần thể trước đó [20], [49], [59], [75], [86], [95], [129]. Thuốc vận mạch là thuốc có vai trò quan trọng trong lâm sàng do tác động lên một số thụ thể và hệ thống dẫn truyền thần kinh của cơ thể, thường được sử dụng trong các trường hợp bệnh lý phức tạp [28], [135]. Liệu pháp dùng thuốc vận mạch có thể dẫn đến thay đổi dược động học của thuốc do thay đổi phân bố và thải trừ thuốc [172], [174]. Việc dùng thuốc vận mạch được xác định là có ảnh hưởng đến thanh thải meropenem trong nghiên cứu của chúng tôi, trong đó bệnh nhân có dùng thuốc vận mạch có độ thanh thải meropenem thấp hơn những bệnh nhân không dùng thuốc vận mạch. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào trước đây chỉ ra kết quả tương tự với yếu tố dự đoán này; mối liên quan giữa việc dùng vận mạch và Cl của meropenem cũng chưa được giải thích một cách

120

thuyết phục và toàn diện xét từ góc độ sinh lý bệnh và đặc điểm của meropenem.

Dó đó cần có thêm các nghiên cứu tiếp theo để làm sáng tỏ vấn đề này. 4.1.2. Bàn luận về đặc điểm vi sinh

Trong nghiên cứu đã thu thập và phân tích các mẫu bệnh phẩm của các bệnh

nhân viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết có sự xuất hiện của ít nhất 1 trong 4 chủng vi

khuẩn: Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae

và Escherichia coli. 4 chủng vi khuẩn này cũng là những chủng vi khuẩn nằm trong

phổ tác dụng của meropenem và imipenem [197], [198], [201], [202]. Ngoài ra, 4

chủng vi khuẩn nói trên cũng là những tác nhân phổ biến gây nhiễm khuẩn huyết và

viêm phổi [14], [83], [100].

Hiện tại, chưa có “mức trần” cho việc sử dụng carbapenem có hiệu quả,

nhưng có lợi ích được ghi nhận trong các trường hợp vi khuẩn kháng carbapenem

được điều trị bằng phác đồ phối hợp carbapenem với một hoặc hai kháng sinh khác khi nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của carbapenem ≤ 16 mg/L [137]. Đối chiếu với mức MIC = 16mg/L, 4 chủng vi khuẩn đích được thống kê có xu hướng chia thành hai nhóm nhỏ: nhóm còn nhạy cảm và nhóm đã đề kháng carbapenem. Nhóm đề kháng carbapenem có xu hướng chiếm tỷ lệ cao. So sánh với các nghiên cứu về đặc điểm vi sinh trước đó, chúng tôi thấy rằng tỷ lệ kháng kháng sinh ở các chủng vi khuẩn đích tại bệnh viện đang ở mức tương đối cao. Tại bệnh viện Pitié-Salpêtrière, Paris, Pháp, MIC50/MIC90 của Pseudomonas aeruginosa với meropenem và imipenem lần lượt là 1/>32 mg/L và 4/>32 mg/L [114] thì tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, MIC50/MIC90 của 4 chủng vi khuẩn với meropenem và imipenem trên quy mô toàn viện lần lượt là 3/32 mg/L và 2/32 mg/L. Trong nghiên cứu của Bùi Trí Cường tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 năm 2017, Acinetobacter baumannii có tỷ lệ đề kháng cao với meropenem (66,05%) và imipenem (66,75%) [8]. Nghiên cứu của Trần Văn Ngọc và cộng sự vào năm 2017 tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy ở các bệnh nhân có viêm phổi bệnh viện, Acinetobacter baumannii có đề kháng cao với meropenem (98%) và imipenem (100%), trong khi Pseudomonas aeruginosa cũng có đề kháng cao với 2 kháng sinh này (meropenem 74% và imipenem 72% đề kháng) [11]. So với các bệnh viện tuyến trung ương thì tại bệnh viện tuyến tỉnh như bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, tỷ lệ đề kháng của 4 chủng vi khuẩn với meropenem và imipenem đã ở mức tương đối cao, lần lượt là 50,3% (85/169 chủng) và 49,1% (83/169 chủng). Thực trạng kháng carbapenem tại bệnh

121

viện cho thấy việc tối ưu hóa phác đồ điều trị có vai trò quan trọng trong chiến lược

quản lý nhóm kháng sinh dự trữ. 4.1.3. Bàn luận về phương pháp và kết quả phân tích khả năng đạt đích PK/PD của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem bằng mô phỏng

Monte Carlo dựa trên dữ liệu dược động học quần thể và đặc điểm nhạy cảm của

vi khuẩn 4.1.3.1. Bàn luận về phương pháp mô phỏng PK/PD của imipenem và meropenem

Trong phân tích PK/PD, chúng tôi thực hiện mô phỏng Monte Carlo trên dữ

liệu lặp lại 1000 lần, sau đó ước tính khả năng đạt đích (PTA) đối với đích PK/PD

đặt ra. Imipenem và meropenem đều là các kháng sinh tác dụng phụ thuộc vào thời

gian, do vậy đích PK/PD được sử dụng là %T>MIC [179].

Đích PK/PD 40%T>MIC là mục tiêu thường được sử dụng trong hầu hết

trong các nghiên cứu PK/PD được công bố trước đây [38], [67], [87], [109], [160], [174], [176]; và trong các bài báo tổng quan về carbapenem [83], [192]. Ngoài ra, đối với các bệnh nhân nặng, một số nghiên cứu đề xuất mục tiêu PK/PD là 100% fT>MIC [53], [81], [123], [164], [191]. Do đó, nhóm nghiên cứu chúng tôi lựa chọn đích PK/PD 40%T>MIC và 100%T>MIC để tính toán PTA đối với cả imipenem và meropenem.

Xuất phát từ mô hình dược động học cuối cùng với imipenem có một yếu tố dự đoán là Clcr, chúng tôi thực hiện mô phỏng PK/PD trên những các phân nhóm bệnh nhân có chức năng thận khác nhau: Clcr <30; 30≤ Clcr <60; 60≤ Clcr <90 và Clcr ≥ 90 ml/phút. Một số nghiên cứu cũng mô phỏng trên các phân nhóm khác biệt về chức năng thận tương tự [47], [123], [190]. Ngoài ra, một số nghiên cứu có tiến hành mô phỏng trên nhóm bệnh nhân có cân nặng khác nhau trong quần thể bệnh nhân [47], [81]; lượng dịch lọc khác nhau trên quần thể bệnh nhân đang điều trị thay thế thận liên tục do các yếu tố dự đoán đã được chỉ ra có ý nghĩa trong mô hình [102].

Đối với meropenem, chúng tôi thực hiện mô phỏng trên những nhóm bệnh nhân với chức năng thận khác nhau: Clcr <25; 25≤ Clcr <50 và 50≤ Clcr <130 ml/phút; tương tự như một số nghiên cứu trên thế giới: Kim và cộng sự (2018) trên bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính [87]; nghiên cứu của Usman và công sự (2017) trên nhóm bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực [176]; nghiên cứu của Crandon và cộng sự (2011) trên bệnh nhân khoa hồi sức tích cực [54]. Mô hình dược động học

cuối cùng đã chỉ ra dùng thuốc vận mạch là yếu tố dự đoán có ý nghĩa cho thanh

122

thải meropenem, tuy nhiên trong kết quả chính của nghiên cứu, chúng tôi không

tiến hành mô phỏng trên nhóm bệnh nhân có hoặc không dùng thuốc vận mạch.

Điều này là do chúng tôi chưa tìm được y văn để giải thích được một cách thuyết

phục từ góc độ sinh lý bệnh về mối liên quan của yếu tố này với thanh thải

meropenem, đồng thời chưa nghiên cứu nào trước đây chỉ ra kết quả tương tự với

yếu tố này. Hơn nữa, khi mô phỏng trên các nhóm có chức năng thận khác nhau,

yếu tố này cũng đã được phân bố ngẫu nhiên trên các bệnh nhân do đó xác suất đạt

đích PK/PD sẽ bao hàm được cả những bệnh nhân có hoặc không dùng thuốc vận

mạch.

Chúng tôi lựa chọn dải MIC từ 0,125-64 mg/L cho cả imipenem và

meropenem để tiến hành mô phỏng, dải MIC này tương tự với các nghiên cứu đi

trước [51], [79], [79], [80], [164]. Dải MIC được mô phỏng khá rộng, bao gồm cả

các giá trị MIC tương ứng vi khuẩn còn nhạy cảm kháng sinh và các giá trị MIC tương ứng vi khuẩn đã đề kháng với kháng sinh. Điều này giúp chúng tôi vừa đánh giá được khả năng đạt đích của các chế độ liều chuẩn hiện dùng với các vi khuẩn còn nhạy cảm cũng như đề xuất được các chế độ liều tối ưu có thể dùng khi vi khuẩn giảm nhạy cảm với MIC cao. Các giá trị MIC quan trọng trong mô phỏng bao gồm: ≤2 mg/L (nhạy cảm), 4 mg/L (trung gian) và ≥ 8 mg/L (đề kháng) của hai vi khuẩn A. Baumannii, P. Aeruginosa; ≤1 mg/L (nhạy cảm), 2 mg/L (trung gian) và ≥4 mg/L (đề kháng) của Enterobacteriaceae với cả imipenem và meropenem (theo Viện tiêu chuẩn lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kì (CLSI)) [194].

Về chế độ liều sử dụng trong mô phỏng, chúng tôi mô phỏng các chế độ liều đa dạng, bao gồm cả các chế độ liều được khuyến cáo bởi nhà sản xuất cho các mức lọc cầu thận khác nhau, tối đa 4g/ngày với imipenem và 6g/ngày với meropenem dùng ở các chế độ truyền ngắt quãng kéo dài và truyền liên tục. Ngoài ra, chúng tôi tiến hành mô phỏng cả các chế độ liều thực tế đang được bác sĩ lâm sàng sử dụng tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ để đánh giá khả năng đạt đích PK/PD của các chế độ liều này, tạo cơ sở cho việc đề xuất chế độ liều gợi ý trên cơ sở kinh nghiệm lâm sàng của bác sĩ điều trị. Riêng với imipenem, chúng tôi không mô phỏng chế độ liều 0,75g q8h; 0,2g q6h; 0,3g q6h; 0,4g q6h mặc dù các chế độ này đã được khuyến cáo bởi nhà sản xuất, do chế độ liều này khó chia liều (1 lọ thuốc Tienam có hàm lượng 500 mg imipenem) và khó bảo quản phần thuốc dư trên lâm sàng. Bên cạnh đó, với meropenem, chúng tôi mô phỏng cả các chế độ liều cao hơn liều theo

khuyến cáo của nhà sản xuất, tới 12g/ngày như trong nghiên cứu của Trương Anh

123

Quân năm 2019 tại bệnh viện Bạch Mai và một số nghiên cứu khác [51]. Mặc dù

theo tờ hướng dẫn sử dụng, imipenem và meropenem đều được khuyến cáo truyền

ngắn (30 phút), tuy nhiên chúng tôi mô tả các chế độ liều truyền ngắt quãng kéo dài

3 giờ - thời gian truyền kéo dài khuyến cáo đối với carbapenem và các chế độ

truyền liên tục để tối ưu hóa đích %T>MIC của nhóm kháng sinh phụ thuộc thời

gian [66], [179]. Một số nghiên cứu khác cũng mô phỏng chế độ truyền ngắt quãng

kéo dài 3 giờ và truyền liên tục tương tự như nghiên cứu của chúng tôi [38], [51],

[67], [87], [110], [160], [176].

Chế độ liều được coi là tối ưu nếu PTA ≥90% đã được hướng dẫn bởi Cơ

quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) về áp dụng phương pháp dược động học

và dược lực học trong việc phát triển các sản phẩm thuốc kháng khuẩn [203]. Chỉ số

PTA cũng đã được tính toán bởi nhiều nghiên cứu PK/PD đi trước [31], [47], [53],

[87], [102], [160]. Sau đó, trên cơ sở kết quả phân bố MIC của imipenem và meropenem đối với quần thể vi sinh tại bệnh viện, chúng tôi tính toán tính toán thêm giá trị CFR [38], [74], [79], [81], [96], [162] 4.1.3.2. Bàn luận về kết quả mô phỏng PK/PD của imipenem và meropenem theo MIC giả định

Nhìn chung, kết quả mô phỏng cho thấy khả năng đạt đích của các chế độ liều tốt hơn đối với đích 40%T>MIC so với đích 100%T>MIC. Xét ở cùng một đích PK/PD, khả năng đạt đích có xu hướng tăng dần khi tăng thời gian truyền thuốc (truyền liên tục so với truyền ngắt quãng). Khả năng đạt đích nhìn chung cũng tốt hơn khi dùng cùng một tổng liều nhưng số lần dùng trong ngày nhiều hơn (hay giảm khoảng cách đưa liều). Khi giá trị MIC tăng, khả năng đạt đích của các chế độ liều giảm rõ rệt.

Kết quả mô phỏng imipenem Kết quả mô phỏng PK/PD của imipenem chia theo chức năng thận được trình bày trong bảng ở phụ lục 9. Kết quả mô phỏng PK/PD trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng khi kéo dài thời gian truyền hoặc tăng số lần dùng thuốc trong ngày (với cùng một tổng liều mỗi ngày), giá trị PTA tăng lên. Kết quả này cũng đã được chỉ ra bởi nhiều nghiên cứu đi trước [123], [151], [164]. Truyền liên tục ở những bệnh nhân nặng có thể giữ cho nồng độ thuốc trong máu duy trì ở mức ổn định, do đó giúp dễ dàng đạt mục tiêu PK/PD là %T>MIC hơn so với truyền ngắt quãng [143]. Tuy nhiên chế độ truyền liên tục imipenem vẫn chưa được thực hành phổ

biến trên lâm sàng do liên quan đến độ ổn định của thuốc [143]. Imipenem không

124

phù hợp với chế độ truyền kéo dài trên 3 giờ do liên quan đặc tính kém ổn định của

dung dịch sau pha. Để có thể truyền liên tục cần pha dịch truyền mới mỗi 3 giờ,

điều này cũng gây khó khăn trên thực tế lâm sàng, áp lực cho hệ thống y tế.

Đánh giá khả năng đạt đích 40%T>MIC đối với 4 chủng Gram âm thường

gặp nhất A. Baumannii, K. Pneumoniae, E. Coli và P. Aeruginosa của các chế độ

liều khuyến cáo theo tờ hướng dẫn sử dụng tại điểm gãy của các chủng này theo

CLSI 2018, kết quả cho thấy hầu hết chế độ liều khuyến cáo của nhà sản xuất đều

đảm bảo đạt đích 40%T>MIC khi vi khuẩn còn nhạy cảm. Khi vi khuẩn ở mức

kháng trung gian, chế độ liều PI 0,5g q12h đã không đảm bảo đạt 40%T>MIC khi khi Clcr < 30 ml/phút. Điều này có thể do liều hiệu chỉnh theo đề nghị của nhà sản xuất khi Clcr < 30 ml/phút quá thấp không đạt được đích 40%T>MIC. Khi vi khuẩn

đã đề kháng, nhìn chung các chế độ liều hiện tại không chắc chắn đạt được đích khi

dùng trên quần thể bệnh nhân có Clcr khác nhau. Đối với các bệnh nhân nặng khi cần cân nhắc đặt đích 100%T>MIC, kết quả mô phỏng đối với đích này (được trình bày ở Phụ lục 9) cho thấy hầu hết các chế độ liều khuyến cáo từ nhà sản xuất hầu như không thể đạt đích PK/PD mong muốn ngay cả khi vi khuẩn còn nhạy cảm. Để có thể đạt đích PK/PD ở những MIC cao hơn, cần thiết phải tăng tổng liều/ngày hoặc tối ưu thời gian truyền và khoảng cách đưa liều để đạt hiệu quả. Dựa trên kết quả mô phỏng PK/PD, chúng tôi đề xuất chế độ liều dùng imipenem theo chức năng thận, giá trị MIC của vi khuẩn phân lập được (từ nhạy cảm, trung gian đến đề kháng với giá trị MIC rất cao) và mục tiêu PK/PD đặt ra để bác sĩ có thể sử dụng liều gợi ý trong kê đơn imipenem. Trên lâm sàng, nhiều trường hợp imipenem được chỉ định theo kinh nghiệm để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn kém đáp ứng với các phác đồ kháng sinh đã sử dụng trước đó. Trong trường hợp này tại thời điểm chỉ định chưa xác định được độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh với imipenem. Khi chỉ định imipenem theo kinh nghiệm, có thể dùng chế độ liều tương ứng với giả định các vi khuẩn còn nhạy cảm với imipenem (MIC = 1 mg/L với Enterobacteriaceae, MIC = 2 mg/L với A. Baumannii hoặc P. Aeruginosa theo CLSI 2018). Chế độ liều khuyến cáo bởi nhà sản xuất đã được kết quả mô phỏng chỉ ra có thể đạt đích 40%T>MIC tối ưu, mặc dù các chế độ liều này không đáp ứng được với đích cao 100%T>MIC. Do vậy, trong trường hợp bệnh nhân nặng cần đạt đích 100%T>MIC, cần sử dụng mức liều cao hơn đáng kể (PI 0,5g q6h đến PI 0,5g q4h). Trên các bệnh nhân được chỉ định

imipenem theo kinh nghiệm, cần chỉ định nuôi cấy bệnh phẩm và kháng sinh đồ

125

trước khi sử dụng kháng sinh, từ đó kết quả độ nhạy cảm của vi khuẩn với

imipenem cũng như giá trị MIC sẽ là căn cứ quan trọng để tiếp tục tối ưu hóa liều

imipenem cho từng cá thể bệnh nhân.

Trong trường hợp imipenem được chỉ định để điều trị một vi khuẩn cụ thể,

trước hết cần dựa trên kết quả kháng sinh đồ để đánh giá mức độ nhạy cảm của vi

khuẩn với imipenem. Trên thực hành lâm sàng, độ nhạy cảm với kháng sinh có thể

được xác định bằng phương pháp kháng sinh đồ định tính (sử dụng khoanh giấy

khuếch tán) hoặc kháng sinh đồ định lượng (xác định tự động bằng máy Vitek hoặc

các kỹ luật pha loãng) [2]. Phương pháp kháng sinh đồ định tính chỉ trả kết quả

S/I/R dựa trên đo lường đường kính vòng vô khuẩn; ngược lại phương pháp kháng

sinh đồ định lượng trị số MIC hoặc khoảng MIC cụ thể (ví dụ: 8 mg/L hoặc < 2

mg/L) kèm phiên giải S/I/R tương ứng. Cần lưu ý về sự khác nhau trong hướng dẫn

phiên giải S/I/R theo EUCAST và CLSI, ví dụ chủng Enterobacteriaceae có điểm gãy nhạy cảm là 2 mg/L theo EUCAST, trong khi đó CLSI chỉ là 1 mg/L. Điểm gãy nhạy cảm của P. Aeruginosa chỉ là là 0,001 mg/L theo EUCAST nhưng theo CLSI thì lên đến 2 mg/L. Điểm gãy đề kháng của vi khuẩn A. Baumannii theo EUCAST là 4 mg/L còn theo CLSI lên đến 8 mg/L. Hiện tại ở Việt Nam thường lấy CLSI làm tham chiếu để đánh giá mức độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn. Để phiên giải chính xác kết quả S, I, R từ đó áp dụng vào tối ưu hóa imipenem, cần xác định rõ xét nghiệm đó đang tuân theo tham chiếu nào. Tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, hiện tại đang áp dụng phương pháp xác định MIC tự động bằng máy Vitek do vậy thường kết quả trả sẽ bao gồm trị số hoặc khoảng MIC cụ thể kèm phiên giải S, I, R.

Nhìn chung, khi kháng sinh đồ trả kết quả vi khuẩn còn nhạy cảm hoặc trung gian, bảng liều gợi ý của chúng tôi cho thấy có sẵn chế độ liều đảm bảo đạt đích PK/PD 40%T>MIC và 100%T>MIC. Tuy nhiên vi khuẩn đã đề kháng, cần tiếp tục chỉ định xác định MIC chính xác của vi khuẩn với imipenem, qua đó quyết định kê đơn liều tối ưu theo MIC hoặc lựa chọn liệu pháp kháng sinh thay thế nếu MIC quá cao mà các chế độ liều mô phỏng không đảm bảo đạt đích. Cụ thể, nếu MIC = 8 mg/L, nhìn chung có sẵn chế độ liều tối ưu cho các mức chức năng thận khác nhau. Tuy nhiên nếu MIC cao tới 16 mg/L, chế độ liều PI 1g q6h (tương ứng 4g/ngày là liều tối đa theo tờ hướng dẫn sử dụng) có thể đảm bảo khả năng đạt đích PK/PD 40%T>MIC, tuy nhiên chỉ khi bệnh nhân suy thận với Clcr < 60 ml/phút. Khi MIC ≥ 16 mg/L và bệnh nhân có Clcr ≥ 60 ml/phút, các chế độ liều hiện tại không tối ưu

126

hóa được đích PK/PD. Khi MIC = 32 mg/L, chưa chế độ liều nào được chỉ ra có thể

tối ưu hóa PK/PD, do vậy bác sĩ nên cân nhắc các liệu pháp thay thế như colistin

hơn là tiếp tục sử dụng imipenem hoặc có thể chuyển sang dùng meropenem với

liều tối ưu hóa. Cụ thể, chế độ liều meropenem PI 3g q6h vẫn có thể tối ưu hóa được tới MIC=32 mg/L ở bệnh nhân có 25≤ Clcr <50 ml/phút với đích 40%T>MIC trong khi các chế độ liều tối đa được mô phỏng của imipenem cũng chỉ bao phủ

được tối đa MIC là 16 mg/L.

Liều dùng theo đề xuất của chúng tôi khá tương đồng với nghiên cứu của tác

giả Nguyễn Thu Minh và cộng sự (2021) trên đối tượng bệnh nhân mắc đợt cấp

bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [123]. Nguyên nhân dẫn đến sự tương đồng này có thể giải thích rằng hai thông số Cl và Vss trong mô hình dược động học quần thể trong nghiên cứu của tác giả (Cl =7,88 L/h; Vss= 15,1 L) khá tương đồng với nghiên

cứu của chúng tôi (Cl =7,67 L/h; Vss= 19,92 L). Khác với đề xuất liều dùng đưa ra đối với nhiễm trùng do P. Aeruginosa trong nghiên cứu của Nguyễn Thu Minh và cộng sự, chúng tôi đưa ra đề xuất cho các giá trị MIC khác nhau để bác sĩ có thể cân nhắc trong từng trường hợp cụ thể. Kết quả liều dùng của chúng tôi đề xuất vẫn có thể áp dụng khi mô hình vi sinh bệnh viện có sự chuyển dịch, khi đó cần xem xét trị số MIC90 với imipenem để lựa chọn chế độ liều kinh nghiệm phù hợp.

Kết quả mô phỏng meropenem Kết quả mô phỏng PK/PD của meropenem chia theo chức năng thận được trình bày trong bảng ở phụ lục 9. Tương tự imipenem, kết quả mô phỏng PK/PD trong nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy khả năng đạt đích PK/PD tăng lên khi kéo dài thời gian truyền hoặc tăng số lần dùng thuốc trong ngày (với cùng một tổng liều mỗi ngày). Kết quả này cũng đã được chỉ ra bởi nhiều nghiên cứu PK/PD đã công bố trước đây, trong đó có một nghiên cứu được tiến hành tại khoa HSTC Bệnh viện Bạch Mai của tác giả Trương Anh Quân [51], [54], [87], [109], [160], [170], [176]. Meropenem cũng không phù hợp với chế độ truyền kéo dài trên 4 giờ do liên quan đặc tính kém ổn định của dung dịch sau pha, như vậy để có thể truyền liên tục trên lâm sàng đòi hỏi dung dịch thuốc phải được pha mỗi 4 giờ.

Kết quả mô phỏng PK/PD các chế độ liều khuyến cáo theo tờ hướng dẫn sử dụng của meropenem tại các MIC là điểm gãy theo CLSI 2018 cho thấy hầu hết chế độ liều khuyến cáo của nhà sản xuất đều đã bao phủ được 3 chủng vi khuẩn ở điểm gãy đề kháng với đích 40%T>MIC.

127

Tuy nhiên đối với đích 100%T>MIC (trình bày tại phụ lục 9), hầu hết các

chế độ liều khuyến cáo không thể đạt đích PK/PD mong muốn cả khi vi khuẩn còn

nhạy cảm. Chỉ có chế độ liều 1g q12h có thể bao phủ tới điểm gãy nhạy cảm của

Enterobacteriaceae trên bệnh nhân suy thận nặng với Clcr < 25ml/phút. Để có thể

đạt đích PK/PD ở những MIC cao hơn, cần thiết phải tăng tổng liều/ngày hoặc tối

ưu thời gian truyền và khoảng cách đưa liều để đạt hiệu quả. Vì vậy dựa trên kết

quả mô phỏng này, chúng tôi đề xuất chế độ liều theo chức năng thận, MIC của vi

khuẩn phân lập được và mục tiêu PK/PD. Liều dùng đề xuất là liều có PTA ≥ 90%

và tổng liều trong ngày thấp nhất. Nếu hai chế độ liều cùng tổng liều trong ngày,

chúng tôi lựa chọn chế độ liều có cách truyền đơn giản hơn (ưu tiên truyền kéo dài 3

giờ thay vì truyền liên tục hoặc số lần dùng trong ngày ít hơn).

Kết quả mô phỏng PK/PD meropenem trên những nhóm bệnh nhân có chức

năng thận khác nhau tương đối giống với những nghiên cứu trước đây [54], [87], [109], [160], [176]. Cụ thể, nghiên cứu của Kim và cộng sự (2018) trên nhóm bệnh nhân nhiễm trùng cấp tính cũng đã chỉ ra với bệnh nhân có 10≤ Clcr <25 ml/phút thì chế độ liều PI 0,5g q8h là đã đủ để bao phủ tới MIC=8 mg/L với đích 40%T>MIC. Với 25≤ Clcr <50 ml/phút thì chế độ liều PI 1g q8h có thể đạt PTA>90% với đích 40%T>MIC tại MIC=8 [87]. Theo kết quả mô phỏng PK/PD của chúng tôi, chế độ liều PI 0,5g q12h (khuyến cáo bởi tờ hướng dẫn sử dụng) chỉ có thể tối ưu được ở MIC= 4 mg/L khi Clcr < 25 ml/phút và PI 1g q12h (khuyến cáo bởi tờ hướng dẫn sử dụng) chỉ tối ưu được tới MIC= 4 mg/L (mức trung gian của A. Baumannii với meropenem theo CLSI) ở 25≤ Clcr <50 ml/phút. Kết quả mô phỏng của tác giả Kim trên hai nhóm chức năng thận cần hiệu chỉnh liều này tương đồng với kết quả của chúng tôi. Nghiên cứu của Crandon và cộng sự (2011) cũng chỉ ra với 50≤ Clcr < 120 ml/phút, chế độ liều khuyến cáo của nhà sản xuất PI 2g q8h đã có thể bao phủ được những vi khuẩn có MIC= 8 mg/L (điểm gãy đề kháng của A. Baumannii với meropenem theo CLSI) với đích 40%T>MIC [54]. Kết quả này cũng tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi.

Các chế độ liều với tổng liều lớn hơn 6g/ngày cũng đã được mô phỏng bởi các nghiên cứu đi trước [51]. Theo nghiên cứu của Cojutti về chế độ liều cao chống lại Klebsiella pneumoniae kháng carbapenem, kết quả cho thấy CI 6g/ngày có thể đạt đích 100%T>MIC tại MIC= 32 mg/L với PTA>90% [51]. Tuy nhiên kết quả mô phỏng PK/PD của chúng tôi chỉ cho thấy chế độ CI 6g/ngày chỉ có thể bao phủ tới

MIC=4 mg/L. Sự khác biệt này có thể do trong nghiên cứu của Cojutti có Cl

128

meropenem (4,43 L/h) thấp hơn khá nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi (Cl =

9,97 L/h).

Như vậy, trên thực tế lâm sàng, bác sĩ có thể sử dụng gợi ý để lựa chọn liều

kháng sinh meropenem phù hợp cho bệnh nhân tùy thuộc vào chức năng thận của

bệnh nhân. Tương tự như imipenem, kết quả khảo sát vi sinh tại Bệnh viện đa khoa

tỉnh Phú Thọ năm 2018 cũng cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của các chủng được làm

kháng sinh đồ với meropenem ở mức khá cao nhưng cũng đã có 1/8 chủng A.

Baumannii và 1/4 chủng E.coli kháng meropenem. Phác đồ sử dụng meropenem

theo kinh nghiệm thì các chế độ liều khuyến cáo bởi nhà sản xuất đã có thể đạt đích

40%T>MIC tối ưu kể cả những vi khuẩn đề kháng như A. Baumannii, P.

Aeruginosa, Enterobacteriaceae. Tuy nhiên với đích 100%T>MIC thì hầu hết các

chế độ liều chưa đáp ứng được.

Đối với phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn, khi kết quả vi sinh trả về vi khuẩn còn nhạy cảm hoặc trung gian với meropenem, các chế độ liều thường quy đã có thể bao phủ hầu hết các vi khuẩn (kể cả vi khuẩn có tính đề kháng cao như A. Baumannii). Tuy nhiên, nếu kết quả vi sinh trả về là kháng, cần chỉ định xét nghiệm chính xác MIC của vi khuẩn để có thể lựa chọn chế độ liều tối ưu (có thể cần tới liều cao hơn 6g/ngày). Cụ thể, với MIC= 16 mg/L, cần tới chế độ liều PI 3g q6h (tổng liều 12g/ngày) mới có thể đảm bảo mục tiêu PK/PD ở bệnh nhân có Clcr từ 50-130 ml/phút. Với MIC>32 mg/L và bệnh nhân có Clcr từ 50-130 ml/phút (nhóm không cần hiệu chỉnh liều), chưa chế độ liều nào được chỉ ra có thể tối ưu hóa PK/PD. Do vậy cần cân nhắc các liệu pháp thay thế như colistin mà không nên tiếp tục sử dụng meropenem.

Hai bảng liều đề xuất liều dùng imipenem và meropenem chúng tôi đưa ra đều tiềm tàng khả năng chưa chắc chắn nếu áp dụng đối với các bệnh nhân được chỉ định imipenem/meropenem theo kinh nghiệm hoặc chỉ định imipenem/meropenem theo đích vi khuẩn nhưng chưa rõ tính nhạy cảm và trị số MIC cụ thể. Mô hình dược động học quần thể đã xây dựng có thể áp dụng rộng rãi do dữ liệu dược động học thường không thay đổi nhiều theo thời gian nếu mô hình bệnh nhân tương tự. Trong khi đó mô hình vi sinh tại địa phương lại có khả năng thay đổi đáng kể theo thời gian. Do đó chúng tôi đề xuất rằng cần cập nhật dữ liệu vi sinh thường quy (loại vi khuẩn gây bệnh, tỷ lệ nhạy cảm (S) – trung gian (I) – đề kháng (R) và đặc biệt là dữ liệu về phân bố MIC, MIC90 và MIC50 của các vi khuẩn Gram âm thường gặp đối với imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Dữ liệu

129

này sẽ giúp đưa ra được các bảng liều đề xuất chính xác hơn trong trường hợp bệnh

nhân được chỉ định imipenem hoặc meropenem theo kinh nghiệm (do không biết rõ

tính nhạy cảm của chủng gây bệnh với imipenem/meropenem) hoặc chỉ định

imipenem/meropenem điều trị các vi khuẩn giảm nhạy cảm nhưng chưa biết giá trị

MIC của vi khuẩn với imipenem hoặc meropenem. 4.1.3.3. Bàn luận về kết quả mô phỏng PK/PD của imipenem và meropenem theo dữ liệu vi sinh của bệnh viện

Nhìn chung, kết quả mô phỏng cho thấy phần lớn các chế độ liều được đưa

vào mô phỏng đều đạt đích 40%T>MIC với CFR ≥ 80% trên 50% quần thể vi

khuẩn. Khả năng đạt đích của các chế độ liều tốt hơn đối với đích 40%T>MIC so

với đích 100%T>MIC. Xét ở cùng nhóm bệnh nhân có cùng chức năng thận, khả

năng đạt đích có xu hướng giảm rõ rệt khi đặt đích 100%T>MIC và tăng hiệu quả

từ 50% lên 90% quần thể vi khuẩn.

Về kết quả mô phỏng imipenem theo MIC thực tế Kết quả mô phỏng cho thấy hầu hết chế độ liều đều đảm bảo đạt đích 40%T>MIC trên 50% quần thể. Trên toàn bộ quần thể vi khuẩn gram âm, nhìn chung các chế độ liều hiện tại không đạt được đích khi dùng trên quần thể bệnh nhân có Clcr khác nhau, trừ chế độ liều truyền kéo dài 1g q6h có thể đạt đích điều trị trên toàn bộ quần thể vi khuẩn gram âm ở nhóm bệnh nhân Clcr <30 ml/phút.

Trên các bệnh nhân nặng khi cần cân nhắc đặt đích 100%T>MIC, kết quả mô phỏng đối với đích này cho thấy hầu hết các chế độ liều chỉ có thể đạt đích PK/PD mong muốn trên 50% quần thể vi khuẩn gram âm trên toàn viện. Để có thể đạt đích PK/PD ở những MIC cao hơn, cần thiết phải tăng tổng liều/ngày hoặc tối ưu thời gian truyền và khoảng cách đưa liều để đạt hiệu quả.

Dựa trên kết quả mô phỏng PK/PD, chúng tôi đề xuất chế độ liều dùng imipenem theo chức năng thận, giá trị MIC của vi khuẩn phân lập được và mục tiêu PK/PD đặt ra.

Do vậy, bác sĩ có thể sử dụng liều gợi ý ở trên trong kê đơn imipenem. Trên lâm sàng, nhiều trường hợp imipenem được chỉ định theo kinh nghiệm để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn kém đáp ứng với các phác đồ kháng sinh đã sử dụng trước đó. Trong trường hợp này tại thời điểm chỉ định chưa xác định được độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh với imipenem. Theo kết quả khảo sát vi sinh, tỷ lệ nhạy cảm của các chủng được làm kháng sinh đồ với carbapenem ở mức khá cao.

Tuy nhiên, đã xuất hiện 71/169 chủng vi khuẩn gram âm kháng imipenem. Do vậy,

130

khi chỉ định imipenem theo kinh nghiệm, có thể dùng chế độ liều tương ứng với giả

định các vi khuẩn còn nhạy cảm với imipenem. Các chế độ liều đã được mô phỏng

chỉ ra có thể đạt đích 40%T>MIC trên toàn bộ quần thể ở một số nhóm bệnh nhân

có chức năng thận giảm, mặc dù các chế độ liều này không đáp ứng được với đích

cao 100%T>MIC. Trên các bệnh nhân được chỉ định imipenem theo kinh nghiệm,

cần chỉ định nuôi cấy bệnh phẩm và kháng sinh đồ trước khi sử dụng kháng sinh, từ

đó kết quả độ nhạy cảm của vi khuẩn với imipenem cũng như giá trị MIC sẽ là căn

cứ quan trọng để tiếp tục tối ưu hóa liều imipenem cho từng cá thể bệnh nhân.

Nhìn chung, trên quy mô toàn viện, đối với đặc điểm phân bố MIC của các vi

khuẩn đích, bảng liều gợi ý của chúng tôi cho thấy có sẵn chế độ liều đảm bảo đạt

đích PK/PD 40%T>MIC và 100%T>MIC trên 50% quần thể. Tuy nhiên để đạt

được hiệu quả điều trị trên toàn bộ quần thể, hoặc ở các khoa có MIC50 và MIC90

cao, cần tiếp tục chỉ định xác định MIC chính xác của vi khuẩn với imipenem, qua đó quyết định kê đơn liều tối ưu theo MIC hoặc lựa chọn liệu pháp kháng sinh thay thế nếu MIC quá cao.

Mô hình dược động học quần thể imipenem được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi khá tương đồng với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thu Minh và cộng sự (2021) trên đối tượng bệnh nhân mắc đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính [123]. Cụ thể, hai thông số Cl và Vss trong mô hình dược động học quần thể trong nghiên cứu của tác giả (Cl =7,88 L/h; Vss= 15,1 L) khá tương đồng với mô hình dược động học của chúng tôi (Cl =7,67 L/h; Vss= 19,92 L). Tuy nhiên, chúng tôi có liều dùng đề xuất có khác biệt với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thu Minh, do có đưa thêm dữ liệu phân bố MIC của quần thể vi khuẩn đích vào để cân nhắc đề xuất liều.

Về kết quả mô phỏng meropenem theo MIC thực tế Kết quả mô phỏng PK/PD các chế độ liều của meropenem tại các MIC của quần thể vi khuẩn tại bệnh viện cho thấy hầu hết chế độ liều, bao gồm cả chế độ liều truyền ngắn và truyền kéo dài đều đã bao phủ được 50% quần thể vi khuẩn đích với đích PK/PD 40%T>MIC.

Đối với đích 100%T>MIC, hầu hết các chế độ liều đều chỉ có thể đạt đích PK/PD mong muốn trên 50% quần thể vi khuẩn đích, và không có chế độ liều nào có thể đạt đích PK/PD trên toàn bộ quần thể.

Như vậy, trên thực tế lâm sàng, bác sĩ có thể sử dụng gợi ý các chế độ liều ở

trên để lựa chọn liều kháng sinh meropenem phù hợp cho bệnh nhân tùy thuộc vào

131

chức năng thận của bệnh nhân và khoa phòng bệnh nhân điều trị. Kết quả khảo sát

vi sinh cũng cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của các chủng được làm Etest với meropenem

ở mức khá cao nhưng cũng đã có 72/169 mẫu vi khuẩn gram âm đã kháng

meropenem. Đối với phác đồ sử dụng meropenem theo kinh nghiệm thì các chế độ

liều khuyến cáo bởi nhà sản xuất đã có thể đạt đích 40%T>MIC tối ưu. Tuy nhiên

với đích 100%T>MIC thì hầu hết các chế độ liều chưa đạt được hiệu quả điều trị.

Kết quả này thể hiện tình trạng kháng meropenem ở bệnh viện cao, cần phân tầng

nguy cơ nhiễm khuẩn ở các trường hợp bệnh nhân nặng, kết hợp với kháng sinh đồ

để đưa ra chế độ liều phù hợp. Ngoài ra, có thể cân nhắc các liệu pháp thay thế như

colistin mà không nên tiếp tục sử dụng meropenem. 4.2. Bàn luận về thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi tiến hành can thiệp dược lâm sàng (trong thời gian từ 01/01/2021 đến 30/6/2021) 4.2.1. Đặc điểm và xu hướng tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem giai đoạn 2019-2021

Kết quả nghiên cứu cho thấy, tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem có xu hướng tăng dần rõ rệt trong giai đoạn 2019-2021. Số liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh nhóm carbapenem tăng dần từ 0,74 đến 1,45 trong 3 năm, đạt mức gần gấp hai lần vào năm 2021 so với năm 2019. Tình trạng gia tăng tiêu thụ carbapenem cũng là tình trạng chung tại nhiều bệnh viện trên thế giới như một nghiên cứu tại một bệnh viện ở Bosnia và Herzegovina cho thấy DDD/100 ngày nằm viện của meropenem tăng 8 lần từ 0,28 tới 2,33 [161], nghiên cứu của Mei- Chun Lee và cộng sự tại một bệnh viện ở Đài Loan cho thấy kháng sinh meropenem có lượng tiêu thụ mạnh từ năm 2012 đến năm 2020 [97], hoặc một nghiên cứu khác tại Thái Lan và Trung Quốc cũng cho thấy kết quả tương tự, lượng meropenem sử dụng tăng mạnh trong những năm từ 2013 tới 2019 [142], [189]. Tại Việt Nam, một nghiên cứu khác tại một bệnh viện tuyến tỉnh cũng cho thấy tiêu thụ carbapenem tăng rõ rệt trong giai đoạn năm 2017 đến năm 2019 khi số DDDs của carbapenem tăng gấp 3 lần, từ 43,25 tới 129,25 [9]. Nguyên nhân của tình trạng gia tăng tiêu thụ carbapenem là do đây là nhóm kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng mạnh trên nhiều chủng vi khuẩn Gram (-), trong khi nhiễm khuẩn Gram (-) đang là vấn đề đáng lo ngại trong môi trường bệnh viện hiện nay trên toàn cầu. Tuy nhiên, tình trạng gia tăng tiêu thụ carbapenem có thể sẽ dẫn tới gia tăng sự đề kháng kháng sinh

132

của vi khuẩn, do đó bác sĩ điều trị cần cân nhắc lựa chọn nhằm bảo tồn hiệu quả

điều trị của nhóm kháng sinh dự trữ này. 4.2.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem trên bệnh nhân tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 4.2.2.1. Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân và đặc điểm kê đơn kháng sinh imipenem và meropenem

Đặc điểm chung của bệnh nhân thuộc mẫu nghiên cứu Nghiên cứu thu thập thông tin của 520 bệnh nhân được chỉ định kháng sinh

imipenem và meropenem trong thời gian từ tháng 01/2021 đến tháng 6/2021 tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ cho thấy tuổi của bệnh nhân phân bố trong khoảng

khá rộng. Trong đó bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 5 và cao tuổi nhất là 101. Tỷ lệ bệnh

nhân trên 60 tuổi và dưới 18 tuổi lần lượt là: 58,7% và 1,7%. Ở đối tượng người cao

tuổi, các bệnh nhiễm trùng thường xảy ra thường xuyên và nghiêm trọng, nhiều biến chứng và nguy cơ tử vong cao hơn so với người trẻ. Nguyên nhân gây ra nhiễm khuẩn cũng rất đa dạng và phức tạp, đồng thời người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh lý và chức năng các cơ quan trọng cơ thể bắt đầu suy giảm, các thông số dược động học, chức năng thận đều thay đổi. Bởi vậy việc chẩn đoán, lựa chọn kháng sinh, và hiệu chỉnh liều tùy theo chức năng thận trên đối tượng này cần phải đặc biệt lưu ý để đạt được hiệu quả lâm sàng.

Tỷ lệ bệnh nhân được xác định chỉ số cân nặng trong mẫu nghiên cứu là 100%. Cả imipenem và meropenem đều là hai thuốc cần được hiệu chỉnh liều dựa trên chức năng thận theo khuyến cáo. Cân nặng là một trong các thông tin cần có để ước tính chức năng thận theo công thức Cockcroft-Gault để có căn cứ lựa chọn liều phù hợp cho từng cá thể bệnh nhân.

Cấp cứu/ICU là các đơn vị sử dụng carbapenem nhiều nhất trong toàn viện, chiếm tỷ lệ 48,8%. Carbapenem là nhóm kháng sinh phổ rộng hiện nay đang được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ điều trị ban đầu cho các nhiễm khuẩn nặng tại khối khoa Cấp cứu/ICU để đảm bảo hiệu quả điều trị trong khi chờ kết quả kháng sinh đồ [34], [40], [52], [105]. Khối khoa Cấp cứu/ICU cũng là một đơn vị tiếp nhận và điều trị nhiều nhiễm khuẩn nặng. Vì vậy, kết quả ghi nhận tỷ lệ sử dụng carbapenem phân bố theo khoa phòng điều trị là hợp lý.

Thời gian nằm viện trung bình là 12 ngày, nhiều nhất tới 54 ngày, kết quả này cao hơn so với thời gian nằm viện trung bình là 8,5 ngày ở nghiên cứu của

Nguyễn Trọng Khoa về thực trạng sử dụng kháng sinh tại một số bệnh viện đa khoa

133

tuyến tỉnh [9]. Kéo dài thời gian nằm viện có thể dẫn tới tăng nguy cơ nhiễm khuẩn

bệnh viện, đặc biệt là các chủng Acinetobacter baumannii kháng carbapenem

(CRAB). Acinetobacter có thể xâm nhập vào môi trường bệnh viện và xuất hiện ở

các thiết bị máy móc một cách dễ dàng cũng như tồn tại trong một thời gian dài

[158]. Bệnh nhân có thể bị nhiễm khuẩn sau lần xâm nhập ban đầu, do lây truyền

chéo từ nhân viên y tế hoặc thiết bị y tế sau thời gian nằm viện kéo dài. Những phát

hiện này sẽ cảnh báo các bác sĩ nâng cao nhận thức và tuân thủ các biện pháp kiểm

soát nhiễm khuẩn để ngăn chặn sự lây lan của CRAB trong bệnh viện [181].

Thời gian sử dụng kháng sinh trung bình là 11 ngày gần tương đương thời

gian nằm viện. Số ngày sử dụng carbapenem trung bình là 7 ngày, kết quả ngày khá

tương đồng với nghiên cứu của Francois Labaste và cộng sự về phân tích những yếu

tố nguy cơ gây đề kháng carbapenem, với trung bình số ngày điều trị bằng

carbapenem là 8. Tuy nhiên, mối liên hệ về thời gian sử dụng carbapenem và sự đề kháng của vi khuẩn vẫn chưa được chỉ ra rõ ràng. Trên thực tế, một số bệnh nhân bị kháng thuốc ngay trong khi vẫn đang dùng kháng sinh [92]. Vì thế cần tiến hành các nghiên cứu liên quan để làm rõ hơn về vấn đề này.

Đặc điểm xét nghiệm vi sinh Chỉ có 211/520 bệnh nhân được lấy mẫu xét nghiệm vi sinh trước khi chỉ định carbapenem trong đó 98 bệnh nhân có kết quả nuôi cấy dương tính. Kết quả âm tính có thể do bệnh nhân đã được sử dụng với các phác đồ kháng sinh trước đó không đáp ứng hoặc đã được dùng kháng từ tuyến dưới hoặc/và do các sai sót trong quá trình lấy mẫu, do đó, cấy vi khuẩn có kết quả âm tính cũng không loại trừ bệnh nhân không có nhiễm khuẩn. Đây là một trong những nguyên nhân khiến cho các bác sĩ còn e ngại việc chờ kết quả nuôi cấy để lên thang hay giảm thang khi điều trị kháng sinh cho bệnh nhân mà thường căn cứ vào diễn biến lâm sàng của bệnh nhân, bổ sung thuốc khi bệnh nhân tiến triển chậm.

Theo kết quả vi sinh, tỷ lệ phân lập từ các bệnh phẩm có vi khuẩn Gram (-) lớn hơn Gram (+) (83,7% so với 16,3%). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với kết quả nghiên cứu tại 15 bệnh viện trong cả nước khi tỷ lệ Gram (-) là trên 78,5%. Đối với các Gram (-) phân lập được thì E.coli chiếm tỷ lệ cao nhất (28,6%). Điều này có sự khác biệt so với các nghiên cứu khác, với tỷ lệ phân lập A.baumannii cao nhất như một nghiên cứu tại 15 bệnh viện tại Việt Nam giai đoạn 2012-2013 (24,4%), nghiên cứu của Phạm Hồng Nhung tại Bệnh viện Bạch Mai

năm 2015 (38%) [12], [139]. Các chủng Gram (-) khác phân lập được với tỷ lệ thấp

134

hơn: K.pneumoniae (16,4%), A.baumannii (11,2%) và Enterobacteriaceae (8,2%).

Đây đều là các tác nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn bệnh viện.

Do chỉ xét các xét nghiệm vi khuẩn được lấy trước khi chỉ định carbapenem

nên kết quả phân lập vi khuẩn chỉ đại diện cho mẫu bệnh nhân trong nghiên cứu

này. Tuy nhiên, để đạt được hiệu quả điều trị, việc lấy mẫu xét nghiệm nuôi cấy vi

khuẩn phải được chuẩn hóa lại trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh để

làm căn cứ lựa chọn cho các bác sĩ.

Đặc điểm kê đơn kháng sinh carbapenem Vị trí của carbapenem trong liệu trình điều trị

Trong 520 bệnh án được nghiên cứu, carbapenem được sử dụng phần lớn là

phác đồ kháng sinh kinh nghiệm, chiếm 89,6%. Phác đồ carbapenem theo đích vi

khuẩn chỉ chiếm 10,4%. Carbapenem là phác đồ đơn trị liệu thích hợp sử dụng kinh

nghiệm ngay từ đầu với nhiều loại nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn nặng và trung bình được nhiều tài liệu khuyến cáo sử dụng [89], [90], [108]. Tuy nhiên ở Việt Nam, việc áp dụng chiến lược này còn hạn chế. Điều này có thể giải thích do hầu hết các bệnh viện (trong đó có Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ) chưa có một hướng dẫn sử dụng kháng sinh tại cơ sở. Đồng thời, quy trình làm xét nghiệm vi sinh còn nhiều hạn chế, các bác sĩ chưa có thói quen lấy mẫu bệnh phẩm ngay trước khi sử dụng kháng sinh mà có thể đã sử dụng rất nhiều phác đồ kháng sinh bệnh nhân không đáp ứng mới tiến hành xét nghiệm và thậm chí khi nuôi cấy lại cho kết quả âm tính, trong khi đó thực tế lâm sàng bệnh nhân không cải thiện nên phải bổ sung thuốc hoặc thay thế phác đồ mới.

Như vậy, để mang lại hiệu quả điều trị cao nhất cho bệnh nhân, cần phải xây dựng được hướng dẫn điều trị cụ thể cho phác đồ kháng sinh kinh nghiệm, xuống thang, thay thế phù hợp với từng đối tượng, dựa trên mô hình bệnh tật tại bệnh viện kết hợp với tình hình đề kháng kháng sinh để tạo cơ sở cho bác sĩ lựa chọn kháng sinh khi đứng trước một bệnh nhân nhiễm khuẩn.

Đặc điểm phác đồ kháng sinh có chứa carbapenem Phần lớn các bệnh nhân có chỉ định carbapenem được sử dụng phác đồ phối hợp, chiếm tỷ lệ 70%. Chỉ có 30% số bệnh nhân có chỉ định carbapenem được sử dụng carbapenem đơn độc. Trong phác đồ phối hợp, carbapenem phối hợp với 1 thuốc khác chiếm tỷ lệ cao nhất (53,6%), trong đó fluoroquinolon chiếm tỷ lệ cao nhất (31,7%). Ngoài ra còn một số phác đồ phối hợp khác với aminoglycosid,

metronidazol hoặc kết hợp với cả fluoroquinolon và aminoglycosid. Phác đồ phối

135

hợp với 2 thuốc khác, 3 thuốc và 4 thuốc khác chiếm tỷ lệ lần lượt là 12,5%, 3,1%

và 0,8%. Trong phác đồ phối hợp 2 thuốc, carbapenem kết hợp với fluoroquinolon

chiếm tỷ lệ lớn nhất là 31,7%.

Việc phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn đặc biệt là vi khuẩn

Gram âm thường với mục đích mở rộng phổ tác dụng vi khuẩn. Tuy nhiên, việc

phối hợp nhiều kháng sinh không phải lúc nào cũng phù hợp. Với hoạt phổ rộng,

gần như bao trùm hầu hết các vi khuẩn, nên có thể sử dụng phác đồ carbpenem mà

không cần phối hợp với kháng sinh nào khác với hầu hết các trường hợp, đặc biệt

việc phối hợp với metronidazol được ghi nhận gần 2,5% bệnh nhân điều trị là không

cần thiết vì phổ tác dụng của imipenem đã bao phủ trên vi khuẩn kỵ khí trừ các

trường hợp nhiễm khuẩn Clostridium difficile [40]. Tuy nhiên với các nhiễm khuẩn

do Pseudomonas spp. đang nghi ngờ hoặc xác định, đặc biệt là nhiễm khuẩn huyết

thì liệu pháp kết hợp cùng với một aminoglycosid hoặc một fluoroquinolon thích hợp (ví dụ như ciprofloxacin) cũng có thể xem xét [40].

Việc lựa chọn carbapenem đơn độc hay phối hợp tuỳ từng loại nhiễm khuẩn, vị trí phác đồ, tuy nhiên dù điều trị bàng phác đồ nào cũng nên tối ưu hoá về liều, khoảng cách đưa thuốc, chế độ truyền và xuống thang khi có đầy đủ bằng chứng về vi khuẩn gây bệnh vẫn được ưu tiên lựa chọn hơn [106], [166].

Đặc điểm về liều dùng và cách dùng  Chế độ liều Đối với nhóm bệnh nhân trên 18 tuổi không cần hiệu chỉnh liều, phần lớn bệnh nhân được chỉ định imipenem sử dụng chế độ liều 0,5q8 chiếm tỷ lệ 60,0%, tiếp theo là chế độ liều 0,5q6 (30,0 %). Có duy nhất 1 bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 1q6. Trong nhóm meropenem, phần lớn bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1q8 chiếm tỷ lệ 67,7%, tiếp theo là 2q8 (9,8%), 1q12 (9,8%), 1q6 (5,1%). Có duy nhất 1 bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 0,25q8, 1q24 và 2q24. Đối với nhóm sử dụng meropenem, phần lớn bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1q8 chiếm tỷ lệ 67,7%, tiếp theo là 2q8 (9,8%), 1q12 (9,8%), 1q6 (5,1%). Có duy nhất 1 bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 0,25q8, 1q24 và 2q24 chế độ liều imipenem được sử dụng chủ yếu là 0,5 g mỗi 8 giờ (38,9%). Đối với meropenem, chế độ liều 1 g mỗi 8 giờ chiếm tỷ lệ lớn nhất là 41,5%.

Đối với những bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, phần lớn các bệnh nhân vẫn được sử dụng chế độ liều như đối với bệnh nhân chức năng thận bình thường: imipenem chế độ liều chủ yếu là 0,5 g mỗi 8 giờ (32,0% với Clcr 60-

136

90, 48,4% với Clcr 30-60 và 37,5% với Clcr <30); đối với meropenem, chế độ liều 1g mỗi 8 giờ được sử dụng chủ yếu ở cả 2 mức độ suy thận (61,4% với Clcr 26-50 và 36,9% với nhóm Clcr 10-25). Việc không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ gây co giật của carbapenem [185].

Tóm lại, khi sử dụng carbapenem cần chú ý việc phân loại đối tượng bệnh

nhân, hình thành thói quen tính toán lại liều của bệnh nhân theo chức năng thận.

Đồng thời, ghi đầy đủ trong bệnh án để thuận tiện cho việc thực hiện y lệnh của

điều dưỡng, đảm bảo đúng liều, đúng khoảng cách đưa liều nhằm đạt hiệu quả điều

trị cao hơn, hạn chế các tác dụng không mong muốn của thuốc. Bên cạnh đó, loại

nhiễm khuẩn và mức độ nghiêm trọng là căn cứ để ước tính liều cùng với chức năng

thận của bệnh nhân. Vì vậy trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh cần phải

xây dựng được cách xác định và phân loại cũng như các yêu cầu ghi thông tin về

loại và mức độ nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong hồ sơ bệnh án.

 Cách dùng thuốc Hiện nay, với mục đích tối ưu hóa trong điều trị, kéo dài thời gian truyền kháng sinh phụ thuộc thời gian nói chung và carbapenem nói riêng được áp dụng rộng rãi. Trong mẫu nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân được truyền trong từ 1 giờ đến 3 giờ chiếm tỷ lệ cao (51,0%). Điều này cho thấy đã có sự thay đổi trong quan điểm về cách dùng thuốc của bác sĩ thể hiện quan điểm về việc kéo dài thời gian truyền carbapenem để tối ưu hóa hiệu quả điều trị cho bệnh nhân. Thời gian truyền theo khuyến cáo chiếm tỷ lệ nhỏ (từ 30-60 phút chiếm 9,0%). Do carbapenem là kháng sinh phụ thuộc thời gian nên việc kéo dài thời gian truyền để tối ưu hóa điều trị là hợp lý nhưng song song với nó là rút ngắn khoảng đưa liều. Việc truyền tĩnh mạch carbapenem kéo dài từ 3-4h sẽ làm tăng thời gian kháng sinh trên nồng độ ức chế tối thiểu để tăng mức độ diệt khuẩn, đặc biệt trong trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Theo nghiên cứu của Mohamed M Ibrahim và cộng sự năm 2017, đã so sánh hiệu quả của imipenem trong điều trị viêm phổi do thở máy khi truyền trong vòng 3 tiếng với khi truyền trong vòng 30-60 phút. Kết quả cho thấy có sự giảm đáng kể tỷ lệ tử vong, số lần tái nhiễm trùng, thời gian nằm viện và số ngày thở máy liên quan đến việc truyền imipenem kéo dài trong năm thứ hai của nghiên cứu [71]. 4.2.2.2. Phân tích sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem về các khía cạnh chỉ định và liều dùng

Phân tích tính phù hợp về chỉ định

137

Tính phù hợp về chỉ định carbapenem trong phác đồ kinh nghiệm

Về phác điều trị ban đầu, carbapenem được chỉ định là phác đồ điều trị ban

đầu chiếm 40,4% trong những trường hợp bệnh nhân vào có chẩn đoán viêm phổi

bệnh viện mức độ nặng, nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn; viêm màng não;

viêm tụy cấp nhiễm khuẩn; nhiễm khuẩn da mô mềm nặng... trong đó có 65,2%

phác đồ được coi là phù hợp theo quy ước nghiên cứu. Về đặc điểm bệnh lý khi chỉ

định carbapenem, kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự kết quả nghiên cứu tại

nhiều nơi trên thế giới. Trong một nghiên cứu tại Pháp, phần lớn các chỉ định

carbapenem ghi nhận được là nhiễm khuẩn tiết niệu (27%), nhiễm khuẩn huyết

(25%), viêm phổi (21%) và sốc nhiễm khuẩn (9%) [140]. Tại một bệnh viện ở

Canada, carbapenem được được chỉ định chủ yếu trong các trường hợp nhiễm

khuẩn tiết niệu - sinh dục (53%), tiếp theo là nhiễm khuẩn hô hấp (33%) và nhiễm

khuẩn tiêu hoá (26%) [77]. Nada A Alsaleh và cộng sự đánh giá sự phù hợp của carbapenem (meropenem và imipenem) và piperacillin-tazobactam khi kê đơn tại một bệnh viện ở Ả Rập Saudi cho thấy viêm phổi (26,6%) và nhiễm khuẩn huyết (24,9%) là những chỉ định phổ biến nhất của carbapenem [21]. Đánh giá sự phù hợp của chỉ định theo kinh nghiệm, kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự như nghiên cứu của Ebrahim Salehifar Salehifar ở Iran với tỷ lệ chỉ định meropenem phù hợp chiếm 61%, cao hơn so với nghiên cứu của Al-Hadithi và cộng sự tại một bệnh viện ở Oman có tỷ lệ chỉ định meropenem phù hợp chỉ chiếm 49%, nhưng thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Wissam K Kabbara và cộng sự khi chỉ định imipenem theo kinh nghiệm phù hợp chiếm tới 97,2% [18], [84], [152]. Điều này có thể được giải thích do sự khác nhau giữa các nghiên cứu về đối tượng bệnh nhân và chỉ tiêu đánh giá. Tuy nhiên, cũng cho thấy tỷ lệ sử dụng kháng sinh carbapenem không phù hợp tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ còn khá lớn, cần cân nhắc triển khai các giải pháp quản lý sử dụng thuốc phù hợp.

Về phác đồ điều trị thay thế, có đến 49,2% số bệnh nhân được chỉ định carbapenem là phác đồ điều trị thay thế. Sở dĩ như vậy do việc điều trị bằng các kháng sinh khác không đạt hiệu quả, diễn biến lâm sàng không cải thiện hoặc xấu đi hoặc bệnh nhân xuất hiện nhiễm khuẩn sau một thời gian nằm viện. Phác đồ sử dụng ngay trước khi thay thế carbapenem rất đa dạng, có phổ bao trùm lên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), hiếu khí và kỵ khí. Trong đó phác đồ phác đồ chứa cephalosporin thế hệ 3 chiếm tỷ lệ cao nhất (84,8%), phác đồ chứa penicillin/chất

ức chế betalactamase (như piperacillin/tazobactam….) chiếm tỷ lệ 4,3%. Điều này

138

hoàn toàn phù hợp với quy ước nghiên cứu. Phác đồ khác bao gồm phác đồ đơn độc

cephalosporin thế hệ 1, 2 và fluoroquinolon chiếm tỷ lệ lần lượt là 4,7%, 4,3%,

1,2%. Chỉ có 1 bệnh nhân được sử dụng phác đồ đơn độc với piperacillin và

oxacillin trước khi được thay thế carbapenem

Tính phù hợp về chỉ định trong phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn

Tuy đã có kết quả kháng sinh đồ nhưng tỷ lệ phác đồ điều trị theo đích vi

khuẩn phù hợp với kháng sinh đồ chỉ chiếm 42,6%. Tỷ lệ không phù hợp chiếm

57,4%. Trong đó lý do không phù hợp đều là kết quả kháng sinh đồ chỉ ra vi khuẩn

đích còn nhạy cảm với các kháng sinh: piperacilin/tazobactam, cefoxitin, cefepim,

ceftriaxon, cefotaxim và ceftazidim. Điều này có thể bởi thực tế diễn biến lâm sàng

của bệnh nhân nên bác sĩ quyết định sử dụng luôn kháng sinh nhóm carbapenem mà

không sử dụng các khác sinh khác vi khuẩn còn nhạy cảm. Tuy nhiên, qua đây phần

nào cũng cho thấy việc sử dụng kháng sinh tại bệnh viện vẫn chưa tuân thủ hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhằm bảo tồn nhóm kháng sinh dự trữ carbapenem.

Tính phù hợp về liều dùng của kháng sinh carbapenem Trên đối tượng bệnh nhân người lớn trên 18 tuổi, do thải trừ chủ yếu qua thận nên ngoài loại nhiễm khuẩn và mức độ nghiêm trọng, liều dùng của carbapenem phụ thuộc vào Clcr.

Đối với nhóm bệnh nhân trên 18 tuổi không cần hiệu chỉnh liều, chế độ liều imipenem được sử dụng chủ yếu là 0,5 g mỗi 8 giờ (60,0%). Đối với meropenem, chế độ liều 1 g mỗi 8 giờ chiếm tỷ lệ lớn nhất là 67,7%. Kết quả của chúng tôi tương tự như kết quả nghiên cứu tại một bệnh viện ở Oman khi meropenem được dùng chủ yếu với chế độ liều 1g mỗi 8 giờ [18]. Có thể nhận thấy tỷ lệ bệnh nhân có chế độ liều carbapenem có trong khuyến cáo chiếm tỷ lệ khá cao 77,5% với meropenem, 40,0% với meropenem. Một số trường hợp tần suất đưa thuốc là mỗi 12 giờ hoặc mỗi 24 giờ (6,5% bệnh nhân nhóm meropenem). Sử dụng liều không phù hợp bao gồm cả dùng liều cao hơn và thấp hơn so với mức liều khuyến cáo. Sử dụng liều cao hơn khuyến cáo có thể dẫn tới làm tăng nguy cơ gây co giật, gia tăng phơi nhiễm thuốc và chi phí điều trị không cần thiết và ở đây hầu hết các kháng sinh được khuyến cáo ở mức liều cao hơn so với các nhiễm khuẩn thông thường, do đó cần lưu ý lựa chọn liều và hiệu chỉnh liều phù hợp để đạt hiệu quả điều trị tốt nhất [185]. Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, thông số PK/PD có tương quan với hiệu quả điều trị của thuốc là thời gian nồng độ thuốc trong máu

duy trì hơn nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn gây bệnh (T>MIC). Để tối ưu hóa

139

chỉ số T>MIC, các chiến lược được đề xuất bao gồm: rút ngắn khoảng đưa liều, kéo

dài thời gian truyền hoặc truyền liên tục kháng sinh.

Đối với những bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận chúng tôi

khảo sát phân bố liều theo từng mức độ suy thận. Kết quả cho thấy, phần lớn các bệnh

nhân vẫn được sử dụng chế độ liều như đối với bệnh nhân chức năng thận bình thường. Việc không hiệu chỉnh liều theo chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ gây co giật của carbapenem [185].

Tóm lại, khi sử dụng carbapenem cần chú ý việc phân loại đối tượng bệnh

nhân, hình thành thói quen tính toán lại liều của bệnh nhân theo chức năng thận đối

với người lớn và theo cân nặng đối với trẻ em. Đồng thời, ghi đầy đủ trong bệnh án

để thuận tiện cho việc thực hiện y lệnh của điều dưỡng, đảm bảo đúng liều, đúng

khoảng cách đưa liều nhằm đạt hiệu quả điều trị cao hơn, hạn chế các tác dụng

không mong muốn của thuốc. Bên cạnh đó, loại nhiễm khuẩn và mức độ nghiêm trọng là căn cứ để ước tính liều cùng với chức năng thận của bệnh nhân. Vì vậy trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh cần phải xây dựng được cách xác định và phân loại cũng như các yêu cầu ghi thông tin về loại và mức độ nhiễm khuẩn của bệnh nhân trong hồ sơ bệnh án. 4.3. Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem dựa trên việc xây dựng hướng dẫn sử dụng

thuốc và tích hợp module duyệt thuốc lên phần mềm kê đơn để áp dụng tại

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ 4.3.1. Về xây dựng công cụ để triển khai can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem

Về xây dựng Hướng dẫn sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem Hiện nay có rất nhiều tài liệu hướng dẫn sử dụng carbapenem, tuy nhiên đôi khi không có sự thống nhất. Vì vậy mỗi bệnh viện cần phải xây dựng hướng dẫn sử dụng thuốc dựa trên mô hình bệnh tật, đặc điểm vi sinh và danh mục thuốc của bệnh viện để nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tình trạng kháng thuốc. Hướng dẫn sử dụng carbapenem bao gồm các nội dung: chỉ định, chế độ liều và hệ thống phê duyệt phiếu yêu cầu sử dụng. Về chỉ định nhóm kháng sinh hạn chế carbapenem, nhóm nghiên cứu đã thực hiện việc tổng quan tài liệu, y văn để đưa ra hướng dẫn. Về chế độ liều, các chế độ liều được đưa vào hướng dẫn sử dụng là các chế độ liều đã được đề xuất tại mục tiêu 1 của nghiên cứu. Về hệ thống phiếu yêu cầu, nhóm

nghiên cứu sử dụng mẫu phiếu theo Quyết định số 5631/QĐ-BYT và các nội dung

140

về chỉ định, chế độ liều đã xây dựng, và về công nghệ thông tin cần tích hợp lên hệ

thống phần mềm kê đơn của bệnh viện. Nhóm nghiên cứu đã sử dụng các hình thức

trao đổi trực tiếp và đồng thuận nhóm chuyên gia đa ngành để lấy ý kiến thống nhất

của các chuyên gia. Hướng dẫn sử dụng carbapenem đã được phê duyệt sử dụng tại

bệnh viện với 3 nội dung chính: chỉ định, chế độ liều và phiếu yêu cầu phê duyệt.

Các Hướng dẫn sử dụng kháng sinh carbapenem cũng đã được triển khai thực hiện

tại nhiều nơi trên toàn thế giới. Hướng dẫn thực hành của UW Health tập trung vào

nội dung hướng dẫn chế độ liều meropenem khi kết luận rằng chế độ truyền kéo dài

trong 3h là chế độ truyền được khuyến nghị trên mọi bệnh nhân nhiễm khuẩn Gram

âm, trừ bệnh nhân đang điều trị viêm màng não [210]. Hướng dẫn điều trị của

Trung tâm Y tế Đại học Nebraska đưa ra một số hướng dẫn hiệu chỉnh liều/thay thế

kháng sinh nhóm carbapenem [207].

Ngay khi bắt đầu triển khai nghiên cứu thử nghiệm áp dụng hướng dẫn sử dụng carbapenem và triển khai hệ thống phê duyệt sử dụng theo phiếu yêu cầu trên phần mềm kê đơn của bệnh viện, nhóm nghiên cứu có giới thiệu và trao đổi về tính khả thi vào thực tế lâm sàng của quá trình sử dụng carbapenem với các bác sĩ lâm sàng của các đơn vị ICU của bệnh viện, các bác sĩ hệ Nội cũng như các dược sĩ khoa Dược. Buổi trao đổi trực tiếp và các vòng đồng thuận hoàn toàn nhóm đa ngành tập trung chính vào HDSD carbapenem chứ chưa thảo luận sâu về quy trình sử dụng carbapenem theo phiếu yêu cầu. Sau đó, nhóm nghiên cứu đã thực hiện lấy ý kiến của các bác sĩ trên toàn viện theo hình thức khảo sát trực tuyến. Các bác sĩ khoa lâm sàng và dược sĩ khoa Dược chính là những người thực hành quy trình sử dụng carbapenem theo yêu cầu nên việc trao đổi về tính khả thi để áp dụng trong thực tế là hoàn toàn cần thiết.

Từ khoa lâm sàng, các bác sĩ đồng thuận với hầu hết các nội dung trong hướng dẫn sử dụng, tuy nhiên các bác sĩ đề nghị bổ sung một số nội dung trên phiếu OF theo hình thức tích lựa chọn hoặc tự động tích hợp chuyển thông tin từ phần mềm bệnh án điện tử. Bác sĩ lí giải rằng việc điền một số thông tin vào phiếu yêu cầu cần thao tác trên máy tính, có một số nội dung trùng với nội dung khi hoàn thành bệnh án cho bệnh nhân nên sẽ phải làm hai lần. Phương án tối ưu nhất là ứng dụng công nghệ thông tin để tự động tích hợp các thông tin đã có trên bệnh án sang phiếu yêu cầu, đồng thời chuyển một số nội dung sang dạng tích lựa chọn để đơn giản, tiết kiệm thời gian, tránh nhầm lẫn. Ý kiến này được đồng thuận bởi cả khoa

141

xét nghiệm, khoa vi sinh và bộ phận công nghệ thông tin nên dược sĩ chấp thuận với

các góp ý của bác sĩ, thay đổi phiếu yêu cầu cho phù hợp với thực tế.

Các dược sĩ lâm sàng đồng thuận với hướng dẫn sử dụng carbapenem theo

yêu cầu, tuy nhiên có ý kiến đề nghị chưa thực hiện quy trình theo dõi và can thiệp

dược lâm sàng sau phê duyệt do hiện nay chưa thực hiện được tại Bệnh viện.

Nguyên nhân được đưa ra là do hiện tại nhân lực dược lâm sàng chưa đủ, dù có các

dược sĩ đại học kiêm nhiệm thêm nhiệm vụ dược lâm sàng nhưng cũng chưa đủ để

theo dõi, giám sát toàn bộ việc sử dụng carbapenem cho bệnh nhân. Vấn đề này có

thể được giải quyết trong thời gian tới khi bệnh viện tuyển thêm dược sĩ phụ trách

dược lâm sàng, tuy nhiên vẫn cần đánh giá lại tính khả thi của bước này.

Về tích hợp module duyệt thuốc carbapenem lên phần mềm Carbapenem là nhóm kháng sinh dự trữ, một trong những lựa chọn cuối cùng

trong điều trị các nhiễm trùng nặng do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc. Việc xây dựng hướng dẫn các quy trình quản lý sử dụng kháng sinh nhóm 1 cần có kế hoạch và lộ trình đúng theo quy định tại Quyết định số 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế [5]. Theo đó, carbapenem là kháng sinh nhóm 1 - nhóm cần ưu tiên quản lý phải được phê duyệt bằng phiếu yêu cầu sử dụng (OF) trước khi kê đơn cho bệnh nhân. Trong nghiên cứu của chúng tôi ở giai đoạn can thiệp dược lâm sàng có tổng số 68 bệnh nhân được chỉ định imipenem và meropenem, trong đó 100% các bệnh nhân này đều được kê đơn qua hệ thống OF. Việc này có ý nghĩa lớn khi chỉ định của bác sĩ khi kê đơn đã được cân nhắc kỹ lưỡng và được duyệt lại bởi dược sĩ giúp chuẩn hóa, tối ưu hóa về sử dụng kháng sinh theo đúng hướng dẫn của Bộ Y tế. Ngoài ra, nghiên cứu cũng đã bước đầu triển khai được hoạt động phê duyệt sử dụng thuốc bằng ứng dụng công nghệ thông tin ở một bệnh viện tuyến tỉnh như Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Tại Việt Nam, tuân thủ theo Quyết định số 5631/QĐ-BYT nhiều đơn vị đã xây dựng các quy trình quản lý sử dụng kháng sinh nhóm 1 nói chung, kháng sinh carbapenem nói riêng và cũng áp dụng các hình thức duyệt phiếu yêu cầu sử dụng (order form), tuy nhiên phần lớn vẫn theo phương pháp truyền thống là bằng bản giấy, bác sĩ hoàn thiện phiếu yêu cầu sau đó gửi xuống khoa Dược để duyệt. Phương pháp truyền thống này có một số hạn chế như: không phải 100% đơn thuốc carbapenem được duyệt trước khi kê đơn, việc hoàn thiện phiếu yêu cầu theo phương pháp truyền thống mất nhiều thời gian của bác sĩ, công tác lưu trữ theo dõi đối với các bệnh nhân sử dụng carbapenem khó thực hiện… Các chương trình

QLSDKS tại một số nước trên thế giới như tại Anh hay Mỹ đã cho thấy hiệu quả

142

của các hệ thống quản lý sử dụng kháng sinh có ứng dụng công nghệ thông tin

duyệt phiếu yêu cầu sử dụng nhằm làm giảm tỷ lệ kê đơn kháng sinh không phù hợp

[112], [55]. Tại Việt Nam, việc ứng dụng công nghệ thông tin cũng đã được triển

khai sử dụng trong hoạt động phê duyệt sử dụng kháng sinh colistin tại Bệnh viện

Trung ương Quân đội 108 [15]. Hiện nay, Đảng, Nhà nước, Chính phủ và Ngành Y

tế nước ta rất quan tâm đến chính sách chuyển đổi số Y tế. Các văn bản pháp quy về

số hóa và ứng dụng công nghệ thông tin đã và đang được áp dụng rất nhanh chóng.

Thông tư số 54/2017/BYT của Bộ Y tế có quy định điều kiện các phần mềm quản lý

bệnh viện (HIS) hoặc bệnh án điện tử (EMR) cần thiết áp dụng hệ thống CDSS mức

độ 2 [3]. Việc nghiên cứu ứng dụng CDSS trong việc tối ưu hóa sử dụng thuốc trên

lâm sàng đã được bắt đầu triển khai trong vài năm gần đây. Điều nay cho thấy, việc

ứng dụng CDSS trong nghiên cứu của chúng tôi là bước tiến mới phù hợp với chủ

trương của ngành Y tế và có ứng dụng thiết thực trong thực hành lâm sàng, đặc biệt trong các chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại Việt Nam.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, module duyệt thuốc carbapenem đã được bộ phận công nghệ thông tin của bệnh viện phối hợp với nhà cung ứng phần mềm xây dựng đầy đủ các nội dung theo biểu mẫu được phê duyệt, tuy nhiên còn một số nội dung còn chưa hoàn thiện như:

- Chưa tích hợp được nội dung hướng dẫn sử dụng thuốc để bác sĩ tham khảo trong quá trình hoàn thiện phiếu yêu cầu, hiện nay bác sĩ vẫn phải xem tờ hướng dẫn sử dụng được dán ở khoa phòng hoặc vào link online để xem khi cần kiểm tra thông tin.

- Chưa có hệ thống thông báo cho dược sĩ biết, phê duyệt ngay khi có OF của bác sĩ. Hiện nay vẫn phải thực hiện theo hình thức điều dưỡng in y lệnh có carbapenem chuyển lên khoa dược, từ đó dược sĩ mới biết có OF trên hệ thống.

- Chưa có hệ thống hỗ trợ trao đổi thông tin giữa bác sĩ và dược sĩ khi phê duyệt OF. Hiện nay khi có nội dung không đồng thuận, dược sĩ gọi điện hoặc nhắn tin zalo cho bác sĩ để trao đổi, thảo luận. 4.3.2. Về triển khai các can thiệp dược lâm sàng vào việc sử dụng imipenem và meropenem dựa trên công cụ đã xây dựng và đánh giá kết quả can thiệp

Về đặc điểm can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống duyệt thuốc carbapenem

trên phần mềm kê đơn

Quy trình duyệt sử dụng carbapenem trong giai đoạn triển khai là bác sĩ sau

khi điền phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem, điều dưỡng khoa lâm sàng sẽ in y lệnh

143

lên gửi dược sĩ lâm sàng khoa dược. Từ y lệnh nhận được, dược sĩ lâm sàng sẽ kiểm

tra và phê duyệt OF trên hệ thống căn cứ vào hướng dẫn sử dụng carbapenem và trả

lời thông qua trao đổi trực tiếp với bác sĩ điều trị trong vòng 30 phút kể từ khi nhận

được phiếu. Kết quả cho thấy mặc dù tỷ lệ OF được khởi tạo trong giờ hành chính

khá cao (50/68 phiếu), tuy nhiên 100% phiếu đều được duyệt bởi dược sĩ lâm sàng

và 100% dược sĩ lâm sàng trả lời kết quả trong thời gian cho phép. Điều này phản

ánh dược sĩ lâm sàng đảm bảo được việc duyệt phiếu và mặc dù không có hệ thống

hỗ trợ trao đổi trực tiếp trên phần mềm nhưng việc trao đổi qua điện thoại, nhắn tin

giữa bác sĩ và dược sĩ vẫn đảm bảo thông suốt, không ảnh hưởng đến việc duyệt

phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem. Các OF phát sinh ngoài giờ hành chính chiếm

tỷ lệ thấp, 18/63 OF chiếm tỷ lệ 27,5% đều phát sinh vào buổi tối hoặc gần sáng, do

đó thuốc đều được lĩnh ngay trong đêm tại kíp trực khoa dược để sử dụng cho bệnh

nhân, OF được dược sĩ ưu tiên phê duyệt ngay vào đầu giờ sáng ngày hôm sau, thời gian phê duyệt trung bình khoảng 8 giờ.

Về kết quả duyệt phiếu yêu cầu, do trong thời gian triển khai can thiệp, bệnh viện thiếu vật tư hóa chất để thực hiện xét nghiệm vi sinh nên toàn bộ các chỉ định carbapenem đều là các chỉ định theo kinh nghiệm thuộc phác đồ ban đầu hoặc phác đồ thay thế. 100% các OF đều được dược sĩ đồng thuận về chỉ định carbapenem, điều này cho thấy hướng dẫn sử dụng thuốc đã phù hợp với mô hình bệnh tật, đồng thời bác sĩ cũng đã ý hơn trong việc chỉ định kháng sinh carbapenem theo hướng dẫn sử dụng được phê duyệt. Tuy nhiên, vẫn có OF không nhận được sự đồng thuận của dược sĩ (9/68 OF) đều do chế độ liều carbapenem không có trong hướng dẫn sử dụng. Dược sĩ đã có ý kiến tư vấn, tuy nhiên theo kinh nghiệm lâm sàng, bác sĩ căn cứ trên thể trạng bệnh nhân và ra quyết định cuối cùng về chế độ liều sử dụng.

Do nhân lực của dược sĩ khoa dược trong thời gian nghiên cứu chưa đủ để thực hiện quá trình theo dõi và giám sát sử dụng carbapenem trong giai đoạn sử dụng thuốc, do vậy chưa ghi nhận được các can thiệp sau phê duyệt sử dụng carbapenem.

Về một số tác động ban đầu của các can thiệp dược lâm sàng qua hệ thống

duyệt thuốc carbapenem trên phần mềm kê đơn

Sau can thiệp phê duyệt kê đơn carbapenem trên hệ thống phần mềm và theo hướng dẫn sử dụng thuốc được phê duyệt, xu hướng tiêu thụ thuốc đã giảm rõ rệt so với trước can thiệp. Thời gian sử dụng kháng sinh và thời gian sử dụng carbapenem

giảm. Kết quả này cho thấy chiến lược hạn chế chỉ định thông qua xây dựng hướng

144

dẫn sử dụng thuốc, chiến lược tối ưu hóa liều dùng đã bước đầu có hiệu quả trong

Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện. Kết quả này có sự tương

đồng với nghiên cứu năm 2013 tại khoa cấp cứu một bệnh viện tại Iran, cho thấy

can thiệp quản lý sử dụng KS có hiệu quả làm giảm tỷ lệ kê đơn carbapenem cũng như tăng độ nhạy cảm của P. aeroginosa với imipenem [159]. Kết quả này cũng tương đồng với nghiên cứu năm 2018 tại 23 cơ sở y tế miền Tây nước Mỹ

(Minnesota, Bắc Dakota, Nam Dakota) đánh giá hiệu quả của CTQLSDKS thông

qua can thiệp phê duyệt trước khi sử dụng carbapenem [82] và nghiên cứu năm

2016 tại khoa cấp cứu bệnh viện Parkland, Hoa Kỳ, kết quả cho thấy số ngày sử

dụng kháng sinh sau can thiệp giảm rõ rệt so với trước can thiệp. Ngoài ra không có

khác biệt giữa trước và sau can thiệp về tỷ lệ xuất hiện đa kháng thuốc, nhiễm trùng

huyết khởi phát muộn, viêm ruột hoại tử và tử vong [43].

Tại Việt Nam, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với nghiên cứu của Nguyễn Trường Sơn và cộng sự đánh giá hiệu quả hoạt động của CTQLSDKS tại bệnh viện Chợ Rẫy. Tại bệnh viện, các can thiệp được thực hiện nhằm tối ưu hóa sử dụng kháng sinh như rà soát và phản hồi hậu kê đơn, chiến lược xuống thang. Kết quả nghiên cứu cho thấy, việc thực hiện CTQLSDKS trong bệnh viện đã làm tăng mức độ tuân thủ hướng dẫn điều trị kháng sinh trong bệnh viện so với trước khi can thiệp, giảm chi phí điều trị kháng sinh [124]. 4.4. Bàn luận về ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

Đối với mục tiêu 1, do được thực hiện trong môi trường lâm sàng hết sức biến động là khoa Hồi sức tích cực (HSTC) và Nội tổng hợp (NTH) - Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ, nghiên cứu của chúng tôi tồn tại một số hạn chế trong quá trình thực hiện sau đây. Thứ nhất, hạn chế với cỡ mẫu bệnh nhân và số lượng bệnh nhân nhỏ, trong khi quần thể bệnh nhân ở khoa HSTC và NTH rất phức tạp dẫn đến việc ước tính các thông số dược động học mô hình hai ngăn bị hạn chế, dao động giữa các cá thể còn ở mức tương đối cao. Thứ hai, số mẫu bệnh phẩm có các vi khuẩn đích thu thập được chưa đủ lớn, đặc biệt ở quy mô khoa, phòng, nên có thể dẫn đến những sai số trong quá trình phân tích dữ liệu vi sinh. Thứ ba, mặc dù chúng tôi mô phỏng và chỉ ra khả năng tối ưu hóa PK/PD của các chế độ liều cao imipenem và meropenem, tuy nhiên cần hết sức thận trọng khi sử dụng những chế độ liều cao hơn hướng dẫn của nhà sản xuất, theo dõi chặt chẽ độc tính khi sử dụng thuốc. Mặc dù vẫn còn những hạn chế nêu trên, nghiên cứu của chúng tôi đã giúp xây dựng

được mô hình dược động học quần thể với imipenem và meropenem. Đây là mô

145

hình dược động học hai ngăn với chương trình lấy mẫu đầy đủ đầu tiên được xây

dựng tại Việt Nam. Nghiên cứu đã mô phỏng được khả năng đạt đích PK/PD của

imipenem và meropenem trên những nhóm đối tượng bệnh nhân viêm phổi/nhiễm

khuẩn huyết với chức năng thận khác nhau ở các mục tiêu PK/PD, từ đó đề xuất

được chế độ liều kháng sinh phù hợp.

Đối với mục tiêu 2 phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh, nghiên cứu của

chúng tôi được thiết kế theo phương pháp hồi cứu mô tả dựa trên những thông tin

được ghi chép lại trong bệnh án. Vì vậy trong quá trình thu thập số liệu sẽ có một số

điểm hạn chế nhất định. Có nhiều trường hợp thiếu các thông tin về lý do chỉ định

và thay thế thuốc, chẩn đoán không ghi rõ vị trí, mức độ nhiễm khuẩn, xét nghiệm

cận lâm sàng hoặc diễn biến các triệu chứng lâm sàng không đầy đủ. Trong khi

khảo sát về chế độ liều do không xác định được chính xác loại và mức độ nhiễm

khuẩn của tất cả các bệnh án nên chúng tôi chỉ xét đến khía cạnh liều liên quan đến chức năng thận của bệnh nhân. Mặc dù phương pháp nghiên cứu vẫn có những hạn chế tuy nhiên kết quả của nghiên cứu cũng phần nào phản ánh được thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trong khoảng thời gian 6 tháng đầu năm 2021.

Đối với mục tiêu 3, do nhân lực của dược sĩ khoa dược trong thời gian nghiên cứu chưa đủ để thực hiện quá trình theo dõi và giám sát sử dụng carbapenem trong giai đoạn sau phê duyệt sử dụng thuốc, đánh giá hiệu quả điều trị để tư vấn thay đổi phác đồ phù hợp. Dược sĩ lâm sàng mới chỉ thực hiện được hoạt động phê duyệt phiếu yêu cầu sử dụng thuốc mà chưa tiến hành được nhiều các hoạt động can thiệp dược lâm sàng trong quá trình điều trị. Mặc dù vẫn có những hạn chế, nhưng nghiên cứu đã góp phần nâng cao chất lượng hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, đồng thời đã bước đầu triển khai được các hoạt động quản lý sử dụng kháng sinh tại bệnh viện theo Quyết định 5631/QĐ-BYT của Bộ Y tế và xây dựng hệ thống CDSS hỗ trợ phê duyệt đơn thuốc theo quy định tại Thông tư 54/2017/TT- BYT của Bộ Y tế.

Một hạn chế khác trong nghiên cứu của chúng tôi là khía cạnh đạo đức nghiên cứu chỉ được xem xét, đánh giá chấp thuận bởi Hội đồng khoa học của Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Căn cứ Điều 7, Quyết định số 111/QĐ-BYT ngày 11/01/2013 của Bộ Y tế về việc ban hành Quy chế tổ chức và hoạt động của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cấp cơ sở (Quyết định này còn hiệu lực

khi bắt đầu triển khai nghiên cứu năm 2016): “Đối với những đơn vị không thành

146

lập Hội đồng đạo đức cấp cơ sở, Thủ trưởng đơn vị có thể ra Quyết định bổ sung

nhiệm vụ xem xét khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu y sinh học cho Hội đồng

khoa học với điều kiện tối thiểu 2/3 số thành viên có chứng chỉ GCP do Bộ Y tế

cấp”. Tại thời điểm triển khai nghiên cứu, các thành viên Hội đồng khoa học của

Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ đã được Cục Khoa học công nghệ và đào tạo - Bộ

Y tế tập huấn, đào tạo và cấp chứng chỉ GCP. Hội đồng khoa học của bệnh viện

đảm bảo đáp ứng đủ điều kiện và đã được phê duyệt bổ sung nhiệm vụ xem xét khía

cạnh đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.

147

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

1. Kết luận 1.1. Mục tiêu 1: Phân tích khả năng đạt đích dược động học/dược lực học

(PK/PD) của một số chế độ liều kháng sinh imipenem và meropenem

- Đã nghiên cứu xây dựng được mô hình dược động học quần thể của

imipenem và meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú

Thọ. Mô hình dược động học cuối cùng của hai kháng sinh đều là mô hình 2 ngăn,

truyền tĩnh mạch, thải trừ tuyến tính bậc 1, các thông số phân bố log chuẩn, biểu

thức sai số kết hợp cộng - tỷ lệ, có một yếu tố dự đoán là độ thanh thải creatinin đối

với imipenem và có hai yếu tố dự đoán là thanh thải creatinin và dùng thuốc vận

mạch đối với meropenem.

- Đã nghiên cứu mô phỏng PK/PD để từ đó đề xuất được chế độ liều theo đích vi khuẩn và chế độ liều theo kinh nghiệm của imipenem và meropenem trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. 1.2. Mục tiêu 2: Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ trước khi can thiệp dược lâm sàng

- Tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem và meropenem có xu hướng tăng

trong giai đoạn 2019-2021.

- Trong 520 bệnh nhân được nghiên cứu, carbapenem chủ yếu được chỉ định theo phác đồ kinh nghiệm chiếm tỷ lệ 89,6%, tỷ lệ chỉ định theo đích vi khuẩn chiếm 10,4%. Trong nhóm bệnh nhân được chỉ định theo kinh nghiệm, tỷ lệ phác đồ điều trị ban đầu và phác đồ thay thế có chỉ định không phù hợp lần lượt là 34,8% và 11,7% . Trong phác đồ theo đích vi khuẩn, tỷ lệ phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn không phù hợp với kết quả kháng sinh đồ là 57,4%. Về liều dùng carbapenem, đối với nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, có 60,0% bệnh nhân sử dụng imipenem và 22,5% bệnh nhân sử dụng meropenem có liều dùng không phù hợp. Đối với nhóm bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, chỉ có 45,9% bệnh nhân sử dụng imipenem và 64,7% bệnh nhân sử dụng meropenem có liều dùng không phù hợp. 1.3. Mục tiêu 3: Phân tích kết quả triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng kháng sinh imipenem và meropenem

- Đã nghiên cứu xây dựng được các công cụ để triển khai can thiệp dược lâm

sàng vào việc sử dụng kháng sinh carbapenem bao gồm: Hướng dẫn sử dụng kháng

148

sinh imipenem và meropenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ và module duyệt

thuốc trên phần mềm kê đơn để áp dụng tại bệnh viện.

- Trong giai đoạn can thiệp dược lâm sàng, có tổng số 68 trường hợp sử dụng

imipenem và meropenem được khởi tạo Phiếu yêu cầu (OF), trong đó có 68 phiếu

được dược sĩ lâm sàng đồng thuận về chỉ định (chiếm tỷ lệ 100%), 59 phiếu đồng

thuận về liều dùng (chiếm tỷ lệ 86,7%). Toàn bộ các chỉ định và liều dùng của thuốc

trong giai đoạn có can thiệp dược lâm sàng đều phù hợp với hướng dẫn sử thuốc.

Tình hình tiêu thụ carbapenem có xu hướng chậm lại trong giai đoạn chuẩn bị can

thiệp dược lâm sàng và giảm rõ rệt trong giai đoạn triển khai can thiệp.

2. Kiến nghị

1. Tăng cường cập nhật dữ liệu vi sinh thường quy (loại vi khuẩn gây bệnh, tỷ lệ S-I-R và đặc biệt là dữ liệu về phân bố MIC, MIC90 và MIC50 của các vi khuẩn) để đưa ra các khuyến cáo cụ thể hơn về chế độ liều dùng của imipenem và meropenem trong điều trị theo kinh nghiệm, điều trị theo đích vi khuẩn gây bệnh.

2. Tăng cường hoạt động dược lâm sàng, ứng dụng công nghệ thông tin thông qua hệ thống CDSS và các chiến lược trong chương trình quản lý sử dụng kháng sinh.

149

TÀI LIỆU THAM KHẢO

10.

11.

12.

13.

TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.32- 38, 259-262. Bộ Y tế (2017), Hướng dẫn thực hành kỹ thuật vi sinh lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, Bộ Y tế (2017), Thông tư số 54/2017/TT-BYT ngày 29/12/2017 của Bộ Y tế Ban hành bộ tiêu chí ứng dụng công nghệ thông tin tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh, Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, chuyên luận Imipenem, Meropenem, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, tr.800-802, 950-952. Bộ Y tế (2020), Quyết định số 5631/QĐ-BYT về việc ban hành tài liệu “Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”, Bộ Y tế, Dự án Hợp tác toàn cầu về kháng kháng sinh Việt Nam (GARP) và Đơn vị Nghiên cứu Lâm sàng ĐH Oxford (2011), Báo cáo sử dụng kháng sinh và kháng kháng sinh tại 15 bệnh viện Việt Nam năm 2008-2009, Hà Nội, Lê Đình Chi, Nguyễn Thị Hương và cộng sự (2017), "Xây dựng phương pháp định lượng imipenem và meropenem trong huyết tương bằng HPLC", Tạp chí Dược học, 500(17), tr.46-49. Bùi Trí Cường, Nguyễn Văn Trọng và cộng sự (2019), "Tỷ lệ phân lập được và đặc điểm kháng kháng sinh của Acinetobacter baumannii tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 năm 2017", Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, 14(3). Nguyễn Trọng Khoa (2021), Thực trạng sử dụng kháng sinh hợp lý và hiệu quả can thiệp tại một số bệnh viện đa khoa tuyến tỉnh, Luận án Tiến sĩ Y học, Viện vệ sinh dịch tễ trung ương. Lưu Thị Vũ Nga, Phạm Hồng Nhung và cộng sự (2020), "Mối liên quan giữa mức độ kháng carbapenem và sự xuất hiện gen mã hóa carbapenemase của các chủng Acinetobacter baumannii phân lập tại một số bệnh viện", Tạp chí Khoa học và công nghệ Việt Nam, 62(7), tr.35-39. Trần Văn Ngọc, Phạm Thị Ngọc Thảo và cộng sự (2017), "Khảo sát đặc điểm kháng thuốc của Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii gây viêm phổi bệnh viện", Thời sự Y học, 17(3), tr.64-69. Phạm Hồng Nhung, Đào Xuân Cơ và cộng sự (2016), "Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của các trực khuẩn Gram âm phân lập tại Khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí Nghiên cứu y học, 109(4), tr.1-8. Trần Mạnh Thông, Phạm Thị Thanh Hà và cộng sự (2012), "Xây dựng phương pháp định lượng ba kháng sinh carbapenem trong huyết tương bằng HPLC", Nghiên cứu dược và thông tin thuốc, tr.12-16.

14. Bùi Thị Ngọc Thực, Nguyễn Thị Tuyến và cộng sự (2022), "Phân tích đặc điểm lâm sàng, vi sinh và sử dụng kháng sinh trong điều trị sepsis tại Trung tâm Cấp cứu A9, Bệnh viện Bạch Mai", Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc, 13(2), tr.1-8.

16.

15. Nguyễn Đức Trung, Nguyễn Duy Tám và cộng sự (2021), "Phân tích hoạt động duyệt phiếu yêu cầu sử dụng thuốc colistin trên bệnh nhân hồi sức tích cực tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108", Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, 16(Số đặc biệt 11/2021), tr.1-11. Phạm Hùng Vân, Nhóm nghiên cứu MIDAS (2010), "Nghiên cứu đa trung tâm về tình hình đề kháng imipenem và meropenem của trực khuẩn Gram (-) dễ mọc: kết quả trên 16 bệnh viện tại Việt Nam", Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 2(14), tr.279-286. TIẾNG ANH

17. Aarons L. (1991), "Population pharmacokinetics: theory and practice", Br J

Clin Pharmacol, 32(6), pp.669-670.

18. Al-Hadithi D., Al-Zakwani

(2020), "Evaluation of

the I., et al. appropriateness of meropenem prescribing at a tertiary care hospital: A retrospective study in Oman", Int J Infect Dis, 96, pp.180-186.

19. Al-Omari A., Mutair A. A., et al. (2020), "The impact of antimicrobial stewardship program implementation at four tertiary private hospitals: results of a five-years pre-post analysis", Antimicrobial Resistance and Infection Control, 9(95).

20. Alobaid A.S., Wallis S.C., et al. (2016), "Effect of Obesity on the Population Pharmacokinetics of Meropenem in Critically Ill Patients", Antimicrob Agents Chemother, 60(8), pp.4577-4584.

21. Alsaleh N.A., Al-Omar H.A , et al. (2020), "Evaluating the appropriateness of carbapenem and piperacillin-tazobactam prescribing in a tertiary care hospital in Saudi Arabia", Saudi Pharm J, 28(11), pp.1492-1498.

22. American Society of Health-System Pharmacists (2010), "ASHP statement on the pharmacist’s role in antimicrobial stewardship and infection prevention and control", American Journal of Health-System Pharmacy, 67(7), pp.575-577.

23. American Society of Health-System Pharmacists (2011), "Imipenem and

Cilastatin (Systemic)", AHFS DRUG INFORMATION, Bethesda, Maryland.

24. American Society of Health-System Pharmacists (2011), "Meropenem

(Systemic)", AHFS DRUG INFORMATION, Bethesda, Maryland.

25. Ariano R.E., Nyhlen A., et al.

(2005),

"Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in febrile neutropenic patients with bacteremia", Ann Pharmacother, 39(1), pp.32-38.

26. Ashiru-Oredope D., Fleming N., et al. (2015), "The role of the pharmacist in

antimicrobial stewardship", Hosp Pharm Europe, 78.

27. Australian Commission on Safety and Quality in Health Care (2018),

Antimicrobial Stewardship in Australian Health Care, pp.256-271.

28. Bangash M.N., Kong M.L., et al. (2012), "Use of inotropes and vasopressor agents in critically ill patients", Br J Pharmacol, 165(7), pp.2015-2033.

29. Barlam T.F., Cosgrove S.E., et al. (2016), "Implementing an antibiotic stewardship program: guidelines by the Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America", Clinical Infectious Diseases, 62(10), pp.e51-e77.

30. Baughman R.P. (2009), "The use of carbapenems in the treatment of serious

infections", J Intensive Care Med, 24(4), pp.230-241.

31. Blassmann U., Roehr A.C., et al. (2016), "Cerebrospinal fluid penetration of in neurocritical care patients with proven or suspected

meropenem ventriculitis: a prospective observational study", Crit Care, 20(1), pp.343.

32. Blot S.I., Pea F., et al. (2014), "The effect of pathophysiology on pharmacokinetics in the critically ill patient--concepts appraised by the example of antimicrobial agents", Adv Drug Deliv Rev, 77, pp.3-11.

33. Bonate P.L. (2001), "A brief introduction to Monte Carlo simulation", Clin

Pharmacokinet, 40(1), pp.15-22. 34. Bonfiglio G., Russo G., et al.

(2002), "Recent developments

carbapenems", Expert Opin Investig Drugs, 11(4), pp.529-544.

35. Bosma L., Jansman F.G., et al. (2008), "Evaluation of pharmacist clinical interventions in a Dutch hospital setting", Pharm World Sci, 30(1), pp.31-38. 36. Boucher B.A., Wood G.C., et al. (2006), "Pharmacokinetic changes in

critical illness", Crit Care Clin, 22(2), pp.255-271, vi.

37. Bradley J.S., Garau J., et al. (1999), "Carbapenems in clinical practice: a guide to their use in serious infection", Int J Antimicrob Agents, 11(2), pp.93- 100.

38. Braune S., Konig C., et al. (2018), "Pharmacokinetics of meropenem in low-efficiency dialysis: a population

septic patients on sustained pharmacokinetic study", Crit Care, 22(1), pp.25.

39. Bremmer D.N., Trienski T.L., et al. (2018), "Role of Technology in Antimicrobial Stewardship", Medical Clinics of North American, 102(5), pp.955-963.

40. Brink A.J., Feldman C., et al. (2004), "Appropriate use of the carbapenems",

S Afr Med J, 94(10 Pt 2), pp.857-861.

41. Buising K.L., Thursky K.A., et al. (2008), "Electronic antibiotic stewardship - reduced consumption of broad-spectrum antibiotics using a computerized antimicrobial approval system in a hospital setting", Journal of antimicrobial chemotherapy, 62(3), pp.608-616.

42. Burke J.P. (1998), "Antibiotic resistance - squeezing the balloon?", Jama,

280(14), pp.1270-1271.

43. Cantey J.B., Wozniak P.S., et al. (2016), "Reducing unnecessary antibiotic use in the neonatal intensive care unit (SCOUT): a prospective interrupted time-series study", The Lancet Infectious Diseases, 16(10), pp.1178-1184.

44. Castro-Sánchez E., Bennasar-Veny M., et al. (2018), "European Commission guidelines for the prudent use of antimicrobials in human health: a missed opportunity to embrace nursing participation in stewardship".

III

45. Charles B. (2014), "Population pharmacokinetics: an overview", Australian

Prescriber, 37(6).

46. Chen W., Zhang D., et al. (2020), "Imipenem Population Pharmacokinetics: Therapeutic Drug Monitoring Data Collected in Critically Ill Patients with or without Extracorporeal Membrane Oxygenation", Antimicrob Agents Chemother, 64(6), pp.e00385-20.

47. Chen W., Zhang D., et al. (2020), "Imipenem Population Pharmacokinetics: Therapeutic Drug Monitoring Data Collected in Critically Ill Patients with or without Extracorporeal Membrane Oxygenation", Antimicrob Agents Chemother, 64(6).

48. Chung E.K., Cheatham S.C., et al. (2016), "Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Meropenem in Nonobese, Obese, and Morbidly Obese Patients", J Clin Pharmacol, 17(10), pp.812.

49. Chung E.K., Cheatham S.C., et al. (2017), "Population Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Meropenem in Nonobese, Obese, and Morbidly Obese Patients", J Clin Pharmacol, 57(3), pp.356-368.

50. Cohen S.H., Gerding D.N., et al. (2010), "Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for healthcare epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA)", Infect Control Hosp Epidemiol, 31(5), pp.431- 455.

51. Cojutti P., Sartor A., et al. (2017), "Population Pharmacokinetics of High- Dose Continuous-Infusion Meropenem and Considerations for Use in the Treatment of Infections Due to KPC-Producing Klebsiella pneumoniae", Antimicrob Agents Chemother, 61(10).

52. Colardyn F. (2005), "Appropriate and timely empirical antimicrobial treatment of icu infections--a role for carbapenems", Acta Clin Belg, 60(2), pp.51-62.

53. Couffignal C., Pajot O., et al. (2014), "Population pharmacokinetics of imipenem in critically ill patients with suspected ventilator-associated pneumonia and evaluation of dosage regimens", Br J Clin Pharmacol, 78(5), pp.1022-1034.

54. Crandon J.L., Ariano R.E., et al. (2011), "Optimization of meropenem dosage in the critically ill population based on renal function", Intensive care medicine, 37(4), pp.632-638.

55. Curtis C.E., Bahar F.A., et al. (2017), "The effectiveness of computerised decision support on antibiotic use in hospitals: A systematic review", PLoS One, 12(8).

56. Delattre I.K., Musuamba F.T., et al. (2012), "Population pharmacokinetics of four beta-lactams in critically ill septic patients comedicated with amikacin", Clin Biochem, 45(10-11), pp.780-786.

57. Dellit T.H., Owens R.C., et al. (2007), "Infectious Diseases Society of America and the Society for Healthcare Epidemiology of America guidelines

institutional program

to enhance antimicrobial

for developing an stewardship", Clin Infect Dis, 44(2), pp.159-177.

58. Dik J. W., Hendrix R., et al. (2015), "Cost-minimization model of a multidisciplinary antibiotic stewardship team based on a successful implementation on a urology ward of an academic hospital", PLoS One, 10(5), pp.e0126106.

59. Doh K., Woo H., et al. (2010), "Population pharmacokinetics of meropenem

in burn patients", J Antimicrob Chemother, 65(11), pp.2428-2435.

60. Dreetz M., Hamacher J., et al. (1996), "Serum bactericidal activities and comparative pharmacokinetics of meropenem and imipenem-cilastatin", Antimicrob Agents Chemother, 40(1), pp.105-109.

61. Drusano G.L., Standiford H.C.,

(1984),

al.

62.

"Multiple-dose pharmacokinetics of imipenem-cilastatin", Antimicrob Agents Chemother, 26(5), pp.715-721. Ette E.I., Williams P.J. (2004), "Population pharmacokinetics I: background, concepts, and models", Annals of Pharmacotherapy, 38(10), pp.1702-1706.

63. Gerald K. (2008), AHFS Drug information, American Society of Health

System.

64. Goff D.A., Karam G.H., et al. (2017), "Impact of a national antimicrobial stewardship mentoring program: Insights and lessons learned", Am J Health Syst Pharm, 74(4), pp.224-231.

65. Golightly L.K., Teitelbaum I., et al. (2013), Renal Pharmacotherapy. 66. Guilhaumou R., Benaboud S., et al. (2019), "Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Société Française de Pharmacologie et Thérapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Société Française d'Anesthésie et Réanimation-SFAR)", Crit Care, 23(1), pp.104.

67. Hanberg P., Obrink-Hansen K., et al. (2018), "Population Pharmacokinetics of Meropenem in Plasma and Subcutis from Patients on Extracorporeal Membrane Oxygenation Treatment", Antimicrob Agents Chemother, 62(5).

68. Hasselt,

J.G.C., Rizk M.L., et al.

(2016),

"Pooled population pharmacokinetic model of imipenem in plasma and the lung epithelial lining fluid", Br J Clin Pharmacol, 81(6), pp.1113–1123.

69. Holubar M., Deresinski S. (2018), "Antimicrobial stewardship in hospital

settings", Prieiga per internetą.

70. Hsu L., Apisarnthanarak A., et al.

71.

72.

(2017), "Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii and Enterobacteriaceae in South and Southeast Asia", Clin Microbiol Rev, 30(1), pp.1-22. Ibrahim M.M., Tammam T.F., et al. (2017), "Extended infusion versus intermittent infusion of imipenem in the treatment of ventilator-associated pneumonia", Drug Des Devel Ther, 11, pp.2677-2682. Ikawa K., Morikawa N., et al. (2008), "Development of breakpoints of carbapenems for intraabdominal infections based on pharmacokinetics and

in peritoneal

Infection and

fluid", Journal of

73.

74.

(2008),

75.

76.

77.

78.

79.

imipenem

80.

81.

Therapy:

from

82.

83.

severe nosocomial

respiratory

tract

pharmacodynamics Chemotherapy, 14(4), pp.330-332. Ikawa K., Morikawa N., et al. (2010), "Pharmacokinetic-pharmacodynamic target attainment analysis of meropenem in Japanese adult patients", J Infect Chemother, 16(1), pp.25-32. Ikawa K., Morikawa N., et al. "Pharmacokinetics and pharmacodynamic assessment of imipenem in the intraperitoneal fluid of abdominal surgery patients", Chemotherapy, 54(2), pp.131-139. Isla A., Rodríguez-Gascón A., et al. (2008), "Population pharmacokinetics of meropenem in critically ill patients undergoing continuous renal replacement therapy", Clin Pharmacokinet, 47(3), pp.173-180. Jaehde U., Sorgel F. (1995), "Clinical pharmacokinetics in patients with burns", Clin Pharmacokinet, 29(1), pp.15-28. Janssen J., Kinkade A., et al. (2015), "CARBapenem utilizatiON evaluation in a large community hospital (CARBON): A Quality Improvement Study", Can J Hosp Pharm, 68(4), pp.327-331. Jaruratanasirikul S., Boonpeng A. , et al. (2021), "NONMEM population pharmacokinetics and Monte Carlo dosing simulations of imipenem in critically ill patients with life-threatening severe infections during support with or without extracorporeal membrane oxygenation in an intensive care unit", Pharmacotherapy, 41(7), pp.572-597. Jaruratanasirikul S., Wongpoowarak W., et al. (2015), "Population in serious pharmacokinetics and dosing simulations of bacteraemia in immunocompromised patients with febrile neutropenia", J Pharmacol Sci, 127(2), pp.164-169. Jaruratanasirikul S., Wongpoowarak W., et al. (2017), "Population pharmacokinetics and Monte Carlo dosing simulations of imipenem in patients with ventilator-associated pneumonia", Lungs and Breathing, 1(1). Jin Y., Mao H., et al. (2020), "Optimal Empiric Treatment for Klebsiella pneumoniae Infections in Short-Stay ICU Patients During Continuous Renal Replacement Population Results Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis", Infect Drug Resist, 13, pp.4155-4166. Johnk S.R, Grindeland C.J, et al. (2019), "Impact of a multicenter stewardship‐targeted carbapenem justification requirement on the use of carbapenems in 23 hospitals", Journal of the American College of Clinical Pharmacy, 2(1), pp.53-57. Joseph J., Rodvold K.A. (2008), "The role of carbapenems in the treatment of infections", Expert Opin Pharmacother, 9(4), pp.561-575.

84. Kabbara W.K , Nawas G.T., et al. (2015), "Evaluation of the appropriateness of imipenem/cilastatin prescription and dosing in a tertiary care hospital", Infection and Drug Resistance, 8, pp.31-38.

85. Kattan J.N., Villegas M.V., et al. (2008), "New developments

carbapenems", Clin Microbiol Infect, 14(12), pp.1102-1111.

86. Kees M.G., Minichmayr I.K., et al. (2016), "Population pharmacokinetics of meropenem during continuous infusion in surgical ICU patients", J Clin Pharmacol, 56(3), pp.307-315.

87. Kim Y.K., Lee D.H., et al. (2018), "Population Pharmacokinetic Analysis of Meropenem After Intravenous Infusion in Korean Patients With Acute Infections", Clin Ther, 40(8), pp.1384-1395.

88. Kokta N. (2017), "Antimicrobial Stewardship: How the Community

Pharmacist Can Help", Inside Pharmacy, 5(1).

89. Kollef M. (2003), "Appropriate empirical antibacterial

therapy for nosocomial infections: getting it right the first time", Drugs, 63(20), pp.2157-2168.

90. Kollef M.H. (2001), "Hospital-acquired pneumonia and de-escalation of

antimicrobial treatment", Crit Care Med, 29(7), pp.1473-1475.

91. Kuper K.M., Hamilton K.W

92.

93.

94.

95.

96.

97.

98.

99.

(2020), "Collaborative antimicrobial Stewardship: Working with information Techology", Infectious Disease Clinics of North America, 34(1), pp.31-49. Labaste F., Grossac J., et al. (2019), "Risk factors for acquisition of carbapenem-resistance during treatment with carbapenem in the intensive care unit: a prospective study", 38, pp.2077–2085. LaRosa L.A., Fishman N.O., et al. (2007), "Evaluation of antimicrobial therapy orders circumventing an antimicrobial stewardship program: investigating the strategy of “stealth dosing”", Infection Control Hospital Epidemiology, 28(5), pp.551-556. Lee C.R., Cho I.H., et al. (2013), "Strategies to minimize antibiotic resistance", Int J Environ Res Public Health, 10(9), pp.4274-4305. Lee D.G., Choi S.M., et al. (2006), "Population pharmacokinetics of meropenem in febrile neutropenic patients in Korea", Int J Antimicrob Agents, 28(4), pp.333-339. Lee L.S., Kinzig-Schippers M., et al. (2010), "Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation", Diagnostic microbiology and infectious disease, 68(3), pp.251-258. Lee M., Chang H., et al. (2022), "Association between Antimicrobial Consumption and the Prevalence of Nosocomial Carbapenem-Resistant Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae in a Tertiary Hospital in Northern Taiwan", The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 107(2), pp.467-473. Leuthner K.D., Doern G.V. (2013), "Antimicrobial stewardship programs", J Clin Microbiol, 51(12), pp.3916-3920. Lewis G.J., Fang X., et al. (2012), "Decreased resistance of Pseudomonas aeruginosa with restriction of ciprofloxacin in a large teaching hospital's

VII

intensive care and intermediate care units", Infect Control Hosp Epidemiol, 33(4), pp.368-373.

100. Li C., Du X., et al. (2007), "Clinical pharmacodynamics of meropenem in infections", Antimicrob Agents

lower respiratory

tract

patients with Chemother, 51(5), pp.1725-1730.

101. Li C., Kuti J.L., et al. (2006), "Population pharmacokinetic analysis and dosing regimen optimization of meropenem in adult patients", J Clin Pharmacol, 46(10), pp.1171-1178.

102. Li Z., Bai J., et al. (2020), "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Analysis of Critically Ill Patients Undergoing Continuous Renal Replacement Therapy With Imipenem", Clinical therapeutics, 42(8), pp.1564-1577.

103. Lodise T.P., Nau R., et al. (2007), "Pharmacodynamics of ceftazidime and meropenem in cerebrospinal fluid: results of population pharmacokinetic modelling and Monte Carlo simulation", J Antimicrob Chemother, 60(5), pp.1038-1044.

104. Lu C., Zhang Y., et al. (2016), "Population Pharmacokinetics and Dosing Regimen Optimization of Meropenem in Cerebrospinal Fluid and Plasma in Patients with Meningitis after Neurosurgery", Antimicrob Agents Chemother, 60(11), pp.6619-6625.

105. Luyt C.E., Brechot N., et al. (2014), "Antibiotic stewardship in the intensive

care unit", Crit Care, 18(5), pp.480.

106. MacVane S.H., Kuti J.L., et al. (2014), "Prolonging beta-lactam infusion: a review of the rationale and evidence, and guidance for implementation", Int J Antimicrob Agents, 43(2), pp.105-113.

107. Mas-Morey P., Ballesteros-Fernández A., et al. (2018), "Impact of clinical pharmacist intervention on antimicrobial use in a small 164-bed hospital", European Journal of Hospital Pharmacy, 25(e1), pp.e46-e51.

108. Masterton R.G. (2009), "The new treatment paradigm and the role of

carbapenems", Int J Antimicrob Agents, 33(2), pp.105-110.

109. Mathew S.K., Mathew B.S., et al.

(2016),

"A Nonparametric Pharmacokinetic Approach to Determine the Optimal Dosing Regimen for 30-Minute and 3-Hour Meropenem Infusions in Critically Ill Patients", Ther Drug Monit, 38(5), pp.593-599.

110. Mattioli F., Fucile C., et al. (2016), "Population pharmacokinetics and probability of target attainment of meropenem in critically ill patients", Eur J Clin Pharmacol, 72(7), pp.839-848.

111. Mazzei T. (2010), "The pharmacokinetics and pharmacodynamics of the carbapanemes: focus on doripenem", Jounal of chemotherapy, 22(4), pp.219- 225.

112. McGregor J.C., Weekes E., et al. (2006), "Impact of a Computerized Clinical Decision Support System on Reducing Inappropriate Antimicrobial Use: A Randomized Controlled Trial", Journal of the American Medical Informatics Association, 13(4).

VIII

113. Meletis G. (2016), "Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives", Therapeutic advances in infectious disease, 3(1), pp.15- 21.

114. Micaelo M., Brossier F., et al.

(2018), "Interpreting carbapenem susceptibility testing results for Pseudomonas aeruginosa", Med Mal Infect, 48(5), pp.365-371.

115. Minichmayr I.K., Roberts J.A., et al. (2018), "Development of a dosing nomogram for continuous-infusion meropenem in critically ill patients based on a validated population pharmacokinetic model", J Antimicrob Chemother, 73(5), pp.1330-1339.

116. Moellering R.C., Eliopoulos G.M., et al. (1989), "The carbapenems: new broad spectrum beta-lactam antibiotics", J Antimicrob Chemother, 24 Suppl A, pp.1-7.

117. Moon Y.S., Chung K.C., et al. (1997), "Pharmacokinetics of meropenem in animals, healthy volunteers, and patients", Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America, 24 Suppl 2, pp.S249-255.

118. Mould D.R., Upton R.N. (2012), "Basic concepts in population modeling, simulation, and model-based drug development", CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 1, pp.e6.

119. Mouton J. W., Touzw D. J., et al. (2000), "Comparative pharmacokinetics of the carbapenems: clinical implications", Clin Pharmacokinet, 39(3), pp.185- 201.

120. Mouton

J.W., Dudley M.N., et al.

(2005), "Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update", J Antimicrob Chemother, 55(5), pp.601-607.

121. Mouton J.W., van den Anker J.N.

(1995), "Meropenem clinical

pharmacokinetics", Clin Pharmacokinet, 28(4), pp.275-286.

122. Muro T., Sasaki T., et al. (2011), "Population pharmacokinetic analysis of meropenem in Japanese adult patients", J Clin Pharm Ther, 36(2), pp.230- 236.

123. Nguyen T.M., Ngo T.H., et al. (2021), "Population Pharmacokinetics and Dose Optimization of Ceftazidime and Imipenem in Patients with Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease", Pharmaceutics, 13(4), pp.456.

124. Nguyen T.S., Ton T.T., et al. (2017), "Antimicrobial Stewardship Program at a tertiary teaching hospital in Vietnam: A longitudinal observational study", Clin Microbiol Infect Dis, 2(1), pp.1-5.

125. Nicolau D.P. (2008), "Carbapenems: a potent class of antibiotics", Expert

Opin Pharmacother, 9(1), pp.23-37.

126. Norrby S.R., Alestig K., et al. (1983), "Pharmacokinetics and tolerance of N- in humans", Antimicrob Agents

thienamycin (MK0787)

formimidoyl Chemother, 23(2), pp.293-299.

127. Nowak M.A., Nelson R.E., et al. (2012), "Clinical and economic outcomes of a prospective antimicrobial stewardship program", Am J Health Syst Pharm, 69(17), pp.1500-1508.

128. Oberjé E. , Tanke M., et al. (2016), "Cost-Effectiveness of Policies to Limit Antimicrobial Resistance in Dutch Healthcare Organisations", Celsus Academie voo rBeta Albare Zorg Pp: 7-8.

for adult patients with

129. Ohata Y., Tomita Y., et al. (2011), "Optimal treatment schedule of meropenem febrile neutropenia based on pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis", J Infect Chemother, 17(6), pp.831-841.

130. Ontario Agency for Health Protection and Promotion (Public Health Ontario) (2016), "Antimicrobial Stewardship Strategy: Empiric antibiotic prescribing guidelines", Toronto, ON: Queen’s Printer for Ontario.

131. Owen

J.S., Fiedler-Kelly

Introduction

(2014),

to population pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis with nonlinear mixed effects models, John Wiley & Son, Inc.

132. Pakyz A.L., Oinonen M., et al. (2009), "Relationship of carbapenem restriction in 22 university teaching hospitals to carbapenem use and carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa", Antimicrobial agents chemotherapy, 53(5), pp.1983-1986.

133. Pallant J. (2016), SPSS Survival Manual_ A Step by Step Guide to Data Analysis Using IBM SPSS-Open University Press, 6th Edition, McGraw Hill, Maidenhead, New York.

134. Pascale R., Giannella M., et al. (2019), "Use of meropenem in treating carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections", Expert Rev Anti Infect Ther, 17(10), pp.819-827.

135. Pea F., Viale P., et al. (2005), "Antimicrobial therapy in critically ill patients: a review of pathophysiological conditions responsible for altered disposition and pharmacokinetic variability", Clin Pharmacokinet, 44(10), pp.1009-34.

136. Pestotnik S.L., Evans R.S, et al. (1990), "Therapeutic antibiotic monitoring: surveillance using a computerized expert system", The american journal of medicine, 88(1), pp.43-48.

137. Petrosillo N., Giannella M., et al. (2013), "Treatment of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae: the state of the art", Expert Rev Anti Infect Ther, 11(2), pp.159-177.

138. Pharmaceutical Society of Australia (2020), "Guidelines for pharmacists performing clinical interventions", J Pharm Pract Res, 35(2), pp.122-46. 139. Phu V.D., Wertheim H.F.L., et al. (2016), "Burden of Hospital Acquired Infections and Antimicrobial Use in Vietnamese Adult Intensive Care Units", PLoS One, 11(1), pp.e0147544.

140. Poline J., Postaire M., et al. (2021), "Stewardship program on carbapenem prescriptions in a tertiary hospital for adults and children in France: a cohort study", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 40(5), pp.1039-1048.

141. Por E.D., Akers K.S., et al. (2021), "Population Pharmacokinetic Modeling and Simulations of Imipenem in Burn Patients With and Without Continuous the Military Health System", J Clin in Venovenous Hemofiltration Pharmacol, 61(9), pp.1182–1194.

142. Prakobsrikul N., Malathum K., et al. (2019), "Correlation between antimicrobial consumption and the prevalence of carbapenem-resistant Escherichia coli and carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae at a university hospital in Thailand", Journal of clinical pharmacy and therapeutics, 44(2), pp.292-299.

143. Prescott W.A., Gentile A.E., et al.

(2011), "Continuous-infusion antipseudomonal Beta-lactam therapy in patients with cystic fibrosis", P t, 36(11), pp.723-763.

144. Quynh N. T. N., Dat V. Q. "Purchase of carbapenems in Vietnam, a low- to middle-income pharmaceutical market with a high burden of antimicrobial drug resistance", WHO South-East Asia Journal of Public Health, 10(1), pp.12-17.

145. Rahal J.J, Urban C., et al. (1998), "Class restriction of cephalosporin use to control total cephalosporin resistance in nosocomial Klebsiella", Jama, 280(14), pp.1233-1237.

146. Ramon-Lopez A., Allen J.M., et al. (2015), "Dosing regimen of meropenem for adults with severe burns: a population pharmacokinetic study with Monte Carlo simulations", J Antimicrob Chemother, 70(3), pp.882-890.

147. Rhodes N. J., Wagner J. L., et al. (2019), "Trends in and Predictors of Carbapenem Consumption across North American Hospitals: Results from a Multicenter Survey by the MAD-ID Research Network", Antimicrob Agents Chemother, 63(7), pp.e00327-19.

148. Roberts J.A., Kirkpatrick C.M., et al. (2011), "Monte Carlo simulations: maximizing antibiotic pharmacokinetic data to optimize clinical practice for critically ill patients", J Antimicrob Chemother, 66(2), pp.227-231.

149. Roberts J.A., Kirkpatrick C.M., et al. (2009), "Meropenem dosing in critically ill patients with sepsis and without renal dysfunction: intermittent bolus versus continuous administration? Monte Carlo dosing simulations and subcutaneous tissue distribution", J Antimicrob Chemother, 64(1), pp.142- 150.

150. Roberts J.A., Ulldemolins M., et al. (2010), "Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept", Int J Antimicrob Agents, 36(4), pp.332-339.

151. Sakka S.G., Glauner A.K., et al. (2007), "Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of continuous versus short-term infusion of imipenem- cilastatin in critically ill patients in a randomized, controlled trial", Antimicrob Agents Chemother, 51(9), pp.3304-3310.

152. Salehifar E., Shiva A., et al. (2015), "Drug use evaluation of Meropenem at a tertiary care university hospital: A report from Northern Iran", J Res Pharm Pract, 4(4), pp.222-225.

153. Salman B., Al-Hashar A., et al. (2021), "Clinical and Cost Implications of Clinical Pharmacist Interventions on Antimicrobial Use at Sultan Qaboos University Hospital ", Int J Infect Dis, 109, pp.137-141.

154. Samara E., Granneman R. (1997), "Role of population pharmacokinetics in industry perspective", Clin

drug development. A pharmaceutical Pharmacokinet, 32(4), pp.294-312.

155. Seemungal I.A., Bruno C.J. (2012), "Attitudes of housestaff toward a prior- authorization-based antibiotic stewardship program", Infect Control Hosp Epidemiol, 33(4), pp.429-431.

156. Segura B.C., Morales A., et al. (2020), WASPSS: A Clinical Decision

Support System for Antimicrobial Stewardship, IntechOpen.

157. Shekar K., Fraser J.F., et al. (2014), "The combined effects of extracorporeal membrane oxygenation and renal replacement therapy on meropenem pharmacokinetics: a matched cohort study", Crit Care, 18(6), pp.565. 158. Sheng Wang-Huei, Liao Chun-Hsing, et al. (2010), "A multicenter study of risk factors and outcome of hospitalized patients with infections due to carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii", Int J Infect Dis, 14(9), pp.e764-769.

159. Sistanizad M., Kouchek M., et al. (2013), "Carbapenem restriction and its effect on bacterial resistance in an intensive care unit of a teaching hospital", Iranian Jounal of Pharmaceutical Research, 12(3), pp.503-509.

160. Sjovall F., Alobaid A.S., et al. (2018), "Maximally effective dosing regimens of meropenem in patients with septic shock", J Antimicrob Chemother, 73(1), pp.191-198.

161. Sokolović D., Drakul D., et al. (2023), "Antibiotic consumption and antimicrobial resistance in the SARS-CoV-2 pandemic: A single-center experience", Front Pharmacol, 14.

162. Song X., Wu Y., et al. (2019), "Is Meropenem as a Monotherapy Truly Incompetent for Meropenem-Nonsusceptible Bacterial Strains? A Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling With Monte Carlo Simulation", Front Microbiol, 10, pp.2777.

163. Steffens N.A., Zimmermann E.S., et al. (2021), "Meropenem use and therapeutic drug monitoring in clinical practice: a literature review", J Clin Pharm Ther, 46(3), pp.610-621.

164. Suchankova H., Lips M., et al. (2017), "Is continuous infusion of imipenem always the best choice?", Int J Antimicrob Agents, 49(3), pp.348-354. 165. Tam V.H., Schilling A.N., et al. (2005), "Optimization of meropenem minimum concentration/MIC ratio to suppress in vitro resistance of Pseudomonas aeruginosa", Antimicrob Agents Chemother, 49(12), pp.4920- 7.

166. Tamma P.D., Cosgrove S.E., et al. (2012), "Combination therapy for treatment of infections with gram-negative bacteria", Clin Microbiol Rev, 25(3), pp.450-470.

XII

167. Tran D.M., Larsson M., et al. (2019), "High prevalence of colonisation with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae among patients admitted to Vietnamese hospitals: Risk factors and burden of disease", Journal of Infection, 79(2), pp.115-122.

168. Tran Giang M., Ho-Le Thao P. , et al. (2017), "Patterns of antimicrobial resistance in intensive care unit patients: a study in Vietnam", BMC Infectious Diseases, 17(1), pp.1-7.

169. Traynard P., Ayral G., et al. (2020), "Efficient Pharmacokinetic Modeling Workflow With the MonolixSuite: A Case Study of Remifentanil", CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 9(4), pp.198-210.

Environments:

Klebsiella

170. Truong A.Q., Dao X.C., et al. (2022), "Optimizing Meropenem in Highly Resistant Population pneumoniae Pharmacokinetics and Dosing Simulations in Critically Ill Patients", Antimicrob Agents Chemother, 66(11), pp.e0032122.

171. Tsai D., Lipman J., et al. (2015), "Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations for the optimization of antimicrobial delivery in the critically ill", Curr Opin Crit Care, 21(5), pp.412-420.

172. Tsai D., Stewart P., et al. (2016), "Optimising meropenem dosing in critically ill Australian Indigenous patients with severe sepsis", Int J Antimicrob Agents, 48(5), pp.542-546.

173. U.S. Food and Drug Administration (1999), "Guidance for Industry

Population pharmacokinetics". 174. Ulldemolins M., Soy D., et al.

therapy:

(2015), "Meropenem population pharmacokinetics in critically ill patients with septic shock and continuous renal replacement influence of residual diuresis on dose requirements", Antimicrob Agents Chemother, 59(9), pp.5520-5528. 175. Usman M., Frey O.R., et al. (2016), "Population pharmacokinetics of meropenem in elderly patients: dosing simulations based on renal function", Eur J Clin Pharmacol, 13, pp.13.

176. Usman M., Frey O.R., et al. (2017), "Population pharmacokinetics of meropenem in elderly patients: dosing simulations based on renal function", Eur J Clin Pharmacol, 73(3), pp.333-342.

177. Velde F.D., Mouton J.W., et al. (2018), "Clinical applications of population pharmacokinetic models of antibiotics: Challenges and perspectives", Pharmacol Res, 134, pp.280-288.

178. Ventola C.L. (2015), ""The Antibiotic Resistance Crisis: Part 2: Management Strategies and New Agents", P T, 40(5)," P & T: a peer-reviewed jounal for formulary management, 40(5), pp.344-352.

179. Vinks A., Mouton J., et al. (2014), Fundamentals of Antimicrobial

Pharmacokinetics and Pharmacodynamics.

180. Wahlby U. (2002), Methodological Studies on Covariate Model Building in Analysis, Uppsala

Pharmacokinetic-Pharmacodynamic

Population University, Tryck & Medier, Uppsala, Sweden.

XIII

181. Wang S.H., Sheng W.H., et al. (2003), "Healthcare-associated outbreak due to pan-drug resistant Acinetobacter baumannii in a surgical intensive care unit", J Hosp Infect, 53(2), pp.97-102.

182. Wenzler E., Wong J.R., et al. (2016), "Controversies in Antimicrobial Stewardship: Focus on New Rapid Diagnostic Technologies and Antimicrobials", Antibiotics (Basel), 5(1), pp.6.

183. White A.C., Atmar R.L., et al. (1997), "Effects of requiring prior authorization for selected antimicrobials: expenditures, susceptibilities, and clinical outcomes", Clinical Infectious Diseases, 25(2), pp.230-239.

184. Wickens H.J., Farrel S., et al. (2013), "The increasing role of pharmacists in antimicrobial stewardship in English hospital", J Antimicrob Chemother, 68(11), pp.2675-2681.

stewardship",

Retrieved,

therapy

and

185. Wieczorkiewicz S.M., Sincak C.A. (2016), "The pharmacist's guide to antimicrobial from http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&scope=site&db=nlebk& db=nlabk&AN=1164296.

186. Williams

P.,

M.O.,

Cotta

al.

(2019), "Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of beta-Lactams and Therapeutic Drug Monitoring: From Theory to Practical Issues in the Intensive Care Unit", Semin Respir Crit Care Med, 40(4), pp.476-487.

187. Wittau M., Scheele J., et al. (2015), "Population Pharmacokinetics and Target Attainment of Meropenem in Plasma and Tissue of Morbidly Obese Patients after Laparoscopic Intraperitoneal Surgery", Antimicrob Agents Chemother, 59(10), pp.6241-6247.

188. Wong G., Brinkman A., et al. (2014), "An international, multicentre survey of beta-lactam antibiotic therapeutic drug monitoring practice in intensive care units", J Antimicrob Chemother, 69(5), pp.1416-1423.

189. Wu X., Zhong G., et al. (2021), "Temporal association between antibiotic use and resistance in Gram-negative bacteria", Brazilian Journal of Biology, 83(e239323).

impaired

renal

190. Yoshizawa K., Ikawa K., et al. (2012), "Optimisation of imipenem regimens function by pharmacokinetic- target attainment analysis of plasma and urinary

in patients with pharmacodynamic concentration data", Int J Antimicrob Agents, 40(5), pp.427-433.

191. Zelenitsky S.A., Ariano R.E., et al. (2011), "Pharmacodynamics of empirical antibiotic monotherapies for an intensive care unit (ICU) population based on Canadian surveillance data", J Antimicrob Chemother, 66(2), pp.343-349. 192. Zhanel G.G., Wiebe R., et al. (2007), "Comparative review of the

carbapenems", Drugs, 67(7), pp.1027-1052.

193. Zhou Q.T., He B., et al. (2011), "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of meropenem in elderly chinese with lower respiratory tract infections: population pharmacokinetics analysis using nonlinear mixed-effects modelling and clinical pharmacodynamics study", Drugs Aging, 28(11), pp.903-1012.

XIV

194. Clinical and Laboratory Standards Institue (2018), "M100: Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing", CLSI supplement M100. 195. Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế (2020), "MERONEM 1g", Retrieved 10/10/2020, from https://drugbank.vn/thuoc/Meronem&VN-17831-14. 196. Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế (2020), "Tienam 500mg/500mg", Retrieved 10/10/2020, from https://drugbank.vn/thuoc/Tienam-%28co-so-san-xuat-va- dong-goi-cap-1:-Merck-Sharp---Dohme-Corp%3B-dia-chi:-2778-South- East-Side-Highway--Elkton--Virginia-22827--USA%29&GC3-1-18. 197. Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế (2022), "MERONEM 1g", Retrieved 22/02/2022, from https://drugbank.vn/thuoc/Meronem&VN-17831-14. 198. Cục Quản lý Dược - Bộ Y tế (2022), "Tienam 500mg/500mg", Retrieved 17/03/2022, from https://drugbank.vn/thuoc/Tienam-%28co-so-san-xuat-va- dong-goi-cap-1:-Merck-Sharp---Dohme-Corp%3B-dia-chi:-2778-South- East-Side-Highway--Elkton--Virginia-22827--USA%29&GC3-1-18. 199. Electronic medicines compendium (eMC) (2020), "Meronem IV 500mg", from

10/10/2020,

Retrieved https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/11215#gref.

200. Electronic medicines compendium (eMC) (2020), "Primaxin IV Injection", from

10/10/2020,

Retrieved https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/7456/SPC/#gref.

201. Electronic medicines compendium (eMC) (2022), "Meronem IV 500mg", from

22/02/2022,

Retrieved https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/11215#gref.

202. Electronic medicines compendium (eMC) (2022), "Primaxin IV Injection", from

17/03/2022,

Retrieved https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/7456/SPC/#gref.

10/10/2020,

analyses",

Retrieved

203. European Medicines Agency. Committee for medicinal products for human use (CHMP) (2007), "Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideli ne/2009/09/WC500003067.pdf.

204. Functions of the mlxR package, "Simulx User Guide", Retrieved 20/01/2021,

from http://simulx.webpopix.org/userguide/.

20/01/2021,

205. Monolix Documentation (2021), "Automatic covariate model building", from https://monolix.lixoft.com/model-

Retrieved building/automatic-covariate-model-building/.

for bacteria", Retrieved 28/04/2021,

206. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (2021), "Clinical breakpoints from https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoin t_tables/v_11.0_Breakpoint_Tables.pdf.

207. The Nebraska medical center, "Supporting evidence for meropenem therapeutic interchange and dosing substitution policy", Retrieved, from https://www.nebraskamed.com/sites/default/files/documents/for- providers/asp/meropenem_protocol-detail.pdf.

208. U.S. Food and Drug Administration, "MERREM® I.V.", Retrieved, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/050706s022lbl.p df.

209. U.S. Food and Drug Administration, "PRIMAXIN® I.V.", Retrieved, from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2008/050587s065,050 630s028lbl.pdf.

210. University of Wisconsin Hospitals and Clinics Authority

Guideline",

Retrieved,

(2018), "Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Dose Optimization of Antibiotics (β-lactams, aminoglycosides, and ciprofloxacin) for the Treatment of Gram- Negative Infections - Adult - Inpatient/Emergency Department Clinical Practice from https://www.uwhealth.org/cckm/?path=/cckm/cpg/infection-and- isolation/name-97543-en.html.

211. WHO Collaborating Centre for Drug Statistic Methodology (2022),

Retrieved, from http://www.whocc.no.

212. World Health Organization (2017), "WHO publishes list of bacteria for from

are urgently needed", Retrieved,

antibiotics

which new https://www.who.int/news/item/27-02-2017-who-publishes-list-of-bacteria- for-which-new-antibiotics-are-urgently-needed.

XVI

DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC

Nội dung

Phụ lục

Bảng các nghiên cứu PK/PD liên quan đến tối ưu liều kháng sinh imipenem và meropenem

Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân

Quy trình và kết quả tối ưu hóa thiết kế lấy mẫu

Chứng nhận chấp thuận khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu

Quy trình lấy mẫu, xử lý, bảo quản, vận chuyển mẫu và phương pháp định lượng

Phương pháp STEPWISE và phương pháp COSSAC

Phương pháp nuôi cấy định danh vi khuẩn và phương pháp xác định mức độ nhạy cảm và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh với chủng vi khuẩn gây bệnh bằng phương pháp Etest Các chế độ liều của meropenem/imipenem được sử dụng để mô phỏng Monter Carlo Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của imipenem và meropenem dựa trên dữ liệu MIC giả định Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của imipenem và meropenem dựa trên dữ liệu MIC thực tế

Dự thảo mẫu phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh carbapenem

Dự thảo hướng dẫn sử dụng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ Biên bản họp nhóm chuyên gia lấy ý kiến về dự thảo hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem Phiếu khảo sát nội dung cần chỉnh sửa của biểu mẫu phê duyệt sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ được phê duyệt

Bản cung cấp thông tin và phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu

Danh mục các công trình đã công bố liên quan đến luận án

Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

PHỤ LỤC 1 BẢNG CÁC NGHIÊN CỨU PK/PD LIÊN QUAN ĐẾN TỐI ƯU LIỀU KHÁNG SINH IMIPENEM VÀ MEROPENEM

1. Các nghiên cứu PK/PD liên quan đến tối ưu liều kháng sinh Meropenem a. Đối tượng, chương trình lấy mẫu, số lượng mẫu

Số lượng bệnh

nhân/Số lượng STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK

mẫu nồng độ máu

BN sepsis, sepsis nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn Kết thúc truyền; 1; 2; 5 giờ sau kết thúc truyền, ngay 1 Mattioli, 2016 27/118 [110] (2%) do Klebsiella trước liều tiếp

pneumonia.

Dữ liệu gộp từ 3 nhóm bệnh nhân: Nhóm 159 BN nặng: trong khoảng 12 giờ-18 giờ bắt

đầu truyền liên tục [175] 2 Usman, 2016 Điều trị tại ICU. 178 Nhóm 9 BN nặng: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24 giờ

Nhóm 10 BN bỏng: 0, kết thúc truyền, 20, 30, 45 phút, 1, 3, 5, 8 giờ sau bắt đầu truyền

Set 1 liều đầu: 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 360, 480

phút kể từ bắt đầu truyền 3 Tsai, 2016 BN Úc, sepsis nặng 11/216 [172]

Set 2 cân bằng: 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 360, 480 phút kể từ bắt đầu truyền

Số lượng bệnh

nhân/Số lượng STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK

mẫu nồng độ máu

Mẫu máu và mẫu CSF thu cùng thời điểm:

4 Lu, 2016 BN viêm màng não vi khuẩn sau phẫu thuật thần 82/315 Nhóm 1: trong truyền, 10 phút, 2 giờ, 4 giờ sau kết thúc truyền [104]

kinh Nhóm 2: kết thúc truyền, 1 giờ, 3 giờ sau kết thúc

truyền, ngay trước liều tiếp

Mẫu máu: 1 mẫu sau 24 giờ truyền liên tục Mẫu nước tiểu: ngay trước hoặc quanh thời điểm lấy 5 Kees, 2016 BN khoa ICU phẫu thuật 32/32 [86]

mẫu máu, thu thập nước tiểu trong 12 giờ

6 Chung, 2016 BN béo phì 40/310 [48]

Blassmann, BN viêm não thất liên quan 7 21/209 [31] 2016 đặt IVC

8 Alobaid, 2016 BN béo phì 19/112 Mẫu máu và mẫu CSF thu cùng thời điểm: Liều đầu: trước khi truyền, sau kết thúc truyền a Cân bằng: trước khi truyền, sau kết thúc truyền a 0, 30 phút, 45 phút, 1, 4, 6 giờ sau bắt đầu truyền [20]

Nhóm truyền 0.5h: 1 mẫu trong vòng 15 phút trước

BN ICU, sepsis, viêm phổi, truyền, 0,25; 0,5; 0,74; 1; 1,5; 2; 4 và 8 giờ sau bắt đầu truyền với chế độ q8h và thêm mẫu 12 giờ với chế độ 2

9 Mathew, 2016 34 lần/ngày [109] thương, nhiễm đa chấn khuẩn tiết niệu biến chứng Nhóm truyền 3h: 1 mẫu trong vòng 15 phút trước hoặc điều trị kinh nghiệm

truyền, 1; 2; 3; 3,5; 4; 6; 8 giờ sau bắt đầu truyền với chế độ 3 lần/ngày và thêm mẫu 10 giờ, 12 giờ với chế

Số lượng bệnh

STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK nhân/Số lượng

mẫu nồng độ máu

độ 12 giờ

Chế độ liều bolus: 1 mẫu trong vòng 10 phút trước truyền, ngay kết thúc truyền, 15, 60 phút sau kết thúc

BN nặng có shock nhiễm truyền, 1 mẫu trong vòng 3-6 giờ sau kết thúc truyền, Ulldemolins, 10 trùng có chỉ định liệu pháp 24/153 trước liều tiếp [174] 2015 thay thế thận liên tục

Chế độ truyền kéo dài: 1 mẫu trong vòng 10 phút trước truyền, ngay kết thúc truyền, 60, 120 phút sau kết thúc

truyền, ngay trước liều tiếp

Mẫu máu, mẫu dịch dưới da và dịch ổ bụng lấy cùng BN béo phì bệnh lý, sau

[187] 11 Wittau, 2015 6

thời điểm: 30, 60, 120, 180, 300, 480 phút sau bắt đầu truyền. phẫu thuật phúc mạc nội soi

Ramon-Lopez, BN bỏng nặng (diện tích Trước liều, 0,5; 1; 2; 4 giờ sau bắt đầu truyền, ngay [146] 12 12/113 2015 bỏng >=15%) trước liều tiếp

BN khoa ICU, có sepsis Trước liều, 0,25; 0,5; 1; 1,25; 2; 2,5; 3; 4; 5; 8; 8,5; 9,5; Jaruratanasiriku, [79] 13 9/171 10; 12; 14; 16 giờ sau bắt đầu truyền 2015 nặng hoặc shock nhiễm khuẩn

Nhóm ECMO: Trước liều, 15, 30, 45, 60, 120, 180,

Khoa ICU có chỉ định liệu 360, 480 phút sau bắt đầu dùng [157] 11 14 Shekar, 2014 pháp ECMO

Nhóm chứng có chức năng thận bảo tồn: Trước liều, 3, 5, 6, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 150, 240, 360, 480 phút

Số lượng bệnh

nhân/Số lượng STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK

mẫu nồng độ máu

sau bắt đầu dùng

Nhóm chứng CVVHF: Trước liều, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 480 sau bắt đầu dùng

BN sepsis nặng hoặc shock Ngay trước dùng, 1, 1,5; 4,5; 6; 8; 24 giờ sau khi bắt 88 15 Delattre, 2012 [56] đầu truyền nhiễm khuẩn

75/284 16 Zhou, 2011 [193] Kết thúc truyền, 0,25; 0,5; 1,0; 1,5; 2,5; 3,5; 5,5; 7,5; 11,5 giờ BN cao tuổi, nhiễm khuẩn hô hấp dưới

1 – 3 mẫu tại khoảng 15-25 phút sau bắt đầu truyền

17 Ohata, 2011 98/209 hoặc trong khoảng 15 phút – 8 giờ sau khi kết thúc [129] Sốt giảm bạch cầu trung tính truyền

18 Muro, 2011 Được chỉ định meropenem 68/68 [122]

19 Crandon, 2011 BN ICU 21/55 Tối đa 03 mẫu [54]

Nhóm truyền 30 phút: Ngay trước liều, 4 phút, 30 phút,

1h, 1.5h, 2h, 3, 4, 5, 6, 7, 8 giờ sau bắt đầu truyền 20 Lee, 2010 Người khỏe mạnh 18 [96]

Nhóm truyền 3 giờ: Ngay trước liều, 15, 30, 45 phút, 1; 1;5, 2, 2,5; 3; 3,5; 5, 6, 7, 8 giờ sau bắt đầu truyền

BN giảm bạch cầu trung

21 Ikawa, 2010 tính, phẫu thuật, viêm phổi 42/256 4 – 10 mẫu [73]

hoặc nhiễm khuẩn tiết niệu

22 Doh, 2010 BN bỏng 59 Trước liều, 1, 2, 4, 6, 8, 9, 24, 25 giờ sau bắt đầu truyền [59]

Số lượng bệnh

STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK nhân/Số lượng

mẫu nồng độ máu

Mẫu máu và mẫu dịch vi thẩm tách lấy cùng thời điểm: BN viêm phổi bệnh viện,

nhiễm khuẩn mô mềm, 23 Roberts, 2009 10/222 Liều đầu: 0,3,5,7,10,15,20,30,45,60,90,150,240,360 và 480 phút sau bắt đầu truyền [149]

Trạng thái cân bằng: 0,5,30,60,120,180,240,360,480 nhiễm khuẩn ổ bụng và sepsis phút sau bắt đầu truyền

Mẫu máu và dịch thẩm tách-siêu lọc lấy cùng thời điểm:

24 Isla, 2008 BN lọc máu liên tục 20 Ngay trước liều, kết thúc truyền, 20, 30, 45 phút, 1, 3, 6 [75]

giờ sau bắt đầu truyền với chế độ q6h và thêm mẫu 8

giờ với chế độ 3 lần/ngày

[72] 8 25 Ikawa, 2008 BN phẫu thuật ổ bụng Mẫu máu và mẫu dịch ổ bụng lấy cùng thời điểm: Kết thúc truyền, 1, 2, 3, 4, 5, 6 giờ sau bắt đầu truyền.

Mẫu máu và mẫu CSF lấy cùng thời điểm: BN phẫu thuật mở não thất

[103] 10 26 Lodise, 2007

Kết thúc truyền, 10 phút, 30 phút, 1, 2, 4, 7, 10, 13, 16 giờ sau kết thúc truyền do tình trạng não úng thủy không viêm

Mẫu nồng độ đỉnh trong khoảng 2-3 giờ và nồng độ BN sốt giảm bạch cầu 57 [95] 27 Lee, 2006 đáy và mẫu trong khoảng 5-6h sau bắt đầu truyền trung tính.

BN nhiễm khuẩn ổ bụng,

[101] 28 Li, 2006 79/341

viêm phổi mắc phải ở cộng đồng, viêm phổi thở máy

Số lượng bệnh

nhân/Số lượng STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK

mẫu nồng độ máu

BN sốt giảm bạch cầu 29 Ariano, 2005 12/170 Kết thúc truyền, 1h, 2, 4, 6, 8h sau bắt đầu truyền [25] trung tính

b. Mô hình cấu trúc, các thông số mô hình, phương trình cuối

Mô hình cấu STT Tác giả, năm Các thông số dược động học [RSE%] Phương trình cuối TLTK trúc

CL= 2,181x(1 + 1NAM/1,176NỮ) x (1 +

9,38±4,47 [44,38%]; Vd= 1 Mattioli, 2016 01 ngăn [110] CL= 26,20±14,56 [66,48%]; T1/2= 2,22±1,51

(1+0,014 x(Clcr x CL= 5,27 [26,5%]; Vc= 17,2 [30,6%]; Q= [175] 2 Usman, 2016 02 ngăn 9,92 ; Vp=10,6 0,427sepsis/1sepsis NẶNG) Vd= 8,305x(ALB/22)xe0,521xAGE/61 x e0,517 CL=5,27 – 39,0))x(1+0,007x(WT-75))x(1/1,31/1,91)c Vc=17,2 x(1+0,0225 x(WT-75))

Cl=14,1 (3,0-30,3); Vc=13,6 (9,7-18,4);

3 Tsai, 2016 02 ngăn Kcp=1,49 (0,57-5,32); Kpc=2,38(0,77- [172]

16,6) CL = 14,1xClcr/100 Vc=13,6x(WT/80)0,75 Kcp = 1,49 ; Kpc = 2,38

4 Lu, 2016 02 ngăn [104] Cl= 22,2; Vc= 17,9 [13,2%]; Vp=3,84 [37,4%]; Q=1,79

Không xác

định ngăn 5 Kees, 2016 CL=11,3x(1+0,00932x(Clcr-80) [86] CLtoàn phần=10,8 [56%]; ClR= 4,77 [77,5%] ClNR=5,54 [55,6%] mô hình

Mô hình cấu STT Tác giả, năm Các thông số dược động học [RSE%] Phương trình cuối TLTK trúc

Cl = 9,15 [35,5%]; Vc=14,0 [52,0%]; CL= 9,13 + (0,0741 x (Clcr -85)) 6 Chung, 2016 02 ngăn [48] Vp=17,9 (17,7%); Q=15,4 (72,9%), Q=15,9; Vc = 14,3; Vp=17,7

Cl= 16,045±5,575; V = 10,949±4,491; VCSF=82,932±18,802; K12=1,562±1,031; 7 Blassmann, 2016 03 ngăn [31] K21=1,686±1,206; K13=0,05±0,049;

K31=0,092±0,097

8 Alobaid, 2016 02 ngăn CL= 15,5 (5,99) [38,8%]; Vc=11,66 (5,75) (127,2%); [49,3%]; KCP=25,6±35,14 [20] CL=15,5 x Clcr/100 Vc=11,66 x (BMI/30)0,75 x 1/0factor KPC=8,32±12,24 (147,1%)

Ke = 0,54 (0,01-2,61); Vc = 9,36 (4,35- 9 Mathew, 2016 02 ngăn [109] 21,62)

10 Ulldemolins, 2015 01 ngăn CL= [37%]; Vd= [45%] [174]

11 Wittau, 2015 02 ngăn CL=18,7; Q=29,4; Vc =21,5; Vp =6,16 Ke = Kequần thể x Clcr 2,5 VC = Vcquần thể x WT 0,5 Cl= 3,68 + 0,22 x (nước tiểu 24 giờ/100) Vd= 33,00 x (WT/73)2,07 [187]

CL=0,196 L/h/kg x(1-0,023x (tuổi-46)x(1-

Ramon-Lopez, CL=18,4 (7,4); Vc =22,8 (5,3); Vp =25,0 12 02 ngăn 0,049x(ALB-15)) Q=0,199 L/h/kg [146] 2015 (9,8); Q=16,5 (3,5) Vc=0,273 L/kgx(1-0,049x(ALB-15)

Vp=0,309 L/kgx(1-0,049x(ALB-15))

13 01 ngăn [79] Jaruratanasiriku, 2015 CL= 7,82 [35%]; Vd= 23,7 [64%]; T1/2 = 2,54 CL= 3,01+0,07 xClcr Vd= 23,7

Mô hình cấu STT Tác giả, năm Các thông số dược động học [RSE%] Phương trình cuối TLTK trúc

CL = CLquần thể x ClRRT (nếu có CRRT) và Cl =5,1 [51,6%]; Vc=18,7 [45,8%]; 14 Shekar, 2014 02 ngăn CL = CLquần thể x Clcr x CLNORRT (nếu [157] Vp=13,2 [28,7%]; Q =21,0

Cl=9,87 [44,1%]; Q=4,97; Vc =24,4

15 Delattre, 2012 02 ngăn (53,6%) không có CRRT) CL= θCL x (CLcr/100ml/phút)0,29 θCL: Độ thanh thải điển hình ở bệnh nhân có [56]

Vp =7,01 Clcr = 100 ml/phút

CL: 33,2%; Q: 28%; Vc : 35,5%; Vp : 16 Zhou, 2011 02 ngăn CL=8,98x(1+0,0182x(Clcr-55,3) Q=15,9x(1-0,085x(APACHE-14,39) [193] 29,7%

17 Ohata, 2011 02 ngăn CL: 21,2%; Q=4,20; Vp =3,10; Vc: 16,6% [129]

18 Muro, 2011 01 ngăn CL= 11,1 [52,1%]; Vd= 33,6 [122] Vc=16,1; Vp=12,0 CL=11,2x(Clcr/85)0,648 Vc=13,8NAM hoặc 10,7NỮ C=11,1x (mSCRb/0,7)-1 Vd =33,6

Kcp=0,487±0,223; Kpc=0,647±0,332; Ke=0,3922 + 0,003 x Clcr 19 Crandon, 2011 02 ngăn [54] Vc=0,239±0,115/kg Vc= AdjBW x 0,239

Truyền Kcp=3,41±6,51; phút: Vc=10,29±3,03; Kpc=2,11±1,94;

Cl=13,73±3,23 20 Lee, 2010 02 ngăn [96] Truyền 3 giờ: Vc=6,77±3,02;

Kpc=3,75±2,17;

Kcp=10,30±7,96; Cl=14,71±3,41

Mô hình cấu STT Tác giả, năm Các thông số dược động học [RSE%] Phương trình cuối TLTK trúc

CL=0,0905 x Clcr+2,03 CL: 41,1%; Vc: 39,8%; Q: 32,8%; Vp: 21 Ikawa, 2010 02 ngăn Vc=0,199 x WT [73] 29,9% Q=4,02; Vp = 4,55

CL=4,45+10,5 xClcr /138

22 Doh, 2010 02 ngăn Vc=17,0+11,1x 1Phù/0Không phù [59] Cl=14,5 [31,5%]; Vc: 44,4% ; Vp: 67,2%; Vss=27,1 Vp=10,1; Q =5,25

[15,3%]; Vc=7,9 [44,7%]; 23 Roberts, 2009 02 ngăn [149] CL=13,6 Vp=14,8 [8,4%]; Q=56,3 [22,3%]

CL=6,63 +0,72/0,064xClcr

Q=15 L/h [4%] 0.064: BN sepsis, 0.72: chấn thương 24 Isla, 2008 02 ngăn [75] Vp=19,8 [11%]

Vc=15,7 với BN sepsis, 69,5 với BN chấn thương

CL=7,83 [17,8%]; V1=4,47 [39,4%];

25 Ikawa, 2008 03 ngăn Q2=2,91 [0%]; Q3=11,3 [17,9%]; V2=64,6 [72]

[0%]; V3=5,63 [0%]

CL=16,12±7,26; VCSF=82,44±23,79; V1=12,19±3,93; K12=3,64±2,28; 26 Lodise, 2007 03 ngăn [103] K21=2,90±2,10; K13 =0,04±0,02;

K31=0,16±0,10

27 Lee, 2006 01 ngăn [95] CL=9,7 [73%]; Vd=14,6 [54%]; T1/2 =1,04 (0,94-1,14) CL=9,7 x(Clcr/120) Vd=14,6 x(WT/61)

Mô hình cấu STT Tác giả, năm Các thông số dược động học [RSE%] Phương trình cuối TLTK trúc

CL=12,3 [34,3%]; Q=23,3 [53,9%]; 28 Li, 2006 02 ngăn [101] Vc=10,3 [37,8%]; Vp=16,7 [31,9%] CL=14,6x(Clcr/83)0,62x(AGE/35)-0,34 Vc =10,80 x (WT/70)0,99 Q=18,6; Vp=12,6

= 0,15 (0,12-0,17)

29 Ariano, 2005 02 ngăn [25]

CLa,e L/h/kg/(1mL/phút Clcr) Qa,e =0,13 (0,08-0,21) L/h/kg Vca,e = 0,13 (0,11-0,17) L/kg Vpa,e =0,09 (0,07-0,11) L/kg

2. Các nghiên cứu PK/PD liên quan đến tối ưu hóa liều kháng sinh imipenem a. Đối tượng, chương trình lấy mẫu, số lượng mẫu

Số lượng bệnh

nhân/Số lượng STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK

mẫu nồng độ máu

Mỗi BN lấy 03 mẫu trước lọc, sau lọc và trong 1 Elaine D. Por, 2021 Bỏng Có hoặc không có lọc máu liên 23 [141] lúc lọc ở trạng thái cân bằng tục (CVVH)

- 0,083; 0,25; 0,5; 0,75; 1;1,5; 2, 3, 4,5; 6, 8,

10, 14 giờ kể từ khi bắt đầu truyền, liều đầu,

J. G. Coen van Hasselt, 2 - Người tình nguyện - Người cao tuổi - 83 - 18 trạng thái cân bằng - 0.083, 0.25, 0.5 0.75, 1,1.5, 2, 3, 4.5, 6, 8, 10, [68] 2016 - suy thận - 48 14 giờ kể từ khi bắt đầu truyền, liều đầu

- 0.083, 0.25, 0.5 0.75, 1,1.5, 2, 3, 4.5, 6, 3, 10, 14 giờ kể từ khi bắt đầu truyền, liều đầu

02 mẫu/bệnh nhân

3 Thu-Minh Nguyen, 2021 Đợt cấp COPD 44/84 30 phút sau truyền liều thứ 3 và 01 đến 02 giờ [123]

trước truyền liều thứ 4

[78] 4 ICU có hoặc không có ECMO 50/534 0; 0-0,5; 0,5-2; 2-4; 4-12 giờ sau khi truyền thuốc JARURATANASIRIKU, 2021

5 Zhe Li, 2020 ICU có CRRT 30/209 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8 giờ sau khi truyền thuốc [102]

03 giờ và 30 phút trước lần truyền kế tiếp của [46] 6 Wenqian Chen, 2020 ICU có hoặc không có ECMO 247/580 cùng một liều sau liều thứ 4

Số lượng bệnh

STT Tác giả, năm Đối tượng Chương trình lấy mẫu TLTK nhân/Số lượng

mẫu nồng độ máu

Ngay trước lần truyền đầu và ở 0,5, 1, 2, 5 và 8 7 Camille Couffignal, 2014 ICU có hoặc không có VAP 51/297 [53] giờ sau lần truyền thứ 4

b. Mô hình cấu trúc, các thông số mô hình, phương trình cuối

Mô hình cấu Các thông số dược STT Tác giả, năm Phương trình cuối TLTK trúc động học [%RSE]

Cl=15,31 l/h [13]

Vc= 32,67 l [27,18] 1 Elaine D. Por, 2021 02 ngăn [141] Q=11 l/h fixed

Vp= 41,23 fixed

2 02 ngăn

J. G. Coen van Hasselt, 2016 [68] Cl=11,5 l/h [1,4] Vc= 9,37 l [3,3] Q=13,7 l/h [5,6]

Vp= 6,41 [4] - Không CVVH: Cli=15,31 x (CLcr/145,83)0,46 x (WT/99,5)0,33 - Có CVVH: Cli=13,78 x (WT/99,5)0,75 + CLCVVH Vc=32,67 x (WT/99,5)0,74 x (ALBUM/2,7)-1,17 Vp=41,23 x (ALBU/2,7)-3,68 CL = 11.5 x (WT/77,3)0,75 x (CLcr/125,14)0,36 Vc = 9,37 x (WT/77,3) Vp = 6,41 x (WT/77,3) Q = 13,7 x (WT/77,3)0,75

3 Thu-Minh Nguyen, 2021 01 ngăn Cl=7,78 l/h [5,35] Cli = 7,88 × (CLCR/75,54)0.532 [123] Vd=15,1 l [6,07]

CL=13,3 l/h [7,3%]

JARURATANASIRIKU Vc=13,6 l [11] CL (L/h) = 13,3 + 0,112 × (GFREPI-89) 4 [78] 02 ngăn L, 2021 VC (L) = 13,8 – 0,348 × (ABW-60)

Q=24,3 l/h [17,4] Vp=16,9 [10,6]

Mô hình cấu Các thông số dược STT Tác giả, năm Phương trình cuối TLTK trúc động học [%RSE]

Clc= 8,825 [6,993]

Cld= 0,093 [14,710]

CLc

5 Zhe Li, 2020 03 ngăn CLc(L/h)=8.825×(Clcr/50.896)0.221×eη [102] Vc=24,264 l [11,472] Vd=0,012 [18,225]

Qcp=1,572 l/h [27,755]

Qcd= 0,392 l/h [18,968] Vp=33,035 l [21,348]

CL=8,88 l/h [5]

Vc=20,5 [8] 6 Wenqian Chen, 2020 02 ngăn [46] CLi=CLTV×(CLCri/59.1)θCLCR_CL×(WT/65.0)θWT_CL ×eθECMO_CL×eηCLi Q=1,74 l/h [25]

Vp=8,86 [41]

CL=13,2 l/h [5] V1=20,4 [7] 7 Camille Couffignal, 2014 02 ngăn CLi=13,2×(CLCri/86,4)0,2 [53] Q=12,2 l/h [25]

V2=9,8 [13]

PHỤ LỤC 2

PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN

ID: …………

THÔNG TIN CHUNG BỆNH NHÂN

Tên bệnh nhân:

Mã bệnh án Số lưu trữ

Giới 1. Nam 2. Nữ Tuổi:……… Cân nặng:….(kg) Chiều cao:……(cm)

Ngày vào viện …../….. Ngày ra viện …../…..

Khoa phòng khi nhập viện: Khoa phòng khi dùng carbapenem:

4. Nặng hơn 5. Tử vong

1. Khỏi/xuất viện 2. Giảm/đỡ 3. Không thay đổi

Tình trạng xuất viện:

XÉT NGHIỆM CREATININ HUYẾT THANH

Trước khi chỉ định carbapenem Creatinin Ngày xét nghiệm Trong khi sử dụng carbapnem Creatinin Ngày xét nghiệm

XÉT NGHIỆM VI KHUẨN GÂY BỆNH

Xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn

Vi khuẩn Ngày xét nghiệm Ngày trả kết quả Mẫu bệnh phẩm Kháng sinh đồ (Có/không)

Kháng sinh đồ Ngày trả kết quả:……………….

VK… VK… VK…. Kháng sinh S I R S I R S I R

Imipenem

Meropenem

Cefuroxim

Ceftazidin

Ceftriaxon

Cefotaxim

Cefoxitin

Cefepim

Colistin

ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG CARBAPENEM

 Imipenem  Meropenem KS sử dụng: Tên chế phẩm:

 Có  Không Có biên bản hội chẩn sử dụng Carbapenem:

Ngày hội chẩn

ghi Chẩn đoán trong biên bản

Phác đồ ghi trong biên bản

Ngày bắt đầu:…./… Ngày kết thúc:…/… Ngày sử dụng kháng sinh

Ngày bắt đầu:…./… Ngày kết thúc:…/… Ngày dùng carbapenem

 Khởi đầu  Thay thế (lần…….) Vị trí carbapenem  Kinh nghiệm  Điều trị đích

Nhiễm khuẩn chỉ định carbapenem là phác đồ khởi đầu:………………………..

Phác đồ sử dụng trước khi chỉ định carbapenem: Ngày bắt đầu Ngày kết thúc Tên kháng sinh

 Phối hợp Phác đồ carbapenem  Đơn độc Kháng sinh phối hợp cùng carbapenem: Ngày bắt đầu Ngày kết thúc Tên kháng sinh

(ghi rõ thời điểm dùng:........................... ) Liều dùng (AqB):………….

 Truyền tĩnh mạch  Khác (… ................ ) Đường dùng:  Tiêm tĩnh mạch

Dung môi  NaCl 0.9%  Glucose 5%  Nước cất  Khác: ………………………

Thể tích dung môi  20 mL  100 mL  200 mL  250 mL  500 ml  Khác:………

Tốc độ truyền (ml/h hoặc giọt/phút): …………….. Quy đổi thời gian truyền .............................. phút

Sự thay đổi liều dùng (nếu có):

Ghi chú khác:

PHỤ LỤC 3 QUY TRÌNH VÀ KẾT QUẢ TỐI ƯU HÓA THIẾT KẾ LẤY MẪU

A. THIẾT KẾ LẤY MẪU MEROPENEM Thiết kế nghiên cứu được tối ưu hóa bằng phần mềm PFIM, sử dụng các

thông số thu được từ nghiên cứu Dược động học quần thể kháng sinh meropenem

trên đối tượng người trưởng thành của tác giả Chonghua Li, PhD, Joseph L, Kuti và cộng sự năm 2006 [101].

I. CÁC THÔNG TIN NHẬP PHẦN MỀM

Tab Mục Thông tin nhập

Number of responses: 1 Model type

Library:

PK: PK model infusion_2cpt_ClV1QV2 Tinf: 1

Variables:

Population parameters: Parameters

CL: 12,3, variance ɷ2 0,118 Vc: 10,3, variance ɷ2 0,143 Q: 23,3, variance ɷ2 0,29 Vp: 16,7, variance ɷ2 0,102 Exponential Between-subject variance

model:

Standard deviation of the Inter: 0,47 Slope: 0,188

residual error:

Fisher Information Matrix: Population Design

Specification of dose: Identical dose in each elementary design

500 hoặc 1000, 2000

Dose Design Numbers of subjects per group: 50 Nhập các thời điểm

Values of design variable

Simplex hoặc Fedorov- Wynn Optimization algorithms

II. QUY TRÌNH TỐI ƯU HÓA THIẾT KẾ LẪY MẪU 1. Chế độ liều q8h 1.1. Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex Thuật toán Simplex giúp chọn ra 5 thời điểm phản ánh quá trình dược động

học tốt nhất. Thuật toán yêu cầu nhập 5 điểm ban đầu dự kiến vào. Độ chính xác

của design thu được từ thuật toán này phụ thuộc một phần vào 5 điểm nói trên. Vì

vậy, 5 điểm ban đầu được thay đổi nhằm thu được design tốt nhất. Design tốt nhất

là design có điểm criterion cao nhất.

Nhập khoảng đưa liều 8h, dưới đây là kết quả tối ưu hóa bằng thuật toán

Simplex.

Nhập Value of design Kết quả Simplex Criterion

0,25, 0,67, 1,5, 7, 8 0,135, 0,612, 1,646, 7,909, 8 35,1741

0,25, 0,5, 1,5, 7, 8 0,192, 0,642, 1,816, 8, 8 35,1584

0,25, 1,5, 2, 7, 8 0,178, 0,636, 1,734, 7,742, 8 35,0934

0,5, 1,5, 2,5, 7, 8 0,146, 0,624, 1,716, 7,998, 8 35,2634

0,5, 1,5, 2,5, 6, 8 0,148, 0,624, 1,721, 8, 7,999 35,2638

35,2347 0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 8 0,15, 0,62, 1,714, 7,951, 8

35,1894 0,25, 0,67, 1,5, 6, 7 0,182, 0,652, 1,781, 8, 8

1.2. Tối ưu hóa bằng thuật toán Fedorov-wynn Khác với thuật toán Simplex, thuật toán Fedorov giúp chọn ra 5 điểm tốt nhất trong các điểm nhập vào. Số điểm trong các design nhập vào dựa vào 5 điểm tối ưu thu được trên. Dựa vào kết quả thu được từ thuật toán simplex trên, các điểm trên cùng với một số điểm biến đổi để thuận lợi cho lâm sàng sẽ được đưa vào thuật toán fedorov-wynn nhằm lựa chọn ra các điểm tốt nhất.

Dưới đây là kết quả tối ưu hóa bằng thuật toán Fedorov-wynn

Nhập sampling interval Kết quả FW Điểm criterion

0,15, 0,2, 0,25, 0,5, 0,67, 1, 1,25, 1,5, 1,67, 2, 7, 7,5, 8 34,8412

36,8774

Best one group protocol: 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 8 Optimised design: 0,15, 0,5, 0,67, 1,67, 8: 20 bệnh nhân 0,15, 0,67, 1,67, 7,5, 8: 30 bệnh nhân

Nhận xét: Các design tối ưu nhất thu được từ thuật toán này chia các bệnh nhân thành hai nhóm, mỗi nhóm với các thời điểm lấy mẫu khác nhau. Cách chia nhóm này không phù hợp trong thực hành lâm sàng. Do trong các nhóm bệnh nhân trong mỗi design, nhóm bệnh nhân nào có số lượng lớn hơn mang nhiều thông tin về dược động hơn cả,

Vì thế, các design của nhóm số lượng lớn hơn sẽ được đánh giá lại

(evaluation).

1.3. Đánh giá lại các thiết kế nghiên cứu Bên cạnh việc đánh giá lại các design thu được từ quá trình tối ưu hóa trên,

các điểm lấy mẫu có thể được thay đổi nhằm phù hợp thực hành lâm sàng và cũng

được đánh giá lại bằng evaluation, Sau đó các điểm criterion sẽ được so sánh với

nhau nhằm chọn ra design tối ưu nhất đồng thời thuận lợi trong thực hành lâm sàng

nhất. Kết quả thu được của quá trình Evaluation trình bày dưới bảng sau

Design nhập Criterion STT

1 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 8 34,84121

2 0,25, 0,67, 1,67, 7, 8 34,40036

3 0,25, 0,67, 1,67, 7,5, 8 34,68543

4 0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 8 34,45461

Nghiên cứu không can thiệp chế độ liều, mà liều được chỉ định dựa trên đánh

giá của bác sĩ điều trị. Căn cứ vào đặc tính dược động học tuyến tính của meropenem trong khoảng liều 250 mg - 2000 mg nên design lấy mẫu sẽ như nhau ở các mức liều. Đánh giá lại các design lấy mẫu với cả mức liều 1000 mg thu được kết quả ở bảng trên.

5 0,25, 0,67, 1,5, 7, 8 34,18104

Nhận xét: Design 1: 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 8 có điểm criterion cao nhất Design 5: 0,25, 0,67, 1,5, 7, 8 có điểm criterion thấp hơn nhưng sự khác biệt không quá lớn và tiện lợi trên lâm sàng nhất (chênh lệch so với điểm creiterion tốt nhất chưa đến 2%).

Ngoài 5 mẫu máu lấy kể từ khi bênh nhân bắt đầu được truyền thuốc, mỗi bệnh nhân sẽ được lấy thêm 1 mẫu máu (mẫu trắng) ngay trước khi dùng meropenem.

Kết luận: Design lấy mẫu quyết định cho chế độ liều q8h là: 0 (ngay trước

khi truyền), 0,25, 0,67, 1,5, 7, 8 giờ kể từ khi bắt đầu truyền

2. Chế độ liều q12h Quy trình tối ưu hóa cho chế độ liều q12h tương tự như chế độ liều q8h, Kết quả của ba bước: Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex, thuật toán fedorov-wynn và đánh giá lại thiết kế lấy mẫu lần lượt được trình bày ở 3 bảng dưới đây:

Bảng 1: Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex

Nhập Value of design Kết quả Simplex Criterion

0,25, 0,67, 1,5, 11, 12 0,146, 0,625, 1,692, 7,662, 12 36,49359

0,25, 0,5, 1,5, 7, 8 0,147, 0,626, 1,692, 7,67, 12 36,4934

0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 12 0,143, 0,624, 1,695, 7,694, 12 36,49407

0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 0,142, 0,627, 1,706, 7,623, 12 36,492

Bảng 2: Tối ưu hóa bằng thuật toán Fedorove-wynn

Điểm Nhâp sampling interval Kết quả FW criterion

0,15 0,2 0,25 0,5 0,67 1 1,25 36,3394

1,5 1,67 2 6 7 7,5 8 9 10 11 12 38,7421

Best one group protocol: 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 12 Optimised design: 0,15, 0,67, 1,67, 8, 12: 27 bệnh nhân 0,15, 0,67, 1, 1,67, 7,5: 8 bệnh nhân 0,15, 0,5, 0,67, 1,67, 7,5: 15 bệnh nhân

Bảng 3: Đánh giá lại thiết kế lấy mẫu

STT Design nhập Criterion

1 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 12 36,33936

2 0,15, 0,67, 1,67, 8, 12 36,30964

3 0,25, 0,67, 1,67, 7,5, 12 36,1538

4 0,25, 0,67, 1,5, 7,5, 12 35,9585

5 0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 35,90976

Nhận xét: Design 1: 0,2, 0,67, 1,67, 7,5, 12 có điểm criterion cao nhất Design 5: 0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 có điểm criterion thấp hơn nhưng sự khác biệt không quá lớn và tiện lợi trên lâm sàng nhất (chênh lệch so với điểm creiterion tốt nhất chưa đến 2%), Design này cũng giúp tiện lợi cho 5 thời điểm lấy mẫu đầu tiên sẽ tương tự giữa các bệnh nhân dùng chế độ liều mỗi 8h hoặc mỗi 12h, Sự khác biệt giữa hai chế độ lấy mẫu chỉ nằm ở điểm lấy mẫu cuối cùng vì vậy dễ dàng tuân thủ trong thực hành hơn.

Ngoài 5 mẫu máu lấy kể từ khi bênh nhân bắt đầu được truyền thuốc, mỗi bệnh nhân cũng sẽ được lấy thêm 1 mẫu máu (mẫu trắng) ngay trước khi dùng meropenem,

Kết luận: Design lấy mẫu quyết định cho chế độ liều q12h là: 0 (trước khi truyền),

0,25, 0,67, 1,5, 7, 12 giờ kể từ khi bắt đầu truyền.

B. THIẾT KẾ LẤY MẪU IMIPENEM

Sử dụng các thông số thu được từ nghiên cứu Dược động học quần thể kháng

sinh imipenem trên đối tượng người trưởng thành của tác giả Couffignal C. và cộng

sự năm 2014 [53].

I. CÁC THÔNG TIN NHẬP PHẦN MỀM

Tab Mục Thông tin nhập

Model type Number of responses: 1

PK model infusion_2cpt_ClV1QV2 Library:

Tinf: 0.5

PK: Variables:

Parameters Population parameters:

CL: 13,2, variance ɷ2 0,23 Vc: 20,4, variance ɷ2 0,961 Q: 12,2, variance ɷ2 0 Vp: 9,8, variance ɷ2 0 Exponential Inter: 0,33 Between-subject variance model:

Slope: 0

Standard deviation of the residual error:

Fisher Design Information Population

Matrix: Identical dose in each elementary design

Specification of dose: 250 hoặc 500, 1000 Numbers of subjects per group: 30

Dose Nhập các thời điểm

Design

Values of design variable

Optimization Simplex hoặc Fedorov-

algorithms Wynn

II. QUY TRÌNH TỐI ƯU HÓA THIẾT KẾ LẪY MẪU 1. Chế độ liều q6h 1.1. Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex

Thuật toán Simplex giúp chọn ra 5 thời điểm phản ánh quá trình dược động học tốt nhất. Thuật toán yêu cầu nhập 5 điểm ban đầu dự kiến vào. Độ chính xác của design thu được từ thuật toán này phụ thuộc một phần vào 5 điểm nói trên. Vì vậy, 5 điểm ban đầu được thay đổi nhằm thu được design tốt nhất. Design tốt nhất là design có điểm criterion cao nhất.

Nhập khoảng đưa liều 6h, dưới đây là kết quả tối ưu hóa bằng thuật toán

Simplex.

Nhập Value of design

Kết quả Simplex

Criterion

0.167, 0.67, 1, 5.5, 6

0.246, 0, 0, 6, 4.753

17,707

0.167, 0.67, 1.25, 5.5, 6

0.238, 0, 0, 6, 4.78

17,7104

0.167, 0.67, 1.5, 5.5, 6

0.398, 0, 0, 5.619, 5.184

17,6616

0.167, 0.67, 1.5, 5, 6

0, 0.19, 0.002, 5.895, 5.726

17,7552

0,167, 0.75, 1.5, 5,5, 6

0.325, 0, 0, 6, 5.327

17,7046

0.25, 0.67, 1,5.5, 6

0.31, 0, 0, 6, 4.425

17,6752

0.25, 0.67, 1, 5, 6

0, 0.094, 0, 5.009, 5.989

17,7663

1.2. Tối ưu hóa bằng thuật toán Fedorov-wynn

Khác với thuật toán Simplex, thuật toán Fedorov giúp chọn ra 5 điểm tốt

nhất trong các điểm nhập vào. Số điểm trong các design nhập vào dựa vào 5 điểm tối ưu thu được trên. Dựa vào kết quả thu được từ thuật toán simplex trên, các điểm trên cùng với một số điểm biến đổi để thuận lợi cho lâm sàng sẽ được đưa vào thuật toán fedorov-wynn nhằm lựa chọn ra các điểm tốt nhất.

Dưới đây là kết quả tối ưu hóa bằng thuật toán Fedorov-wynn

Điểm Nhập design Kết quả FW criterion

0.167 0.25 0.5 0.67 0.75 0.83 1 17,4678

1.17 1.25 1.33 2 3 3.5 5 5.5 6 Best one group protocol: 0.167, 0.25, 0.5, 0.67, 6

17,4681

Optimised design: 1 c(0.167, 0.25, 0.5, 0.67, 6)

0.79124378 23.7373135 500

c(0.167, 0.25, 0.5, 5.5, 6)

2 0.18311714 5.4935143 500

3 c(0.167, 0.25, 0.5, 0.67, 6)

0.02563907 0.7691722 500

16,9783 0.25 0.67 0.75 0.83 1 1.17 1.25 1.33 2 3 3.5 5 5.5 6 Best one group protocol: 0.25, 0.67, 0.75, 0.83, 6

16,9783

Optimised design: 1 c(0.25, 0.67, 0.75, 0.83, 6)

1.3. Đánh giá lại các thiết kế nghiên cứu

Bên cạnh việc đánh giá lại các design thu được từ quá trình tối ưu hóa trên,

các điểm lấy mẫu có thể được thay đổi nhằm phù hợp thực hành lâm sàng và cũng

được đánh giá lại bằng evaluation, Sau đó các điểm criterion sẽ được so sánh với

nhau nhằm chọn ra design tối ưu nhất đồng thời thuận lợi trong thực hành lâm sàng

nhất.

Kết quả thu được của quá trình Evaluation trình bày dưới bảng sau

STT Design nhập Criterion % sai lệch so với best protocol

Best protocol: 0.167, 0.25, 0.5, 0.67, 6 17,4678

2 16,70123 4,4%

3 16,78634 3,9% 0.25, 0.67, 1, 5.5, 6 0.167, 0.67, 1, 5.5, 6

4 16,76584 4,0% 0.167, 0.67 , 1, 5, 6

Nghiên cứu không can thiệp chế độ liều, mà liều được chỉ định dựa trên đánh giá của bác sĩ điều trị. Căn cứ vào đặc tính dược động học tuyến tính của imipenem trong khoảng liều 250 mg - 1000 mg nên design lấy mẫu sẽ như nhau ở các mức liều. Đánh giá lại các design lấy mẫu với cả mức liều 500 mg thu được kết quả ở bảng trên.

5 16,6799 4,5% 0.25, 0.67, 1, 5, 6

Kết luận: Hai CTLM phù hợp: 0,167; 1; 1,25; 5,5; 6 hoặc 0,167; 0,83; 1,25; 5,5; 6 (cần đánh giá lại tiếp tính phù hợp với các q8h, q12h để thiết kế CTLM phù hợp và tiện lợi cho cả 3 mức liều). 2. Chế độ liều q8h Quy trình tối ưu hóa cho chế độ liều mỗi 8 giờ tương tự như chế độ liều mỗi 6 giờ. Kết quả của ba bước: Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex, thuật toán fedorov- wynn và đánh giá lại thiết kế lấy mẫu lần lượt được trình bày ở 3 bảng dưới đây:

Bảng 4: Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex

Nhập Value of design Kết quả Simplex Criterion

0.25, 0.67, 1, 5.5, 8 0.109, 0, 0.004, 8, 6.284 17,8578

0.25, 0.67, 1, 5, 8 0, 0, 0.004, 7.951, 6.785 17,9045

0.167, 0.67 , 1, 5, 8 0.206, 0.001, 0, 8, 6.741 17,8331

0.167, 0.67, 1, 5.5, 8 0, 0.028, 0.026, 7.925, 6.9 17,8867

Bảng 5: Tối ưu hóa bằng thuật toán Fedorove-wynn

Điểm Nhập sampling interval Kết quả FW criterion

0.167 0.25 0.5 0.67 0.75 0.83 1 1.17 17,6713

1.25 1.33 2 3 3.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 Best one group protocol: 0.167, 0.25, 0.67, 0.5, 8

17,6713

Optimised design: 1 c(0.167, 0.25, 0.67, 0.5, 8)

1.000000e+00 3.000000e+01 500

2 c(0.167, 0.25, 0.67, 0.5, 8)

1.068462e-08 3.205387e-07 500

0.25 0.67 0.75 0.83 1 1.17 1.25 1.33 Best one group protocol: 17,6713

2 3 3.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 0.167, 0.25, 0.67, 0.5, 8

Optimised design: 1 c(0.167, 0.25, 0.67, 0.5, 8) 2 c(0.167, 0.25, 0.67, 0.5, 8)

Bảng 6: Đánh giá lại các thiết kế lấy mẫu

STT Design nhập Criterion % sai lệch so với best protocol 17,6713 1

2 16,80576 4,9% Bets protocol: 0.167, 0.25, 0.67, 0.5, 8 0.25, 0.67, 1, 5.5, 8

3 16,88532 4,4%

4 16,88163 4,5% 0.167, 0.67, 1, 5.5, 8 0.167, 0.67 , 1, 5, 8

5 16,80219 4,9% 0.25, 0.67, 1, 5, 8

4. Chế độ liều q12h Quy trình tối ưu hóa cho chế độ liều q12h tương tự như chế độ liều q6h, Kết quả của ba bước: Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex, thuật toán fedorov-wynn và đánh giá lại thiết kế lấy mẫu lần lượt được trình bày ở 3 bảng dưới đây:

Bảng 7: Tối ưu hóa bằng thuật toán simplex

Nhập Value of design Kết quả Simplex Criterion

0.25, 0.67, 1, 5.5, 12 0.333, 0, 0, 11.999, 10.361 17,8645

0.25, 0.67, 1, 11, 12 0.245, 0, 0.001, 11.233, 12 17,8927

0.167, 0.67 , 1, 11, 12 0.249, 0, 0, 11.843, 8.009 17,8828

0.221, 0, 0, 12, 10.403 17,8982 0.167, 0.67, 1, 5.5, 12

Bảng 8: Tối ưu hóa bằng thuật toán Fedorove-wynn

Điểm Nhập sampling interval Kết quả FW criterion

0.167 0.25 0.67 0.75 0.83 1 Best one group protocol 17,7039

5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 9 10 11 0.167, 0.25, 0.67, 0.75, 12

17,7039

Optimised design 0.167, 0.25, 0.67, 0.75, 12

STT Design nhập

Bảng 9: Đánh giá lại các thiết kế lấy mẫu Criterion

% sai lệch so với best protocol

Bets protocol: 17,7039 1

0.167, 0.25, 0.67, 0.75, 12

0.25, 0.67, 1, 5.5, 12 2 16,95443 4,2%

0.167, 0.67, 1, 5.5, 12 3 17,02525 3,8%

0.167, 0.67 , 1, 10, 12 4 17,00252 4,0%

0.25, 0.67, 1, 10, 12 5 16,92968 4,4%

Kết luận về chương trình lấy mẫu: Chế độ dùng liều mỗi 6 giờ: 0; 0,25; 0,67; 1; 5,5; 6 (giờ) Chế độ dùng liều mỗi 8 giờ: 0; 0,25; 0,67; 1; 5,5; 8 (giờ) Chế độ liều dùng mỗi 12 giờ: 0; 0,25; 0,67; 1; 5,5; 12 (giờ)

Đây đều là các chương trình lấy mẫu có các điểm lấy mẫu phù hợp với thực tế lâm sàng và đồng thời điểm criterion không lệch quá 5% so với thiết kế tối ưu nhất. Chương trình lấy mẫu cho ba chế độ dùng đều giống nhau ở 5 điểm đầu, chỉ khác nhau ở điểm lấy mẫu cuối cùng giúp tăng tính thuận tiện trong thực tế lấy mẫu. Điểm lấy mẫu đầu tiên kể từ khi bắt đầu truyền được lựa chọn là 0,25 giờ (15 phút) thay cho 0,167 giờ (10 phút). Chương trình lấy mẫu tương tự nhau ở các mức liều 250 - 1000 mg.

PHỤ LỤC 4

CHỨNG NHẬN CHẤP THUẬN KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC TRONG

NGHIÊN CỨU Y SINH HỌC

PHỤ LỤC 5 QUY TRÌNH LẤY MẪU, XỬ LÝ, BẢO QUẢN, VẬN CHUYỂN MẪU VÀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG

1. Lấy mẫu Đối với meropenem:

06 mẫu máu tĩnh mạch ngoại vi được thu thập khi bệnh nhân sử dụng

meropenem liều đầu. Các thời điểm lấy máu ứng với hai chế độ liều dùng:

- Chế độ dùng liều mỗi 8 giờ: 0 giờ (trước khi truyền); 0,25 giờ (15 phút);

0,67 giờ (40 phút); 1,5 giờ; 7 giờ; 8 giờ kể từ khi bắt đầu truyền.

- Chế độ mỗi 12 giờ: 0 giờ (trước khi truyền), 0,25 giờ (15 phút); 0,67 giờ

(40 phút); 1,5 giờ; 7 giờ; 12 giờ kể từ khi bắt đầu truyền.

Đối với imipenem:

06 mẫu máu tĩnh mạch ngoại vi được thu thập khi bệnh nhân sử dụng

imipenem liều đầu. Các thời điểm lấy máu ứng với ba chế độ liều dùng:

- Chế độ dùng liều mỗi 6 giờ: 0 giờ (trước khi truyền); 0,25; 0,67; 1; 5,5; 6

(giờ) kể từ khi bắt đầu truyền.

- Chế độ dùng liều mỗi 8 giờ: 0 giờ (trước khi truyền); 0,25; 0,67; 1; 5,5; 8

(giờ) kể từ khi bắt đầu truyền.

- Chế độ liều dùng mỗi 12 giờ: 0 giờ (trước khi truyền); 0,25; 0,67; 1; 5,5; 12

(giờ) kể từ khi bắt đầu truyền.

2. Xử lý và bảo quản mẫu Mẫu được xử lý tại khoa Huyết học - truyền máu, Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ. Mẫu 3 mL máu cho vào ống máu tráng heparin, li tâm trong vòng 15 phút sau khi lấy mẫu với tốc độ 4000 vòng/phút trong 10 phút để tách huyết tương. Cho vào 2 ống eppendorf, mỗi ống chứa : 500 μl huyết tương trộn và 500 μl đệm MOPS (3-(N-morpholino)propanesulfonic acid) 0,5M (tỷ lệ 1:1). Lắc xoáy 2 ống eppendorf 30 giây (tốc độ 1000 vòng/phút), để yên 5 phút. Mẫu được bảo quản ở nhiệt độ sâu -700C tại khoa Huyết học và truyền máu, Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ.

3. Vận chuyển mẫu: Mẫu được vận chuyển về Bộ Môn Hóa phân tích - Trường Đại học Dược Hà nội bằng thùng xốp/phích giữa nhiệt chứa đá khô. Tổng thời gian vận chuyển 3 - 4

giờ. Mẫu vận chuyển sớm nhất có thể, về sẽ được bảo quản ngay trong tủ lạnh âm sâu -70oC và định lượng trong vòng 7 ngày kể từ khi lấy mẫu.

4. Phương pháp định lượng Meropenem trong huyết tương bằng sắc ký

lỏng hiệu năng cao sử dụng chất nội chuẩn imipenem

4.1. Xử lý mẫu

4.1.1. Quy trình xử lý mẫu huyết tương trắng

200 µl HT trắng

Thêm 200 µl dd meropenem

Thêm 100 µl dd imipenem 20 ppm

500 µl HT+ kháng sinh

Lắc xoáy 30 giây (1000 vòng/phút) Để yên 5 phút

500 µl HT+KS đã trộn đều

Thêm 500 µl acetonitril, lắc đều

Để yên 5 phút Ly tâm 10 phút (9000 vòng/phút)

Dịch li tâm+ cặn protein

Hút 500 µl dịch, cho vào vial

500µl dịch ly tâm

Bay hơi dung môi dưới dòng N2 Nhiệt độ phòng

Cắn

Hòa tan bằng 200µl dd MOPS

200 µl dịch chạy HPLC

4.1.2. Quy trình xử lý mẫu huyết tương bệnh

400 µl HT bệnh

Thêm 100 µl dd imipenem 20 ppm

500 µl HT+ kháng sinh

500 µl HT+ks đã trộn đều Lắc xoáy 30 giây (1000 vòng/phút) Để yên 5 phút Thêm 500 µl acetonitril, lắc đều

Để yên 5 phút Ly tâm 10 phút (9000 vòng/phút)

Dịch li tâm+ cặn protein

Hút 500 µl dịch, cho vào vial

500µl dịch ly tâm

Bay hơi dung môi dưới dòng N2 Nhiệt độ phòng

Cắn

Hòa tan bằng 200µl dd MOPS

200 µl dịch chạy HPLC

4.2. Điều kiện sắc ký - Thiết bị HPLC Agilent 1100 - Cột: Supelco C8 (150x4,6 mm; 5 µm), Sigma Aldrich - Pha động: methanol (kênh A), đệm phosphate pH 7,4 (kênh B) theo chương

trình dung môi như sau:

Thời gian( phút)

9,1

- Tốc độ dòng: 1 ml/phút - Bước sóng phát hiện: 298 nm - Chất nội chuẩn: imipenem - Thể tích tiêm mẫu: 50 µl Dung dịch meropenem và imipenem được pha trong dung dịch ổn đinh 3 -

morpholinopropanesulfonic (MOPS) 2,64%

- Cách pha dung dịch ổn định MOPS 2,64%: Cân khoảng 2,64g MOPS, hòa tan thành 100 ml dung dịch trong bình định mức bằng nước cất hai lần. Điều chỉnh đến pH 6,8 bằng NaOH 1N.

- Pha dung dịch chuẩn meropenem và imipenem:

+ Pha các dung dịch chuẩn gốc 1 mg/ml của mỗi kháng sinh bằng cách hòa tan lượng bột chính xác tương đương khoảng 5 mg với imipenem và 10 mg với meropenem vào bình định mức 5 ml, hòa tan và định mức đến vạch bằng dung dịch MOPS 2,64%.

+ Căn cứ vào thành phần của các biệt dược: TIENAM®, MERREM® xác định khối lượng bột thuốc tương đương 10mg kháng sinh như sau: 21,2 mg TIENAM® tương đương 10 mg imipenem, 13,5 mg MERREM® tương đương 10 mg meropenem.

+ Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng với dung dịch MOPS để được dung

dịch chuẩn làm việc nồng độ 10 ppm và 100 ppm.

- Cách pha đệm pH 7,4: Cân khoảng 1,2 g KH2PO4 và 11,9 g K2HPO4.3H2O, hòa tan trong 950 ml nước cất, chỉnh pH bằng dung dịch acid phosphoric, thêm nước đủ 1000 ml.

4.3. Thẩm định phương pháp - Phương pháp đã được thẩm định theo hướng dẫn của FDA cho phân tích trong dịch sinh học trên các tiêu chí độ phù hợp hệ thống, chọn lọc, tuyến tính

(khoảng nồng độ 0,5 ppm - 50 ppm với hệ số tương quan r > 0,995), độ chính xác,

độ đúng ở 3 mức nồng độ thấp (LQC) 1ppm, trung bình (MQC) 20ppm, cao (HQC) 40 ppm đạt yêu cầu. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ) là 0,5 ppm.

- Nghiên cứu độ ổn định sau 3 chu kỳ đông rã của meropenem trong huyết tương cho kết quả lượng meropenem còn lại trên 82,1 %. Kết quả độ ổn định trong ngày của meropenem cho thấy sau 8h để ở nhiệt độ phòng lượng meropenem còn 90,7% - 100,0%. Nghiên cứu độ ổn định dài ngày cho kết quả: sau 7 ngày bảo quản ở -80oC, lượng meropenem còn lại từ 88,6% đến 91,1%; sau 14 ngày và 21 ngày bảo quản lượng meropenem còn lại thấp hơn 80%. Do đó với các mẫu bệnh nhân

chúng tôi phân tích trong vòng một tuần sau khi lấy mẫu.

5. Phương pháp định lượng Imipenem trong huyết tương bằng sắc ký

lỏng hiệu năng cao sử dụng chất nội chuẩn meropenem

5.1. Xử lý mẫu

5.1.1. Quy trình xử lý mẫu huyết tương trắng

200 µl HT trắng

Thêm 200 µl dd imipenem

Thêm 100 µl dd meropenem 20 ppm

500 µl HT+ kháng sinh

Lắc xoáy 30 giây (1000 vòng/phút) Để yên 5 phút

500 µl HT+KS đã trộn đều

Thêm 500 µl acetonitril, lắc đều

Để yên 5 phút Ly tâm 10 phút (9000 vòng/phút)

Dịch li tâm+ cặn protein

Hút 500 µl dịch, cho vào vial

500µl dịch ly tâm

Bay hơi dung môi dưới dòng N2 Nhiệt độ phòng

Cắn

Hòa tan bằng 200µl dd MOPS

200 µl dịch chạy HPLC

5.1.2. Quy trình xử lý mẫu huyết tương bệnh

400 µl HT bệnh

Thêm 100 µl dd meropenem 20 ppm

500 µl HT+ kháng sinh

500 µl HT+ks đã trộn đều Lắc xoáy 30 giây (1000 vòng/phút) Để yên 5 phút Thêm 500 µl acetonitril, lắc đều

Để yên 5 phút Ly tâm 10 phút (9000 vòng/phút)

Dịch li tâm+ cặn protein

Hút 500 µl dịch, cho vào vial

500µl dịch ly tâm

Bay hơi dung môi dưới dòng N2 Nhiệt độ phòng

Cắn

Hòa tan bằng 200µl dd MOPS

200 µl dịch chạy HPLC

5.2. Điều kiện sắc ký - Thiết bị HPLC Agilent 1100 - Cột: Supelco C8 (150x4,6 mm; 5 µm), Sigma Aldrich - Pha động: methanol (kênh A), đệm phosphate pH 7,4 (kênh B) theo chương

trình dung môi như sau:

Thời gian( phút)

9,1

- Tốc độ dòng: 1 ml/phút - Bước sóng phát hiện: 298 nm - Chất nội chuẩn: meropenem - Thể tích tiêm mẫu: 50 µl Dung dịch meropenem và imipenem được pha trong dung dịch ổn định 3 -

morpholinopropanesulfonic (MOPS) 2,64%

- Pha dung dịch chuẩn meropenem và imipenem:

+ Pha các dung dịch chuẩn gốc 1 mg/ml của mỗi kháng sinh bằng cách hòa tan lượng bột chính xác tương đương khoảng 5 mg với imipenem và 10 mg với meropenem vào bình định mức 5 ml, hòa tan và định mức đến vạch bằng dung dịch MOPS 2,64%.

+ Căn cứ vào thành phần của các biệt dược: TIENAM®, MERREM® xác định khối lượng bột thuốc tương đương 10mg kháng sinh như sau: 21,2 mg TIENAM® tương đương 10 mg imipenem, 13,5 mg MERREM® tương đương 10 mg meropenem.

+ Từ dung dịch chuẩn gốc pha loãng với dung dịch MOPS để được dung

dịch chuẩn làm việc nồng độ 10 ppm và 100 ppm.

- Cách pha đệm pH 7,4: Cân khoảng 1,2 g KH2PO4 và 11,9 g K2HPO4.3H2O, hòa tan trong 950 ml nước cất, chỉnh pH bằng dung dịch acid phosphoric, thêm nước đủ 1000 ml.

5.3. Thẩm định phương pháp - Phương pháp đã được thẩm định theo hướng dẫn của FDA cho phân tích trong dịch sinh học trên các tiêu chí độ phù hợp hệ thống, chọn lọc, tuyến tính

(khoảng nồng độ 0,5 ppm - 50 ppm với hệ số tương quan r > 0,995), độ chính xác,

độ đúng ở 3 mức nồng độ thấp (LQC) 1ppm, trung bình (MQC) 20ppm, cao (HQC) 40 ppm đạt yêu cầu. Giới hạn định lượng dưới (LLOQ) là 0,5 ppm.

- Nghiên cứu độ ổn định sau 3 chu kỳ đông rã của imipenem trong huyết tương

cho kết quả lượng imipenem còn lại trên 86,9 %. Kết quả độ ổn định trong ngày của imipenem cho thấy sau 8h để ở nhiệt độ phòng lượng imipenem còn 84,2% - 96,3%. Nghiên cứu độ ổn định dài ngày cho kết quả: sau 7 ngày bảo quản ở -80oC, lượng imipenem còn lại từ 80,6% đến 115%; sau 14 ngày và 21 ngày bảo quản. lượng

imipenem còn lại thấp hơn 80%. Do đó với các mẫu bệnh nhân chúng tôi phân tích trong vòng một tuần sau khi lấy mẫu.

PHỤ LỤC 6

PHƯƠNG PHÁP STEPWISE VÀ PHƯƠNG PHÁP COSSAC

1. Xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh meropenem

bằng phương pháp STEPWISE

Phương pháp Stepwise là phương pháp được sử dụng phổ biến trong việc

tích hợp các yếu tố dự đoán vào xây dựng mô hình dược động học quần thể với hai

bước chính là forward addition (hoặc forward inclusion) và backward elimination

(hoặc backward exclusion), tương ứng với đó các yếu tố dự đoán lần lượt được đưa

vào và loại bỏ khỏi mô hình. Test Likelihood Ratio và chỉ số OFV (-2LL) là căn cứ để ra quyết định giữ hoặc loại bỏ một yếu tố dự đoán [180].

Bước 1: Thăm dò các yếu tố dự đoán

Vẽ biểu đồ boxplot thăm dò tương quan của các yếu tố dự đoán phân hạng và

biểu đồ scatter thăm dò tương quan của yếu tố dự đoán liên tục với các thông số.

Sử dụng Test Likelihood Ratio để thăm dò chỉ số phản ánh chức năng thận có thể ảnh hưởng nhiều nhất tới mô hình trong số các chỉ số nêu trên. Chỉ số phản ánh chức năng thận có thể ảnh hưởng nhiều nhất tới mô hình (với mức giảm -2LL lớn nhất và P thấp nhất) được coi là yếu tố dự đoán chức năng thận. Yếu tố này cùng với 7 yếu tố dự đoán khác sẽ được đưa vào mô hình theo Bước 2.

Kiểm tra tính cộng tuyến của các yếu tố dự đoán liên tục với nhau thông qua hệ số tương quan R. Hệ số tương quan được coi là nhỏ nếu R = 0,1 - 0,29; trung bình nếu R = 0,30 - 0,49, lớn nếu R = 0,50 - 1,0 [133].

Kiểm tra mối liên quan giữa yếu tố dự đoán liên tục với yếu tố phân hạng

thông qua so sánh các nhóm và đánh giá bằng trị số P.

Bước 2: Đưa yếu tố dự đoán vào mô hình (Forward Inclusion) Sử dụng Test likelihood Ratio kiểm tra từng yếu tố dự đoán trong tổng số 8 yếu tố dự đoán khi đưa vào mô hình cơ bản. Yếu tố dự đoán được coi là ý nghĩa nếu -2LL giảm so với mô hình cơ bản tối thiểu 3,84 đơn vị, tương ứng với P < 0,05.

Đưa yếu tố dự đoán tốt nhất (-2LL cao nhất và P thấp nhất) vào mô hình.

Mô hình có yếu tố dự đoán này được coi là mô hình cơ bản.

Tiếp tục quay lại sử dụng Test liklihood Ratio kiểm tra từng yếu tố trong các yếu tố dự đoán còn lại và đưa yếu tố dự đoán ý nghĩa nhất vào mô hình cơ bản trên cho tới khi không có yếu tố dự đoán nào làm giảm trị số -2LL hơn 3,84 đơn vị.

Không đưa vào mô hình yếu tố dự đoán mà có cộng tuyến mức độ trung bình - lớn

(R từ 0,3 - 1,0 với hai yếu tố liên tục) và P < 0,05 với cặp yếu tố dự đoán liên tục -

phân hạng) với yếu tố dự đoán đã có sẵn trong mô hình. Mô hình có các yếu tố dự

đoán có ý nghĩa được gọi là mô hình dược động học quần thể đầy đủ.

Với mỗi mô hình có ý nghĩa thống kê, tóm tắt lại phương trình mô tả mối

liên quan yếu tố dự đoán - thông số dược động học, các ước tính các thông số quần

thể (bao gồm các thông số, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính các

thông số, mức dao động giữa các cá thể, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi

ước tính mức dao động, sai số dự đoán của mô hình) và các trị số thống kê tương

ứng.

Bước 3: Loại yếu tố dự đoán ra khỏi mô hình (Backward Exclusion)

Sử dụng Test likelihood Ratio kiểm tra từng yếu tố dự đoán khi loại ra khỏi

mô hình dược động học quần thể đầy đủ. Yếu tố dự đoán được coi là ý nghĩa và sẽ

được giữ lại nếu -2LL tăng so với mô hình đầy đủ tối thiểu 6,635 đơn vị, tương ứng P < 0,01.

Mô hình sau khi loại các yếu tố dự đoán không có ý nghĩa được gọi là mô

hình dược động quần thể cuối cùng.

2. Xây dựng mô hình dược động học quần thể kháng sinh imipenem

bằng phương pháp COSSAC

Nguyên tắc của phương pháp COSSAC (phương pháp sử dụng lấy mẫu có điều kiện, tiếp cận từng bước dựa trên các test kiểm tra sự tương quan): sử dụng thông tin từ mô hình cơ sở để chọn ra yếu tố dự đoán được thử nghiệm trước. COSSAC tính toán mối tương quan giữa các hiệu ứng ngẫu nhiên và yếu tố dự đoán. Giá trị p có thể được lấy bằng cách sử dụng phép thử tương quan Pearson đối với yếu tố dự đoán liên tục và ANOVA cho yếu tố dự đoán phân hạng. Các giá trị p được sử dụng để sắp xếp tất cả các mối quan hệ đồng biển - yếu tố dự đoán. Các lần lặp của COSSAC xen kẽ giữa lựa chọn thêm vào và lựa chọn loại bỏ yếu tố dự

đoán, tùy thuộc vào kết quả của các thử nghiệm tương quan [169], [205].

Bước 1: Thăm dò yếu tố dự đoán - Thăm dò các chỉ số phản ánh chức năng thận bao gồm: nồng độ creatinin huyết thanh, độ thanh thải creatinin (Clcr) tính theo công thức Cockcroft-Gault, Clcr tính theo công thức MDRD-6 ảnh hưởng nhiều nhất tới mô hình thông qua Test Likelihood Ratio. Chỉ số với mức giảm -2LL lớn nhất và p thấp nhất được coi là yếu tố dự đoán phản ánh chức năng thận. Yếu tố này cùng với 7 yếu tố dự đoán

khác sẽ được đưa vào mô hình theo Bước 2.

- Thăm dò tương quan giữa các yếu tố dự đoán và các thông số thông qua

biểu đồ boxplot (với yếu tố: giới, đơn vị điều trị, sử dụng vận mạch, thở máy) và

scatter (với yếu tố: tuổi, cân nặng, chỉ số phản ánh chức năng thận, nồng độ albumin

huyết thanh).

- Thăm dò tính cộng tuyến của: i) các yếu tố dự đoán liên tục với nhau thông

qua hệ số tương quan R. Hệ số tương quan được coi là nhỏ nếu R = 0,1 - 0,29; trung

bình nếu R = 0,30 - 0,49; lớn nếu R = 0,50 - 1,0 ; ii) giữa yếu tố dự đoán liên tục với

yếu tố phân hạng thông qua so sánh các nhóm và trị số p [133].

Bước 2: Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán

Đưa 08 yếu tố dự đoán đủ điều kiện ở bước 1 vào mô hình để phân tích.

Không đưa vào mô hình yếu tố dự đoán có cộng tuyến với yếu tố dự đoán đã có sẵn

trong mô hình ở mức độ cộng tuyến trung bình - lớn (có R từ 0,3 - 1,0 với hai yếu tố

liên tục) và p < 0,05 (với cặp yếu tố dự đoán liên tục - phân hạng). Các bước xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán được thực hiện tự động trong MONOLIX ở mục “Automatic covariate model building”. Cụ thể như sau:

Khởi tạo: - Chạy mô hình cơ sở (ước tính tham số dân số, lấy mẫu phân bố có điều

kiện và ước tính -2LL).

- Tính toán giá trị p của tất cả các yếu tố dự đoán - tham số bằng cách sử dụng các phép thử tương quan Pearson và ANOVA (được thực hiện tự động trong MONOLIX).

Đưa yếu tố dự đoán vào mô hình (Forward selection): - Đưa lần lượt từ yếu tố dự đoán ý nghĩa nhất (giá trị p nhỏ nhất) vào mô

hình cho tới yếu tố dự đoán có p cao nhất (ngưỡng p cao nhất bằng 0,05).

- Chạy mô hình có cùng giá trị các thông số ước đoán ban đầu với mô hình

dược động học cơ bản (ước tính ban đầu cho các tham số beta mới bằng 0).

- Chấp nhận hay loại bỏ mối quan hệ giữa yếu tố dự đoán - tham số dựa trên tiêu chí -2LL hoặc BIC: mô hình không được giữ lại nếu tiêu chí không được cải thiện (với ngưỡng cho -2LL là p<0,01). Yếu tố dự đoán được coi là ý nghĩa nếu - 2LL giảm so với mô hình cơ bản tối thiểu 6,635 đơn vị, tương ứng với P < 0,01. - Tính toán giá trị p cho tất cả các mối quan hệ yếu tố dự đoán - tham số. - Tiếp tục bước loại yếu tố ra khỏi mô hình (Backward selection). Loại yếu tố ra khỏi mô hình (Backward selection):

- Loại lần lượt yếu tố dự đoán có giá trị p cao nhất khỏi mô hình cho đến yếu

tố dự đoán có p thấp nhất (ngưỡng p thấp nhất bằng 0,01).

- Chạy mô hình có cùng giá trị các thông số ước đoán ban đầu với mô hình

dược động học cơ bản (ước tính ban đầu cho các tham số beta mới bằng 0).

- Chấp nhận hay loại bỏ mối quan hệ giữa yếu tố dự đoán - tham số dựa trên

tiêu chí -2LL hoặc BIC: mô hình không được giữ lại nếu tiêu chí không được cải

thiện (với ngưỡng cho -2LL là p<0,001). Yếu tố dự đoán được coi là ý nghĩa và sẽ

được giữ lại nếu -2LL tăng so với mô hình đầy đủ tối thiểu 10,828 đơn vị, tương

ứng P < 0,001.

- Tính toán giá trị p cho tất cả các mối quan hệ yếu tố dự đoán - tham số.

- Tiếp tục bước đưa yếu tố dự đoán vào mô hình.

Thuật toán tiếp tục cho đến khi không thể lựa chọn thêm vào hoặc loại bỏ

yếu tố dự đoán, hoặc sau khi thử nghiệm 10 mối quan hệ mới trên cùng một mô hình.

PHỤ LỤC 7 PHƯƠNG PHÁP NUÔI CẤY ĐỊNH DANH VI KHUẨN VÀ PHƯƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH MỨC ĐỘ NHẠY CẢM VÀ NỒNG ĐỘ ỨC CHẾ TỐI THIỂU CỦA KHÁNG SINH VỚI CHỦNG VI KHUẨN GÂY BỆNH BẰNG PHƯƠNG PHÁP ETEST

1. Quy trình nuôi cấy: 1.1. Xử lý bệnh phẩm:

Ngay khi nhận được bệnh phẩm, càng sớm càng tốt

- Chọn phần bệnh phẩm có dịch máu hoặc mủ để làm tiêu bản.

- Nhuộm Gram

Lưu ý: Để đảm bảo an toàn, xử lý các mẫu bệnh phẩm tốt nhất nên được làm

ở trong tủ an toàn sinh học cấp 2 vì các giọt nhỏ bệnh phẩm có thể làm lây nhiễm

các tác nhân lây qua đường hô hấp cho người làm xét nghiệm.

1.1.1. Soi trực tiếp: - Nhuộm Gram để đánh giá tế bào: soi vật kính 10X (20-40 vi trường) - Nhuộm Gram để đánh giá vi khuẩn: soi vật kính 100X (20-40 vi trường). Quan sát và ghi lại hình thái, cách sắp xếp, tính chất bắt màu của vi khuẩn; loại vi khuẩn chiếm ưu thế.

1.1.2. Tiêu chuẩn đờm đạt yêu cầu cho nuôi cấy: Soi tiêu bản dưới vật kính

10X/20 - 40 vi trường.

- <10 TBBM/ 1 vi trường - Hoặc >10 TBBM/ 1 vi trường và > 25 BCĐN/1 vi trường 1.1.3. Cách ghi kết quả tiêu bản nhuộm soi: - TBBM: < 10 TBBM/1 vi trường hoặc > 10 TBBM/1 vi trường - BCĐN: > 25 BCĐN/1 vi trường hoặc < 25 BCĐN/1 vi trường - Đánh giá vi khuẩn: Soi vật kính 100X/ 20-40 vi trường.

+ Có vi khuẩn, vi nấm: mô tả hình thể, cách sắp xếp, tính chất bắt màu và

nghĩ đến loại vi khuẩn, vi nấm gì + Không có vi khuẩn 1.1.4. Cấy bệnh phẩm: - Sử dụng que cấy vô trùng cấy bệnh phẩm phân vùng thành 4 vùng lần lượt

vào đĩa thạch Socola, thạch máu, thạch Macconkey.

- Cấy thêm S. aureus ATCC 25922 vào đĩa thạch máu để làm thử nghiệm vệ

tinh phát hiện sơ bộ nhanh Haemophilus ngay trên đĩa nuôi cấy (trong trường hợp

không sử dụng đĩa socola)

- Phát hiện sơ bộ nhanh S. pneumoniae bằng cách đặt thêm 1 khoanh giấy

optochin vào đĩa thạch máu để làm thử nghiệm optochin.

- Phát hiện sơ bộ nhanh S. pyogenes bằng cách đặt thêm 1 khoanh giấy

Bacitracin 10 Unit vào đĩa thạch máu để làm thử nghiệm Bacitracin.

1.2. Ủ ấm: - Ủ ấm đĩa thạch máu và Socola ở 35-37°C trong khí trường 5-10% CO2 tối

thiểu trong 48h, tốt nhất là 72h.

- Ủ ấm đĩa Mac conkey ở 35-37°C trong khí trường thường, tối thiểu trong

48h, tốt nhất là 72h.

1.3. Đọc kết quả: 1.3.1. Đọc bệnh phẩm: o Kiểm tra đĩa nuôi cấy sau 24h trên tất cả các đĩa thạch. Nếu không thấy vi

sinh vật phát triển, tiếp tục ủ ấm thêm

o Ủ đĩa nuôi cấy thêm 24-48 h nữa để có thể phát hiện được các trực khuẩn Gram âm khó nuôi cấy, mọc chậm như Bordetella spp. hoặc các chủng nấm như Aspergillus spp.

o Khi đã thấy có khuẩn lạc mọc sau 24h, đĩa nuôi cấy vẫn nên kiểm tra lại

sau 48h để có thể phát hiện thêm các khuẩn lạc mọc chậm.

1.3.2. Nhuộm Gram: o Tiêu bản nhuộm Gram từ bệnh phẩm nên được sử dụng để định hướng cho

việc đọc kết quả nuôi cấy.

o Vi khuẩn gây bệnh mọc trên đĩa nuôi cấy cũng phải có trên tiêu bản nhuộm

Gram từ bệnh phẩm.

o Nếu có một hoặc nhiều loại vi khuẩn mọc trên đĩa nuôi cấy mà không thấy có ở trên tiêu bản nhuộm Gram từ bệnh phẩm thì tiêu bản này cần được kiểm tra lại.

1.3.2. Định danh vi khuẩn - Chỉ tiến hành định danh các vi sinh vật mọc trên đĩa nuôi cấy khi số lượng khuẩn lạc mọc của các vi sinh vật này được coi là có ý nghĩa*, đó là xác định các khuẩn lạc mọc:

a. Số lượng lớn ở vùng thứ 2 trở đi hoặc

(i) >103 ở bệnh phẩm PBS hoặc

(ii) >104 ở bệnh phẩm dịch rửa phế quản - phế nang

b. Bất kỳ số lượng như thế nào của một số căn nguyên gây bệnh ở bệnh nhân

xơ nang phổi

c. Mọc ít khuẩn lạc của vi khuẩn gây bệnh nhưng phù hợp với hình ảnh trên

tiêu bản nhuộm Gram và có mặt của bạch cầu đa nhân trung tính trên tiêu bản Gram

d. Khuẩn lạc chỉ có ở vùng thứ nhất nhưng có mặt rất ít hoặc không có mặt

của các vi sinh vật thuộc vi hệ bình thường của đường hô hấp (90% thuần) và trên

tiêu bản nhuộm Gram có mặt rất nhiều tế bào bạch cầu đa nhân

- Nếu có thể định danh nhanh từ đĩa nuôi cấy, chuyển làm kháng sinh đồ

ngay.

- Nếu chưa định danh nhanh được, cấy chuyển sang đĩa thạch thường/thạch

máu và UTI và/hoặc Socola và môi trường thử nghiệm SVHH thích hợp cho bước

định danh tiếp theo và làm kháng sinh đồ.

- Thực hiện định danh vi khuẩn.

2. Lưu chủng - Chuẩn bị ống giữ trong môi trường giữ chủng thích hợp, thường dùng ống cryotube có chứa 1 - 2ml Glycerol trung tính vô trùng với 30% Glycerol. Đối với chủng vi khuẩn là H. influenzae, Streptococci, Neisseria thì thêm 5% máu cừu hoặc máu thỏ toàn phần

- Dán nhãn ống giữ chủng bao gồm thông tin: mã bệnh phẩm, tên chủng,

ngày cấy, ngày lưu chủng, số thứ tự - Mở nhanh nắp ống cryotube - Lấy tăm bông hoặc que cấy vô trùng lấy khuẩn lạc thuần từ đĩa môi trường,

nghiền vào ống cryotube và đảm bảo độ đục 0.5 Mc Farland.

- Đóng nhanh nắp ống cryotube - Đặt ống vào đúng vị trí lưu trên hộp - Cất ống giữ chủng vào tủ đông - 700 C - Ghi chép lại các tính chất của chủng vào lý lịch chủng theo biểu mẫu lưu

giữ chủng (VS-QTKT-07-BM01)

- Chủng khi lấy ra từ tủ - 700 C thì dùng que cấy hoặc tăm bông vô trùng lấy gợn nhẹ trên bền mặt ống môi trường giữ chủng và cấy chuyển ra đĩa môi trường tương ứng, sau đó cất ngay ống môi trường trờ lại tủ đông - 700 C. Cả quá trình này phải được thực hiện nhanh nhằm đảm bảo chủng lưu trữ không bị giã đông.

- Trung bình chủng lưu trữ tại tủ - 700 C cần được cấy chuyển định kỳ hàng

năm hoặc mỗi 2 năm/ lần.

3. Xác định MIC bằng phương pháp Etest - Chuẩn bị thạch: Chọn thạch thích hợp cho từng loài vi khuẩn (Muller-

Hinton, Muller- Hinton máu...), đảm bảo chất lượng và độ dày (4.0 +/- 0.5 mm).

- Chuẩn bị kháng sinh: Các hộp đựng kháng sinh phải được đặt ở nhiệt độ

phòng ít nhất 30 phút nếu lưu giữ ở 4ºC hoặc 60 phút nếu lưu giữ ở -20ºC hoặc -

70ºC tùy theo yêu cầu của từng loại kháng sinh.

- Chuẩn bị canh khuẩn: Nhặt khuẩn lạc vi khuẩn hòa đều vào ống nước muối

sinh lý vô trùng để có độ đục tương đương với độ đục McFarland 0.5.

- Dùng tăm bông vô trùng nhúng vào ống huyền dịch vi khuẩn đã pha, ép nhẹ

và xoay tròn tăm bông trên thành bên của ống huyền dịch vi khuẩn để loại bớt phần

huyền dịch vi khuẩn đã thấm vào đầu tăm bông. Ria que tăm bông bằng máy như phần kháng sinh đồ khoanh giấy khuếch tán. Đóng nắp đĩa thạch và để đĩa thạch sau ria cấy vài phút ở nhiệt độ phòng cho mặt thạch se lại.

- Để mặt thạch se hoàn toàn trước khi đặt dải giấy. - Đặt dải giấy lên mặt thạch sao cho mặt có ghi dải nồng độ hướng lên trên và phải đảm bảo toàn bộ bề mặt của dải giấy được tiếp xúc hoàn toàn với mặt thạch. - Khi đã đặt xong dải giấy không được dịch chuyển Etest khỏi vị trí. - Để các đĩa thạch vào điều kiện khí trường phù hợp cho loài vi khuẩn cần thử nghiệm tủ ấm thường hoặc tủ ấm CO2 nếu chủng vi khuẩn là H. influenzae, Streptococci, Neisseria, hộp chứa pack tạo khí trường vi hiếu khí hoặc kị khí.

- Sau ủ ấm 16 - 24 h và khi thấy rõ vi khuẩn mọc, đọc giá trị MIC ở điểm cắt của vùng ức chế hình elip với dải giấy. Không đọc kết quả khi bị lẫn hai hay nhiều chủng vi khuẩn, khi vi khuẩn mọc quá dày hoặc quá thưa.

- Làm tròn giá trị MIC ở điểm giữa hai bậc pha loãng lên giá trị cao hơn

trước khi phiên giải kết quả.

- Phiên giải kết quả MIC ra giá trị S, I hoặc R theo tài liệu của CLSI M100

cập nhật hàng năm.

- Với các kháng sinh diệt khuẩn, phải đọc giá trị MIC tại điểm vi khuẩn bị ức chế hoàn toàn. Với các kháng sinh kìm khuẩn, phải đọc giá trị MIC tại điểm vi khuẩn bị ức chế 80%.

*Có ý nghĩa được định nghĩa là mọc với số lượng lớn ở vùng 2 hoặc vùng lớn hơn trên đĩa nuôi cấy hoặc >103 đối với bệnh phẩm PSB hoặc >104 với bệnh

phẩm dịch rửa phế quản; mọc số lượng nhỏ trên đĩa nuôi cấy nhưng phù hợp với

hình ảnh căn nguyên trên tiêu bản nhuộm Gram cùng với hình ảnh tế bào viêm;

hoặc khuẩn lạc ở vùng 1 nhưng có rất ít hoặc không có vi hệ (thuần 90%) và trên

tiêu bản có hình ảnh tế bào viêm.

Vi sinh vật mọc với số lượng được coi là gây bệnh khi: khuẩn lạc của vi

khuẩn/vi nấm gây bệnh mọc tương đối nhiều và rất nhiều ở vùng thứ 2, và/ hoặc

vùng thứ 3, và/ hoặc vùng thứ 4.

PHỤ LỤC 8 CÁC CHẾ ĐỘ LIỀU CỦA MEROPENEM/IMIPENEM ĐƯỢC SỬ DỤNG ĐỂ MÔ PHỎNG MONTER CARLO

I. Mô phỏng dựa trên MIC giả định của vi khuẩn

Meropenem 0,5g q12h 180’ Imipenem 0,5g q12h 180’

1g q12h 180’ 1g q12h 180’

2g q12h 180’ 0,5g q8h 180’ 0,5g q8h 180’ 1g q8h 180’

1g q8h 180’ 0,5g q6h 180’

2g q8h 180’ 1g q6h 180’

0,5g q4h 180’ 1g q4h 180’

2g q4h 180’ 0,5g q4h 180’ 3g q24h - CI 4g q24h - CI

3g q6h 180’

3g q24h - CI 6g q24h - CI

8g q24h - CI 12g q24h - CI Tổng số: 14 chế độ liều Tổng số: 9 chế độ liều

II. Mô phỏng dựa trên MIC thực tế của vi khuẩn

Meropenem Imipenem

Chế độ liều theo tờ thông tin sản phẩm/y văn: 1g q6h 180’

2g q6h 180’ 0,25h q8h 180’ 0,5g q8h 180’ 0,25g q6h 180’ 0,5g q6h 180’ 1g q6h 180;

1g q8h 180’ 0,5g q8h 180’

2g q8h 180’ 3g q8h 180’ 1g q8h 180’ 0,5g q12h 180’

0,5g q12h 180’ 1g q12h 180’

1g q12h 180’ 0,25g q6h 30’

2g q12h 180’ 0,5g q8h 30’ 0,5g q6h 30’ 1g q6h 60’

1g q8h 30’ 0,5g q8h 30’

Imipenem Meropenem

1g q8h 60’ 2g q8h 30’

1g q24h 180’

2g q24h 180’

Chế độ liều theo thực tế:

0,5g q6h 60' 1g q6h 60'

0,5g q6h 240' 1g q6h 240'

1g q6h 240' 2g q6h 240'

0,5g q8h 60' 0,5g q8h 240' 0.75g q8h 240' 1g q8h 60'

1g q8h 240' 1g q8h 240'

2g q8h 60' 1g q8h 400'

1g q12h 60' 1g q12h 240'

2g q8h 240' 3g q8h 240' 0.5g q12h 240'

1g q12h 60'

1g q12h 240' 1g q12h 300'

1g q12h 360'

2g q12h 240' 2g q12h 360'

0,5g q24h 240'

1g q24h 240'

Tổng số: 33 chế độ liều Tổng số: 21 chế độ liều

Ghi chú CI: Truyền liên tục; Ký hiệu: a’: tiêm /truyền tĩnh mạch trong a phút.

PHỤ LỤC 9 KẾT QUẢ MÔ PHỎNG KHẢ NĂNG ĐẠT ĐÍCH PK/PD CỦA IMIPENEM VÀ MEROPENEM DỰA TRÊN DỮ LIỆU MIC GIẢ ĐỊNH

1. Mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của meropenem

Bảng P9.1 Khả năng đạt đích 40%T >MIC và 100%T >MIC meropenem với bệnh nhân có chức năng thận khác nhau

Liều

Clcr (ml/phút)

10≤ Clcr <25

25≤ Clcr <50

PI 0.5g q12h PI 1g q12h PI 2g q12h PI 0.5g q8h PI 1g q8h PI 2g q8h PI 3g q6h PI 0.5g q4h PI 1g q4h PI 2g q4h CI 3g q24h CI 6g q24h CI 8g q24h CI 12g q24h PI 0.5g q12h PI 1g q12h PI 2g q12h PI 0.5g q8h PI 1g q8h PI 2g q8h PI 3g q6h PI 0.5g q4h PI 1g q4h

0.125 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

0.25 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

0.5 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

40%T >MIC MIC (mg/L) 4 98.7 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 82.5 97.8 99.9 99.4 100 100 100 100 100

2 99.9 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 98.2 99.9 100 100 100 100 100 100 100

1 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 99.9 100 100 100 100 100 100 100 100

8 70 98.3 100 96.8 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 33 80.9 97.7 67 99 100 100 98.4 100

16 7.8 68.6 98.3 38.9 96.9 100 100 93.1 100 100 92.7 100 100 100 3.2 32.6 80.7 15.8 69.3 99.2 100 64.5 98.8

32 0 8 70.3 0.7 38.4 95.8 100 26.5 93.7 100 30.6 93.6 99.3 100 0 3.9 33.2 0.5 16.2 68.9 99.2 11.9 63.2

64 0 0 6.7 0 1.2 37.2 95.6 0.2 27.8 93.5 0.5 31.8 62.9 92.9 0 0 4.9 0 0.8 17.3 69.6 0.1 12.6

0.125 98.4 99.3 99.6 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 87.6 91.1 95.4 98.5 99.2 99.7 100 100 100

0.25 96.4 97.7 99.4 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 78.1 84.6 91 97.3 98.7 99.6 100 100 100

0.5 92.2 96.7 98.7 99.5 99.6 99.9 100 100 100 100 100 100 100 100 63.6 77.6 83.9 92.2 96.7 98.6 100 100 100

100%T >MIC MIC (mg/L) 4 35.2 63.5 83.3 78.1 93.8 98.4 100 99.8 100 100 100 100 100 100 15.3 29.2 48.2 41.4 66.3 84.5 98.5 98.3 99.9

2 63.2 80.3 90.4 95.3 98.1 99.7 100 100 100 100 100 100 100 100 30.2 48.2 65 66 84.8 92.6 99.9 99.8 99.9

1 81.3 92.1 96.4 99 99.6 99.7 100 100 100 100 100 100 100 100 51 62.8 76.4 84 94.6 96.3 100 100 100

8 8.2 33.9 60 39.6 80.3 93 99.8 94.2 100 100 100 100 100 100 3.3 15.3 29.3 15.8 41.3 64.8 95.2 69.4 98.8

16 0 6.3 32.4 2.5 40.1 77.8 98.3 13.7 95.3 100 90.7 100 99.9 100 0.2 3 13.7 1.2 16.8 40.6 83.7 6.2 72

32 0 0 5.7 0.1 1.6 42.3 88.9 0 14.2 95.5 28.7 90.9 97.8 99.9 0 0 3.2 0.1 0.7 15.5 61.4 0 7

64 0 0 0.1 0 0 1.8 56.1 0 0 15 0.4 30 59.5 89.7 0 0 0.2 0 0 1.3 26.8 0 0

Liều

Clcr (ml/phút)

50≤ Clcr< 130

PI 2g q4h CI 3g q24h CI 6g q24h CI 8g q24h CI 12g q24h PI 0.5g q12h PI 1g q12h PI 2g q12h PI 0.5g q8h PI 1g q8h PI 2g q8h PI 3g q6h PI 0.5g q4h PI 1g q4h PI 2g q4h CI 3g q24h CI 6g q24h CI 8g q24h CI 12g q24h

100 100 100 100 100 94.3 97.4 98.7 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 97.3 98.9 99.3 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

40%T >MIC MIC (mg/L) 100 99.9 100 100 100 36.7 67.5 83.2 73.7 93.1 99.2 100 93.2 99.9 100 91.6 99.3 99.9 100

100 100 100 100 100 69.5 82.1 89.8 93.3 98.7 100 100 99.8 100 100 99.6 100 100 100

100 100 100 100 100 80.8 90.3 94.3 98.8 99.9 100 100 100 100 100 100 100 100 100

100 97.5 100 100 100 4.2 38 68.1 26.2 72.3 92.2 100 70.7 95.6 99.9 65.6 89.9 95.7 99.2

99.9 60.4 98.2 99.8 100 0 5.2 37.5 1 25.1 72.7 98.3 19.1 71.3 93.4 18.8 65.4 79.8 91.7

99.5 11.4 59.1 80.2 97.8 0 0.1 7.4 0.1 1.1 26.2 77.8 1.1 20.3 72.5 0.3 18.2 37.5 66.3

67.1 0.9 13.4 28.2 62.3 0 0 0 0 0 1.3 25.3 0 1.4 20.4 0 0.8 4.1 19.6

100 100 100 100 100 46.9 55.7 64.9 77.5 82.6 88 97.2 100 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 37.5 45.2 55.2 67.7 75.2 83.6 96.3 99.4 99.7 99.9 100 100 100 100

100 100 100 100 100 26 35.9 48.5 56.1 69.8 78.4 92.6 97.2 98.7 99.3 99.9 100 100 100

100%T >MIC MIC (mg/L) 100 99.7 100 100 100 0.9 5.9 12 9.9 27.8 42.5 75.9 68.8 84.9 93.4 81.9 93.6 96.6 99

100 100 100 100 100 6.3 12 24.6 24.6 41 59 84.4 83.5 92.2 96.4 92.8 98.6 99.8 99.7

100 100 100 100 100 14.9 26.5 37.9 43.4 57.6 66.5 89.2 92.6 96.6 98.9 98 99.9 100 100

100 92.5 99.9 100 100 0 2 5.3 0.7 10.1 26.4 62.5 29.5 68 85.5 54.8 81.4 87.8 93.2

98.2 54.5 94.9 98.3 100 0 0 1 0 1.4 9.6 42 0.4 27.5 70.2 15.9 53.6 69.7 82.8

71.7 10.4 52.9 74.8 93.3 0 0 0.2 0 0.1 1.2 20.2 0 0.3 26.5 0.3 15 30.4 53.3

6 0.9 12.8 26.3 56.8 0 0 0 0 0 0 4.1 0 0 0.5 0 0.7 3.7 15.9

100 100 100 100 100 90.4 95.6 98 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Chú thích: chế độ liều có PTA>90% được tô màu xanh

Bảng P9.2 Khả năng đạt đích 40%T >MIC và 100%T >MIC meropenem đối với bệnh nhân dùng thuốc vận mạch và không dùng thuốc vận mạch

Liều

Clcr (ml/phút)

(40%T >MIC) MIC (mg/L) 4

2

0.125

0.25

0.5

1

64

0.125

0.25

8

16

32 (100%T >MIC) MIC (mg/L) 4

2

0.5

1

8

16

32

64

99.9 100 100

Có sử dụng thuốc vận mạch

PI 0.5g q12h PI 1g q12h PI 2g q12h PI 0.5g q8h PI 1g q8h PI 2g q8h

100 100 100 100 100 100

100 100 100

99 99.8 100 100 100 100

98.2 99.4 99.9 100 100 100

92.1 96.2 99.5 99.6 100 100

74 90 97.3 92.4 99.9 100

39.8 75.1 91.8 67.1 94.2 100

6.1 39 73.6 21.6 67 93.6

0 5.7 39.2 0.8 21.2 66

0 0 6.1 0 1.2 22

79.4 85.2 89.4 95.3 96.7 97.2

70.6 77.4 88 91 94.6 96.4

35.8 50.4 62.5 65.1 77.9 86

19.2 34.7 50.1 45.1 65.2 78

61.2 74.4 80 85.9 92.2 94.8

49.7 63.4 72.9 77 86.8 92

5.1 17.8 33 23.4 47 64.2

0 5.6 19.4 1.3 22.2 45.6

0 0 5.6 0 2.1 20.6

0 0 0 0 0 1.4

Liều

Clcr (ml/phút)

(40%T >MIC) MIC (mg/L)

(100%T >MIC) MIC (mg/L)

Không sử dụng thuốc vận mạch

PI 3g q6h PI 0.5g q4h PI 1g q4h PI 2g q4h CI 3g q24h CI 6g q24h CI 8g q24h CI 12g q24h PI 0.5g q12h PI 1g q12h PI 2g q12h PI 0.5g q8h PI 1g q8h PI 2g q8h PI 3g q6h PI 0.5g q4h PI 1g q4h PI 2g q4h CI 3g q24h CI 6g q24h CI 8g q24h CI 12g q24h

100 100 100 100 100 100 100 100 98 98.9 99.6 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 100 100 100 96.1 98 98.9 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 100 100 100 90.6 96.3 98.7 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 100 100 100 87.4 92.2 96 98.9 99.9 100 100 100 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 100 100 100 77.7 86.4 92.5 93.3 98.8 99.8 100 99.8 100 100 99.6 100 100 100

100 99.9 100 100 99.6 100 100 100 50.5 76.6 87.7 80.4 93.9 99.4 100 96.3 100 100 92.2 99.6 99.9 100

100 92.9 99.8 100 90.2 99.7 100 100 11.3 52.1 75.6 37.9 80.5 94.3 99.9 78.4 95.9 99.9 76.4 93.3 96.5 99.7

100 61.7 94.4 99.8 61.6 91 96.1 99.9 0.5 11.4 50.8 3.9 38.9 79.1 97.6 31.8 79.8 96.2 28.6 76.2 85.7 93.1

95.9 15.6 62.2 93.8 17.3 59.3 75.6 90 0 0.5 11.3 0 2.8 40.6 84.3 2.4 31.3 79.6 2.7 29.9 52.6 76.6

65.8 0.1 16.5 63.4 0.7 19.9 34.3 58.8 0 0 0.7 0 0 4.1 35.9 0 2.3 30.6 0 3.4 6.6 27.6

100 100 100 100 100 100 100 100 57.3 67 72.1 82.4 87 90.5 97.6 99.7 100 100 100 100 100 100

100 100 100 100 100 100 100 100 48.5 59.2 66.4 77.9 82 87.2 95.5 99.6 99.9 99.9 100 100 100 100

100 100 100 100 100 100 100 100 36.8 45.1 59.5 67.4 77.2 83.8 94 97.5 99.7 99.9 100 100 100 100

99.1 99.3 100 100 100 100 100 100 24.4 35.3 49.4 56 71.5 78.1 92 93.8 97.4 99.5 99.2 100 100 100

96.8 97.2 99.7 99.8 99.7 100 100 100 11.6 23.6 36.5 35.9 54.2 69.4 88 88.1 94.9 97.7 95.9 98.9 99.4 100

94.3 91.9 98.2 99.9 97.8 99.8 99.9 100 3.2 11.1 20.7 19.7 36.6 56.8 83 77.2 89 94.9 85.6 95.9 96.4 99

89.4 68.6 90.8 98.3 86 97.3 98.9 99.7 0.3 4.8 11.1 3.6 18.6 36.9 72.6 39.9 78.1 88.3 66.6 87.7 90.3 95.2

79.6 8 66.1 91.5 57.7 84.9 92 97.2 0 0.6 3.7 0 3.9 18.4 55.5 2.2 40.1 77.9 25.8 66.5 77.6 87.1

59.2 0 8.9 68.3 16.2 56.5 69.4 84.7 0 0 0.3 0 0 4 27 0 1.3 39.8 2.2 26.8 45.5 67.1

30.6 0 0 7.8 0.5 18.3 32.9 55.4 0 0 0 0 0 0.1 7.8 0 0 0.8 0 2.8 5.9 24.9

Chú thích: chế độ liều có PTA>90% được tô màu xanh

2. Mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của Imipenem

Bảng P9.3 Khả năng đạt đích 40%T >MIC và 100%T >MIC imipenem đối với bệnh nhân có chức năng thận khác nhau

40%T >MIC

100%T >MIC

MIC (mg/L)

Liều

Clcr (ml/phút)

0.125

0.25

64

0.125

2

4

1

0.5

8

16

32

0.25

0.5

1

2

4

8

16

32

64

PI 0.5g q12h

98.7

88.7

99.6

99.8

100

4.1

0.1

95.6

89.7

80.6

66.5

43.3

20.9

2.6

0.1

99.8

97.5

99.9

100

89.1

48.2

95.4

94.5

90.1

80.8

67.4

41.2

21.7

3.2

0.1

PI 1g q12h

100

99.8

100

87.9

23.3

0.5

99.5

99.1

97.1

92.4

82.3

58.1

20.8

0.9

PI 0.5g q8h

100

99.9

87.4

22.5

0.7

99.7

99.3

99.1

96.2

89.9

55.2

20.8

0.4

PI 1g q8h

Clcr <30

PI 0.5g q6h

100

98.5

56.6

3.7

100

99.9

99.6

98.9

95.6

82.6

52.4

12.3

0.3

100

98.6

100

99.9

99.8

98.9

95.8

83.3

51.7

10.7

0.1

PI 1g q6h

100

99.8

84.2

0.3

100

99.9

98.7

85.3

13.1

PI 0.5g q4h

100

18.2

0.3

100

99.4

77.8

16.9

0.3

CI 3g q24h

100

90.6

26.6

1.1

100

99.2

84.1

23.6

1.1

CI 4g q24h

96.1

78.2

99.6

99.9

99.8

100

33.7

1.4

88.9

69.2

55.3

34.8

11.6

1.1

PI 0.5g q12h

99.5

96.1

99.8

100

79.2

31.1

1.8

93.7

89.6

82.5

72.9

52.7

35.2

12.1

1.3

PI 1g q12h

100

78.4

14.1

0.2

98.9

96.4

93.4

85.6

68.8

41.6

12.1

0.3

PI 0.5g q8h

100

99.4

78.2

13.7

0.1

99.4

97.4

97.7

93.7

88.7

68.7

40.2

12.8

0.5

PI 1g q8h

100

95.8

39.6

0.9

100

99.8

99.1

97.3

73.7

37.9

6.8

0.1

PI 0.5g q6h

30≤ Clcr <60

100

38.4

1.1

100

99.9

99.4

99.2

96.3

90.3

72.7

37.2

5.9

PI 1g q6h

100

99.4

9.3

100

99.8

95.9

73.4

7.6

PI 0.5g q4h

100

98.7

69.8

12.4

0.3

100

99.8

96.8

63.6

11.2

0.3

CI 3g q24h

100

99.8

90.3

29.2

1.2

100

98.8

83.4

27.5

CI 4g q24h

PI 0.5g q12h

92.1

66.1

98.3

100

15.9

0.2

82.3

71.1

58.9

38.8

20.4

0.2

99.9

99.8

98.3

89.8

99.3

100

17.9

0.3

89.1

82.7

74.2

60.4

42.1

22.1

5.4

0.1

PI 1g q12h

99.9

98.7

100

62.9

6.5

96.8

94.7

75.6

55.3

27.4

0.3

PI 0.5g q8h

100

99.9

100

63.3

6.5

0.1

98.3

97.6

94.3

90.3

78.1

26.4

6.1

PI 1g q8h

60≤ Clcr <90

100

88.5

25.5

0.1

99.7

98.4

97.6

94.1

81.4

59.3

23.8

2.6

PI 0.5g q6h

100

99.8

88.3

25.3

0.4

99.8

99.5

99.1

97.7

92.4

82.4

58.6

21.5

3.4

PI 1g q6h

100

98.8

57.3

3.6

100

99.6

99.3

92.4

61.2

3.2

PI 0.5g q4h

100

95.8

52.9

3.7

100

99.5

90.6

46.3

3.2

CI 3g q24h

40%T >MIC

100%T >MIC

Liều

Clcr (ml/phút)

MIC (mg/L)

CI 4g q24h

100

99.3

79.3

17.9

0.2

99.9

96.8

69.7

0.2

100

PI 0.5g q12h

100

99.3

97.3

77.6

42.3

92.9

5.7

53.3

36.7

22.5

7.6

1.3

PI 1g q12h

100

99.9

99.1

92.9

97.5

43.8

5.6

75.4

36.7

19.7

8.6

1.9

PI 0.5g q8h

100

99.7

89.9

99.9

34.6

90.7

84.8

75.1

56.1

32.6

11.5

1.1

PI 1g q8h

100

99.8

100

90.3

35.2

1.1

94.2

91.5

85.1

71.5

55.6

33.8

11.4

1.2

100

99.6

100

Clcr ≥ 90

PI 0.5g q6h

71.7

8.2

98.6

93.3

80.8

62.2

33.7

8.5

0.8

PI 1g q6h

100

99.8

72.7

8.6

0.1

98.5

98.7

96.4

91.7

83.2

63.7

36.1

8.5

0.9

PI 0.5g q4h

100

32.8

100

99.8

98.9

94.7

35.1

0.6

CI 3g q24h

100

99.8

100

85.9

0.5

100

99.9

97.3

0.4

CI 4g q24h

100

96.2

5.6

0.1

100

99.9

45.8

4.8

Chú thích: chế độ liều có PTA>90% được tô màu xanh

PHỤ LỤC 10 KẾT QUẢ MÔ PHỎNG KHẢ NĂNG ĐẠT ĐÍCH PK/PD CỦA IMIPENEM VÀ MEROPENEM DỰA TRÊN DỮ LIỆU MIC THỰC TẾ

1. Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của meropenem

Bảng P10.1. Các chế độ liều của meropenem đạt CFR ≥ 80% với đích 40%T>MIC, 100%T>MIC

CFR50a

CFR90b

CFR

40%T>MIC

100%T>MIC

40%T>MIC 100%T>MIC

Thời gian truyền

Nhóm bệnh nhân theo chức năng thận

0,5g q8h 30’; 1g q8h 30’; 2g q8h 30’ 1g q6h 60'; 1g q8h 60'; 1g q12h 60'

2g q8h 30' 1g q6h 60'; 1g q8h 60'

30 phút/60 phút

3g q8h

180 phút

1g q6h; 2g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h; 2g q8h; 3g q8h

50≤ Clcr ≤130

3g q8h 240'

>180 phút

1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 0,75g q8h 240'; 1g q8h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; 2g q12h 360'; 1g q8h 400'.

1g q6h; 2g q6h; 0,25g q8h; 0,5g q8h; 1g q8h; 2g q8h; 3g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h; 2g q12h. 1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 0,75g q8h 240'; 1g q8h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; 0,5g q12h 240'; 1g q12h 240'; 2g q12h 240'; 0,5g q24h 240'; 1g q24h 240' 1g q12h 300'; 1g q12h 360'; 2g q12h 360'; 1g q8h 400'.

2g q8h 30’

0,5g q8h 30’; 1g q8h 30’; 2g q8h 30’ 1g q6h 60'; 1g q8h 60'; 1g q12h 60'

30 phút/60 phút

25≤ Clcr <50

180 phút

2g q6h; 2g q8h; 3g q8h.

1g q6h; 2g q6h; 0,25h q8h; 0,5g q8h; 1g q8h; 2g q8h; 3g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h; 2g q12h; 1g q24h; 2g q24h.

0,5g q8h 30’; 1g q8h 30’; 2g q8h 30’ 1g q6h 60'; 1g q8h 60'; 1g q12h 60' 1g q6h; 2g q6h; 0,25h q8h; 0,5g q8h; 1g q8h; 2g q8h; 3g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h; 2g q12h.

CFR50a

CFR90b

CFR

40%T>MIC

100%T>MIC

40%T>MIC 100%T>MIC

Thời gian truyền

Nhóm bệnh nhân theo chức năng thận

>180 phút

2g q6h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'

1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 0,75g q8h 240'; 1g q8h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; 0.5g q12h 240'; 1g q12h 240'; 2g q12h 240'; 0,5g q24h 240'; 1g q24h 240' 1g q12h 300'; 1g q12h 360'; 2g q12h 360'; 1g q8h 400'.

2g q8h 30’ 1g q6h 60'.

0,5g q8h 30’; 1g q8h 30’; 2g q8h 30’ 1g q6h 60'; 1g q8h 60'; 1g q12h 60'.

30 phút/60 phút

2g q6h; 3g q8h

180 phút

2g q6h; 3g q8h

1g q6h; 2g q6h; 0,25h q8h; 0,5g q8h; 1g q8h; 2g q8h; 3g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h; 2g q12h; 1g q24h; 2g q24h.

1g q6h; 2g q6h; 2g q8h; 3g q8h; 2g q12h.

Clcr < 25

2g q6h 240'; 3g q8h 240'

>180 phút

1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; 2g q12h 240'; 2g q12h 360'.

1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; q12h 2g 240'; 2g q12h 360'

1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 0,75g q8h 240'; 1g q8h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; 0,5g q12h 240'; 1g q12h 240'; 2g q12h 240'; 0,5g q24h 240'; 1g q24h 240' 1g q12h 300'; 1g q12h 360'; 2g q12h 360'; 1g q8h 400'.

1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 0,75g q8h 240'; 1g q8h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; 0,5g q12h 240'; 1g q12h 240'; 2g q12h 240' 1g q12h 300'; 1g q12h 360'; 2g q12h 360'; 1g q8h 400'. 0,5g q8h 30’; 1g q8h 30’; 2g q8h 30’ 1g q6h 60'; 1g q8h 60'; 1g q12h 60'. 1g q6h; 2g q6h; 0,25h q8h; 0,5g q8h; 1g q8h; 2g q8h; 3g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h; 2g q12h; 2g q24h 1g q6h 240'; 2g q6h 240'; 0,75g q8h 240'; 1g q8h 240'; 2g q8h 240'; 3g q8h 240'; 0,5g q12h 240'; 1g q12h 240'; 2g q12h 240'; 1g q24h 240' 1g q12h 300'; 1g q12h 360'; 2g q12h 360'; 1g q8h 400'.

aCFR trên 50% quần thể; bCFR trên 90% quần thể; Ký hiệu: a’: tiêm /truyền tĩnh mạch trong a phút.

2. Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD của imipenem

Bảng P10.2. Các chế độ liều của Imipenem đạt CFR ≥ 80% với đích 40% T>MIC, 100% T>MIC của Imipenem

CFR50

CFR90

CFR

Thời gian truyền

40%T>MIC

100%T>MIC

40%T>MI C

100%T >MIC

40%T>MI C

100%T >MIC

Nhóm bệnh nhân theo chức năng thận

30 phút/60 phút

0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 1g q8h 60’. 0,5g q6h 60'; 2g q8h 60'

0,25g q6h 30’; 0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 0,5g q8h 30’; 1g q8h 60’. 0,5g q6h 60'; 0,5g q8h 60'; 2g q8h 60'; 1g q12h 60'.

Clcr ≥90

180 phút

0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 1g q8h.

0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h.

>180 phút

0,5g q6h 240'; 1g q6h 240'; 0,5g q8h 240'; 1g q8h 240'; 1g q12h 240'.

30 phút/60 phút

0,25g q6h 30’; 0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 0,5g q8h 30’; 1g q8h 60’. 0,5g q6h 60'; 0,5g q8h 60'; 2g q8h 60'; 1g q12h 60'.

60≤ Clcr <90

180 phút

0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h.

0,5g q6h 240'; 1g q6h 240'; 0,5g q8h 240'; 1g q8h 240'. 0,25g q6h 30’; 0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 0,5g q8h 30’; 1g q8h 60’. 0,5g q6h 60'; 0,5g q8h 60'; 1g q8h 60'; 2g q8h 60'. 0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h.

>180 phút

0,5g q6h 240'; 1g q6h 240'; 0,5g q8h 240'; 1g q8h 240'; 1g q12h 240'

CFR50

CFR90

CFR

Thời gian truyền

40%T>MIC

100%T>MIC

40%T>MI C

100%T >MIC

40%T>MI C

100%T >MIC

Nhóm bệnh nhân theo chức năng thận

2g q8h 60'

30 phút/60 phút

0,25g q6h 30’; 0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 0,5g q8h 30’; 1g q8h 60’. 0,5g q6h 60'; 0,5g q8h 60'; 2g q8h 60'; 1g q12h 60';

30≤ Clcr <60

180 phút

0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h.

>180 phút

0,5g q6h 240'; 1g q6h 240'; 0,5g q8h 240'; 1g q8h 240'; 1g q12h 240'.

2g q8h 60'

30 phút/60 phút

0,25g q6h 30’; 0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 0,5g q8h 30’; 1g q8h 60’ 0,5g q6h 60'; 0,5g q8h 60'; 2g q8h 60'; 1g q12h 60'

0,25g q6h 30’; 0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 0,5g q8h 30’; 1g q8h 60’. 0,5g q6h 60'; 0,5g q8h 60'; 2g q8h 60'; 1g q12h 60'. 0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h; 1g q12h. 0,5g q6h 240'; 1g q6h 240'; 0,5g q8h 240'; 1g q8h 240'; 1g q12h 240'. 0,25g q6h 30’; 0,5g q6h 30’; 1g q6h 60’; 0,5g q8h 30’; 1g q8h 60’ 0,5g q6h 60'; 0,5g q8h 60'; 2g q8h 60'; 1g q12h 60'.

Clcr <30

1g q6h

180 phút

0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h.

0,25g q6h; 0,5g q6h; 1g q6h; 0,5g q8h; 1g q8h; 0,5g q12h; 1g q12h

>180 phút

0,5g q6h 240'; 1g q6h 240'; 0,5g q8h 240'; 1g q8h 240'; 1g q12h 240'

aCFR trên 50% quần thể; bCFR trên 90% quần thể; Ký hiệu: a’: tiêm /truyền tĩnh mạch trong a phút.

PHỤ LỤC 11

DỰ THẢO MẪU PHIẾU YÊU CẦU SỬ DỤNG CARBAPENEM

I.Nội dung tại khoa lâm sàng Họ tên người bệnh:

Ngày/tháng/năm Khoa:

Mã bệnh án:

Giới: Nam/Nữ

Cân nặng:

Dị ứng:

Tuổi: Độ thanh thải creatinin (ml/ph): Lọc máu HD (24/48/72 giờ): Có □ Không □ Lọc máu liên tục: Có □ Không □ Lý do chỉ định carbapenem: □ Chỉ định kinh nghiệm, là phác đồ ban đầu

Lựa chọn chẩn đoán nhiễm khuẩn: □ Viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi bệnh thở máy mức độ nặng □ Nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn □ Nhiễm khuẩn da mô mềm nặng □ Viêm tụy cấp nhiễm khuẩn □ Viêm phúc mạc thứ phát □ Sốt giảm bạch cầu trung tính □ Viêm màng não

□ Chỉ định kinh nghiệm, là phác đồ thay thế do đáp ứng lâm sàng kém với phác đồ ban đầu

□ Nhiễm khuẩn phụ khoa □ Sốt giảm BC trung tính □ Viêm nội tâm mạc □ Nhiễm khuẩn huyết/Sốc nhiễm khuẩn □ Khác (ghi rõ):……………

□ NK tiết niệu □ NK ổ bụng □ NK da, mô mềm □ NK cơ, xương, khớp □ Viêm tụy cấp □ Áp xe gan □ NK đường mật

Lựa chọn chẩn đoán nhiễm khuẩn: □ VP cộng đồng □ VP bệnh viện □ VP thở máy □ Tràn mủ màng phổi □ Đợt cấp COPD □ NK thần kinh TW Phác đồ đã dùng: Mô tả đáp ứng lâm sàng (nhiệt độ, BC, BCTT, CRP, PCT, …):…………..

□ Chỉ định khi đã biết vi khuẩn gây bệnh đa kháng thuốc

Mẫu bệnh phẩm: Tên vi khuẩn đích: Kết quả kháng sinh đồ:

S I R

Phác đồ kháng sinh yêu cầu

Cách dùng

Kháng sinh (tên hoạt chất, hàm lượng)

Liều dùng/lần (liều nạp nếu có)

Khoảng cách dùng

Thời gian điều trị (ngày)

Bác sĩ điều trị (Ký, ghi rõ họ tên)

Lãnh đạo khoa lâm sàng (Ký, ghi rõ họ tên)

Ngày/tháng/năm

II. Ý kiến của ban QLSDKS

Thống nhất sử dụng kháng sinh như trên □ Có □ Không

Ý kiến khác:

Người được ban QLSDKS phân công (Ký, ghi rõ họ tên)

QLSDKS: Quản lý sử dụng kháng sinh; ƯTQL: Ưu tiên quản lý

PHỤ LỤC 12 DỰ THẢO QUY TRÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

1. Mục đích, đối tượng áp dụng

1.1. Mục đích

Quy trình thống nhất cách sử dụng carbapenem trong toàn bệnh viện, góp phần

để quản lý việc dùng các kháng sinh carbapenem an toàn, hợp lý, hiệu quả.

Các hoạt chất carbapenem áp dụng quy trình này bao gồm: meropenem,

imipenem.

1.2. Đối tượng áp dụng

Áp dụng đối với tất cả các bác sĩ lâm sàng, bác sĩ của khoa Vi sinh vật, bác sĩ

của khoa Kiểm soát nhiễm khuẩn, dược sĩ trong Bệnh viện. 2. Trách nhiệm

Những người thực hiện có trách nhiệm thực hiện đúng quy trình, mọi sự thay

đổi so với quy trình phải được giám sát chặt chẽ và báo cáo Giám đốc bệnh viện. 3. Các tài liệu liên quan, thuật ngữ và định nghĩa

3.1. Các tài liệu liên quan

- Quyết định 5631/QĐ-BYT ngày 31 tháng 12 năm 2020 của Bộ trưởng Bộ Y

tế về “Hướng dẫn thực hiện quản lý kháng sinh trong bệnh viện”.

- Thông tư 30/2018/TT-BYT ngày 30 tháng 10 năm 2018 của Bộ trưởng Bộ Y tế “Thông tư ban hành danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với các thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế”.

3.2. Viết tắt

- DSLS: Dược sĩ lâm sàng - BS: Bác sĩ điều trị

4. Nội dung quy trình sử dụng carbapenem theo yêu cầu

Lưu đồ

Biểu mẫu/phụ lục

Trách nhiệm

Xác định bệnh nhân chỉ định carbapenem

yêu

cầu

Hội chẩn chỉ định

Căn cứ vào các đặc điểm nhiễm khuẩn của bệnh nhân và Hướng dẫn sử dụng carbapenem của Bệnh viện (phụ lục 12.1). - BS hội chẩn thống nhất chỉ định carbapenem cho bệnh nhân. - BS điền đầy đủ các thông tin vào “Phiếu dụng sử carbapenem” (phụ lục 12.3).

carbapenem cho bệnh nhân

Lưu đồ

Biểu mẫu/phụ lục

Trách nhiệm

DSLS

Duyệt sử dụng

Dược sĩ

- Trong giờ hành chính: điều dưỡng chuyển “Phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem” (phụ lục 12.3) đến Khoa Dược lâm sàng để duyệt sử dụng. Ngoài giờ hành chính và ngày nghỉ, điều dưỡng liên lạc và gửi phiếu cho trực dược. - DSLS dựa vào “Hướng dẫn sử dụng carbapenem” (Phụ lục 12.1) để xét duyệt sử dụng carbapenem. DSLS phê duyệt sử dụng khi phù hợp tiêu chí, tư vấn về chế độ liều khi duyệt phiếu (phụ lục 12.2), các nội dung liên quan xét nghiệm vi sinh, MIC. DSLS trao đổi trực tiếp kết quả xét duyệt (đồng thuận hoặc không đồng thuận) với BS để thống nhất. BS sẽ kê đơn theo thống nhất với DSLS. Thời hạn DSLS trả lời kết quả cho BS là tối đa 30 phút kể từ khi nhận sử dụng cầu “Phiếu yêu được carbapenem” (phụ lục 12.3). - DSLS ghi ý kiến vào “Phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem” (lưu bản copy tại Khoa Dược) và gửi lại cho bộ phận cấp phát thuốc của khoa Dược. - Cấp phát carbapenem theo như “Phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem” đã có ý kiến của DSLS và gửi lại cho khoa lâm

Cấp phát

BS Điều dưỡng

sàng. - Điều dưỡng thực hiện thuốc theo y lệnh của BS. - BS kí xác nhận đã xem nội dung DSLS ghi trong “Phiếu yêu cầu sử dụng carbapenem” và lưu lại vào bệnh án giấy.

Thực hiện thuốc

Lưu đồ

Biểu mẫu/phụ lục

Trách nhiệm

BS DSLS

- BS theo dõi đáp ứng của người bệnh và độ an toàn của thuốc, đặc biệt là chức năng thận để có quyết định phù hợp (tăng/giảm liều hoặc dừng carbapenem) - DSLS phối hợp với BS trong việc giám sát các ngày sử dụng carbapenem tiếp theo thông qua Phần mềm quản lý bệnh viện và bệnh án giấy ở khoa, và trao đổi với BS trong các trường hợp việc sử dụng carbapenem cần được điều chỉnh để đảm bảo phù hợp với Hướng dẫn sử dụng carbapenem về các khía cạnh: liều dùng, xuống thang, ngừng kháng sinh

Theo dõi

PHỤ LỤC 12.1: HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ (ÁP DỤNG CHO BỆNH NHÂN NGƯỜI LỚN)

1. Chỉ định

1.1. Các chỉ định được phê duyệt theo tờ HDSD hoặc khuyến cáo của BYT

Meropenem Imipenem

Chỉ định Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện Viêm phổi liên quan đến thở máy Viêm phổi cộng đồng Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính khi bệnh nhân có nguy cơ nhiễm Pseudomonas Tràn mủ màng phổi Nhiễm khuẩn đường niệu có biến chứng Nhiễm khuẩn phụ khoa (như viêm nội mạc tử cung, các bệnh lý viêm vùng chậu) Nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng Viêm màng não Nhiễm khuẩn huyết Viêm nội tâm mạc Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng Áp xe gan do vi khuẩn Viêm tụy cấp có hoại tử hoặc nhiễm khuẩn Viêm phúc mạc Nhiễm khuẩn đường mật Sốt giảm bạch cầu hạt trung tính Nhiễm khuẩn xương - khớp Viêm cơ, áp xe cơ nhiễm khuẩn 1.2. Vị trí của carbapenem trong điều trị

1.2.1. Phác đồ kinh nghiệm

Trong phác đồ điều trị ban đầu:

- Viêm phổi bệnh viện mức độ nặng (suy hô hấp hoặc sốc nhiễm khuẩn) hoặc viêm phổi bệnh thở máy mức độ nặng

- Sepsis/sốc sepsis hoặc nhiễm khuẩn huyết nghi ngờ do vi khuẩn Gram âm

- Nhiễm khuẩn da mô mềm nặng (bỏng, viêm mô tế bào ở bệnh nhân đái tháo đường, …)

- Viêm tụy cấp nhiễm khuẩn, viêm phúc mạc thứ phát

- Sốt giảm bạch cầu trung tính - Viêm màng não*

Trong phác đồ điều trị thay thế:

- Các tình trạng nhiễm khuẩn (hô hấp, huyết học, tiết niệu, da mô mềm, cơ xương khớp, ổ bụng, phụ khoa…) khi bệnh nhân không đáp ứng hoặc kém đáp ứng với phác đồ chứa cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase (như piperacillin/tazobactam)

1.2.2. Phác đồ điều trị theo đích vi khuẩn

- Điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đã đề kháng hoặc kém đáp ứng hoặc không đáp ứng với kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase, ertapenem và còn nhạy cảm với carbapenem.

- Lưu ý: với các chủng vi khuẩn sinh ESBL, trên kháng sinh đồ có thể trả kết quả vi khuẩn còn nhạy cảm với kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, 4 hoặc penicillin/chất ức chế betalactamase (như piperacillin/tazobactam). Nhưng nếu đáp ứng lâm sàng không chắc chắn, có thể cân nhắc sử dụng carbapenem.

1.3. Lưu ý thực hiện xét nghiệm vi sinh khi chỉ định carbapenem

1.3.1. Đối với chỉ định theo kinh nghiệm

- Tất cả các trường hợp chỉ định carbapenem theo kinh nghiệm bắt buộc phải được lấy mẫu bệnh phẩm (tốt nhất là trước khi dùng kháng sinh carbapenem và khi đáp ứng lâm sàng kém trong quá trình sử dụng carbapenem).

1.3.2. Đối với chỉ định theo đích vi khuẩn

- Nếu vi khuẩn còn nhạy cảm hoặc trung gian với carbapenem (kết quả từ máy tự động): không cần chỉ định E-test để xác định MIC carbapenem

- Nếu vi khuẩn đã đề kháng carbapenem và máy tự động trả kết quả MIC ≤ 16 mg/L: cần chỉ định E-test để xác định MIC carbapenem. Kết quả MIC sẽ là căn cứ để quyết định tiếp tục kê đơn carbapenem có kèm theo tối ưu hóa liều theo PK/PD

- Nếu vi khuẩn đã đề kháng carbapenem và máy tự động trả kết quả MIC > 16 mg/L cân nhắc liệu pháp điều trị thay thế khác hơn là tiếp tục hoặc bắt đầu sử dụng carbapenem.

- Nếu vi khuẩn đã đề kháng carbapenem và máy tự động không trả kết quả giá trị MIC: cần chỉ định E-test để xác định MIC carbapenem. Kết quả MIC sẽ là căn cứ để quyết định tiếp tục kê đơn carbapenem có kèm theo tối ưu hóa liều dựa trên nguyên lý PK/PD hoặc quyết định kê đơn phác đồ thay thế.

2. Liều dùng 2.1. Liều theo kinh nghiệm - Áp dụng chế độ liều này trong chỉ định theo kinh nghiệm, khi chưa có kết quả kháng sinh đồ và MIC với carbapenem - Kê đơn dựa theo chế độ liều theo tờ TTSP tại viện (Bảng 1 và Bảng 2 dưới đây).

- Ngoài ra, trong trường hợp chỉ định kinh nghiệm mà bác sĩ nghi ngờ vi khuẩn có MIC tăng, bác sĩ có thể liên hệ dược lâm sàng để thảo luận về chế độ liều tối ưu dựa trên cân nhắc các đặc điểm vi sinh địa phương, PK/PD của carbapenem.

Bảng 1. Khuyến nghị chế độ liều meropenem Ở người bệnh có chức năng thận bình thường (50≤ Clcr< 130 ml/phút)

Loại nhiễm khuẩn Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy nặng Nhiễm khuẩn tiết niệu có yếu tố phức tạp Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng Nhiễm khuẩn sản khoa Nhiễm khuẩn da mô mềm biến chứng Viêm màng não mủ Sốt giảm bạch cầu trung tính Viêm phế quản phổi ở người bệnh xơ nang Khi nghi ngờ vi khuẩn giảm nhạy cảm

Liều 1 lần 0,5g – 1 g 0,5g – 1 g 0,5g – 1 g 0,5g – 1 g 0,5g – 1 g 2g 1g 2g 2g

Tần suất Q8h Q8h Q8h Q8h Q8h Q8h Q8h Q8h Q8h

Liều hiệu chỉnh dựa trên chức năng thận

Thanh thải creatinin (ml/phút) 50≤ Clcr< 130 26 < Clcr < 50 Clcr <25

Chế độ liều 1 (tương ứng 1,5g/ngày) 0,5g q8h 0,5g q12h 0,25g q12h

Chế độ liều 2 (tương ứng 3g/ngày) 1g q8h 1g q12h 0,5g q12h

Chế độ liều 3 (tương ứng 6g/ngày) 2g q8h 2g q12h 1g q12h

Bảng 2. Khuyến nghị chế độ liều imipenem/cilastatin (liều theo imipenem) Ở người bệnh có chức năng thận bình thường (ClCr>90 ml/phút)

Loại nhiễm khuẩn

Khoảng liều thông thường

Liều 1 lần 0,5 g 1g 1g

Tần suất Q6h Q8h Q6h

Q6h

Nhiễm khuẩn nghi do vi khuẩn giảm nhạy cảm (ví dụ: Pseudomonas aeruginosa) Nhiễm khuẩn nặng (ví dụ: Sốt giảm bạch cầu trung tính)

Liều hiệu chỉnh dựa trên chức năng thận

Thanh thải creatinin (ml/phút) ClCr>90 60≤ Clcr <90 30≤ Clcr <60 Clcr<30

Chế độ liều 1 (tương ứng 2g/ngày) 0,5g q6h 0,4g q6h 0,3g q6h 0,2g q6h

Chế độ liều 2 (tương ứng 3g/ngày) 1g q8h 0,5g q6h 0,5g q8h 0,5g q12h

Chế độ liều 3 (tương ứng 4g/ngày) 1g q6h 0,75g q8h 0,5g q6h 0,5g q12h

2.2. Chế độ liều khi biết đích vi khuẩn gây bệnh

Dựa trên kết quả phân lập vi khuẩn và kết quả kháng sinh đồ, lựa chọn chế độ liều phù hợp để tối đa hóa khả năng đạt T>MIC. Các bác sĩ có thể liên hệ dược lâm sàng để thảo luận về chế độ liều tối ưu

3. Cách dùng

Meropenem

Imipenem

Đường dùng: Truyền tĩnh mạch Cách pha: Hoàn nguyên mỗi lọ 500/500 imipenem/cilastatin với 10 ml dung môi

Đường dùng: Truyền tĩnh mạch Cách pha: Hoàn nguyên và pha loãng bằng dung môi (NaCl 0,9% hoặc Glucose 5%) để thu được dung dịch có

(NaCl 0,9% hoặc Glucose 5%) thu được

nồng độ cuối cùng từ 1 - 20 mg/ml.

dung dịch cuối có nồng độ xấp xỉ 5 mg/ml

Thuốc sau khi pha nên được truyền

imipenem. Sau đó, tiếp tục pha loãng thu

được 100 ml dung dịch để truyền. Thuốc

liều

sau khi pha nên được truyền ngay. Cách truyền: - Truyền quãng ngắn, mỗi liều 500/500 mg imipenem/cilastatin truyền trong 20 - lớn hơn 500/500 mg 30 phút, imipenem/cilastatin cần truyền trong 40 - 60 phút.

ngay. Cách truyền: - Truyền quãng ngắn trong 15 - 30 phút. - Truyền kéo dài để tối ưu hóa đích T>MIC: truyền 3 tiếng. Áp dụng trong các trường hợp điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn nghi ngờ/do vi khuẩn giảm nhạy cảm. Khi đó, nên truyền quãng ngắn đối với liều dùng đầu tiên và truyền kéo dài đối với các liều tiếp theo

- Truyền kéo dài để tối ưu hóa đích T>MIC: truyền 3 tiếng. Áp dụng trong các trường hợp điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn nghi ngờ/do vi khuẩn giảm nhạy cảm. Khi đó, nên truyền quãng ngắn đối với liều dùng đầu tiên và truyền kéo dài đối với các liều tiếp theo

4. Theo dõi bệnh nhân khi dùng thuốc

- Theo dõi các biến cố bất lợi khi dùng thuốc

- Theo dõi đáp ứng lâm sàng và các kết quả vi sinh trên bệnh nhân, từ đó kịp thời

xuống thang điều trị hoặc lên thang điều trị phù hợp

- Cân nhắc chuyển đổi IV - PO khi phù hợp

- Đánh giá đáp ứng lâm sàng và đáp ứng vi sinh để ngừng kháng sinh

PHỤ LỤC 12.2. HƯỚNG DẪN CHI TIẾT VỀ CHẾ ĐỘ LIỀU CARBAPENEM

1. Chế độ liều kinh nghiệm dựa trên mô phỏng theo phân bố MIC

1.1. Chế độ liều kinh nghiệm meropenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-)

CFR50a CFR90b CFR

Thời gian truyền 40%T>MIC 100%T>MIC 40%T>MIC 100%T>MIC 40%T>MIC 100%T>MIC Nhóm chức năng thận (ml/phút)

30 phút/60 phút - 3g q8h 30’ - - 2g q8h 30' 1g q8h 60'

50≤ Clcr ≤130

180 phút 3g q8h 3g q8h - - 0,5g q8h 1g q8h 2g q8h

30 phút/60 phút 2g q8h 30’ 2g q8h 30’ 0,5g q8h 30’ 1g q12h 60' 2g q12h 60’ 0,25g q8h 0,5g q12h 1g q12h 2g q12h 0,5g q8h 30’ 1g q12h 60'

25≤ Clcr <50 180 phút 2g q8h 2g q8h - - 0,25g q8h 0,5g q12h 1g q24h

aCFR trên 50% quần thể; bCFR trên 90% quần thể

30 phút/60 phút 1g q6h 60' 1g q6h 60' - - 0,5g q8h 30’ 1g q12h 60' Clcr < 25 180 phút 2g q12h 2g q6h 2g q12h 2g q6h 0,25g q8h 1g q24h 0,5g q8h 30’ 1g q12h 60' 0,25g q8h 0,5g q12h 1g q8h 1g q12h 0,5g q8h 30’ 1g q12h 60' 0,25g q8h 0,5g q12h 1g q12h

1.2. Chế độ liều kinh nghiệm imipenem gợi ý trên vi khuẩn gram (-)

CFR50a CFR90b CFR

Thời gian truyền 40%T>MIC 100%T>MIC 40%T>MIC 100%T>MIC 40%T>MIC 100%T>MIC Nhóm chức năng thận (ml/phút)

- - - - 30 phút/60 phút 0,5g q6h 30’ 1g q8h 60’ Clcr ≥90

180 phút - - - -

- - - - 30 phút/60 phút 0,25g q6h 0,5g q6h 1g q8h 0,25g q6h 30’ 0,5g q8h 30’ 1g q8h 60' 60≤ Clcr <90

180 phút - - - - 0,25g q6h 0,5g q6h 1g q8h

- - 2g q8h 60' 2g q8h 60' 30 phút/60 phút 30≤ Clcr <60 180 phút - - - -

- - 2g q8h 60' 2g q8h 60' 30 phút/60 phút Clcr <30

aCFR trên 50% quần thể; bCFR trên 90% quần thể

180 phút - - 1g q6h 1g q6h 0,25g q6h 30’ 0,5g q8h 30’ 1g q12h 60' 0,25g q6h 0,5g q12h 1g q12h 0,25g q6h 30’ 0,5g q6 60’ 1g q12h 60' 0,25g q6h 0,5g q8h 0,5g q12h 1gq12h 0,5g q6h 30’ 0,5g q8h 60’ 0,25g q6h 0,5g q12h 1g q12h. 0,25g q6h 30’ 0,5g q8h 30' 1g q12h 60' 0,25g q6h 0,5g q12h 1g q12h 0,25g q6h 30’ 0,5g q6h 60' 0,25g q6h 0,5g q8h 1g q12h. 0,25g q6h 30’ 0,5g q8h 30' 1g q12h 60' 0,25g q6h 0,5g q12h 1g q12h

2. Chế độ liều khi đã biết đích vi khuẩn gây bệnh và MIC 2.1. Chế độ liều meropenem gợi ý khi biết đích vi khuẩn gây bệnh

Meropenem Vi khuẩn 40% T>MIC 100% T>MIC Điểm gãy (mg/l) Chức năng thận (ml/phút)

<25

I: 2 25-50

50-130 Enterobacteriaceae <25

R: 4 25-50

50-130

<25

25-50 I: 4

50-130 A. baumannii <25

25-50 R: 8

50-130

<25

25-50 I: 4

50-130 P. aeruginosa <25

25-50 R: 8

50-130 PI 0,5g q12h (99.9) PI 0,5g q12h (98.2) PI 0,5g q8h (93.3) PI 0,5g q12h (98.7) PI 1g q12h (97.8) PI 1g q8h (93.1) PI 0,5g q12h (98.7) PI 1g q12h (97.8) PI 1g q8h (93.1) PI 1g q12h (98.3) PI 2g q12h (97.7) PI 2g q8h (92.2) PI 0,5g q12h (98.7) PI 1g q12h (97.8) PI 1g q8h (93.1) PI 1g q12h (98.3) PI 2g q12h (97.7) PI 2g q8h (92.2) PI 2g q12h (90.4) PI 2g q8h (92.6) PI 1g q4h (92.2) PI 1g q8h (93.8) PI 3g q6h (98.5) PI 2g q4h (93.4) PI 1g q8h (93.8) PI 3g q6h (98.5) PI 2g q4h (93.4) PI 2g q8h (93) PI 3g q6h (95.2) CI 12g q24h (93.2) PI 1g q8h (93.8) PI 3g q6h (98.5) PI 2g q4h (93.4) PI 2g q8h (93) PI 3g q6h (95.2) CI 12g q24h (93.2) Chú thích: PI: truyền kéo dài trong 3h

CI: truyền liên tục

2.2. Chế độ liều imipenem gợi ý khi biết đích vi khuẩn gây bệnh

Vi khuẩn Điểm gãy (mg/l) Chức năng thận (ml/phút)

<30

30-60 I: 2 60-90

≥ 90 Enterobacteriaceae <30

30-60 R: 4 60-90

≥ 90

<30

30-60 I: 4 60-90

≥ 90 A. baumannii <30

30-60 R: 8 60-90

≥ 90

<30

30-60 I: 4 60-90

≥ 90 P. aeruginosa <30

30-60 R: 8 60-90

≥ 90 Imipenem 40% T>MIC 100% T>MIC PI 0,5g q12h (98.7) PI 0,5g q12h (96.1) PI 0,5g q12h (92.1) PI 1g q12h (92.9) PI 1g q12h (97.5) PI 1g q12h (96.1) PI 0,5g q8h (98.7) PI 1g q8h (99.8) PI 1g q12h (97.5) PI 1g q12h (96.1) PI 0,5g q8h (98.7) PI 1g q8h (99.8) PI 1g q8h (99.9) PI 1g q8h (99.4) PI 1g q8h (98) PI 1g q8h (90.3) PI 1g q12h (97.5) PI 1g q12h (96.1) PI 0,5g q8h (98.7) PI 1g q8h (99.8) PI 1g q8h (99.9) PI 1g q8h (99.4) PI 1g q8h (98) PI 1g q8h (90.3) PI 0,5g q6h (95.6) PI 0,5g q6h (91) PI 1g q6h (92.4) PI 0,5g q4h (94.7) PI 1g q6h (95.8) PI 1g q6h (90.3) PI 0,5g q4h (92.4) CI 3g q24h (97.3) PI 1g q6h (95.8) PI 1g q6h (90.3) PI 0,5g q4h (92.4) CI 3g q24h (97.3) CI 3g q24h (99.4) CI 3g q24h (96.8) CI 3g q24h (90.6) CI 3g q24h (97.3) PI 1g q6h (95.8) PI 1g q6h (90.3) PI 0,5g q4h (92.4) CI 3g q24h (97.3) CI 3g q24h (99.4) CI 3g q24h (96.8) CI 3g q24h (90.6) CI 3g q24h (97.3)

PHỤ LỤC 12.3: MẪU PHIẾU YÊU CẦU SỬ DỤNG CARBAPENEM

Giới: Nam/Nữ

Ngày/tháng/năm Khoa: Cân nặng:

Mã bệnh án: Dị ứng:

I. Nội dung tại khoa lâm sàng Họ tên người bệnh: Tuổi: Độ thanh thải creatinin (ml/ph): Lọc máu HD (24/48/72 giờ): Có □ Không □ Lọc máu liên tục: Có □ Không □ Lý do chỉ định carbapenem: □ Chỉ định kinh nghiệm, là phác đồ ban đầu

□ Chỉ định kinh nghiệm, là phác đồ thay thế do đáp ứng lâm sàng kém với phác đồ ban đầu

Lựa chọn chẩn đoán nhiễm khuẩn:

□ Nhiễm khuẩn phụ khoa □ Sốt giảm BC trung tính □ Viêm nội tâm mạc □ Nhiễm khuẩn huyết/Sốc nhiễm khuẩn □ Khác (ghi rõ):……………

□ VP cộng đồng □ VP bệnh viện □ VP thở máy □ Tràn mủ màng phổi □ Đợt cấp COPD □ NK thần kinh TW

□ NK tiết niệu □ NK ổ bụng □ NK da, mô mềm □ NK cơ, xương, khớp □ Viêm tụy cấp □ Áp xe gan □ NK đường mật

Phác đồ đã dùng: Mô tả đáp ứng lâm sàng (nhiệt độ, BC, BCTT, CRP, PCT, …):…………..

□ Chỉ định khi đã biết vi khuẩn gây bệnh đa kháng thuốc

Mẫu bệnh phẩm: Tên vi khuẩn đích: Kết quả kháng sinh đồ:

S I R

Cách dùng

Phác đồ kháng sinh yêu cầu Kháng sinh (tên hoạt chất, hàm lượng)

Liều dùng/lần (liều nạp nếu có)

Khoảng cách dùng

Thời gian điều trị (ngày)

Bác sĩ điều trị (Ký, ghi rõ họ tên)

Lãnh đạo khoa lâm sàng (Ký, ghi rõ họ tên)

Ngày/tháng/năm

II. Ý kiến của ban QLSDKS Thống nhất sử dụng kháng sinh như trên □ Có □ Không

Ý kiến khác:

Người được ban QLSDKS phân công (Ký, ghi rõ họ tên)

QLSDKS: Quản lý sử dụng kháng sinh; ƯTQL: Ưu tiên quản lý

PHỤ LỤC 13 BIÊN BẢN HỌP NHÓM CHUYÊN GIA LẤY Ý KIẾN VỀ DỰ THẢO HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM

PHỤ LỤC 14 PHIẾU KHẢO SÁT NỘI DUNG CẦN CHỈNH SỬA CỦA BIỂU MẪU PHÊ DUYỆT SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ

Phiếu yêu cầu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem là một nội dung thuộc Đề

tài nghiên cứu khoa học: “Triển khai can thiệp dược lâm sàng vào sử dụng hợp lý

kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Phú Thọ”. Khi áp dụng tại Bệnh

viện, các bác sĩ khi chỉ định kháng sinh nhóm carbapenem sẽ thực hiện điền phiếu yêu

cầu và phê duyệt carbapenem theo quy định tại Quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày

31/12/2020 của Bộ Y tế về việc ban hành tài liệu “hướng dẫn thực hiện quản lý sử

dụng kháng sinh trong bệnh viện” (Kháng sinh nhóm carbapenem là kháng sinh dự trữ

nhóm 1). Nhóm nghiên cứu đã chuẩn bị dự thảo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh nhóm

carbapenem tại Bệnh viện và Biểu mẫu phiếu yêu cầu làm cơ sở cho hoạt động này

(dự thảo mẫu phiếu đính kèm). Kính nhờ quý Bác sĩ đọc và góp ý!

I. PHẦN HÀNH CHÍNH

Họ và tên:

Năm sinh:

Trình độ chuyên môn:

Khoa, phòng đang công tác:

II. MỘT SỐ CÂU HỎI KHẢO SÁT

1. Các chỉ định được liệt kê trong mục “Chỉ định kinh nghiệm, là phác đồ ban đầu” là các chỉ định cho phép kê đơn carbapenem kinh nghiệm ngay từ đầu (Phác đồ xuống thang). Theo các anh/chị, có cần thiết phải bổ sung chỉ định ban đầu nào dành cho carbapenem mà vẫn giữ được mục tiêu quản lý/hạn chế việc lạm dụng kê đơn carbapenem không?

- Có

- Không

2. Chỉ định ban đầu đề nghị bổ sung (nếu có):………..

3. Anh/chị có đồng ý với việc thiết kế biểu mẫu theo hình ảnh đính kèm không?

- Có

- Không

4. Nếu không đồng ý với thiết kế biểu mẫu Phiếu yêu cầu, đề nghị anh/chị cho ý

kiến góp ý cụ thể?

Xin trân trọng cảm ơn!

PHỤ LỤC 15 HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH PHÚ THỌ (ĐƯỢC PHÊ DUYỆT)

PHỤ LỤC 16 BẢN CUNG CẤP THÔNG TIN VÀ PHIẾU CHẤP THUẬN THAM GIA NGHIÊN CỨU

PHỤ LỤC 17 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Lê Bá Hải, Đinh Đức Thành, Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Như Hưng, Nguyễn

Thị Liên Hương (2021), “Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo trong đánh giá khả

năng đạt đích dược động học/dược lực học (PK/PD) của một số chế độ liều

meropenem”, Tạp chí Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, 12(6), trang 171-

177.

2. Đinh Đức Thành, Nguyễn Thị Quỳnh Thêu, Nguyễn Văn Sơn, Triệu Hoàng Anh,

Lê Bá Hải, Nguyễn Thị Thu Thủy, Nguyễn Thị Liên Hương (2022), “Phân tích

thực trạng kê đơn kháng sinh nhóm carbapenem tại Bệnh viện Đa khoa tỉnh Phú

Thọ năm 2021”, Tạp chí Y học Việt Nam, 519(1), trang 239-244.

3. Nguyen Thị Thu Thuy, Dinh Duc Thanh, Ngo Huu Ha, Nguyen Thi Lien Huong

(2018), “Population Pharmacokinetics of meropenem in Vietnamese adults

Patients”, Pharmaceutical Sciences Asia, 45(4), pp.231-230

4. Dinh TD, Nguyen HN, Le BH, Nguyen TTT, Nguyen HTL. (2022), “Population-

Based Pharmacokinetics and Dose Optimization of Imipenem in Vietnamese

Critically-Ill Patients”, Infection and Drug Resistance, 2022:15, pp.4575-4583

PHỤ LỤC 18

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

1. DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯA VÀO NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ

HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH MEROPENEM

Ngày vào viện STT Họ và tên Mã bệnh án

31/12/2016 Giới tính Nữ 813466

1 Đỗ Thị L Nữ 9/2/2017 835821 Đỗ Thị L

Nữ 22/1/2017 826750 2 Giang Thị T

Nam 8/2/2017 835258 3 Trần Văn T

Nam 6/2/2017 832748 4 Trần C

Nam 30/1/2017 828459 5 Hoàng Trọng P

Nam 9/2/2017 836184 6 Dương Công C

Nam 11/2/2017 837248 7 Đinh Duy M

Nữ 1/2/2017 830059 8 Đặng Thị D

Nữ 8/2/2017 835357 9 Đỗ Thị T

Nam 5/2/2017 832064 10 Phan Danh P

Nam 2/2/2017 830830 11 Nguyễn Văn K

Nam 19/2/2017 843145 12 Phạm Tiến Đ

Nữ 23/2/2017 847045 13 La Thị H

Nam 27/2/2017 849955 14 Chu Minh H

Nữ 26/2/2017 848828 15 Tô Thị T

Nam 26/2/2017 848704 16 Tạ Văn L

Nữ 6/3/2017 854844 17 Lê Thị L

Nữ 4/3/2017 853731 18 Quyển Thị N

Nam 24/2/2017 848041 19 Dương Văn T

Nam 9/3/2017 857771 20 Đàm Văn T

Nữ 10/3/2017 91503 21 Nguyễn Thị H

Nữ 22/3/2017 42426 22 Hoàng Thị B

Nữ 21/3/2017 392979 23 Hà Thị L

Nam 17/3/2017 392001 24 Nguyễn Sao V

Nam 30/3/2017 396248 25 Nguyễn Kim Đ

Ngày vào viện STT Họ và tên Mã bệnh án

Giới tính Nữ 23/3/2017 393572 26 Nguyễn Thị C

Nam 31/3/2017 382509 27 Nguyễn Đức T

Nam 01/4/2017 396693 28 Vũ Việt P

Nam 28/3/2017 369147 29 Bùi Vĩnh D

Nam 7/4/2017 353270 30 Nguyễn Duy Đ

2. DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯA VÀO NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG MÔ

HÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ CỦA KHÁNG SINH IMIPENEM

STT Họ và tên Mã bệnh án Ngày vào viện

Giới tính Nữ 23/03/2018 170611 Nguyễn Thị C.

Nam 29/03/2018 176252 Đinh Văn L.

Nam 04/04/2018 181032 Vũ Hữu Đ.

Nữ 30/03/2018 176331 Nguyễn Thị T.

Nam 06/04/2018 182391 Nguyễn Tiến H.

Nữ 02/04/2018 178890 Tạ Thị L.

Nam 02/04/2018 177780 Lê Văn T.

Nam 09/04/2018 185195 Phạm Đình N.

Nam 08/04/2018 182341 Nguyễn Mạnh H.

Nam 16/04/2018 187613 Đinh Văn Đ.

Nam 06/04/2018 185778 Nguyễn Hữu T.

Nam 13/04/2018 189999 Nguyễn Văn C.

Nam 23/04/2018 197857 Đỗ Mỹ T.

Nam 02/05/2018 33871 Hoàng Như Y.

Nữ 21/04/2018 528019 Quách Thị M.

Nữ 19/06/2018 557195 Hà Thị Hồng S.

Nữ 11/06/2018 553919 Lê Thị Đ.

Nam 16/07/2018 498404 Trần Quang N.

Nam 22/07/2018 392171 Chu Minh T.

Nam 24/07/2018 519375 Lê Hùng P.

Nam 28/07/2018 573957 Nguyễn Trung K.

Nam 02/08/2018 576552 Nguyễn Văn Đ.

STT Họ và tên Mã bệnh án Ngày vào viện

583129 20/08/2018 Giới tính Nam Phùng Văn N.

597016 28/09/2018 Nam Ngô Hoàng T.

3. DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯA VÀO NGHIÊN CỨU PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG IMIPENEM VÀ MEROPENEM TRƯỚC CAN THIỆP DƯỢC LÂM SÀNG

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

1 BÙI ĐỨC H. Giới tính Nam MR002074525 07/06/2021

2 BÙI HUY V. Nam MR002062676 22/5/2021

3 BÙI KIM T. Nam MR001982907 27/01/2021

4 BÙI MINH T. MR001991381 Nam 16/2/2021

5 BÙI QUANG T. MR002043924 Nam 22/4/2021

6 BÙI QUANG V. MR001972316 Nam 12/1/2021

7 BÙI THỊ C. Nữ MR002039539 16/04/2021

8 BÙI THỊ Đ. Nữ MR002035283 12/04/2021

9 BÙI THỊ H. Nữ MR002039800 18/4/2021

10 BÙI THỊ K. Nữ MR002018310 22/03/2021

11 BÙI THỊ L. Nữ MR002080965 15/06/2021

12 BÙI THỊ M. Nữ MR002052555 05/05/2021

13 BÙI THỊ N. Nữ MR001970689 10/1/2021

14 BÙI THỊ T. Nữ MR001988213 04/02/2021

15 BÙI THỊ T. Nữ MR001977437 19/1/2021

16 BÙI THỊ THÚY H. Nữ MR001964573 30/12/2020

17 BÙI TIẾN T. MR001968732 Nam 6/1/2021

18 BÙI TRỌNG L. MR001990832 Nam 13/2/2021

19 BÙI TUẤN D. MR002014535 Nam 16/3/2021

20 BÙI VĂN L. MR002041200 Nam 19/4/2021

21 BÙI VĂN S. MR001969682 Nam 7/1/2021

22 BÙI VĂN T. MR002054734 Nam 9/5/2021

23 BÙI XUÂN N. MR001981753 Nam 25/1/2021

24 CAO ĐỨC T. MR002054319 Nam 7/5/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

25 CAO KHẮC C. Giới tính Nam MR001990148 8/2/2021

26 CAO KHẮC C. MR002017817 NAM 21/3/2021

27 CAO NGỌC L. MR002015521 Nam 17/3/2021

28 CAO VĂN M. MR002073298 Nam 06/06/2021

29 CAO VĂN N. MR001991178 Nam 15/2/2021

30 CAO XUÂN C. MR002022963 Nam 26/3/2021

31 CAO XUÂN T. MR002076922 Nam 09/06/2021

32 CAO XUÂN T. MR001966851 Nam 4/1/2021

33 CHU ĐỨC V. MR002045140 Nam 24/04/2021

34 CHỬ THỊ QUỲNH N. MR002017872 Nữ 21/03/2021

35 CHU THỊ V. MR002049225 Nữ 29/4/2021

36 CHU TIẾN L. MR002049346 Nam 29/04/2021

37 CHU VĂN Ý. MR002022876 Nam 26/3/2021

38 CÙ HUY N. MR002061530 Nam 20/05/2021

39 CÙ XUÂN T. MR001989128 Nam 5/2/2021

40 ĐÁI VĂN V. MR002007656 Nam 08/03/2021

41 ĐÀM MINH C. MR002000469 Nam 26/2/2021

42 ĐÀM VĂN T. MR002012476 Nam 15/3/2021

43 ĐẶNG ĐÌNH T. MR002031745 Nam 7/4/2021

44 ĐẶNG NGỌC L. MR002017783 Nam 20/3/2021

45 ĐẶNG QUANG T. MR002039523 Nam 16/4/2021

46 ĐẶNG THỊ L. MR002057941 Nữ 16/05/2021

47 ĐẶNG THỊ TƯỜNG V. MR001989104 Nữ 5/2/2021

48 ĐẶNG THỊ TƯỜNG V. MR001991037 Nữ 15/2/2021

49 ĐẶNG T. MR001990165 Nam 8/2/2021

50 ĐẶNG VĂN P. MR001965177 Nam 1/1/2021

51 ĐẶNG VĂN P. MR002074717 Nam 7/6/2021

52 ĐẶNG VĂN T. MR002000909 Nam 1/3/2021

53 ĐÀO ANH T. MR002019091 Nam 22/3/2021

54 ĐÀO MINH D. MR002056217 Nam 12/5/2021

55 ĐÀO THỊ H. MR002003117 Nữ 2/3/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

56 ĐÀO THỊ K. MR002039253 Giới tính Nữ 16/4/2021

57 ĐÀO THỊ T. MR001997555 Nữ 23/2/2021

58 ĐÀO THỊ T. MR002005004 Nữ 4/3/2021

59 ĐÀO TRỌNG V. MR001991152 Nam 15/02/2021

60 ĐÀO TRỌNG V. MR002007625 Nam 8/3/2021

61 ĐÀO VĂN Q. 1/4/2021 MR002026822 Nam

62 ĐÀO VĂN S. MR002059058 Nam 18/5/2021

63 ĐÀO VĂN T. MR002014231 Nam 16/3/2021

64 ĐÀO XUÂN N. MR002053329 Nam 6/5/2021

65 ĐÀO XUÂN T. MR002031624 Nam 7/4/2021

66 ĐIÊU THỊ H. MR001965729 Nữ 3/1/2021

67 ĐINH CÔNG T. MR002092986 Nam 29/06/2021

68 ĐINH CÔNG T. MR002000440 Nam 26/02/2021

69 ĐINH ĐỨC T. MR002053465 Nam 06/05/2021

70 ĐINH NGỌC A. MR002031779 Nam 8/4/2021

71 ĐINH PHÚC H. MR002053501 Nam 6/5/2021

72 ĐINH QUỐC C. MR001962088 Nam 27/12/2020

73 ĐINH THỊ L. MR0020798593 Nữ 11/06/2021

74 ĐINH THỊ L. MR002077672 Nữ 10/06/2021

75 ĐINH TRỌNG N. MR001989253 Nam 5/2/2021

76 ĐINH VĂN C. MR002069240 Nam 31/05/2021

77 ĐINH VĂN K. MR001966854 Nam 4/1/2021

78 ĐINH VĂN N. MR001989404 Nam 06/02/2021

79 ĐỖ BẢO T. MR001991991 Nữ 17/2/2021

80 ĐỖ HÀ C. MR002057623 Nam 14/05/2021

81 ĐỖ HẢI A. MR001982508 Nam 26/1/2021

82 ĐỖ HỮU P. MR002006667 Nam 07/03/2021

83 ĐỖ MINH Đ. MR001973355 Nam 13/1/2021

84 ĐỖ MINH H. MR001977425 Nam 19/1/2021

85 ĐỖ MINH T. MR001994535 Nam 20/2/2021

86 ĐỖ NGỌC T. MR001980781 Nam 25/1/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

87 ĐỖ QUANG X. MR001995073 Giới tính Nam 22/2/2021

88 ĐỖ THỊ B. MR002068130 Nữ 30/05/2021

89 ĐỖ THỊ L. MR002055207 Nữ 10/5/2021

90 ĐỖ THỊ S. MR001988321 Nữ 4/2/2021

91 ĐỖ TIẾN D. MR002083764 Nam 18/06/2021

92 ĐỖ VĂN B. MR001961987 Nam 26/12/2020

93 ĐỖ VĂN B. MR001980595 Nam 24/1/2021

94 ĐỖ VĂN H. MR002082195 Nam 16/6/2021

95 ĐỖ VĂN K. MR001989468 Nam 07/02/2021

96 ĐỖ VĂN L. MR002023317 Nam 27/3/2021

97 ĐỖ VĂN M. MR002012219 Nam 14/3/2021

98 ĐỖ VĂN N. MR002068459 Nam 30/5/2021

99 ĐỖ VĂN T. MR002089863 Nam 25/06/2021

100 ĐỖ VĂN T. MR002049717 Nam 1/5/2021

2/1/2021 101 ĐOÀN THỊ MINH T. MR001965408 Nữ

6/5/2021 102 DƯƠNG ĐÌNH H. MR002053344 Nam

103 DƯƠNG ĐỨC H. MR001998756 Nam 25/02/2021

104 DƯƠNG MINH K. MR002063979 Nam 24/05/2021

105 DƯƠNG THỊ Đ. MR002064122 Nữ 25/05/2021

106 DƯƠNG THỊ S. MR002057643 Nữ 14/5/2021

107 DƯƠNG VĂN Đ. MR002069447 Nam 01/06/2021

108 ĐƯỜNG VĂN H. MR002036398 Nam 13/04/2021

109 DƯƠNG VĂN Q. MR002076928 Nam 09/06/2021

110 HÀ ANH T. MR001980341 Nam 22/01/2021

111 HÀ ĐỨC T. MR001994126 Nam 19/2/2021

112 HẠ HỮU C. MR002026859 Nam 01/04/2021

113 HÀ HỮU C. MR001966417 Nam 04/01/2021

114 HÀ HỮU T. MR002025408 Nam 31/3/2021

115 HÀ KIM T. MR002003025 Nam 2/3/2021

116 HÀ THỊ Â. MR002036346 Nữ 13/4/2021

117 HÀ THỊ B. MR001994375 Nữ 19/2/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

118 HÀ THỊ D. MR002029489 Giới tính Nữ 5/4/2021

119 HÀ THỊ H. MR001993135 Nữ 18/2/2021

120 HÀ THỊ L. MR002071633 Nữ 03/06/2021

121 HÀ THỊ N. MR002058828 Nữ 17/05/2021

122 HÀ THỊ T. MR002034269 Nữ 12/4/2021

123 HÀ TRẦN K. MR001992995 Nam 18/02/2021

124 HÀ TUẤN A. MR002000746 Nam 28/2/2021

125 HÀ VĂN B. MR002079100 Nam 12/06/2021

126 HÀ VĂN H. MR001969280 Nam 7/1/2021

127 HÀ VĂN K. MR002017713 Nam 20/3/2021

128 HÀ VĂN L. MR002082162 Nam 16/06/2021

129 HÀ VĂN N. MR002088691 Nam 24/06/2021

130 HÀ VĂN N. MR001991367 Nam 16/2/2021

131 HÀ VĂN S. MR002011873 Nam 12/03/2021

132 HÀ VĂN T. MR002022290 Nam 25/3/2021

133 HÀ VĂN T. MR001994243 Nam 19/02/2021

134 HÀ VĂN V. MR001990592 Nam 11/2/2021

135 HÀ XUÂN LƯƠNG L. MR002087015 Nam 22/06/2021

136 HÁN THỊ L. MR002014604 Nữ 17/03/2021

137 HÁN VĂN L. MR002028788 Nam 5/4/2021

138 HÁN VĂN Q. MR001971126 Nam 11/1/2021

139 HỒ VĂN L. MR002056911 Nam 13/05/2021

140 HOÀNG ĐÌNH Y. MR002073472 Nam 06/06/2021

141 HOÀNG MẠNH H. MR001988301 Nam 4/2/2021

142 HOÀNG MINH T. MR002015536 Nam 18/03/2021

143 HOÀNG NGỌC H. MR002079041 Nam 12/06/2021

144 HOÀNG NGỌC T. MR002035294 Nam 13/4/2021

145 HOÀNG NGỌC T. MR002062236 Nam 21/5/2021

146 HOÀNG QUỐC B. MR002024221 Nam 29/3/2021

147 HOÀNG S. MR001961522 Nam 25/12/2020

148 HOÀNG THẠCH K. MR002062753 Nam 22/05/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

149 HOÀNG T. MR001974348 15/1/2021 Giới tính Nam

150 HOÀNG THANH P. MR002065776 Nam 26/5/2021

151 HOÀNG THỊ C. MR001984074 Nữ 28/1/2021

152 HOÀNG THỊ MAI L. MR001975513 Nam 16/1/2021

153 HOÀNG THỊ N. MR002049488 Nữ 29/4/2021

154 HOÀNG THỊ T. MR001980430 Nữ 23/1/2021

155 HOÀNG THỊ T. MR001990796 Nam 13/02/2021

156 HOÀNG THỊ T. MR002070668 Nữ 2/6/2021

157 HOÀNG THỊ TÚ U. MR002011970 Nữ 13/3/2021

158 HOÀNG VĂN B. MR002067680 Nam 28/5/2021

159 HOÀNG VĂN C. MR002033602 Nam 9/4/2021

160 HOÀNG VĂN Đ. MR002084260 Nam 19/06/2021

161 HOÀNG VĂN H. MR002056150 Nam 12/05/2021

162 HOÀNG VĂN L. MR002083908 Nam 18/6/2021

163 HOÀNG VĂN M. MR002072776 Nam 05/06/2021

164 HOÀNG VĂN N. MR002000731 Nam 27/2/2021

165 HOÀNG VĂN S. MR001991289 Nam 16/02/2021

166 HOÀNG VĂN S. MR002025211 Nam 30/3/2021

167 KHỔNG DUY T. MR002067328 Nam 28/5/2021

168 KHỔNG HOÀNG L. MR001992386 Nam 17/2/2021

169 KHUẤT THỊ T. MR001972704 Nữ 12/1/2021

170 KIỀU THỊ B. MR002056902 Nữ 13/05/2021

171 KIỀU THỊ C. MR002048478 Nữ 28/4/2021

172 KIỀU THỊ N. MR002045318 Nữ 25/4/2021

173 KIM LƯƠNG Đ. MR002024387 Nam 29/3/2021

174 LÃ VINH D. MR002002172 Nam 02/03/2021

175 LẠI QUANG T. MR001985192 Nam 30/1/2021

176 LÊ CÔNG B. MR002065632 Nam 26/5/2021

177 LÊ ĐẠI V. MR001989546 Nam 7/2/2021

178 LÊ ĐÌNH H. MR002047269 Nam 27/4/2021

179 LÊ ĐỨC T. MR002084289 Nam 19/06/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

180 LÊ DUY H. Giới tính Nam MR002039865 18/4/2021

181 LÊ HỮU H. MR002070916 Nam 03/06/2021

182 LÊ HỮU T. MR002015174 Nam 17/3/2021

183 LÊ MINH H. MR001980575 Nam 24/1/2021

184 LÊ NGỌC C. MR002040806 Nam 19/4/2021

185 LÊ NGỌC S. MR002030761 Nam 6/4/2021

186 LÊ QUANG H. MR001968889 Nam 7/1/2021

187 LÊ THANH N. MR002084705 Nam 20/06/2021

188 LÊ THỊ A. MR002044718 Nữ 23/4/2021

189 LÊ THỊ H. MR002045377 Nữ 25/4/2021

190 LÊ THỊ HUYỀN H. MR002057538 Nữ 14/05/2021

191 LÊ THỊ K. MR001957034 Nữ 19/12/2020

192 LÊ THỊ Q. MR001968100 Nữ 06/01/2021

193 LÊ THỊ T. MR002084905 Nữ 20/06/2021

194 LÊ THỊ T. MR001976598 Nữ 18/1/2021

195 LÊ TUẤN K. MR001988200 Nam 4/2/2021

196 LÊ VĂN C. MR002046526 Nam 26/4/2021

197 LÊ VĂN Đ. MR002044998 Nam 23/4/2021

198 LÊ VĂN H. MR002039439 Nam 16/4/2021

199 LÊ VĂN L. MR002034786 Nam 12/4/2021

200 LÊ VĂN L. MR002054583 Nam 08/05/2021

201 LÊ VĂN M. MR001972378 Nam 12/1/2021

202 LÊ VĂN N. MR001980602 Nam 24/01/2021

203 LÊ VĂN N. MR001981710 Nam 25/1/2021

204 LÊ VĂN Q. MR001989532 Nam 7/2/2021

205 LÊ VĂN T. MR002050036 Nam 3/5/2021

206 LÊ VĂN T. MR002002097 Nam 1/3/2021

207 LÊ VĂN T. MR002034089 Nam 11/4/2021

208 LÊ VĂN T. MR002051342 Nam 04/05/2021

209 LÊ VĂN T. MR002017934 Nam 22/03/2021

210 LÊ VĂN T. MR001975324 Nam 15/1/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

211 LÊ VĂN T. MR001991235 Giới tính Nam 16/2/2021

212 LỖ THỊ ÁNH N. MR002083895 Nữ 18/6/2021

213 LÒ THỊ T. MR001952760 Nữ 12/12/2020

214 LƯƠNG NGỌC L. MR002046550 Nam 26/4/2021

215 LƯƠNG QUANG L. MR001971751 Nam 11/1/2021

216 LƯƠNG QUÍ C. MR001984354 Nam 28/1/2021

217 LƯƠNG THỊ T. MR001980490 Nữ 23/1/2021

218 LƯƠNG XUÂN T. MR002069383 Nam 1/6/2021

219 LƯU SỸ K. MR002017752 Nam 20/3/2021

220 LƯU THỊ Đ. MR002081418 Nữ 15/06/2021

221 LƯU THỊ M. MR002060022 Nữ 18/05/2021

222 LƯU THỊ T. MR002023518 Nữ 29/03/2021

223 LƯU THỊ T. MR001961833 Nữ 25/12/2020

224 LƯU VĂN C. MR001970272 Nam 8/1/2021

225 LƯU VĂN D. MR001976453 Nam 18/1/2021

226 LƯU VĂN N. MR002023126 Nam 26/3/2021

227 MÈ XUÂN L. MR001991364 Nam 16/2/2021

228 NGÔ QUANG X. MR002092287 Nam 28/06/2021

229 NGÔ THỊ H. MR002051187 Nữ 04/05/2021

230 NGÔ THỊ THÚY H. MR001966829 Nữ 04/01/2021

231 NGỌC VĂN X. MR001977579 Nam 19/1/2021

232 NGUYỄN CAO L. MR001988323 Nam 4/2/2021

233 NGUYỄN CÔNG C. MR001977637 Nam 20/1/2021

234 NGUYỄN CÔNG Đ. MR001965331 Nam 1/1/2021

235 NGUYỄN ĐẮC D. MR002027539 Nam 2/4/2021

236 NGUYỄN ĐÌNH Đ. MR002026073 Nam 31/3/2021

237 NGUYỄN ĐÌNH H. MR001964829 Nam 31/12/2020

238 NGUYỄN ĐÌNH S. MR001990658 Nam 11/02/2021

239 NGUYỄN ĐỒNG T. MR001998428 Nam 24/02/2021

240 NGUYỄN ĐỨC B. MR002001704 Nam 01/03/2021

241 NGUYỄN ĐỨC Đ. MR001996631 Nam 23/2/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

Giới tính Nam 242 NGUYỄN ĐỨC H. MR002035278 12/4/2021

243 NGUYỄN ĐỨC L. MR002084391 Nam 19/06/2021

244 NGUYỄN DUY C. MR002018378 Nam 22/3/2021

245 NGUYỄN DUY Q. MR002071472 Nam 3/6/2021

246 NGUYỄN DUY Q. MR001991287 Nam 16/2/2021

247 NGUYỄN DUY T. MR002047668 Nam 27/4/2021

248 NGUYỄN DUY V. MR001970323 Nam 8/1/2021

249 NGUYỄN DUY V. MR002005705 Nam 05/03/2021

250 NGUYỄN HỒNG P. MR002069352 Nam 31/05/2021

251 NGUYỄN HỒNG S. MR002055887 Nam 11/5/2021

252 NGUYỄN HỒNG T. MR002026755 Nam 01/04/2021

253 NGUYỄN HỒNG V. MR002049566 Nam 30/04/2021

254 NGUYỄN HỮU H. MR002027994 Nam 3/4/2021

255 NGUYỄN HỮU T. MR002092420 Nam 28/06/2021

256 NGUYỄN HỮU Y. MR001973314 Nam 13/1/2021

257 NGUYỄN HUY H. MR001990557 Nam 10/2/2021

258 NGUYỄN HUY N. MR002031502 Nam 7/4/2021

259 NGUYỄN KHẮC S. MR002077750 Nam 10/06/2021

260 NGUYỄN KIM A. MR001965725 Nam 3/1/2021

261 NGUYỄN KIM S. MR002016542 Nam 18/3/2021

262 NGUYỄN LẬP L. MR002005079 Nam 04/03/2021

263 NGUYỄN LẬP L. MR001990638 Nam 11/02/2021

264 NGUYỄN MẠNH C. MR002076900 Nam 09/06/2021

265 NGUYỄN MẠNH Đ. MR001990847 Nam 14/02/2021

266 NGUYỄN MẠNH H. MR002036921 Nam 14/4/2021

267 NGUYỄN MẠNH HƯƠNG N. MR002011035 Nam 11/3/2021

268 NGUYỄN MINH C. MR001979192 Nam 21/01/2021

269 NGUYỄN MINH G. MR002083864 Nam 18/06/2021

270 NGUYỄN MINH K. MR002004214 Nam 03/03/2021

271 NGUYỄN NGỌC Đ. MR002013413 Nam 15/3/2021

272 NGUYỄN NGỌC H. MR002080227 Nam 14/6/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

Giới tính Nam 273 NGUYỄN NGỌC K. MR002072503 4/6/2021

274 NGUYỄN NGỌC M. MR002073054 Nam 06/06/2021

275 NGUYỄN NGỌC N. MR002006648 Nam 07/03/2021

276 NGUYỄN NGỌC Q. MR002045216 Nam 24/4/2021

277 NGUYỄN NGỌC T. MR002059736 Nam 18/05/2021

278 NGUYỄN NHƯ C. MR002065022 Nam 26/05/2021

279 NGUYỄN NHƯ T. MR002021192 Nam 24/3/2021

280 NGUYỄN QUANG Q. MR002071587 Nam 3/6/2021

281 NGUYỄN QUỐC P. MR002062363 Nam 21/5/2021

282 NGUYỄN TẤT T. MR002077724 Nam 10/6/2021

283 NGUYỄN THÁI A. MR001985361 Nam 31/01/2021

284 NGUYỄN THẨM D. MR002017672 Nam 20/3/2021

285 NGUYỄN THỊ C. MR002069294 Nữ 31/05/2021

286 NGUYỄN THỊ C. MR001980606 Nữ 24/1/2021

287 NGUYỄN THỊ C. MR001982666 Nữ 26/1/2021

288 NGUYỄN THỊ Đ. MR002081417 Nữ 15/06/2021

289 NGUYỄN THỊ Đ. MR001980337 Nữ 22/1/2021

290 NGUYỄN THỊ Đ. MR001975528 Nữ 17/1/2021

291 NGUYỄN THỊ D. MR001980534 Nữ 24/1/2021

292 NGUYỄN THỊ D. MR002084353 Nữ 19/06/2021

293 NGUYỄN THỊ D. MR002052340 Nữ 05/05/2021

294 NGUYỄN THỊ Đ. MR002017924 Nữ 21/3/2021

295 NGUYỄN THỊ H. MR001984563 Nữ 29/1/2021

296 NGUYỄN THỊ H. MR002058675 Nữ 17/5/2021

297 NGUYỄN THỊ H. MR001987761 Nữ 4/2/2021

298 NGUYỄN THỊ H. MR002001914 Nữ 1/3/2021

299 NGUYỄN THỊ H. MR002028938 Nữ 5/4/2021

300 NGUYỄN THỊ H. MR002038665 Nữ 16/04/2021

301 NGUYỄN THỊ H. MR001970458 Nữ 8/1/2021

302 NGUYỄN THỊ H. MR002039369 Nữ 16/4/2021

303 NGUYỄN THỊ H. MR002015412 Nữ 17/3/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

304 NGUYỄN THỊ H. MR002044988 Giới tính Nữ 23/4/2021

305 NGUYỄN THỊ H. MR002006181 Nữ 5/3/2021

306 NGUYỄN THỊ K. MR002072386 Nữ 4/6/2021

307 NGUYỄN THỊ KIM T. MR001985244 Nữ 30/1/2021

308 NGUYỄN THỊ K. MR002043242 Nữ 22/04/2021

309 NGUYỄN THỊ L. MR002048213 Nữ 28/4/2021

310 NGUYỄN THỊ L. MR001973278 Nữ 13/01/2021

311 NGUYỄN THỊ L. MR001976510 Nữ 18/1/2021

312 NGUYỄN THỊ N. MR002070070 Nữ 01/06/2021

313 NGUYỄN THỊ N. MR001977434 Nữ 19/1/2021

314 NGUYỄN THỊ N. MR002079328 Nữ 13/06/2021

315 NGUYỄN THỊ N. MR002034092 Nữ 11/4/2021

316 NGUYỄN THỊ P. MR001975623 Nữ 17/1/2021

317 NGUYỄN THỊ P. MR002078917 Nữ 12/06/2021

318 NGUYỄN THỊ P. MR001985235 Nữ 30/1/2021

319 NGUYỄN THỊ PHƯƠNG T. MR002029695 Nữ 06/04/2021

320 NGUYỄN THỊ Q. MR002062615 Nữ 22/5/2021

321 NGUYỄN THỊ S. MR002035271 Nữ 12/4/2021

322 NGUYỄN THỊ S. MR001977610 Nữ 19/1/2021

323 NGUYỄN THỊ T. MR001988156 Nữ 04/02/2021

324 NGUYỄN THỊ T. MR002065546 Nữ 26/05/2021

325 NGUYỄN THỊ T. MR001989109 Nữ 05/02/2021

326 NGUYỄN THỊ THANH H. MR002057774 Nữ 15/05/2021

327 NGUYỄN THỊ THANH H. MR001986087 Nữ 1/2/2021

328 NGUYỄN THỊ T. MR001977607 Nữ 19/1/2021

329 NGUYỄN THỊ T. MR002079124 Nữ 13/06/2021

330 NGUYỄN THỊ T. MR002072790 Nữ 5/6/2021

331 NGUYỄN THỊ THU G. MR002045308 Nữ 25/4/2021

332 NGUYỄN THỊ THU H. MR002092395 Nữ 28/06/2021

333 NGUYỄN THỊ THU P. MR002064789 Nữ 25/5/2021

334 NGUYỄN THỊ T. MR002051325 Nữ 4/5/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

335 NGUYỄN THỊ T. MR002038648 Giới tính Nữ 15/4/2021

336 NGUYỄN THỊ T. MR002045210 Nữ 24/4/2021

337 NGUYỄN THỊ V. MR002049633 Nữ 30/4/2021

338 NGUYỄN THỊ V. MR002030757 Nữ 6/4/2021

339 NGUYỄN THỊ X. MR002048370 Nữ 28/4/2021

340 NGUYỄN TIẾN Đ. MR002010532 Nam 11/03/2021

341 NGUYỄN TRỌNG P. MR001990696 Nam 12/02/2021

342 NGUYỄN VĂN C. MR002023267 Nam 27/03/2021

343 NGUYỄN VĂN Đ. MR001999683 Nam 25/2/2021

344 NGUYỄN VĂN D. MR001995794 Nam 22/2/2021

345 NGUYỄN VĂN D. MR001977617 Nam 19/1/2021

346 NGUYỄN VĂN Đ. MR001994968 Nam 22/2/2021

347 NGUYỄN VĂN Đ. MR002032546 Nam 8/4/2021

348 NGUYỄN VĂN H. MR002057946 Nam 16/5/2021

349 NGUYỄN VĂN H. MR002073508 Nam 07/06/2021

350 NGUYỄN VĂN H. MR002051544 Nam 4/5/2021

351 NGUYỄN VĂN H. MR001998284 Nam 24/02/2021

352 NGUYỄN VĂN H. MR002006727 Nam 08/03/2021

353 NGUYỄN VĂN H. MR002051468 Nam 4/5/2021

354 NGUYỄN VĂN H. MR001979170 Nam 21/01/2021

355 NGUYỄN VĂN H. MR002016426 Nam 18/3/2021

356 NGUYỄN VĂN H. MR002076921 Nam 09/06/2021

357 NGUYỄN VĂN K. MR002092984 Nam 29/06/2021

358 NGUYỄN VĂN K. MR002004844 Nam 04/03/2021

359 NGUYỄN VĂN L. MR002038416 Nam 15/04/2021

360 NGUYỄN VĂN L. MR002039854 Nam 18/4/2021

361 NGUYỄN VĂN L. MR001989432 Nam 6/2/2021

362 NGUYỄN VĂN L. MR002023305 Nam 27/3/2021

363 NGUYỄN VĂN L. MR002052417 Nam 5/5/2021

364 NGUYỄN VĂN L. MR002078700 Nam 11/6/2021

365 NGUYỄN VĂN L. MR002048607 Nam 28/4/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

Giới tính Nam 366 NGUYỄN VĂN M. MR002006231 5/3/2021

367 NGUYỄN VĂN M. MR002068451 Nam 30/05/2021

368 NGUYỄN VĂN N. MR001989400 Nam 6/2/2021

369 NGUYỄN VĂN N. MR002059420 Nam 18/5/2021

370 NGUYỄN VĂN P. MR002045293 Nam 25/4/2021

371 NGUYỄN VĂN P. MR001989401 Nam 6/2/2021

372 NGUYỄN VĂN P. MR001985352 Nam 31/1/2021

373 NGUYỄN VĂN Q. MR002049459 Nam 29/4/2021

374 NGUYỄN VĂN Q. MR002054751 Nam 10/5/2021

375 NGUYỄN VĂN Q. MR002039638 Nam 17/4/2021

376 NGUYỄN VĂN Q. MR002007738 Nam 08/03/2021

377 NGUYỄN VĂN S. MR001986189 Nam 1/2/2021

378 NGUYỄN VĂN S. MR002006191 Nam 05/03/2021

379 NGUYỄN VĂN S. MR002070734 Nam 02/06/2021

380 NGUYỄN VĂN S. MR002057269 Nam 4/5/2021

381 NGUYỄN VĂN T. MR002081431 Nam 15/06/2021

382 NGUYỄN VĂN T. MR002058916 Nam 17/05/2021

383 NGUYỄN VĂN T. MR002048217 Nam 28/4/2021

384 NGUYỄN VĂN T. MR002029247 Nam 05/04/2021

385 NGUYỄN VĂN T. MR002023319 Nam 27/3/2021

386 NGUYỄN VĂN T. MR002077419 Nam 10/06/2021

387 NGUYỄN VĂN T. MR002049787 Nam 1/5/2021

388 NGUYỄN VĂN T. MR002060062 Nam 19/5/2021

389 NGUYỄN VĂN T. MR002034139 Nam 11/4/2021

390 NGUYỄN VĂN T. MR002011977 Nam 13/3/2021

391 NGUYỄN VĂN T. MR002055848 Nam 11/05/2021

392 NGUYỄN VĂN T. MR002049517 Nam 29/04/2021

393 NGUYỄN VĂN V. MR002042709 Nam 22/4/2021

394 NGUYỄN VĂN Y. MR002049666 Nam 30/4/2021

395 NGUYỄN XUÂN B. MR001986166 Nam 01/02/2021

396 NGUYỄN XUÂN H. MR001970702 Nam 10/1/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

397 NGUYỄN XUÂN M. MR001986297 2/2/2021 Giới tính Nam

398 NGUYỄN XUÂN M. MR001965717 Nam 03/01/2021

399 NGUYỄN XUÂN T. MR001993052 Nam 18/2/2021

400 NGUYỄN XUÂN T. MR002028231 Nam 4/4/2021

401 NHẠC VĂN T. MR002028158 Nam 4/4/2021

402 PHẠM BÁ H. MR001976671 Nam 18/1/2021

403 PHẠM BÁ T. MR002087276 Nam 23/06/2021

404 PHẠM ĐĂNG N. MR002084166 Nam 19/06/2021

405 PHẠM KỲ C. MR002048632 Nam 28/4/2021

406 PHẠM MẠNH T. MR002024350 Nam 29/3/2021

407 PHẠM MINH S. MR001978858 Nam 21/1/2021

408 PHẠM NGỌC X. MR002021990 Nam 25/3/2021

409 PHẠM THỊ Đ. MR001993114 Nữ 18/02/2021

410 PHẠM THỊ D. MR001993351 Nữ 19/2/2021

411 PHẠM THỊ H. MR002069946 Nữ 1/6/2021

412 PHẠM THỊ NGÂN H. MR002022293 Nữ 25/3/2021

413 PHẠM THỊ NGÂN H. MR002058069 Nữ 16/05/2021

414 PHẠM THỊ T. MR001970436 Nữ 8/1/2021

415 PHẠM TRUNG T. MR002043897 Nam 22/4/2021

416 PHẠM VĂN C. MR001992195 Nam 17/2/2021

417 PHẠM VĂN H. MR002041871 Nam 20/4/2021

418 PHẠM VĂN T. MR001994158 Nam 19/02/2021

419 PHẠM VĂN T. MR002084982 Nam 21/06/2021

420 PHAN ĐÌNH P. MR002040856 Nam 19/04/2021

421 PHAN HỒNG T. MR002084786 Nam 20/06/2021

422 PHAN QUANG T. MR002001655 Nam 1/3/2021

423 PHAN QUANG T. MR001987736 Nam 3/2/2021

424 PHAN THỊ B. MR002079166 Nữ 13/06/2021

425 PHAN THỊ D. MR001970473 Nữ 09/01/2021

426 PHAN THỊ H. MR002070202 Nữ 2/6/2021

427 PHAN VĂN Đ. MR002003334 Nam 3/3/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

428 PHAN VĂN H. Giới tính Nam MR001988833 5/2/2021

429 PHAN VĂN H. MR001986048 Nam 01/02/2021

430 PHAN VĂN T. MR002084994 Nam 21/06/2021

431 PHÙNG MẠNH L. MR001980467 Nam 23/1/2021

432 PHÙNG MẠNH L. MR001987352 Nam 23/1/2021

433 PHÙNG QUANG H. MR002032148 Nam 08/04/2021

434 PHÙNG THẾ T. MR002080038 Nam 14/06/2021

435 PHÙNG THỊ T. MR001989380 Nữ 6/2/2021

436 PHÙNG VĂN K. MR001962698 Nam 28/12/2020

437 PHÙNG VĂN T. MR001985285 Nam 31/1/2021

438 QUẢN THỊ T. MR002023315 Nữ 27/03/2021

439 QUYẾT ĐỨC V. MR001969747 Nam 8/1/2021

440 SA VĨNH P. MR002072758 Nam 04/06/2021

441 TẠ HỒNG P. MR002024413 Nam 29/03/2021

442 TẠ KHOA P. MR001970484 Nam 09/01/2021

443 TẠ QUANG Đ. MR001971799 Nam 11/1/2021

444 TẠ THỊ S. MR002015385 Nữ 17/3/2021

445 TẠ THỊ X. MR001976828 Nữ 19/1/2021

446 TẠ THIÊN T. MR002056903 Nam 13/5/2021

447 TẠ VĂN C. MR002016519 Nam 18/03/2021

448 TẠ VĂN K. MR002049600 Nam 30/04/2021

449 TĂNG NGỌC H. MR001996434 Nam 23/02/2021

450 THẨM HỮU C. MR002023321 Nam 27/3/2021

451 TÔ THỊ T. MR002058924 Nữ 17/05/2021

452 TỐNG VĂN R. MR002025925 Nam 31/03/2021

453 TRẦN HỒNG P. MR002057848 Nam 15/5/2021

454 TRẦN HUY C. MR001974056 Nam 14/01/2021

455 TRẦN NGỌC N. MR001989515 Nam 7/2/2021

456 TRẦN NGỌC T. MR002050245 Nam 3/5/2021

457 TRẦN PHONG C. MR002018423 Nam 22/3/2021

458 TRẦN QUANG B. MR002066832 Nam 27/05/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

459 TRẦN QUỐC H. MR002055474 Giới tính Nam 10/5/2021

460 TRẦN THỊ HỒNG Y. MR002007330 Nữ 08/03/2021

461 TRẦN THỊ H. MR002004991 Nữ 4/3/2021

462 TRẦN THỊ H. MR002039879 Nữ 18/4/2021

463 TRẦN THỊ KIM T. MR002029290 Nữ 5/4/2021

464 TRẦN THỊ N. MR001970639 Nữ 10/1/2021

465 TRẦN THỊ N. MR001986285 Nữ 1/2/2021

466 TRẦN THỊ N. MR001991051 Nữ 15/2/2021

467 TRẦN THỊ N. MR002007539 Nữ 8/3/2021

468 TRẦN THỊ S. MR002079395 Nữ 14/06/2021

469 TRẦN THỊ T. MR001972977 Nữ 13/1/2021

470 TRẦN THỊ T. MR002065437 Nữ 26/05/2021

471 TRẦN THỊ THU H. MR001992401 Nữ 18/02/2021

472 TRẦN THỊ T. MR002045186 Nữ 24/4/2021

473 TRẦN THỊ T. MR002050575 Nữ 4/5/2021

474 TRẦN THỊ T. MR002064710 Nữ 25/5/2021

475 TRẦN THỊ V. MR002061346 Nữ 20/5/2021

476 TRẦN TRUNG K. 12/3/2021 MR002012001 Nam

477 TRẦN VĂN B. 13/05/2021 MR002056704 Nam

478 TRẦN VĂN C. MR001966539 Nam 04/01/2021

479 TRẦN VĂN H. MR002012183 Nam 14/3/2021

480 TRẦN VĂN H. MR002048228 Nam 28/4/2021

481 TRẦN VĂN L. MR002027855 Nam 2/4/2021

482 TRẦN VĂN L. MR002005734 Nam 5/3/2021

483 TRẦN VĂN L. MR001990166 Nam 08/02/2021

484 TRẦN VĂN M. MR002091080 Nam 27/06/2021

485 TRẦN VĂN S. MR002011874 Nam 12/3/2021

486 TRẦN VĂN T. MR002049758 Nam 1/5/2021

487 TRẦN VĂN T. MR002039808 Nam 18/4/2021

488 TRẦN XUÂN L. MR002037206 Nam 14/4/2021

489 TRẦN XUÂN T. MR001966880 Nam 5/1/2021

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Ngày vào viện

490 TRẦN XUÂN T. MR001966531 Giới tính Nam 4/1/2021

491 TRIỆU THỊ Đ. MR002013524 Nữ 15/3/2021

492 TRIỆU THỊ H. MR002009911 Nữ 10/3/2021

493 TRIỆU THỊ L. MR002021027 Nữ 24/3/2021

494 TRIỆU VĂN T. MR001972520 Nam 12/1/2021

495 TRIỆU VĂN T. MR001970613 Nam 10/01/2021

496 TRỊNH QUỐC C. MR002037798 Nam 15/4/2021

497 TRƯƠNG KHẮC D. MR002003009 Nam 02/03/2021

498 TRƯƠNG VĂN C. MR002002094 Nam 1/3/2021

499 TRƯƠNG VĂN H. MR001971816 Nam 11/01/2021

500 TRƯƠNG VĂN T. MR002032814 Nam 8/4/2021

501 TRƯƠNG VĂN T. MR001990386 Nam 09/02/2021

502 VI VĂN L. MR001984991 Nam 29/1/2021

503 VI VĂN Q. MR002055496 Nam 10/5/2021

504 VŨ ĐỖ T. MR002010716 Nam 11/3/2021

505 VŨ DUY T. MR001984268 Nam 28/1/2021

506 VŨ HỮU H. MR001996340 Nam 22/02/2021

507 VŨ KHÁNH L. MR001988288 Nữ 4/2/2021

508 VŨ MINH C. MR002049921 Nam 2/5/2021

509 VŨ QUANG H. MR002050221 Nam 03/05/2021

510 VŨ T. MR002000534 Nam 26/2/2021

511 VŨ THỊ C. MR002051541 Nữ 04/05/2021

512 VŨ THỊ Đ. MR001965446 Nữ 2/1/2021

513 VŨ THỊ G. MR001991286 Nữ 16/02/2021

514 VŨ THỊ L. MR001975450 Nữ 16/1/2021

515 VŨ THỊ N. MR002061487 Nữ 20/5/2021

516 VŨ THỊ N. MR001999694 Nữ 25/2/2021

517 VŨ THỊ Q. MR001982560 Nữ 26/1/2021

518 VŨ VĂN T. MR002009872 Nam 11/03/2021

519 VŨ XUÂN N. MR001967628 Nam 5/1/2021

520 VY THỊ P. MR002014545 Nữ 16/3/2021

4. DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯA VÀO NGHIÊN CỨU CAN THIỆP

DƯỢC LÂM SÀNG

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Giới tính

Nam 1 NGHIÊM VĂN Ô. MR002488389 Ngày vào viện 28/6/2022

Nam 2 BÙI QUANG V. MR002497213 8/7/2022

Nam 3 NGUYỄN ĐỨC T. MR002497721 8/7/2022

Nam 4 ĐÀO S. MR002498306 9/7/2022

Nam 5 NGUYỄN VĂN V. MR002501461 12/7/2022

Nam 6 NGUYỄN TƯ D. MR002501603 12/7/2022

Nữ 7 HOÀNG THỊ B. MR002503252 13/7/2022

Nam 8 TRẦN TRỌNG V. MR002503338 13/7/2022

Nam 9 VŨ XUÂN T. MR002504854 14/7/2022

Nam 10 ĐINH XUÂN H. MR002506048 15/7/2022

Nữ 11 ĐỖ THỊ T. MR002506216 15/7/2022

Nam 12 NGUYỄN VĂN Đ. MR002506494 16/7/2022

Nữ 13 NGUYỄN THỊ S. MR002506648 16/7/2022

Nữ 14 HOÀNG THỊ H. MR002506698 16/7/2022

Nam 15 ĐẶNG TIẾN Đ. MR002506763 16/7/2022

Nam 16 ĐÀO QUANG T. MR002506766 16/7/2022

Nam 17 CHU ĐỨC T. MR002506772 16/7/2022

Nữ 18 HẠ THỊ AN L. MR002506774 17/7/2022

Nữ 19 NGUYỄN THỊ T. MR002509895 19/7/2022

Nam 20 NGUYỄN TIẾN D. MR002509956 20/7/2022

Nữ 21 HÀ THỊ B. MR002511169 20/7/2022

Nam 22 HÀ NGỌC C. MR002511373 20/7/2022

Nữ 23 HÀ THỊ N. MR002511384 20/7/2022

Nữ 24 VŨ THỊ HỒNG N. MR002511394 20/7/2022

Nữ 25 LÊ THỊ KIM L. MR002512606 21/7/2022

Nam 26 VI VĂN P. MR002512615 21/7/2022

Nam 27 NGUYỄN VĂN K. MR002513863 23/7/2022

Nam 28 LÊ THANH C. MR002514685 24/7/2022

Nữ PHẠM THỊ N. 29 MR002514696 24/7/2022

Nữ 30 25/7/2022 PHẠM THỊ THU H. MR002514988

Nam 31 25/7/2022 PHẠM VĂN B. MR002515667

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Giới tính

Nam 32 ĐỖ VĂN L. MR002516221 Ngày vào viện 25/7/2022

Nữ 33 HẠ THỊ AN L. MR002518567 27/7/2022

Nam 34 MAI NHẬT K. MR002518774 27/7/2022

Nữ 35 LÊ THỊ KIM L. MR002521035 29/7/2022

Nam 36 ĐẶNG VĂN H. MR002530462 8/8/2022

Nam 37 HÀ XUÂN Q. MR002535542 14/8/2022

Nam 38 NGUYỄN VĂN Đ. MR002537321 15/8/2022

Nam 39 NGUYỄN VĂN T. MR002538842 16/8/2022

Nam 40 ĐINH QUANG V. MR002540259 18/8/2022

Nam 41 NGÔ MẠNH T. MR002541962 19/08/2022

Nam 42 NGUYỄN THỊ V. MR002542454 19/8/2022

Nữ 43 LÊ THỊ THU H. MR002542771 19/8/2022

Nữ 44 NGUYỄN THỊ NGỌC L. MR002513826 22/7/2022

Nữ 45 HOÀNG THỊ T. MR002520109 28/7/2022

Nam 46 DƯƠNG VĂN V. MR2522124 1/8/2022

Nam 47 NGUYỄN VĂN T. MR002525849 3/8/2022

Nam 48 VI XUÂN T. MR002525899 4/8/2022

Nam 49 PHẠM NGỌC S. MR002543714 21/8/2022

Nam 50 ĐINH MINH Đ. MR002543747 21/8/2022

Nam 51 NGUYỄN NGỌC C. MR002547240 24/8/2022

Nam 52 HÀ VĂN L. MR002547398 24/8/2022

Nam 53 NGUYỄN VĂN L. IM002547402 24/8/2022

Nữ 54 NGUYỄN THỊ L. MR00254830 25/8/2022

Nam 55 ĐỖ ĐÌNH N. MR002549714 26/8/2022

Nam 56 VŨ KHÁNH L. MR002549977 27/8/2022

Nữ 57 HOÀNG THỊ Ả. MR002551517 29/8/2022

Nữ 58 NGUYỄN THỊ HẢI H. MR002527130 4/8/2022

Nam 59 TRƯƠNG CẢNH S. MR002528503 5/8/2022

Nữ 60 ĐÀM THỊ H. MR002530407 8/8/2022

Nam 61 BÀN VĂN N. MR002530634 8/8/2022

Nam 62 HOÀNG NGỌC L. MR002533720 11/8/2022

Nam 63 NGUYỄN VĂN T. MR002533855 11/8/2022

Nam 64 ĐỖ NGỌC Đ. MR002534421 12/8/2022

Nam 65 LÊ VĂN T. MR002538226 24/8/2022

STT Họ và tên Mã bệnh nhân Giới tính

Nam 66 HOÀNG VĂN T. MR002540196 Ngày vào viện 17/8/2022

Nam 67 ĐÀO VĂN C. MR002547146 24/8/2022

Nữ 68 BÙI THỊ Đ. MR002550425 28/8/2022