Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất azacrown ether

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:93

Thêm vào BST

Báo xấu

37
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mặc dù có tiềm năng ứng dụng cao trong việc nghiên cứu phát triển các hoạt chất chống ung thư mới, nhưng các hợp chất azacrown ether này chưa được tập trung nghiên cứu chuyển hóa hóa học nhằm tìm kiếm các hợp chất có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học tốt hơn, cũng như khảo sát nghiên cứu ảnh hưởng tương hỗ giữa các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ (B). Luận văn sẽ tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất azacrown ether

BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Phan Thị Thùy Ninh NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN ETHER LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2020
BỘ GIÁO DỤC VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ ----------------------------- Phan Thị Thùy Ninh Lớp: CHE18B, Khóa 2018-2020 NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AZACROWN ETHER Chuyên ngành : Hóa hữu cơ Mã số : 8440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Cán bộ hƣớng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Dũng Hà Nội - 2020
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi và các cộng sự. Các số liệu và kết quả đƣợc nêu trong luận văn là trung thực và chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2020 Tác giả luận văn Phan Thị Thùy Ninh i
LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Lời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy giáo TS. Nguyễn Tiến Dũng đã giao đề tài, tận tình chỉ bảo, truyền đam mê nghiên cứu và giúp đỡ em trong suốt quá trình hoàn thành luận án. Em xin chân thành cảm ơn GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến đã luôn động viên, tận tâm chỉ bảo, giúp đỡ em về vấn đề học thuật để hoàn thành luận văn. Em xin chân thành cảm ơn các cán bộ phòng Hóa dƣợc đã giúp đỡ em rất nhiều về thực nghiệm trong suốt thời gian làm luận văn. Em xin chân thành cảm ơn đề tài mã số 104.01-2017.318 do TS. Trƣơng Hồng Hiếu làm chủ nhiệm đề tài đã hỗ trợ về mặt kinh phí cho luận văn. Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo, tập thể các thầy cô, anh chị và các bạn tại Học Viện Khoa học và Công nghệ, bạn bè và ngƣời thân đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Em xin gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, các thầy cô, bạn bè và đồng nghiệp Trƣờng THPT Mộc Lỵ đã tạo điều kiện cho em trong quá trình học tập. Tác giả luận văn Phan Thị Thùy Ninh ii
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ................................................................. vi DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ............................................................................. vii DANH MỤC CÁC HÌNH .............................................................................. viii DANH MỤC CÁC BẢNG................................................................................ x MỞ ĐẦU ........................................................................................................... 1 CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................. 2 1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers .................................................................. 2 1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether.......................................... 5 1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu ...................................................................... 5 1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide .............................................................. 7 1.2.3. Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa......... 11 1.2.4 Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa acid dicarboxylic và diamine. ......................................................................... 13 1.2.5 Phản ứng đóng vòng kiểu càng cua .............................................. 14 1.2.6. Tổng hợp aza crown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko ................................................................................................................. 15 1.3. Ứng dụng của các hợp chất Azacrown ether ....................................... 16 1.3.1. Crown ether tạo các ngăn nƣớc ..................................................... 16 1.3.2. Vai trò của crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion ............. 19 1.3.3. Kênh ion dựa trên crown ether ...................................................... 20 1.3.4. Crown ether làm vector mục tiêu .................................................. 21 1.3.5. Crown ether làm chất mang nano ................................................. 23 iii
1.3.6. Ảnh hƣởng của crown ether đến khả năng hòa tan và tính thấm của thuốc ........................................................................................................ 24 1.3.7. Tác dụng gây độc tế bào của crown ether ..................................... 24 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 26 2.1. Hóa chất và thiết bị .............................................................................. 26 2.1.1. Hóa chất và dung môi ................................................................... 26 2.1.2. Định tính phản ứng và kiểm tra độ tinh khiết của các hợp chất bằng sắc kí lớp mỏng. ............................................................................. 26 2.1.3. Thiết bị nghiên cứu ....................................................................... 26 2.1.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất. .............................. 27 2.1.5. Phƣơng pháp sắc ký cột ................................................................ 27 2.1.6. Phƣơng pháp kết tinh sản phẩm và cách tính hiệu suất ................ 27 2.2. Tổng hợp một số dẫn xuất mới azacrown ether ................................... 28 2.2.1. Tổng hợp hợp chất: 22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen- 23-one (78) .............................................................................................. 28 2.2.2. Tổng hợp hợp chất: 22-Phenyl-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23- one (80) .................................................................................................. 29 2.2.3. Tổng hợp hợp chất: 25-N-(2’-Chloroacetyl)-22,24-dimethyl- 8,11,14-trioxa-25-azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa- 2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23-one (81). ................................................. 30 2.2.4. Tổng hợp hợp chất: 25-N-{2’-[(5’’,6’’-Di(furan-2-yl)-1’’,2’’,4’’- triazin-3’’-yl)thio]acetyl}-22,24-dimethyl-8,11,14-trioxa-25- iv
azatetracyclo-[19.3.1.02,7.015,20]pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-23- one (83). ................................................................................................. 31 2.2.5. Tổng hợp hợp chất: 2-[22,24-Dimethyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25- yl]acetonitrile (84). .................................................................................. 32 2.2.6. Tổng hợp hợp chất: 2-[22-Phenyl-23-oxo-8,11,14-trioxa-25- azatetracyclo[19.3.1.02,7.015,20]-pentacosa-2,4,6,15(20),16,18-hexaen-25- yl]acetonitrile (85). .................................................................................. 33 CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................. 35 3.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether ......................................... 35 3.1.1. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (78) .......................... 36 3.1.2. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4-ether (80) .......................... 37 3.2. Tổng hợp hợp chất lai của azacrown ether (83)................................... 38 3.2.1. Tổng hợp hợp chất 81 ................................................................... 38 3.2.2. Tổng hợp hợp chất lai 83 .............................................................. 41 3.3. Tổng hợp hợp chất chứa nhóm CH2CN tại nitơ................................... 44 3.3.1. Tổng hợp hợp chất 84 ................................................................... 44 3.3.2. Tổng hợp hợp chất 85. .................................................................. 46 3.4. Đánh giá hoạt tính sinh học của các hợp chất bằng chƣơng trình PASS. ..................................................................................................................... 50 KẾT LUẬN ..................................................................................................... 52 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................... 53 v
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT MCR Multicomponent reaction EDTA Ethylenediaminetetraacetic acid DMF Dimethylformamide THF Tetrahydrofuran Boc2O Di-tert-butyl dicarbonate DIPEA N,N-Diisopropylethylamine DCM Dichloromethane p-TsCl 4-Toluenesulfonyl chloride DCC Dicyclohexylcarbodimide DPPA Diphenylphosphoryl azide HOBt Hydroxybenzotriazole DNA Deoxyribonucleic acid IR Infrared NMR Nuclear magnetic resonance HRMS High-resolution mass spectrometry TEBAC Triethylbenzyl amoni cloride vi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1.1. Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4) ............................. 3 Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9) .............................................. 4 Sơ đồ 1.3. Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12) ........................................... 6 Sơ đồ 1.4. Tổng hợp hợp chất 15 .................................................................. 7 Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polytosylate vòng (18) ................................................ 8 Sơ đồ 1.6. tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22) ....... 9 Sơ đồ 1.7. Tổng hợp hợp chất 25 ................................................................ 10 Sơ đồ 1.8. Tổng hợp crown ether aminoacid 28. ........................................ 10 Sơ đồ 1.9. Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32) .................................... 11 Sơ đồ 1.10. Tổng hợp hợp chất azacrown (36) ........................................... 12 Sơ đồ 1.11. Tổng hợp hợp chất vòng chứa một nhóm amide (39) ............. 13 Sơ đồ 1.12.................................................................................................... 14 Sơ đồ 1.13. Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vòng kiểu càng cua 15 Sơ đồ 1.14. Tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko ..................................................................................................................... 16 Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng quát phản ứng tổng hợp piperidoaza-11-crown-4 ether ..................................................................................................................... 35 Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng Petrenko – Kritchenko ................................... 36 Sơ đồ 3.3. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (78) ....................... 37 Sơ đồ 3.4. Tổng hợp piperidonoaza-14-crown-4 ether (80) ....................... 37 Sơ đồ 3.5. Tổng hợp hợp chất (81) ............................................................. 38 Sơ đồ 3.6. Tổng hợp hợp chất lai 83 ........................................................... 42 Sơ đồ 3.7. Tổng hợp hợp chất lai 84 ........................................................... 44 Sơ đồ 3.8. Tổng hợp hợp chất lai 85 ........................................................... 47 vii
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc hợp chất 1 ....................................................................... 2 Hình 1.2. Cấu trúc của tetrame ethylene oxide (5) ....................................... 3 Hình 1.3. Cấu trúc hợp chất nonactin (10) .................................................... 5 Hình 1.4. Cấu trúc của azacrown ether với Ag (I) ...................................... 17 Hình 1.5. Cấu trúc của cholestanyl ............................................................. 18 Hình 1.6. Cấu trúc của PCE ....................................................................... 18 Hình 1.7. Cấu trúc của 12-crown-4L, 15-crown-5L và NAP5 ................... 19 Hình 1.8. Cấu trúc của crown ether mạch hở .............................................. 19 Hình 1.9. Cấu trúc của 21-crown-7 ............................................................. 20 Hình 1.10. Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt trong MLM ...................... 20 Hình 1.11. Cấu trúc của các dẫn xuất ure crown ether ............................... 21 Hình 1.12. Cấu trúc của hợp chất 61 và 62 ................................................. 22 Hình 1.13. Cấu trúc của dẫn xuất của actinocin có chứa benzo-15-crown-5 và benzo-18-crown-6 ....................................................................................... 22 Hình 1.14. Cấu trúc của hợp chất 67........................................................... 23 Hình 1.15. Cấu trúc của perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) ...................... 23 Hình 1.16. .................................................................................................... 24 Hình 1.17. Cấu trúc của Boc-CEHR và Arg-CEHR ................................... 25 Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của hợp chất 81 .................................................... 38 Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 81 ............................................................... 40 Hình 3.3. Phổ MS của hợp chất 81 ............................................................. 41 viii
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất 83 .................................................... 42 Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của hợp chất 84 .................................................... 45 Hình 3.6. Phổ MS của hợp chất 84 ............................................................. 46 Hình 3.7. Phổ 1H-NMR của hợp chất 85 .................................................... 47 Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất 85 ............................................................... 49 Hình 3.9. Phổ MS của hợp chất 85 ............................................................. 50 ix
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Hoạt tính sinh học của các hợp chất đánh giá bằng chƣơng trình PASS………………………………………………………………………51 x
MỞ ĐẦU Những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân (multicomponent reaction-MCR), tổng hợp hóa dƣợc đã có những tiến bộ nhất định nhƣ: phát triển thành công nhiều phƣơng pháp tổng hợp các hệ dị vòng mới, góp phần xây dựng hệ thống thƣ viện các hoạt chất hữu ích, các hợp chất mới đa dạng và phong phú về cấu trúc. Trong số đó phải kể đến hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) và các dị vòng chứa nitơ (phần B), trong số đó có nhiều hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào tốt trên một số dòng tế bào ung thƣ nhƣ: HepG2, RD, FL, Lu, MCF7, PC3… [1, 2]. Trong đó, có nhiều hợp chất gây độc tế bào cao đối với các dòng tế bào ung thƣ và không thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với các dòng tế bào thƣờng Vero [3]. Mặc dù có tiềm năng ứng dụng cao trong việc nghiên cứu phát triển các hoạt chất chống ung thƣ mới, nhƣng các hợp chất azacrown ether này chƣa đƣợc tập trung nghiên cứu chuyển hóa hóa học nhằm tìm kiếm các hợp chất có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học tốt hơn, cũng nhƣ khảo sát nghiên cứu ảnh hƣởng tƣơng hỗ giữa các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ (B). Vì vậy, chúng em chọn đề tài “nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất azacrown ether” nhằm tìm kiếm các dẫn xuất mới có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers Năm 1987, Charles Pedersen, Donald Cram và Jean-Marie Lehn đã đƣợc trao giải Nobel Hóa học cho công trình nghiên cứu của họ về crown ether và cryptand (dẫn xuất hai vòng chứa nitơ của crown ether). Công trình tiên phong của họ đã thúc đẩy sự phát triển của một lĩnh vực hóa học mới đƣợc gọi là: hóa học vòng lớn hoặc hóa học siêu phân tử [4,5]. Hóa học vòng lớn nghiên cứu tƣơng tác giữa các nguyên tử của vòng lớn và các ion kim loại khác nhau [5]. Kể từ khi Charles J. Pedersen khám phá ra hợp chất crown ether vào năm 1967 [6], rất nhiều hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và khả năng tạo ion phức của chúng cũng đƣợc nghiên cứu. Thực tế, đã có các nghiên cứu trƣớc so với Pedersen về hợp chất vòng lớn, tuy nhiên ông đƣợc ghi nhận với khám phá đó là do: ông là ngƣời đầu tiên nhận ra khả năng tạo phức của các hợp chất này và mô tả các đặc điểm của cụ thể của sự tạo phức. Một số nghiên cứu ban đầu về hóa học các hợp chất vòng lớn là của Lüttringhaus [7], trong nghiên cứu này tác giả chỉ quan tâm đến việc điều chế các phân tử vòng lớn bằng cách: Cho các dẫn xuất diol phản ứng với resorcinol (nhƣ một tác nhân nucleophile), kết quả là phân lập đƣợc một số polyether vòng lớn có cấu trúc chung (1). Các hợp chất này không có đủ nhóm cho điện tử để tạo liên kết với cation. Hình 1.1. Cấu trúc hợp chất 1 2
Năm 1955, Brown và cộng sự [8] thực hiện phản ứng ngƣng tụ của furan (2) và acetone (3) trong sự có mặt của acid protic hoặc acid Lewis, sản phẩm thu đƣợc là tetrame furan-acetone (4) (Sơ đồ 1.1). Tác giả đã đặt tên cho các hợp chất ban đầu này là anhydrotetrame. Sơ đồ 1.1. Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4) Năm 1957, Stewart, Wadden và Borrows [9] đã đƣợc cấp bằng sáng chế cho quy trình tổng hợp vòng oligome của ethylene oxide. Trong nghiên cứu này, oxiran đƣợc xử lý với akyl nhôm, kẽm, và magie để tạo dioxan và nhiều hợp chất vòng khác, một trong số đó là vòng tetrame của ethylene oxide (5). Trong cùng năm đó, Wilkinson và cộng sự [10] đã công bố quy trình tổng hợp một tetramer vòng từ propylene oxide. Các nhà nghiên cứu đã nhận ra các tính chất thú vị của các hợp chất vòng nhƣng không đánh giá cao tiềm năng của chúng. Hình 1.2. Cấu trúc của tetrame ethylene oxide (5) 3
Sau đó vào năm 1967, Pedersen tổng hợp dibenzo-18-crown-6 nhƣ một sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp biphenol (8) [6]. Catechol (6) đã đƣợc bảo vệ một nhóm OH phản ứng với ether 2,2’-dichlorodiethyl (7) sử dụng NaOH trong n-butanol thu đƣợc dẫn xuất phenolic (8) sau khi loại nhóm bảo vệ. Một lƣợng nhỏ catechol không đƣợc bảo vệ nhóm chức cũng có mặt trong hỗn hợp phản ứng ban đầu và đã thu đƣợc crown ether (9) (Sơ đồ 1.2). Pedersen là ngƣời đầu tiên nhận ra khả năng tạo phức của hợp chất này. Ông nhận thấy rằng, dibenzo-18-crown-6 (9) có khả năng tăng độ tan trong methanol khi có mặt của NaOH. Điều này đƣợc cho là do sự tạo phức giữa crown ether và ion natri. Pedersen cũng chỉ ra rằng có thể đƣợc phối hợp với những hợp chất giàu điện tử hoặc lƣu huỳnh và nitơ có thể thay thế cho oxy. Cram và cộng sự [11] đã nghiên cứu kỹ hơn về những khám phá này và đƣa ra thuật ngữ phức chất chủ - khách để mô tả mối quan hệ giữa ether crown (chủ) và ion kim loại (khách). Tác nhân và điều kiện: (i) NaOH, n-BuOH, Hồi lƣu Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9) Trong những năm tiếp theo, kể từ khi tổng hợp dibenzo-18-crown-6, một lƣợng lớn các hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và làm tăng hiểu biết đối với tƣơng tác chủ - khách [12]. Điều này cho phép hiểu rõ về tính chất và 4
khả năng của các crown ether và ionophore quan trọng về mặt sinh học. Nonactin (10), một kháng sinh tetralide vòng, là một ionophore tự nhiên có khả năng liên kết với cation và vận chuyển cation, hiện đã đƣợc hiểu rõ hơn về các nguyên tắc đƣợc phát hiện thông qua nghiên cứu về crown ether. Hình 1.3. Cấu trúc hợp chất nonactin (10) Việc đƣa các hệ thống sinh học vào cấu trúc crown ether đã cung cấp cho các nhà khoa học cái nhìn sâu sắc hơn về ionophore sinh học, chẳng hạn nhƣ các peptide vòng [13] và kháng sinh macrolide [14]. Ngoài ra, các hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp dựa trên sự tƣơng đồng của chúng với các hệ thống sinh học. Điều này cung cấp cho các phân tử khả năng bắt chƣớc các khía cạnh khác nhau của hệ thống sinh học cao phân tử [15]. 1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether 1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu Năm 1907, Braun và Tcheriac [16] lần đầu đã tìm ra trong quá trình tổng hợp phối tử vòng lớn từ pyrrol và o-diaminobenzen (hoặc o- cyanobenzamid hoặc các hợp chất tƣơng tự) với kim loại. Năm 1928, một sản phẩm màu đen đƣợc phân lập trong quá trình tổng hợp phthalimid khi sử dụng bình phản ứng bằng sắt; Hợp chất này đƣợc chứng minh là phức của sắt với phthalocyin [17]. Hƣớng nghiên cứu này đã trở thành một phạm vi của ngành công nghiệp bột màu/thuốc nhuộm. “Hiệu ứng khuôn mẫu” không đƣợc áp dụng cho quá trình tổng hợp các vòng lớn cho đến những năm 1960 khi 5
Busch và cộng sự [18]; Hurley và cộng sự [19] đã nhận ra vai trò của ion sắt. Busch [18] lƣu ý rằng, dạng phối trí của ion kim loại có thể giữ các nhóm phản ứng theo hƣớng chính xác để phản ứng đóng vòng xảy ra. Năm 1960, Curtis và cộng sự [20] đã sử dụng Ni(II) và Cu(II) để thúc đẩy phản ứng ngƣng tụ đóng vòng của ethylenediamine với aceton để tạo ra bisimine. Aceton (3) đƣợc thêm vào phức diamine (11) để tạo thành phức tetraazadien (12) ở cả dạng cis và trans (Sơ đồ 1.3). Các phức này kết tủa dƣới dạng muối perchlorate. Để giải thích cho cơ chế hình thành các hợp chất vòng và các trạng thái trung gian. Các tác giả đề xuất rằng, aceton phản ứng với imine N-isopropylidene để tạo thành imine mesityl oxit, sau đó sẽ trải qua phản ứng kiểu Michael với nhóm amine liền kề. Ngoài ra, một β-amino ketone sẽ phản ứng với nhóm amine liền kề để tạo thành imine. Tác nhân và điều kiện: (i) Nhiệt độ phòng, một tuần, 80% Sơ đồ 1.3. Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12) Năm 1972, Jackels và cộng sự [21] đã công bố phản ứng của 1,3 diaminopropane monohydrochloride (13) và biaceyl (14) chỉ có thể xảy ra khi có mặt cobalt acetate tetrahydrate (Sơ đồ 1.4). Việc sử dụng ion kim loại cũng làm tăng hiệu suất phản ứng [17]. 6
Tác nhân và điều kiện: (i): CH3OH, KOH, 15 phút 2oC, Co(OAc)2.4H2O, CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ, 30% Sơ đồ 1.4. Tổng hợp hợp chất 15 Các phối tử imine vòng lớn có thể đƣợc khử thành các amine vòng khi sử dụng H2/xúc tác, NaBH4, Ni-Al hoặc khử catot [17]. Quá trình loại bỏ kim loại tiếp theo có thể đƣợc thực hiện bằng cách thêm acid, quá trình trao đổi phối tử với cyanid, sulfid hoặc EDTA [22]. Trong một số trƣờng hợp, việc loại bỏ kim loại tỏ ra khó khăn [21]. 1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide Năm 1974, Richman và Atkins [23] đã công bố một cách tổng quát về việc sử dụng phản ứng sulfonamide cho quá trình tổng hợp polyazacrown. Việc chuyển amine thành sulfonamide làm tăng tính acid, làm nitơ tách proton dễ hơn và cho phép phản ứng theo kiểu SN2. Ban đầu, muối dinatri của polysulfonamit (16) đƣợc phản ứng với ditosylate (17) trong dimethylformamide để tạo ra polytosylate vòng (18) (Sơ đồ 1.5). Loại nhóm tosyl bằng acid sulfuric tạo ra vòng polyamine với hiệu suất 80%. Việc sử dụng dạng ester tosylate hoặc mesylate thu đƣợc sản phẩm có hiệu suất cao hơn [24]. Phƣơng pháp sulfonamide có thể đƣợc sử dụng để tổng hợp các vòng nhỏ và các vòng lớn bao gồm các azacrown có mặt các dị nguyên tố. 7
Tác nhân và điều kiện: (i) DMF, 100oC, 17 đƣợc thêm trong 1-2 giờ, 80% Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polytosylate vòng (18) Richman và Atkins sử dụng muối sulfonamide đã đƣợc tổng hợp trƣớc đó, tuy nhiên tác nhân nucleophile sulfonamide có thể đƣợc tổng hợp tại chỗ bằng cách sử dụng một base. Các muối carbonat kim loại thƣờng đƣợc sử dụng để tạo tác nhân nucleophil. Khi sử dụng các muối carbonat khác nhau có thể ảnh hƣởng đến hiệu suất phản ứng vòng hóa tạo azacrown. Chavez và Sherry [25] nhận thấy việc sử dụng K2CO3 và Cs2CO3 trong dimethylformamid thu đƣợc kết quả tốt nhất, trong khi sử dung Li 2CO3 và Na2CO3 không thu đƣợc sản phẩm. NaH và KH thƣờng đƣợc sử dụng khi cần base mạnh hơn carbonat để đề proton hóa sulfonamide. Nguyên tử nitơ đƣợc tosyl hóa không chỉ làm tăng tính acid mà còn bảo vệ nguyên tử nitơ khỏi phản ứng tiếp theo. Ví dụ, phản ứng giữa 2- aminophenol (19) và tetraethylene glycol dichlorid (20) có thể thu đƣợc hai sản phẩm monoaza. Lockhart và cộng sự [26] đã tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22) (Sơ đồ 1.6). Trong trƣờng hợp này, tác giả nhận thấy khi thay đổi dung môi có thể thu đƣợc crown ether nhƣ mong muốn. Tuy nhiên, trong nhiều trƣờng hợp điều đó không phải đơn giản. 8