Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:86

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bằng phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt, tác giả đã tổng hợp được 4 xetone α,β- không no. Chuyển hóa 4 xetone α,β-không no thành 3 hợp chất benzothiazepine tương ứng. Nghiên cứu cấu tạo của 3 hợp chất benzothiazepine đã được xác định nhờ phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HSQC, HMBC và MS.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hóa học: Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM LÂM THỊ THU TỔNG HỢP, CHUYỂN HÓA MỘT SỐ XETONE α,β-KHÔNG NO THÀNH CÁC HỢP CHẤT BENZOTHIAZEPINE ĐI TỪ p-CRESOL Ngành: Hóa Hữu cơ Mã số: 8 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn THÁI NGUYÊN - 2019 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng dẫn của TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại học Sư phạm- Đại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung thực, có xuất xứ rõ ràng. Một phần kết quả đã được công bố trên các tạp chí chuyên ngành, phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này. Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019 Tác giả luận văn Lâm Thị Thu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
LỜI CẢM ƠN Luận văn này được thực hiện tại Khoa Hóa học trường Đại học Sư Phạm- Đại học Thái Nguyên. Trong thời gian thực hiện luận văn , tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ và động viên vô cùng quí báu từ phía các thầy cô giáo, bạn bè, đồng nghiệp và gia đình. Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Dương Ngọc Toàn người thầy đã tận tụy dành nhiều công sức,thời gian hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện luận văn “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol” Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ bộ môn Hữu cơ, khoa Sau đại học- Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hoàn thành luận văn. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã luôn động viên, khuyến khích giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn. Thái Nguyên, tháng 05 năm 2019 Tác giả luận văn Lâm Thị Thu Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
MỤC LỤC Lời cam đoan ........................................................................................................ i Lời cảm ơn ........................................................................................................... ii Mục lục ............................................................................................................... iii Danh mục các bảng............................................................................................. iv Danh mục các hình, sơ đồ.................................................................................... v MỞ ĐẦU ............................................................................................................. 1 Chương 1: TỔNG QUAN................................................................................. 2 1.1. Sơ lược về xetone , -không no ................................................................. 2 1.2. Các phương pháp để tổng hợp xetone , -không no .................................. 3 1.2.1. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt).............................. 3 1.2.2. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng trên các cơ sở Mannich sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck). ............................................. 3 1.2.3. Tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol. ............................ 4 1.2.4. Tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinon................................. 4 1.2.5. Tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal dehyd ............................................................................................................................. 5 1.2.6. Tổng hợp xetone , -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on. ..... 5 1.3. Tính chất của xetone , -không no............................................................. 6 1.3.1. Phản ứng của xetone , -không no với brom ......................................... 6 1.3.2. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat .............. 6 1.3.3. Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine .... 7 1.3.4. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride ............................................................................................................................. 7 1.3.5. Phản ứng của xetone , -không no với guanidine ................................. 8 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
1.3.6. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol.................. 8 1.3.7. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea .................................... 9 1.4. Hoạt tính sinh học của xetone , -không no .............................................. 9 1.4.1. Hoạt tính chống viêm ................................................................................ 9 1.4.2. Hoạt tính kháng khuẩn............................................................................. 10 1.4.3. Hoạt tính chống oxy hóa.......................................................................... 10 1.4.4. Hoạt tính chống ung thư .......................................................................... 11 1.4.5. Hoạt tính chống sốt rét............................................................................. 11 1.4.6. Hoạt tính chống vi trùng .......................................................................... 12 1.4.7. Hoạt tính chống HIV ............................................................................... 12 1.5. Sơ lược về benzothiazepine ........................................................................ 12 1.6. Các phương pháp tổng hợp benzothiazepine.............................................. 13 1.6.1. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine ...................................... 13 1.6.2. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta. ....................... 14 1.6.3. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa. .................. 14 1.6.4. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin. ................ 15 1.6.5. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của aminothiophenol và phenyl vinyl xetone .......................................................... 15 1.6.6. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid [24]. .................................. 15 1.6.7. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este [5]. ................................. 16 1.6.8. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone [49]. ............................. 16 1.6.9. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine [30]. .......................................... 16 1.7. Hoạt tính sinh học của benzothiazepine ..................................................... 16 1.7.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư .............................. 16 1.7.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan ....................... 17 1.7.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm ................................................................ 18 1.7.4. Hoạt tính chống HIV ............................................................................... 18 1.7.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận ...................... 19 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
1.7.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh.............. 19 Chương 2: THỰC NGHIỆM .......................................................................... 21 2.1. Sơ đồ phản ứng ........................................................................................... 21 2.2. Tổng hợp p – Tolyl axetat (giai đoạn 1) ..................................................... 22 2.3. Tổng hợp 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on (giai đoạn 2) ............. 22 2.4. Tổng hợp các xetone α,β -khߊng no (giai đoạn 3) .................................... 24 2.4.1. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5’-methylphenyl)-3-(4’’- methylphenyl)prop-2-en-1-on (H1) ................................................................... 25 2.4.2. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-bromphenyl)prop-2- en-1-on (H5) ....................................................................................................... 25 2.4.3. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-metoxyphenyl)prop- 2-en-1-on (H6) ................................................................................................... 26 2.4.4. Tổng hợp 1-(2’-hydroxy-5-methylphenyl)-3-(4’’-phenyl)prop-2-en-1- on (H7) ............................................................................................................... 26 2.5. Chuyển hóa xetone α,β -không no được tổng hợp từ 1-(2-hydroxy-5- methylphenyl)etan-1-on thành các dẫn xuất benzothiazepine (giai đoạn 4) ..... 26 2.5.1. Tổng hợp 2-(4’-methylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)- 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E1) ......................................................... 27 2.5.2. Tổng hợp 2-(4’-bromphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)-2,3- đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E5)................................................................ 27 2.5.3. Tổng hợp 2-(4’-metoxylphenyl)-4-(2’’-hidroxy-5’’-methyl phenyl)- 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzothiazepine (E6) ......................................................... 28 2.6. Xác định các tính chất vật lý của các hợp chất tổng hợp được .................. 28 2.6.1. Sắc kí bản mỏng ...................................................................................... 28 2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................. 28 2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 29 2.6.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ....................................................... 29 2.6.5 Phổ khối lượng (MS) ................................................................................ 29 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
2.7. Thăm dò hoạt tính độc tế bào ..................................................................... 29 Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..................................................... 31 3.1. Tổng hợp các chất đầu 1-(2-hydroxy-5-methylphenyl)etan-1-on .............. 31 3.2. Tổng hợp các xetone α,β-không no từ 1-(2-hydroxy-5- methylphenyl)etan-1-on..................................................................................... 32 3.3. Chuyển hóa xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine .... 38 3.3.1. Về phản ứng tổng hợp ............................................................................. 38 3.3.2. Phổ IR của các hợp chất benzothiazepine ............................................... 39 3.4. Thử nghiệm hoạt tính độc tế bào ................................................................ 49 KẾT LUẬN....................................................................................................... 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................... 52 PHỤ LỤC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ, kí hiệu STT Chữ viết đầy đủ viết tắt 1.  Độ chuyển dịch hóa học 2. J Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1H NMR) 3. S Singlet 4. D Doublet 5. Dd Doublet of doublets 6. t0nc Nhiệt độ nóng chảy 7. tos Nhiệt độ sôi 8. IR Infrared (Phổ hồng ngoại) Nuclear magnetic resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt 9. NMR nhân) 10. HSQC Heteronuclear single quantum correlation 11. HMBC Heteronuclear multiple-bond correlation 12. DMSO Đimethyl sulfoxide Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Dữ liệu vật lí của các xetone , - không no tổng hợp được từ 1- (2-hydroxy-5-methyphenyl)etan-1-on. ............................................. 35 Bảng 3.2. Dữ liệu phổ IR,MS các xetone ,- không no tổng hợp từ p-cresol .......................................................................................................... 35 Bảng 3.3. Dữ kiện phổ 1H NMR của một số xetone ,-không no đi từ p- cresol ................................................................................................ 38 Bảng 3.4. Phổ MS của các hợp chất benzothiazepine ....................................... 48 Bảng 3.5. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô) và HepG2 (ung thư gan) của xetone ,- không no H5, H7 ................ 49 Bảng 3.6. Hoạt tính gây độc tế bào trên dòng KB (ung thư biểu mô) và HepG2 (ung thư gan) của hợp chất benzothiazepine ...................... 50 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng quát của xetone , -không no....................................................2 Sơ đồ 1.2. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon .................................3 Sơ đồ 1.3. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của K2CO3 trong DMF ......................................................................................3 Sơ đồ 1.4. Phản ứng Heck ............................................................................................. 3 Sơ đồ 1.5. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol ................4 Sơ đồ 1.6. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinones ..................4 Sơ đồ 1.7. Phản ứng tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3- methoxycinnamaldehyd ..............................................................................5 Sơ đồ 1.8. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ 3-epoxy-l, 3-diarylpropan- 1-on .............................................................................................................6 Sơ đồ 1.9. Phản ứng của xetone , -không no với brom ...........................................6 Sơ đồ 1.10. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat .............7 Sơ đồ 1.11 . Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine ....7 Sơ đồ 1.12. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride ....................................................................................................................8 Sơ đồ 1.13. Phản ứng của xetone , -không no với guanidin ....................................8 Sơ đồ 1.14. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol ...................9 Sơ đồ 1.15. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea .....................................9 Sơ đồ 1.16. Hợp chất có hoạt tính chống viêm ............................................................ 10 Sơ đồ 1.17. Hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn .......................................................... 10 Sơ đồ 1.18. Hợp chất có hoạt tính chống oxy hóa .......................................................11 Sơ đồ 1.19. Hợp chất có hoạt tính chống ung thư .......................................................11 Sơ đồ 1.20. Hợp chất có hoạt tính chống sốt rét .......................................................... 12 Sơ đồ 1.21. Hợp chất có hoạt tính chống vi trùng .......................................................12 Sơ đồ 1.22. Hợp chất có hoạt tính chống HIV............................................................. 12 Sơ đồ 1.23. Các đồng phân của benzothiazepine ........................................................13 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
Sơ đồ 1.24. Quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine .......................................13 Sơ đồ 1.25. Cơ chế chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine ...........................................14 Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepinee theo Gupta .......................14 Sơ đồ 1.27. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa ...................14 Sơ đồ 1.28. Tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin .................15 Sơ đồ 1.29. Tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ aminothiophenol và phenyl vinyl xetone ..................................................................................................................15 Sơ đồ 1.30. Tổng hợp benzothiazepine từ propiolic acid ............................................15 Sơ đồ 1.31. Tổng hợp benzothiazepine từ acetoacetic este .........................................16 Sơ đồ 1.32. Tổng hợp benzothiazepine từ acetylinic xetone .......................................16 Sơ đồ 1.33. Tổng hợp benzothiazepine từ aziridine ....................................................16 Sơ đồ 2.1.Quy trình este hóa p – cresol .......................................................................22 Sơ đồ 2.2. Quy trình thực hiện phản ứng chuyển vị Fries. ..........................................24 Hình 3.1. Phổ 1H NMR của hợp chất xetone ,- không no H5 .................................36 Hình 3.2. Phổ 1H NMR của hợp chất xetone ,- không no H7 .................................37 Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất E1 ...............................................................................40 Hình 3.4. Phổ 1H NMR của hợp chất benzothiazepine E1 ..........................................42 Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất benzothiazepine E5 ..........................................42 Hình 3.6. Phổ 1H NMR của hợp chất benzothiazepine E6 ..........................................43 Hình 3.7. Phổ 13C NMR của hợp chất benzothiazepine E1 .........................................44 Hình 3.8. Phổ HSQC của hợp chất benzothiazepine E1..............................................45 Hình 3.9. Phổ HMBC của hợp chất benzothiazepine E1 ............................................45 Hình 3.10. Phổ 13C NMR của hợp chất benzothiazepine E5 .......................................46 Hình 3.11. Phổ 13C NMR của hợp chất benzothiazepine E6 .......................................47 Hình 3.13. Phổ MS của hợp chất benzothiazepine E6 ...............................................48 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
MỞ ĐẦU Trong những thập kỉ gần đây, hóa học hữu cơ đã có những bước phát triển vượt bậc. Một trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại những căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu trong cuộc sống của con người. Đã có nhiều công trình nghiên cứu về tổng hợp chuyển hóa và ứng dụng của các hợp chất xetone α,β-không no trong nhiều lĩnh vực của đời sống xã hội, tuy nhiên các sản phẩm chuyển hóa của chúng là các benzothiazepine thì ít được đề cập đến trong các tài liệu tham khảo. Với mong muốn tìm ra những chất mới, xét cấu trúc và tính chất phổ của những hợp chất benzothiazepine có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng nhiều trong đời sống, chúng tôi đã thực hiện đề tài: “Tổng hợp, chuyển hóa một số xetone α,β-không no thành các hợp chất benzothiazepine đi từ p-cresol” Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Sơ lược về xetone , -không no Các hợp chất xetone α,β-không no là những hợp chất được tìm thấy nhiều trong thiên nhiên trong đó điển hình nhất là các hợp chất mang màu như chalcone, flavone và những chất có liên quan. Các hợp chất này có phổ hoạt tính sinh học rộng, đặc biệt là hoạt tính chống ung thư, các nghiên cứu đều chỉ ra rằng nhóm xetone α,β-không no có vai trò quyết định đến hoạt tính sinh học của chúng. Ngoài sự xuất hiện trong thiên nhiên, các xetone α,β-không no có thể được tổng hợp bởi rất nhiều con đường khác nhau để tạo ra một số lượng lớn các chất với cấu trúc đa dạng và các hoạt tính sinh học quý được ứng dụng trong thực tế. Xetone , -không no được sử dụng để tổng hợp một số dẫn xuất vòng dị vòng như cyanopyridine, pyrazolinee,isoxazole, benzodiazepine, benzothia zepine, pyrimidine … và hệ thống vòng dị vòng khác nhau [7] (sơ đồ 1.1). Ar Ar NH O Iso-oxazole Ar' NH2OH Ar CN Ar' Ar C C C Ar' Malononitrile H H Guanidine N N Ar N O Cyanopyridine NH2NH2 Ar Ar' NH2 Pyrimidine N N H Pyrazoline Sơ đồ 1.1. Sơ đồ tổng quát của xetone , -không no Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
1.2. Các phương pháp để tổng hợp xetone , -không no 1.2.1. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng ngưng tụ cuả andehit thơm và acetophenon (phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt) Theo phản ứng ngưng tụ Claisen Schmidt để tổng hợp xetone ,-không no giữa phản ứng của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của xúc tác khác nhau có thể là acid hoặc bazơ [44]. H O O O NaOH,EtOH R' R R' R + Sơ đồ 1.2. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon Phản ứng ngưng tụ với sự có mặt của số mol acetophenon tương đương và andehit thơm với sự có mặt của K2CO3 trong DMF ở nhiệt độ phòng [46] (Sơ đồ 1.3). H O O O R K2CO3,DMF R' R' R + Sơ đồ 1.3. Phản ứng ngưng tụ của andehit thơm và acetophenon với sự có mặt của K2CO3 trong DMF 1.2.2. Tổng hợp xetone , -không no từ phản ứng trên các cơ sở Mannich sử dụng paladi làm chất xúc tác (Phản ứng Heck). Xetone ,-không no được Mannich tổng hợp trên các cơ sở sử dụng paladi làm chất xúc tác hiệu suất phản ứng từ 24% đến 65% [42]. O O - Cl CH3 I + N H i + CH3 i: 5mole%,Pd(OAc) 2, DMF,triethylamine,1400C,30 phút Sơ đồ 1.4. Phản ứng Heck Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
1.2.3. Tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol. Phản ứng acyl hóa của trimethoxyphenol là đã thành công với sự hiện diện của boron trifluoride diethyl phức hợp ether (BF3-Et2O) trong acid axetic. Rồi Claisen Sự ngưng tụ của Schmidt của benzaldehyd được theo sau bằng cách sử dụng KOH làm chất xúc tác (a) (sản lượng: 66%) (sơ đồ 1.5). Các tài liệu tương tự đã báo cáo rằng sản phẩm được tổng hợp xen kẽ thông qua quá trình acyl hóa trực tiếp (b) trimethoxyphenol với cinnamoyl clorua với sự hiện diện của BF3- Et2O với hiệu suất cao hơn (hiệu suất 90%) [23]. MeO OH MeO OH a hoac b MeO MeO OMe OMe O a: acid acetic,BF3-Et2O,15 phút, benzaldehit, EtOH, KOH hiệu suất 66% b: cinnamonylcloride, BF3-Et2O hiệu suất99% Sơ đồ 1.5. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ trimethoxyphenol 1.2.4. Tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinon. 2-Arylxetone không no được tổng hợp bằng phản ứng của diarylpropinon với aryl iodide với sự hiện diện của bis (dibenzylideneacetone) palladi (Pd (dba) 2), triphenylphosphine (PPh3), Tributyl halide (n-Bu3SnH) [31]. (ArI) OMe OMe OMe OMe I MeO R MeO R Ar a MeO MeO R R O O OMe a: Pd(dba) 2,PPh3,nBu 3SnH,THF,Ar-I R: H hoac OCH 3 Sơ đồ 1.6. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ diarylpropinones Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
1.2.5. Tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3-methoxy cinnamal dehyd Xetone , -không no được tổng hợp theo phản ứng của 4-hydroxy-3- methoxycinnamaldehyd với phenyl magiê halogenua thông qua phản ứng Grignard. Hủy bảo vệ nhóm hydroxyl thơm của 4-hydroxy-3-methoxy cinnamaldehyd được bảo vệ bằng tert-butyl dimethyl silyltrifluoro methane sulfonate (TBSOTf) được thực hiện với tetrabutyl ammonium fluoride (TBAF) vào cuối phản ứng [26] (sơ đồ 1.7). OH O a H C6H5-MgBr TBSO TBSO OMe b OMe O O c HO TBSO OMe OMe a: THF,-780C,20-30 phut hiệu suất 82-90%,(b)MnO2, n-pentan, 2h hiệu suất 85-92%,(c) TBAF, THF,10 phút hiệu suất86-95% Sơ đồ 1.7. Phản ứng tổng hợp xetone ,-không no từ 4-hydroxy-3- methoxycinnamaldehyd 1.2.6. Tổng hợp xetone , -không no từ ,3-epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on. (Z) -2-Chloro-1,3-diarylpropen-l-cái được tổng hợp bằng cách xử lý 2,3- epoxy-l, 3-diarylpropan-1-on với thuốc thử Vilsmeier, có nguồn gốc từ bis (trichloromethyl) carbonat (BTC, triphosgene) và DMF trong sản lượng vừa phải (sơ đồ 1.8). Đề xuất cơ chế phản ứng liên quan đến tuần hoàn phản ứng halogen hóa và loại bỏ [52]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
O O O BTC/DMF 0 80 C Cl Sơ đồ 1.8. Phản ứng tổng hợp xetone , -không no từ 3-epoxy-l, 3- diarylpropan-1-on 1.3. Tính chất của xetone , -không no 1.3.1. Phản ứng của xetone , -không no với brom Dibromide của benzyliden acetophenon đơn giản nhất được điều chế bởi Claisen và clorarede [35] Tác dụng của brom trên xetone không no có nguồn gốc từ một số ohydroxyacetophenon được nghiên cứu bởi Vanderwalla và Jadhav [8]. Một phân tử của brom được tìm thấy hoạt động ở liên kết ethyle nic. Dibromide được điều chế bằng môi trường acid. Br Br2 Trong CH 3COOH R C CH CH R' R C HC CH R' Br O O Sơ đồ 1.9. Phản ứng của xetone , -không no với brom 1.3.2. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat Dẫn xuất 2-pyrazoline được điều chế bằng cách sử dụng hai kỹ thuật khác nhau. Trong kỹ thuật đầu tiên, 2-pyrazoline thu được bằng phản ứng của Xetone không no với Hydrazine Monohydrat trong acid axetic băng. Trong kỹ thuật thứ hai, 2-pyrazoline được hình thành bằng cách hồi lưu Xetone không no với Hydrazine Monohydrat trong ethanol hoặc pyridin. Sau đó, các hợp chất này được acetyl hóa với acid axetic hoặc anhydrid acetic / pyridin , được benzen hóa với benzoyl clorua trong pyridin. 2-pyrazoline được xử lý bằng sulphonyl chloride đã cho dẫn xuất sulphonamide và với natri nitrit, dẫn xuất nitroso thu được [41]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
NH 2NH 2/C2H5OH R R' R C CH CH R' N N O H Sơ đồ 1.10. Phản ứng của xetone , -không no với hydrazine monohydrat 1.3.3. Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine Phản ứng của xetone không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine trong acid axetic băng tạo ra phenyl hydrazon tương ứng mà ở nhiệt độ cao chuyển thành 1,3,5-triphenyl-2-pyrazoline [21]. O 2N R CH CH CH R' H2NHN NO 2 N NH R C CH CH R' NO 2 O 2,4-DNPH CH 3COOH CH 3COOH NO 2 R N N R' O 2N NO 2 Sơ đồ 1.11 . Phản ứng của xetone , -không no với 2,4-dinitrophenyl hydrazine 1.3.4. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride Các dẫn xuất 2-Isoxazolin được điều chế bằng phản ứng của xetone , - không no với hydroxylamin hydrochloride, có lẽ thông qua sự hình thành của một oxime. Tuy nhiên, phản ứng không đơn giản. Bên cạnh oxime và isoxazolin, các sản phẩm khác như hydroxylamine ketone, hydroxylamino oxime, hydroxylamin bị loại bỏ, vv có thể được hình thành tùy thuộc vào bản chất của các nhóm thế và tỷ lệ các chất phản ứng [50]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
R NH 2OHHCl R C CH CH R' R C CH CH R' N O NOH R' O Sơ đồ 1.12. Phản ứng của xetone , -không no với hydroxylamin hydrochloride 1.3.5. Phản ứng của xetone , -không no với guanidine Jain và Gupta đã chuẩn bị 2 dẫn xuất amniopyrimidin bằng cách phản ứng 2-arythydrazone-1-phenylaminobutane-1-3-diones với guanidin nitrat. Greg và Singh cũng tổng hợp arylpyrimidin bằng guanidin nitrat. 2-hydroxyacetophenon được ngưng tụ với benzoylchlorid để có được 2- hydroxy dibenzoyl -methan đã ngưng tụ với urê trong etylen glycol để thu được các dẫn xuất pyrimidin xetone không no khi phản ứng với guanidin nitrat với sự hiện diện của natri hydroxit (40%) trong ethanol đã tạo ra các dẫn xuất 2- aminopyrimidin [4]. Natri nitrit với sự hiện diện của acid axetic băng đã cho các dẫn xuất 2-pyrimidinon tương ứng. Hơn nữa phản ứng của các dẫn xuất 2-amino, pyrimidin với anhydrid acetic trong acid axetic đã cho các dẫn xuất diacetyl tương ứng R C CH CH R' R R' O EtOH/KOH H2N NH 2H2O N N NH NaNO 2/CH 3COOH O R R' R R' AC2O/CH 3COOH N N N N NH2 N(AC) 2 Sơ đồ 1.13. Phản ứng của xetone , -không no với guanidin 1.3.6. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn
2-Aminothiophenol tác dụng với xetone , không no trong methanol với sự hiện diện của acid axetic băng đã cho propiophenon ngay lập tức trải qua chu trình tạo ra các dẫn xuất 1, 5-benzothiazepine [12]. R' S CH3 OH/CH3 COOH R C CH CH R' NH2 O N NH2 R Sơ đồ 1.14. Phản ứng của xetone , -không no với 2-Aminothiophenol 1.3.7. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea Các dẫn xuất pyrimidine-2-thion được điều chế bằng cách đun nóng các dẫn xuất của benzalacetophenon với thiourea trong acid clohydric ethanol khi điều trị bằng acetyl clorua đã tạo ra các dẫn xuất acetyl của pyrimidin - 2- thion [27]. R N S NH 2 CSNH 2 /C 2 H5 OH R C CH CH R' NH O R' Sơ đồ 1.15. Phản ứng của xetone , -không no với thiourea 1.4. Hoạt tính sinh học của xetone , -không no 1.4.1. Hoạt tính chống viêm Won và đồng nghiệp [43] đã tổng hợp (E)-1-(2-hydroxyphenyl)-3- (thiophen-2-yl)prop-2-en-1-on (sơ đồ 1.16a), đây là một dẫn xuất xetone , - không no được công bố hoạt tính chống viêm trên các tế bào rất tốt. 2’-hydroxy-3,4-dichloro xetone , -không no (sơ đồ 1.16b), cũng được báo cáo khả năng chống viêm và chống ung thư khá đáng kể [15]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu và Công nghệ thông tin – ĐHTN http://lrc.tnu.edu.vn