Luận văn Thạc sĩ Hoá học: Xác định đồng thời paracetamol, clopheninamin maleat và vitamin B1 trong thuốc viên nén paracetamol –FB theo phương pháp trắc quang

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:81

Thêm vào BST

Báo xấu

22
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu nghiên cứu của luận văn nhằm áp dụng phương pháp phân tích trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với thuật toán của chương trình lọc Kalman để xây dựng qui trình định lượng đồng thời paracetamol (PRC), clopheninamin maleat (CPM) và vitamin B1 (B1) trong thuốc giảm đau, hạ sốt Paracetamol FB có trên thị trường. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Hoá học: Xác định đồng thời paracetamol, clopheninamin maleat và vitamin B1 trong thuốc viên nén paracetamol –FB theo phương pháp trắc quang

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ BÍCH NGỌC XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL , CLOPHENINAMIN MALEAT, VITAMIN B1 TRONG THUỐC VIÊN NÉN PARACETAMOL – FB BẰNG PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC Thái Nguyên - 2012 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn1
ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ BÍCH NGỌC XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI PARACETAMOL , CLOPHENINAMIN MALEAT, VITAMIN B1 TRONG THUỐC VIÊN NÉN PARACETAMOL – FB BẰNG PHƯƠNG PHÁP TRẮC QUANG Chuyên ngành: Hoá phân tích Mã số : 60.44.29 LUẬN VĂN THẠC SỸ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Trần Tứ Hiếu Thái Nguyên - 2012 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn2
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực. Những kết luận của luận văn chưa công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Thái Nguyên, tháng 8 năm 2012 Xác nhận Tác giả của trưởng khoa chuyên môn Hà Bích Ngọc Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn3
LỜI CẢM ƠN Luận văn này được thực hiện tại Trường Đại học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên và Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy Trần Tứ Hiếu, đã tận tình giúp đỡ, chỉ bảo, động viên và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy, cô giáo và các cán bộ phòng thí nghiệm Khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm – Đại học Thái nguyên, đặc biệt là thầy giáo TS Mai Xuân Trường. Các thầy, cô giáo Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình giảng dạy, giúp đỡ và đóng góp nhiều ý kiến quý báu về mặt chuyên môn trong quá trình tôi nghiên cứu và hoàn thiện luận văn. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Khoa Sau đại học Trường Đại học Sư phạm – Đại học Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và làm luận văn. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố mẹ và những người thân trong gia đình và các đồng nghiệp đã giúp đỡ, động viên tôi rất nhiều trong quá trình hoàn thiện luận văn. Xin trân trọng cảm ơn! Thái Nguyên, tháng 8 năm 2012 Tác giả Hà Bích Ngọc Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn4
i MỤC LỤC Trang Trang bìa phụ Lời cảm ơn Lời cam đoan Mục lục ........................................................................................................... i Danh mục các từ viết tắt ................................................................................ iv Danh mục các bảng ....................................................................................... v Danh mục các hình ...................................................................................... vii MỞ ĐẦU....................................................................................................... 1 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................... 2 1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheninamin maleat và vitamin B1........ 2 1.1.1. Paracetamol................................................................................... 2 1.1.2. Clopheninamin maleat................................................................... 8 1.1.3. Vitamin B1.................................................................................. 11 1.2. Một số loại chế phẩm chứa paracetamol,clopheninamin maleat và vitamin B1................................................................................................ 14 1.2.1 Thuốc paracetamol FB ................................................................. 14 1.2.2. Thuốc pabemin............................................................................ 15 1.3. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng ...................................... 15 1.3.1. Cơ sở của phương pháp phân tích trắc quang xác định đồng thời nhiều cấu tử........................................................................................... 15 1.3.2 Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia ................................... 17 1.3.3. Các bộ phận của máy trắc quang ................................................. 18 1.3.4. Các phương pháp xác định đồng thời các cấu tử có phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau.................................................................. 19 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn5
ii Chương 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................ 28 2.1. Nội dung nghiên cứu ......................................................................... 28 2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................... 29 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu tài liệu ................................................. 29 2.2.2. Phương pháp thực nghiệm........................................................... 29 2.3. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích ....................................... 29 2.3.1. Giới hạn phát hiện (LOD)........................................................... 29 2.3.3. Đánh giá độ tin cậy của phương pháp.......................................... 30 2.3.4. Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê............................ 31 2.4. Thiết bị , dụng cụ và hoá chất ........................................................... 31 2.4.1. Thiết bị........................................................................................ 31 2.4.2. Dụng cụ....................................................................................... 31 2.4.3. Hóa chất ...................................................................................... 32 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ....................... 33 3.1. Khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của paracetamol và clopheninamin maleat, vitamin B1 ................................................................................... 33 3.2. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và B1 vào pH. 34 3.3. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và B1 theo thời gian............................................................................................ 35 3.4. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của paracetamol và clopheninamin maleat, vitamin B1 theo nhiệt độ. ..................................... 36 3.5. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC và CPM. ........................................................................................... 37 3.6. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC và B1................................................................................................ 39 3.7. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp CPM và B1............................................................................................... 40 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn6
iii 3.8. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC, CPM và B1. .................................................................................... 41 3.9. Khảo sát sự ảnh hưởng của tinh bột đến độ hấp thụ quang của PRC, CPM và B1............................................................................................... 43 3.10. Khảo sát khoảng tuyến tính sự tuân theo định luật Bughe - Lămbe - Bia và xác định LOD, LOQ của dung dịch PRC, CPM và B1......................... 45 3.10.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của PRC......................................... 45 3.10.2. Xác định LOD và LOQ của PRC............................................... 46 3.10.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của CPM........................................ 47 3.10.4. Xác định LOD và LOQ của CPM.............................................. 48 3.10.5. Khảo sát khoảng tuyến tính của B1 ........................................... 49 3.11. Xác định hàm lượng của PRC và CPM trong hỗn hợp tự pha. ......... 50 3.12. Xác định hàm lượng của PRC và B1 trong hỗn hợp tự pha .............. 53 3.14. Xác định hàm lượng của PRC, CPM và B1 trong hỗn hợp tự pha.... 58 3.15 . Định lượng PRC, CPM và B1 trong thuốc viên nén paracetamol FB ... 60 3.16. Đánh giá độ đúng của phép phân tích theo phương pháp thêm chuẩn.... 62 KẾT LUẬN................................................................................................. 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................... 67 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn7
iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN Tiếng việt Tiếng Anh Viết tắt Paracetamol Paracetamol PRC Vitamin B1 Thiamine B1 Clopheninamin maleat Chlorpheniramine maleat CPM High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPLC Chromatography Giới hạn phát hiện Limit Of Detection LOD Giới hạn định lượng Limit Of Quantity LOQ Bình phương tối thiểu Least Squares LS Sai số tương đối Relative Error RE Độ lệch chuẩn Standard Deviation S hay SD Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn8
v DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của PRC ,CPM và B1 ở các giá trị pH........... 34 Bảng 3.2 Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC và CPM theo thời gian .. 35 Bảng 3.3. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC, CPM và B1 theo nhiệt độ .. 37 Bảng 3.4. Độ hấp thụ quang của PAR, CPM và hỗn hợp ở một số bước sóng... 38 Bảng 3.5. Độ hấp thụ quang của PRC, B1 và hỗn hợp ở một số bước sóng.. 39 Bảng 3.6. Độ hấp thụ quang của CPM, B1 và hỗn hợp ở một số bước sóng. 40 Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của PRC, CPM và B1 và hỗn hợp ở một số bước sóng ..................................................................................... 42 Bảng 3.8. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch PRC, CPM và B1 khi có mặt hồ tinh bột. ..................................................................... 43 Bảng 3.9. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp PRC, CPM và B1 khi có mặt hồ tinh bột................................................ 44 Bảng 3.10. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC theo nồng độ ........... 46 Bảng 3.11. Kết quả xác định LOD và LOQ của PRC .................................... 47 Bảng 3.12. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của CPM theo nồng độ .......... 47 Bảng 3.13. Kết quả tính LOD và LOQ của CPM .......................................... 48 Bảng 3.14. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của B1 theo nồng độ ............... 49 Bảng 3.15. Kết quả tính LOD và LOQ của B1 .............................................. 50 Bảng 3.16. Pha chế các dung dịch hỗn hợp PRC và CPM Khi hà m lượng PRC >CPM ............................................................................... 51 Bảng 3.17. Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC và CPM trong hỗn hợp tự pha khi hàm lượng PRC >CPM .................................................. 52 Bảng 3.18. Pha chế các dung dịch hỗn hợp PRC và B1 Khi hàm lượng PRC >B1. 54 Bảng 3.19. Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC và B1 trong hỗn hợp tự pha khi hàm lượng PRC > B1 ..................................................... 55 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn9
vi Bảng 3.20. Pha chế các dung dịch hỗn hợp CPM và B1 Khi hà m lượng B1 >CPM ................................................................................. 56 Bảng 3.21. Kết quả tính nồng độ, sai số của B1 và CPM trong hỗn hợp tự pha khi hàm lượng B1 > CPM .................................................... 57 Bảng 3.22. Pha chế các dung dịch hỗn hợp PRC,CPM và B1........................ 58 Bảng 3.23. Kết quả tính nồng độ, sai số của PRC, CPM và B1 trong hỗn hợp tự pha................................................................................... 59 Bảng 3.24. Kết quả xác định hàm lượng PRC và CPM trong thuốc ParacetamolFB ........................................................................... 61 Bảng 3.25. Thành phần các dung dịch chuẩn PRC ,CPM và B1 thêm vào dung dịch thuốc paracetamol FB................................................. 62 Bảng 3.26. Kết quả xác định độ thu hồi PRC, CPM và B1 trong mẫu thuốc paracetamol FB........................................................................... 63 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn10
vii DANH MỤC CÁC HÌNH Trang Hình 1.3. Quá trình tổng hợp clopheninamin maleat .........................................9 Hình 1.4. Mô hình hoạt động của mạng nơron................................................26 Hình 3.1. Phổ hấp thụ của dung dịch chuẩn PRC (1) và CPM (2), B1 (3)........33 Hình 3.2. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC(1), CPM(2) và B1(3 theo thời gian ...................................................................................36 Hình 3.3. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PRC(1), CPM(2) và B1(3) theo nhiệt độ ....................................................................................37 Hình 3.4. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc ...........................46 Hình 3.5. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc............................48 Hình 3.6. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang A vào nồng độ B1 (0,2  25 g/mL) .........................................49 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn11
1 MỞ ĐẦU Hiện nay trên thị trường có nhiều loại thuốc tân dược khác nhau. Để xác định và định lượng các chất trong thuốc này thì phải tách riêng từng chất rồi định lượng bằng phương pháp khác nhau, kỹ thuật tiến hành phức tạp, tốn thời gian và hóa chất. Trong công tác kiểm nghiệm chất lượng sản phẩm, xác định thành phần của thuốc ngày càng đòi hỏi kỹ thuật chính xác, hiện đại và nhanh chóng như phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ( HPLC) đã được ứng dụng. Phương pháp này có độ lặp lại và độ chính xác cao. Tuy nhiên phương pháp HPLC còn hạn chế bởi đòi hỏi hóa chất và dung môi phải có độ tinh khiết cao, hệ thống thiết bị đắt tiền và kỹ thuật phức tạp nên chưa được ứng dụng rộng rãi. Phương pháp quang phổ hấp thụ phân tử có nhiều ưu điểm hơn như sử dụng máy móc đơn giản, hóa chất phổ biến và thời gian phân tích nhanh, tiết kiệm hóa chất, hạ giá thành phân tích mẫu. Tuy nhiên phương pháp phổ hấp thụ phân tử còn gặp nhiều khó khăn khi xác định đồng thời hỗn hợp nhiều cấu tử có phổ hấp thụ quang phân tử xen phủ nhau. Chính vì vậy việc định lượng đồng thời các chất mà không phải tách riêng từng chất ra khỏi hỗn hợp là một vấn đề đang rất được quan tâm hiện nay. Sử dụng phương pháp trắc quang dùng phổ toàn phần kết hợp với kỹ thuật tính toán và ứng dụng phần mềm máy tính đã bước đầu được nghiên cứu và cho nhiều ưu điểm: quy trình phân tích đơn giản, tốn ít thời gian, tiết kiệm hóa chất và đạt độ chính xác cao. Với những lí do nêu trên, tôi chọn đề tài nghiên cứu: Xác định đồng thời paracetamol, clopheninamin maleat và vitamin B1 trong thuốc viên nén paracetamol –FB theo phương pháp trắc quang. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn12
2 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về paracetamol, clopheninamin maleat và vitamin B1. 1.1.1. Paracetamol 1.1.1.1. Giới thiệu chung - Tên quốc tế: Paracetamol. - Paracetamol là thuốc có tác dụng giảm đau và hạ sốt. - Công thức phân tử: C8H9O2N. - Khối lượng mol phân tử: 151,17g. - Công thức cấu tạo: - Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamid hoặc p-hydroxy acetanilid hoặc 4-hydroxy acetanilid. - Tên gọi Paracetamol được lấy từ tên hóa học của hợp chất para- acetyl aminophenol (viết tắt là PRC) [2], [3]. 1.1. 1.2. Tính chất vật lý - Paracetamol là chất bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng nhẹ. - Khối lượng riêng: 1,263 g/cm 3 . - Nhiệt độ nóng chảy: 169 0 C. - Độ tan trong nước: 0,1-0,5g/100mL nước tại 22 0 C. Ngoài ra còn có khả năng tan trong etanol, dung dịch kiềm, dung dịch axit... Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn13
3 - Chế phẩm tan ít trong nước, tan nhiều hơn trong nước sôi, khó tan trong clorofom, ete, etanol và các dung dịch kiềm... dung dịch bão hòa trong nước có pH khoảng 5,3-5,6; pKa=9,51 [2]. 1. 1.1.3. Tính chất hóa học Tính chất hóa học của PRC do nhóm -OH, nhóm chức acetamit và tính chất của nhân thơm quyết định. Sự có mặt của 2 nhóm hydroxyl và acetamit làm cho nhân benzen được hoạt hóa có thể phản ứng được với các hợp chất thơm có ái lực điện tử. Sự liên kết giữa nhóm acetamit, hydroxyl với vòng benzen làm giảm tính bazơ của nhóm amit và làm tăng tính axit của nhóm hydroxyl. Nhóm - OH làm cho chế phẩm có tính axit và khi tác dụng với dung dịch muối sắt (III) cho màu tím. Đun nóng với dung dịch HCl thì bị thủy phân, thêm nước thì không có kết tủa vì p-aminophenol tạo thành tan trong axit. Thêm thuốc thử kali đicromat thì có kết tủa màu tím (khác với phenacetin là không chuyển sang đỏ) . Quá trình xảy ra chủ yếu là: HCl K2Cr2O7 HO NHCOCH3 HO NH2 O NH O t [O] Đun nóng dung dịch trên với axit sunfuric có mùi axit axetic có thể dùng phản ứng này để định tính và định lượng PRC. Để định lượng paracetamol người ta thường dùng các phương pháp sau: - Thủy phân bằng axit rồi định lượng p-aminophenol bằng phép đo nitrit hoặc định bằng ceri (IV). - Bằng đo phổ tử ngoại trong môi trường methanol hoặc môi trường trung tính hoặc kiềm. Tổng hợp paracetamol từ nguyên liệu đầu là phenol, paracetamol được tổng hợp theo 4 bước: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn14
4 - Phenol được nitro hóa bởi axit sunfuric và natri nitrit tạo ra hỗn hợp 2 đồng phân o, p-nitro phenol. - Đồng phân para được tách ra khỏi đồng phân ortho bằng phản ứng thủy phân. - Khử para-nitro phenol bằng NaBH4 trong môi trường kiềm cho ra para- aminophenol. - Para-aminophenol phản ứng với anhidrit axetic cho ra paracetamol. Đem kết tinh lại paracetamol trong hỗn hợp etanol-nước. Biểu diễn quá trình tổng hợp paracetamol theo sơ đồ sau: NO2 NaNO2 1.1.1.4. Dược lí cơ chế tác dụng Đặc điểm tác dụng: Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin, là thuốc hữu hiệu để điều trị các chứng đau và sốt từ nhẹ đến vừa, thuốc có hiệu quả nhất trong điều trị các chứng đau có cường độ thấp có nguồn gốc không phải nội tạng, là loại thuốc thay thế salicylat để giảm đau hoặc hạ sốt. Paracetamol được dùng để giảm thân nhiệt ở người bị sốt (hiếm khi giảm thân nhiệt ở người bình thường), thuốc có tác dụng nên gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt mạnh do giãn mạch và làm tăng lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol không có tác dụng trên tiểu cầu và đông máu, không có tác dụng trị đông máu, không thải trừ axit uric, không có tác dụng chống viêm. Khi dùng quá liều có thể gây ngộ độc nặng cho gan, nếu quá liều cấp tính (>10g) làm tổn thương gan có thể đến chết người. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn15
5 Chống chỉ định: Người bệnh nhiều lần thiếu máu, có bệnh tim phổi, thận và gan. Người bệnh quá mẫn cảm với paracetamol. Người bệnh thiếu hụt glucozo-6-photphat dehydrogenat [2], [16]. 1.1.1.5. Quá trình chuyển hóa paracetamol trong cơ thể Paracetamol đầu tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận. Paracetamol được hấp thụ nhanh chóng và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đạt đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30 đến 60 phút với liều điều trị. Paracetamol phân bố đồng đều và nhanh chóng trong phần lớn các mô của cơ thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein của huyết tương. Quá trình chuyển hóa: Paracetamol được chuyển hóa ở gan và bài tiết ở thận. Thời gian bán hủy là 1,25 đến 3 giờ, có thể kéo dài với liều gây độc hoặc người bệnh có tổn thương gan. Sau liều điều trị có thể tìm thấy 90% đến 100% thuốc trong nước tiểu ở ngày thứ nhất, chủ yếu là liên hợp trong gan với axit glucuronic (60%) và axit sunfuric (35%) hoặc cystein (3%). Ngoài ra còn có các sản phẩm hydroxyl hóa, khử axetyl và N-axetyl- benzoquinonimin. Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng chống đông của coumarin và dẫn xuất indandion. Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt. Các thuốc chống giật như: phenytoin, babiturat, cacbamazepin... gây cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển hóa thuốc thành những chất độc hại với gan. Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazit với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn16
6 độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol làm độc tính gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc chống co giật. Thường không cần giảm liều đối với người bệnh dùng đồng thời paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy người bệnh phải hạn chế dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co giật. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol trong cơ thể: Ở liều thông thường, paracetamol không gây kích ứng niêm mạc dạ dày, không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy nhiên, một Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn17
7 số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên 2g/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày. Đôi khi dùng paracetamol cơ thể xảy ra nổi ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban đỏ hoặc ban mề đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và tổn thương niêm mạc. Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu [1], [2, [16]. 1.1.1.6. Độc tính của paracetamol Với liều điều trị (4g/ngày) nếu dùng liều quá cao sau 24 giờ sẽ gây tử vong, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể gây tử vong sau 5  6 ngày. Triệu chứng: Buồn nôn, ói mửa, chán ăn, đau bụng. Biểu hiện khi ngộ độc paracetamol: Buồn nôn, nôn và đau bụng thường xảy ra trong vòng 2-3 giờ sau khi uống quá liều thuốc. Khi bị ngộ độc nặng thì ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng, sau đó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, mạch nhanh, yếu, tụt huyết áp và suy tuần hoàn. Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều cơn co giật, nghẹt thở, gây tử vong. Điều trị: Rửa dạ dày để loại trừ ngay thuốc đã uống. Dùng càng sớm càng tốt chất giải độc N-axetyl steine uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Nếu gan đã bị tổn thương thì kết quả điều trị kém. Ngoài ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè đặc để làm giảm hấp thu paracetamol [12]. 1.1.1.7. Dạng thuốc Thông thường và phổ biến có 4 dạng thuốc hạ sốt chứa paracetamol được sử dụng rộng rãi đó là: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn18
8 - Thuốc viên nén hoặc viên nang với nhiều loại, nhiều liều lượng khác nhau. Một số nhà sản xuất có loại thuốc dạng viên nén sủi bọt. - Thuốc dạng bột chứa trong gói (thường có vị ngọt thích hợp cho trẻ em). - Dạng siro dùng để uống. - Dạng dung dịch dùng để truyền. Một số chế phẩm tại Việt Nam: - Chế phẩm viên nén: Paracetamol, Tiffy, Panadol Extra, Decongen Forte... - Chế phẩm viên đạn: Efferalgan, Panadol 80mg, 150mg, 300mg. - Chế phẩm viên sủi: Efferalgan, Coldko, Hapacol codein, Panadol 500mg. - Chế phẩm gói bột: Efferalgan 80mg, Hapacol Kids, Effe Paracetamol - Chế phẩm dạng bột tiêm: Pro-Dafalgan 2g proparacetamol tương đương 1g paracetamol. - Chế phẩm dạng dung dịch uống. - Các chế phẩm kết hợp với các thuốc khác 1.1.2. Clopheninamin maleat 1.1.2.1. Giới thiệu chung Clopheninamin maleat có công thức phân tử là: C16H19ClN2.C4H4O4 Công thức cấu tạo Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimetyl- 3 - (4-clorophenyl) - N, N- dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin. Tên gọi khác: 3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyridyl) propyldimethylamim hydromaleat, clopheninamin hydrogen maleat; 1-p-Clorophenyl-1-(2- pyridyl)-3-dimethylaminopropanmaleat; 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(p- chlorophenyl)-3-(alpha-pyridyl) propan maleat Clopheninamin hydro maleat; Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn19
9 1-p–Cloopheny l–1–(2– pyridyl) – 3 – dimethylaminopropan maleat; 1 - (N, N-Dimethylamino) -3 - (p-clorophenyl) -3 - (alpha-pyridyl) propan maleat . 1.1.2.2. Tổng hợp Ngưng tụ 2-[p-cloro-α-(2-cloroethylzobenzyl] pyridin với dimetylamin, có mặt sodimit, sau đó tạo muối với đồng phân của axit maleic. Hình 1.3. Quá trình tổng hợp clopheninamin maleat 1.1.2.3. Dạng thuốc Clopheninamin maleat có các dạng khác nhau như: dạng viên nén, dạng siro và dạng thuốc tiêm. Clopheninamin maleat 2mg hoặc 4 mg phối hợp với các thành phần khác như paracetamol, pseudoephedrin, phenylephrin, phenylpropanolamin, dextromethorphan trong nhiều chế phẩm đa thành phần [1] 1.1.2.4. Tính chất Clopheninamin maleat là bột tinh thể trắng, không mùi. Tan trong nước và pH = 4-5; etanol, cloroform; ít tan trong ete, benzen. Nhiêt độ chảy: 132-1350C Độ tan trong nước: 0,55 g/100 ml ở 200C Khối lượng mol phân tử: 390,87(g/mol) Dược lý và cơ chế tác dụng: Clopheninamin maleat là một kháng histamin có rất ít tác dụng an thần. Như hầu hết các kháng histamin khác, Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn20