intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Sàng lọc đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai MLH1 liên quan đến ung thư ruột kết không polyp di truyền ở người Việt Nam

Chia sẻ: Na Na | Ngày: | Loại File: DOC | Số trang:95

Thêm vào BST
Báo xấu
89
lượt xem 8
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Việc phát hiện những biến đổi di truyền trong các gen MMR liên quan đến ung thư đại trực tràng có khuynh hướng di truyền, nhằm đưa ra những kết quả nghiên cứu bước đầu về gen MLH1 ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Việt Nam góp phần cung cấp dữ liệu về đột biến ở gen này và mở ra hướng nghiên cứu về các gen MMR khác, ứng dụng trong chẩn đoán sớm ung thư ruột kết không polyp di truyền tại Việt Nam là rất cần thiết. Xuất phát từ nhu cầu thực tiễn đó, đề tài “Sàng lọc đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai MLH1 liên quan đến ung thư ruột kết không polyp di truyền ở người Việt Nam” được thực hiện.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học: Sàng lọc đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai MLH1 liên quan đến ung thư ruột kết không polyp di truyền ở người Việt Nam

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ Lê Thị Lan Anh SÀNG LỌC ĐỘT BIẾN GEN SỬA CHỮA BẮT CẶP SAI MLH1 LIÊN  QUAN ĐẾN UNG THƯ RUỘT KẾT KHÔNG POLYP DI TRUYỀN Ở  NGƯỜI VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
  2. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Hà Nội – Năm 2012 Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 2 ọc K18
  3. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ Lê Thị Lan Anh SÀNG LỌC ĐỘT BIẾN GEN SỬA CHỮA BẮT CẶP SAI MLH1 LIÊN  QUAN ĐẾN UNG THƯ RUỘT KẾT KHÔNG POLYP DI TRUYỀN Ở  NGƯỜI VIỆT NAM Chuyên ngành: Di truyền học Mã số: 60 42 70 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC                                 Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thị Hồng Vân
  4. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Hà Nội – Năm 2012 Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 4 ọc  K18
  5. LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Thị Hồng Vân ­ người  thầy đã tận tình hướng dẫn, chỉ  bảo, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất và giúp  đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại trường. Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ThS. Trần Thị Thùy Anh, người  thầy đã giúp đỡ  và chỉ  bảo tôi rất nhiều kiến thức và kinh nghiệm trong nghiên   cứu khoa học kể từ  khi tôi bắt đầu tiến hành nghiên cứu và thực hiện luận văn   khoa học. Tôi xin gửi lời cảm  ơn đến tập thể  các thầy cô giáo Bộ  môn Di truyền   học, Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên; các anh, chị, em Phòng   Sinh học thụ  thể  và phát triển thuốc thuộc phòng Thí nghiệm trọng điểm công  nghệ  Enzym và Protein đã tạo mọi điều kiện về  cơ  sở, vật chất và giúp đỡ  tôi   trong suốt quá trình nghiên cứu đề tài. Tôi cũng xin chân thành cảm  ơn các thầy cô giáo Khoa Sinh học và Ban   chủ nhiệm Khoa Sinh học đã chỉ dạy, truyền đạt cho tôi nhiều kiến thức quý báu  và tạo cho tôi có một môi trường học tập và nghiên cứu thuận lợi nhất. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới gia đình và bạn   bè, những người đã động viên, ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên   cứu khoa học. Hà Nội, ngày 14 tháng 12 năm 2012                                                                        H ọc viên                                                                       Lê Thị Lan Anh
  6. MỤC LỤC MỞ ĐẦU........................................................................................................14 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU.............................................................17 1.1. Di truyền ung thư  17 1.1.1. Khái niệm ung thư 17 1.1.2. Gen ung thư và gen ức chế khối u...............................................17 Hình 1. Các con đường hình thành ung thư đại trực tràng [3] 20 1.2. Hội chứng ung thư ruột kết  20 1.3. Hội chứng ung thư ruột kết không polyp di truyền (Hội chứng  Lynch)  21 1.3.1. Đặc điểm di truyền của HNPCC.................................................22 1.4. Cơ sở phân tử của HNPCC 27 1.4.2. Cơ chế sửa chữa ADN bắt cặp sai (MMR ­ Mismatch Repair). 29 1.4.4. Gen MLH1 37 1.5.  Một số kỹ thuật di truyền sử dụng trong nghiên cứu HNPCC 40 Những phương pháp thường được dùng có thể kể đến như RT­PCR  (Reverse Transcription ­ Polymerase Chain Reaction), RAPD­PCR  (Random Amplified Polymorphic DNA), SSR (Simple Sequence  Repeat), AFLP (Amplified Fragment Length Polymorphism), PCR­ RFLP (Restricted Fragment Length Polymorphism), PCR­SSCP (Single  Strand Conformation Polymorphisms)....................................................40 1.5.1. Kỹ thuật PCR................................................................................40 1.5.2. Kỹ thuật PCR phiên mã ngược (RT­PCR: Reverse Transcription ­  Polymerase Chain Reaction)...................................................................41 1.5.3. Kỹ thuật phân tích các trình tự lăp lại đơn giản (SSR ­ Simple  Sequence Repeat)....................................................................................41 1.5.5. Kỹ thuật phân tích đa hình sợi đơn (SSCP: Single Strand  Conformation Polymorphism).................................................................43 1.5.6. Phương pháp giải trình tự ADN...................................................45 1.6.1. Mục tiêu nghiên cứu.....................................................................46 1.6.2. Nội dung nghiên cứu của đề tài...................................................46 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...............47 2.1. Vật liệu nghiên cứu 47 2.2.1.  Thu thập và bảo quản mẫu.........................................................48 Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN......................................................55
  7. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 3.1. Tách chiết ADN tổng số 55 3.2. Phản ứng PCR 57 3.3.Kết quả phân tích SSCP 65 3.5. Kết quả giải trình tự ADN và so sánh trình tự 78 I. KẾT LUẬN 85 II. KIẾN NGHỊ 86 DANH MỤC BẢNG  Bảng 1. Độ thâm nhập của các đột biến MLH1 và MSH2 trong các bệnh nhân ung  thư  Bảng 2. Thống kê các bệnh ung thư liên quan đến HNPCC  Bảng 3. Các gen MMR liên quan tới HNPCC Bảng 4. Cấu trúc các gen MMR  Bảng 5. Tỉ lệ các đột biến thường gặp trong hai gen  MLH1 và MSH2 ở các bệnh  nhân HNPCC Bảng 6. Các thành phần phản ứng PCR Bảng 7. Trình tự  mồi tương  ứng của các exon 8, 13, 14, 16, 17, 18, 19 của gen  MLH1 Bảng 8. Thành phần PAGE 12% cho 10 ml dung dịch Bảng 9.  Thành phần tham gia phản ứng cắt exon 16, 18 và 19 gen MLH1 Bảng 10. Chu trình nhiệt PCR tối  ưu của exon 8, 13, 14, 16, 17, 18 và 19 gen  MLH1 Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 7 ọc K18
  8. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 8 ọc K18
  9. DANH MỤC HÌNH Hình 1. Các con đường hình thành ung thư đại trực tràng Hình 2. Các phân nhóm chính của ung thư ruột kết Hình 3. Sửa chữa bắt cặp sai ở trình tự vi vệ tinh Hình 4. Cơ chế sửa chữa bắt cặp sai ở E.coli Hình 5. Sửa chữa ADN bắt cặp sai ở người Hình 6.   Con đường dẫn đến ung thư  di truyền ở người thông qua đột biến các  gen sửa chữa bắt cặp sai (MMR) Hình 7. Tỷ lệ các loại đột biến phát hiện ở gen MLH1, MSH2 và MSH6 Hình 8. Vị trí của MLH1 trong NST số 3 Hình 9. Sơ đồ gen MLH1 Hình 10. Sơ đồ các protein được mã hóa bởi MLH1 Hình 11. Kết quả phân tích SSCP exon 5 của gen AR Hình 12. (A) Kết quả tách ADN tổng số từ mẫu mô. (B) Kết quả tách ADN tổng  số từ mẫu máu Hình  13.   Sản  phẩm  PCR  exon  8  gen  MLH1  với  các  nhiệt  độ  gắn  mồi: 600C,  60,50C, 610C, 61,50C Hình 14. (A), (B) Sản phẩm PCR exon 8 gen MLH1  Hình 15. (A), (B) Sản phẩm PCR exon 13 gen MLH1  Hình 16. (A), (B) Sản phẩm PCR exon 14 gen MLH1  Hình 17. (A), (B) Sản phẩm PCR exon 16 gen MLH1 Hình 18. (A), (B) Sản phẩm PCR exon 17 gen MLH1 Hình 19. (A), (B) Sản phẩm PCR exon 18 gen MLH1 Hình 20. (A), (B) Sản phẩm PCR exon 19 gen MLH1
  10. Hình 21. (A), (B) Kết quả phân tích SSCP exon 8 gen MLH1 Hình 22. (A), (B) Kết quả phân tích SSCP exon 13 gen MLH1 Hình 23. (A), (B) Kết quả phân tích SSCP exon 14 gen MLH1 Hình 24. Kết quả phân tích SSCP exon 16 gen MLH1 Hình 25. Kết quả phân tích SSCP exon 17 gen MLH1 Hình 26. Kết quả phân tích SSCP exon 18 gen MLH1 Hình 27. Kết quả phân tích SSCP exon 19 gen MLH1 Hình 28. Kết quả PCR­RFLP các mẫu máu từ 20 thành viên của gia đình mắc hội  chứng ung thư ruột kết không polyp di truyền ở Nhật Bản  Hình 29. Dự đoán kết quả phản ứng cắt exon 16 gen MLH1 bằng enzym MspI Hình  30.  Sản  phẩm  cắt  exon  16  và  sản  phẩm  PCR  exon  16 điện  di  trên  gel  agarose 2%  Hình 31. Dự đoán sản phẩm cắt exon 19 bằng enzym CviQI Hình  32.  Sản  phẩm  cắt  exon  19  bằng  enzym  CviQI  điện  di  trên  gel  polyacrylamide 12%  Hình 33. Dự đoán sản phẩm cắt exon 18 gen MLH1 bằng enzym CviQI Hình 34. (A), (B), (C), (D) Sản phẩm cắt exon 18 bằng enzym CviQI điện di trên  gel polyacrylamide 12% Hình 35. (A) Kết quả so sánh trình tự exon 13 của đối chứng và bệnh nhân số 6.  (B) Trình tự ngược của exon 13 gen MLH1 cho thấy có đột biến thay thế tại vị trí  203 G>A  Hình 36. (A) Kết quả so sánh trình tự exon 14 của đối chứng và bệnh nhân số 19.  (B) Trình tự xuôi của exon 14 gen MLH1 cho thấy có đột biến thay thế tại vị trí  176C>G và một đột biến thay thế ở vị trí 185T>A. Hình 37. So sánh trình tự exon 18 từ mẫu mô ung thư  của bệnh nhân 20 và mô  người bình thường
  11. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Hình 38. Kết quả so sánh trình tự exon 18 từ mẫu máu và mẫu mô của bệnh nhân  số 19 Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 11 ọc K18
  12. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
  13. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 ADN Deoxyribonucleic Acid Axit deoxyribonucleic ARN Ribonucleic Acid Axit ribonucleic RNase Ribonuclease Ribonuclease APS Ammonium persulphate BLB Blood Lysis Buffer Dung dịch đệm phân giải tế bào máu bp base pair cặp bazơ nitơ dNTP Deoxyribonucleotide Triphosphate Deoxyribonucleotit triphotphat EDTA Ethylene Diamine Tetraacetic Acid FAP Familial Adenomatous Polyposis Hội  chứng u tuyến polyp  theo dòng  họ  HNPCC Hereditary Non – Polyposis  Ung thư ruột kết không polyp di  Colorectal Cancer truyền Kb Kilobase Kilobazơ LOH Loss of Heterozygosity Mất tính dị hợp tử MMR Mismatch Repair Sửa chữa bắt cặp sai MSI Microsatellite Instability Tính bất ổn vi vệ tinh NST Nhiễm sắc thể PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi nhờ polymeraza RFLP Restriction Fragment Length  Tính đa hình độ dài đoạn giới hạn Polymorphism RT­PCR Reverse Transcription PCR PCR phiên mã ngược SNP Single Nucleotide Polymorphism Tính đa hình đơn nucleotit SSCP Single Strand Conformation  Phân tích đa hình cấu hình sợi đơn Polymorphism SSR Simple Sequence Repeat Trình tự lặp lại đơn giản TLB Tissue Lysis Buffer Dung dịch đệm phân giải tế bào mô TAE Tris – Acetic acid – EDTA TE Tris – EDTA TEMED N,N,N’,N’­ tetramethylenediamine Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 13 ọc K18
  14. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 MỞ ĐẦU Trong hơn 20 năm qua, những phát minh to lớn của di truyền học phân  tử đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ sinh học. Các   kỹ  thuật mới như  tách dòng gen, tạo ADN tái tổ  hợp, giải trình tự  gen và   nhiều kỹ thuật sinh học phân tử khác ngày càng được ứng dụng rộng rãi và có   hiệu quả  trong việc phát hiện, chẩn đoán và điều trị  bệnh, trong đó có bệnh   ung thư. Sự phát hiện ung thư là một bệnh di truyền đ ược coi là một thắng lợi  của sinh y học hiện đại. Nhiều nỗ lực nghiên cứu không ngừng nghỉ và hiệu  quả đã giúp xác định chi tiết các biến đổi di truyền  là nhân tố trực tiếp  gây  ung thư,  bắt  đầu  từ sự  hình  thành  các  khối  u, sau  đó  là sự tăng  sinh  và  lan  rộng của chúng.  Tỷ lệ mắc bệnh ung thư có xu hướng gia tăng ở phần lớn các nước trên   thế  giới. Hiện tại, qua thống kê cho thấy trên toàn cầu có khoảng 22,4 triệu   người đang sống chung với bệnh ung thư. Theo Tổ chức Y tế Thế giới,  ước   tính hàng năm trên thế giới có khoảng 10,1 triệu trường hợp mới mắc ung thư.  Các ung thư  hàng đầu trên thế  giới  ở  nam giới là ung thư  phổi, dạ  dày, đại  trực tràng, tiền liệt tuyến, gan;  Ở nữ giới là ung thư  vú, đại trực tràng, cổ  tử  cung, dạ dày và phổi. Cũng theo Tổ chức Y tế Thế giới,  ước tính mỗi năm có  khoảng trên 6,7 triệu người chết do ung thư. Tỷ  lệ  chết do ung thư  chiếm   12% trong số các nguyên nhân gây tử vong ở người [28].  Riêng tại Việt Nam,  mỗi năm phát hiện mới khoảng 200.000 người và khoảng 75.000 người chết   vì bệnh ung thư [47]. Trong số các bệnh ung thư thường gặp ở người, ung thư đại trực tràng là  loại ung thư  tương đối phổ  biến, chiếm khoảng 11,5% tổng số  các trường  Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 14 ọc K18
  15. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 hợp ung thư  và chiếm tới 15,2% tổng số các trường hợp tử  vong vì ung thư.   Loại ung thư này thường gặp nhiều hơn ở các nước phát triển và có xu hướng   tăng nhanh  ở  các nước đang phát triển. Nguy cơ  ung thư  đại trực tràng tăng  cao hơn ở những người có tiền sử viêm đại tràng hoặc trong gia đình, dòng họ  có người bị ung thư đại trực tràng [3]. Ung   thư   ruột   kết   không   polyp   di   truyền   (HNPCC   ­   Hereditary   Nonpolyposis   Colorectal  Cancer),   còn  được   gọi   là   hội   chứng  Lynch  chiếm   15% các trường hợp ung thư đại trực tràng. Đây là hội chứng di truyền trội do   gen trên nhiễm sắc thể thường gây ra. Những đột biến gây bất hoạt ở tế bào  mầm của một trong các gen sửa chữa bắt cặp sai (MMR) bao gồm gen  MLH1,   MSH2, MSH6 và PMS2, dẫn đến sự thay đổi hoạt tính protein, làm bất hoạt hệ  thống sửa chữa bắt cặp sai là nguyên nhân gây HNPCC. Nhiều nghiên cứu cho  thấy, các đột biến trong gen MLH1 chiếm khoảng 50% trong số các đột biến  xác định được ở các gen MMR [2, 5]. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về  gen MLH1 được thực hiện  ở  rất nhiều quần thể  người khác nhau. Tại Việt  Nam, xét nghiệm di truyền trong chẩn đoán ung thư nói chung và ung thu đại  trực tràng nói riêng hầu như chưa được thực hiện. Việc phát hiện những biến   đổi di truyền trong các gen MMR liên quan đến ung thư  đại trực tràng có   khuynh hướng di truyền, nhằm đưa ra những kết quả  nghiên cứu bước đầu  về gen MLH1 ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Việt Nam góp phần cung  cấp dữ  liệu về  đột biến  ở  gen này và mở  ra hướng nghiên cứu về  các gen  MMR khác,  ứng dụng trong chẩn đoán sớm ung thư  ruột kết không polyp di   truyền tại Việt Nam là rất cần thiết. Xuất phát từ  nhu cầu thực tiễn đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề  tài   “Sàng lọc đột biến gen sửa chữa bắt cặp sai   MLH1  liên quan đến ung  thư ruột kết không polyp di truyền ở người Việt Nam”.  Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 15 ọc K18
  16. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Đề  tài được thực hiện tại phòng thí nghiệm Phân tích di truyền thuộc  Trung tâm nghiên cứu Khoa học sự  sống, Khoa Sinh học và Phòng Sinh học  thụ  thể  và phát triển thuốc thuộc phòng thí nghiệm trọng điểm công nghệ  Enzym và Protein, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên. Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 16 ọc K18
  17. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Di truyền ung thư  1.1.1. Khái niệm ung thư Ung thư không ph ả i  là bệnh mà là một tên chung cho một nhóm các bệnh  phát sinh từ các tế bào có tốc độ tăng trưởng không kiểm soát được, có được sự  bất tử, xâm lấn và khả năng di căn.  Thuật ngữ  “ung  thư”  theo  nghĩa hẹp  được  dùng  để  chỉ  những  khối  u  có  khả  năng  xâm  lấn  các mô  xung  quanh  gồm  các  tế bào bình thường [17].   Khối u  là  tập  hợp  các  tế bào có quan hệ di truyền với nhau và có khả  năng phân chia một cách không kiểm soát. Sự phân biệt giữa các khối u lành và  u  ác tính đơn thuần dựa trên khả năng xâm lấn của chúng. Nếu một khối u ác  tính sau khi xâm  lấn  tiếp cận được với  mạch  máu hoặc mạch bạch huyết,  thì  tế  bào  của  nó  có  thể  di  căn  và  phát  triển  tại  các  mô  ở  xa  tại  nơi  chúng  di  chuyển  tới.  U di  căn có  thể  gây  rối loạn  ch ức  năng  của  các  mô  khác  và  dẫn  đến  tử  vong. Quá trình tăng  trưởng của một khối u bắt đầu từ  tế  bào  bị  biến  đổi  di  truyền bất  thường này  được  gọi  là  quá  trình  hay  sự  phát sinh  ung thư.  Vì  các  khối  u  thường  bắt  nguồn  từ  những  khối  u  nhỏ  lành  tính,  rồi  sau  đó  chuyển sang  trạng  thái ác tính  và di căn, nên trong quá trình phát sinh ung thư,  những tế bào hình thành  khối  u  có  xu  hướng  tích  lũy  các  biến  đổi  di  truyền  và qua  đó  có những  đặc  tính mới. Sự tích lũy các gen ung thư ở các tế bào khối  u là căn nguyên của phát sinh ung thư [17].  1.1.2. Gen ung thư và gen ức chế khối u Gen ung thư (oncogenes) có thể định nghĩa là dạng gen đột biến làm tăng  nguy  c ơ  ung  thư  hoặc  làm  thúc  đẩy  sự  phát  sinh  ung  thư.  Các  gen  ung  thư  cũng có thể được coi như các dạng alen đặc biệt của các gen bình thường xuất  hiện do kết quả của đột biến [3]. Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 17 ọc K18
  18. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Các  cá  thể  được  truyền  các gen ung thư  phát sinh từ  các tế  bào mầm  sinh dục (còn  gọi  là  các  gen  ung  thư  bẩm  sinh)  từ  bố,  mẹ  sẽ  mang  gen  ung  thư  này  trong  hầu  hết  các  tế  bào  của  cơ  thể,  ở  cả  các  tế  bào  sinh  dưỡng  và  các tế bào sinh dục  (những cá  thể này  được gọi  là các  thể  mang). Ngược  lại,  các  gen  ung  thư  phát  sinh  từ  các  tế  bào  sôma  sẽ  không  được  truyền  cho  các  thế hệ sau [17].  Các  khối  u  tích  lũy  dần  các  gen  ung  thư  khi  chúng  tăng  trưởng.  Sự  tích  lũy  các  gen  đột  biến  gây  ung  thư  có  thể  diễn  ra  theo  ba  con  đường:  1)  Được  truyền  qua  dòng  sinh dục, 2) Do đột biến tự phát trong tế bào sôma và  3) Do sự lây nhiễm của virut.  Các  gen  ung thư  quan trọng có thể  được nhóm lại theo chức năng bình  thường của  chúng  trong một tế  bào.  Các  tiền  gen  ung  thư  (Proto­oncogenes)  là  các gen có vai trò quan trọng, ví dụ điều hòa sự sinh trưởng tế bào, sinh sản và  biệt hóa tế bào. Các gen tiền ung thư có thể được kích hoạt và trở thành gen ung   thư thông qua đột biến điểm, sao chép hoặc chuyển đoạn. Các gen ung thư được  di truyền trội, vì chỉ có một đột biến là đủ  gây ra thay đổi chức năng tế bào, tuy  nhiên, các gen ung thư hiếm khi là nguyên nhân gây ra sự nhạy cảm di truyền ung  thư.  Mặt khác, gen  ức chế  khối u là những gen khi bị  bất hoạt không còn  ức  chế  sự  sinh sản của tế bào có thể  gây tổn thương ADN và do đó cung cấp cho   các khối u một lợi thế  tăng trưởng. Knudson quan sát thấy rằng các gen ức chế  khối u là các gen lặn, cần phải có “cú đánh thứ  hai”  (cả  hai alen trở thành bất   hoạt) cho sự phát triển của bệnh ung thư. Sự ức chế khối u đã được mô tả trong   một số hình thức di truyền của bệnh ung thư, “đòn thứ  nhất” được di truyền và  “đòn thứ hai” xảy ra  ở tế bào soma [28]. Hơn nữa, các gen ức chế khối u có thể  được chia thành gen gác cổng (Gatekeeper), gen trông giữ (Caretaker) và gen làm  cảnh (Lanscaper). Gen gác cổng trực tiếp  ức chế sự phát triển hoặc thúc đẩy tế  Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 18 ọc K18
  19. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 bào chết, ví dụ gen APC khi bị  đột biến sinh u tuyến polyp theo dòng họ (FAP).   Ngược lại, các gen trông giữ, không trực tiếp thúc đẩy sự  phát triển khối u,   nhưng sự bất hoạt của chúng dẫn đến sự  mất ổn định di truyền là nguyên nhân   gia tăng tỷ lệ đột biến trong cả gen ung thư và gen ức chế khối u, góp phần cho  sự tạo thành các khối u. Một ví dụ về gen trông giữ là các gen sửa chữa bắt cặp   sai (MMR) mở  đường cho hội chứng Lynch. Gen “làm cảnh”, như  tên của nó,  gián tiếp gây ra ung thư bằng cách thay đổi cảnh quan, có nghĩa là vi môi trường,   tạo thuận lợi đối với sự  hình thành khối u. Hiện tượng này đã được quan sát  thấy trong ung thư ruột kết, nơi các môi trường mô đệm bất thường ảnh hưởng   đến sự phát triển và tăng trưởng của các tế bào biểu mô, dẫn đến sự  hình thành  ung thư (Hình 1). Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 19 ọc K18
  20. Luận văn thạc sĩ khoa học 2009 ­ 2011 Hình 1. Các con đường hình thành ung thư đại trực tràng [3] 1.2. Hội chứng ung thư ruột kết  Ung thư ruột kết hay còn gọi là ung thư đại trực tràng là một loại ung thư  biểu mô rất thường gặp. Đây là một trong những bệnh ung thư biểu mô phổ biến  nhất trên thế  giới, là ung thư  gây tử  vong đứng thứ  hai  ở  Mỹ  và đang có xu  hướng tăng lên ở các nước đang phát triển [8, 19]. Tại Việt Nam, tỷ lệ mắc ung   thư  đại trực tràng chỉ sau ung thư dạ dày. Tương tự  như  các loại ung thư  khác,  nguyên nhân gây ra ung thư  đại trực tràng có thể  là do đột biến phát sinh trong   quá trình phát triển cá thể (ung thư thứ phát) hoặc được di truyền từ cha mẹ. Rất   khó xác định chắc chắn sự di truyền các gen ung thư góp bao nhiêu phần vào sự  phát sinh ung thư trực tràng, nhưng con số ước tính về tỉ lệ ca ung thư trực tràng  liên quan đến các gen ung thư bẩm sinh vào khoảng 15 ­ 50%. Độ tuổi mắc bệnh   Lê Thị Lan Anh                                                                              Cao h 20 ọc K18
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

LV.11: Bộ Luận Văn Tốt Nghiệp Chuyên Ngành Tài Chính Ngân Hàng
172 tài liệu
841 lượt tải
THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2