Luận văn Thạc sĩ Khoa học vật chất: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidene hydrazinyl)-7-chloroquinoline

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:134

Thêm vào BST

Báo xấu

19
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Mục tiêu của đề tài là tổng hợp một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloro quinoline; xác định tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc,…) của các hợp chất đã tổng hợp; xác định cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp được thông qua các phương pháp phổ hiện đại: Phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS); khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật của một số hợp chất tổng hợp được.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Luận văn Thạc sĩ Khoa học vật chất: Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidene hydrazinyl)-7-chloroquinoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH Lê Trọng Đức TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT Tp. Hồ Chí Minh – 2017
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH Lê Trọng Đức TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Mã số: 60 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS. TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Tp. Hồ Chí Minh – 2017
LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Tất cả các số liệu trình bày trong luận văn là trung thực, có nguồn gốc rõ ràng. Những kết luận khoa học của luận văn chưa từng được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác. Tác giả luận văn Lê Trọng Đức
LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực hiện luận văn, dưới sự hướng dẫn tận tình của giáo viên hướng dẫn, và được phía nhà trường, phòng sau đại học cũng như khoa Hóa học tạo điều kiện thuận lợi, tôi đã có một quá trình nghiên cứu, tìm hiểu và học tập nghiêm túc để hoàn thành luận văn này. Kết quả thu được không chỉ do sự nổ lực cá nhân mà còn có sự giúp đỡ từ quý thầy cô, gia đình và bạn bè. Lời đầu tiên, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến PGS. TS. Nguyễn Tiến Công – người đã hướng dẫn em rất tận tình trong suốt thời gian thực hiện luận văn. Thầy rất nhiệt tình, chu đáo, luôn khuyến khích, động viên, quan tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong suốt thời gian thực hiện nghiên cứu. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban chủ nhiệm khoa, các thầy cô trong khoa đặc biệt là tổ bộ môn Hóa hữu cơ cùng các thầy cô quản lí phòng thí nghiệm khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để em có thể hoàn thành luận văn này. Mình xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa hữu cơ K26, các anh, chị, em làm việc tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ M101 đã động viên, góp ý và giúp đỡ mình hoàn thành tốt đề tài. Cuối cùng, lời cảm ơn chân thành nhất gửi đến gia đình. Ba, mẹ đã tạo cho con động lực và niềm tin về tương lai, từ đó con mới có đủ bản lĩnh để hoàn thành tốt luận văn này. Tp. Hồ Chí Minh, tháng 9 năm 2017 Lê Trọng Đức
MỤC LỤC Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục các từ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3 1.1. Vài nét về hydrazone ......................................................................................... 3 1.1.1. Cấu tạo ....................................................................................................... 3 1.1.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất hydrazone........................................... 4 1.2. Tổng hợp và chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline.................................. 9 1.3. Tổng hợp một số aldehyde thơm và dị vòng thơm ........................................... 16 1.3.1. Phản ứng iodine hóa phenol...................................................................... 16 1.3.2. Tổng hợp 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde ....................... 17 1.3.3. Tổng hợp 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde ........................... 18 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................... 21 2.1. Hóa chất .......................................................................................................... 21 2.2. Thiết bị, dụng cụ ............................................................................................. 22 2.3. Sơ đồ thực nghiệm .......................................................................................... 22 2.4. Tổng hợp các chất ........................................................................................... 23 2.4.1. Tổng hợp các hợp chất aldehyde .............................................................. 23 2.4.2. Tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl) -7-chloroquinoline (4a–m) ................................................................................. 26 2.5. Xác định cấu trúc, một số tính chất vật lý và hoạt tính sinh học....................... 29 2.5.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy .................................................................... 29 2.5.2. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................. 29 2.5.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ........................................................ 29
2.5.4. Phổ khối lượng (HR-MS) ......................................................................... 29 2.5.5. Hoạt tính kháng vi sinh vật ....................................................................... 29 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 31 3.1. Tổng hợp các aldehyde.................................................................................... 31 3.1.1. Tổng hợp hợp chất 4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzaldehyde (3f) ......... 31 3.1.2. Tổng hợp các hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde (3hj) ................................................................................................................. 34 3.1.3. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (3km) ............................................................................................................... 37 3.2. Tổng hợp hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (2) ................................... 41 3.2.1. Cơ chế phản ứng ...................................................................................... 41 3.2.2. Phân tích cấu trúc ..................................................................................... 41 3.3. Tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl) -7-chloroquinoline (4am) ..................................................................................... 45 3.3.1. Cơ chế phản ứng ...................................................................................... 45 3.3.2. Phân tích cấu trúc ..................................................................................... 46 3.4. Hoạt tính sinh học của các hợp chất (4hm) .................................................... 70 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................. 73 1. Kết luận............................................................................................................. 73 1.1. Về mặt tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc ...................................................... 73 1.2. Về hoạt tính sinh học ................................................................................... 74 2. Kiến nghị .......................................................................................................... 75 DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ......................................................... 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 77 PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT AcOH Acid acetic Ac2O Anhydride acetic br Mũi tù 13 C-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C d Mũi đôi dd Mũi đôi – đôi DMF N,N-Dimethylfomamide DMSO Dimethyl sulfoxide EtOH Ethanol GI % Phần trăm ức chế tăng trưởng 1 H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H HMBC Phổ phổ tương tác xa 13C–1H HR-MS Phổ khối lượng phân giải cao HSQC Phổ phổ tương tác gần 13C–1H IC50 Nồng độ/liều lượng của mẫu tác dụng tối đa 50 % đối tượng thử IR Phổ hồng ngoại m Mũi đa MIC Nồng độ ức chế tối thiểu MW Vi sóng NOESY Phổ hiệu ứng hạt nhân Reflux Đun hồi lưu r.t Nhiệt độ phòng s Mũi đơn Stir Khuấy t Mũi ba
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 6-substituted 2-chloroquinoline -3-carbaldehyde (3hj)............................................................................................... 26 Bảng 2.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (3km) ....................................................................................................................... 26 Bảng 2.3. Kết quả tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7- chloroquinoline (4a–m) .............................................................................................. 28 Bảng 3.1. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3hj) ............................. 37 Bảng 3.2. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3km) ........................... 40 Bảng 3.3. Một số tín hiệu trên phổ IR của các hợp chất (4a–m) ................................. 47 Bảng 3.4. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 54 Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 55 Bảng 3.6. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hydrazone (4a–g) .............. 56 Bảng 3.7. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4hj) ................................................................................................................. 62 Bảng 3.8. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4h–j) ................. 63 Bảng 3.9. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4km) ............................................................................................................... 67 Bảng 3.10. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4km) ............. 68 Bảng 3.11. Khả năng kháng vi sinh vật của các hợp chất (4hm) ............................... 71
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7- chloroquinoline. ......................................................................................................... 22 Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất (3f)............................................................................. 32 Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f) .................................................................. 33 Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3i) .................................................................. 36 Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3l) .................................................................. 39 Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất (2) .............................................................................. 42 Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2).................................................................... 43 Hình 3.7. Phổ 13C-NMR của hợp chất (2) .................................................................. 44 Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất (4a) ............................................................................ 46 Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4a) .................................................................. 48 Hình 3.10. Phổ HSQC của hợp chất (4a) .................................................................... 51 Hình 3.11. Phổ HMBC của hợp chất (4a)................................................................... 52 Hình 3.12. Phổ 13C-NMR của hợp chất (4a) ............................................................... 53 Hình 3.13. Phổ HR-MS của hợp chất (4a) .................................................................. 56 Hình 3.14. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4i)................................................................. 58 Hình 3.15. Phổ 13C-NMR của hợp chất (4i) ............................................................... 59 Hình 3.16. Phổ HSQC của hợp chất (4i) .................................................................... 60 Hình 3.17. Phổ HMBC của hợp chất (4i) ................................................................... 60 Hình 3.18. Phổ HR-MS của hợp chất (4i) .................................................................. 61 Hình 3.19. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4l)................................................................. 63 Hình 3.20. Phổ 13C-NMR của hợp chất (4l) ............................................................... 64 Hình 3.21. Phổ HSQC của hợp chất (4l) .................................................................... 65 Hình 3.22. Phổ HMBC của hợp chất (4l) ................................................................... 65 Hình 3.23. Phổi HR-MS của hợp chất (4l) ................................................................. 68 Hình 3.24. Phổ NOESY của hợp chất (4l) .................................................................. 69 Hình 3.25. Phổ NOESY của hợp chất (4k) ................................................................. 69 Hình 3.26. Phổ NOESY của hợp chất (4i) .................................................................. 70
1 MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Cùng với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất mới phục vụ đời sống con người. Trong lĩnh vực y học, các hợp chất này góp phần vào việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người. Hợp chất chứa khung sườn quinoline (loại khung sườn phổ biến trong các hợp chất thiên nhiên) trở thành vấn đề quan tâm lớn đối với các nhà nghiên cứu hóa học bởi chúng có nhiều ứng dụng trong y dược học và trong công nghiệp. Các hợp chất hydrazone chứa quinoline cũng được biết đến với hoạt tính sinh học phong phú như: kháng khuẩn [4], kháng ung thư [7], kháng lao [8], [17], [38], kháng nấm [12], kháng viêm [9], điều trị sốt rét [19] và kháng các loại vi sinh vật [20], [39]. Thêm vào đó, các hợp chất chứa dị vòng pyrazole cũng thu hút sự chú ý của nhiều nhóm nghiên cứu trong và ngoài nước. Những hợp chất này có phổ hoạt tính rộng bao gồm: kháng lao [3], kháng kí sinh trùng [36] và kháng khuẩn [42]. Ngoài ra, việc tổng hợp nên các hợp chất hydrazone cũng khá đơn giản và cho hiệu suất cao [8]. Các hydrazone này cũng là một tiền chất để tổng hợp nên các hợp chất thiazolidinone [12]. Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất hydrazone mới có chứa dị vòng quinoline và pyrazole, đồng thời nghiên cứu một cách có hệ thống cấu trúc của chúng thông qua các dữ liệu phổ, cũng như làm cơ sở để nghiên cứu chế tạo các loại dược phẩm đáp ứng nhu cầu của đời sống, đề tài: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE đã được lựa chọn để thực hiện. 2. Mục đích nghiên cứu Tổng hợp một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloro quinoline Xác định tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc,…) của các hợp chất đã tổng hợp.
2 Xác định cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp được thông qua các phương pháp phổ hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS). Khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật của một số hợp chất tổng hợp được. 3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu: - Đối tượng nghiên cứu: một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidene hydrazinyl)-7-chloroquinoline. .- Phạm vi nghiên cứu: phương pháp tổng hợp, tinh chế và cấu trúc của các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline (cụ thể xác định qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân giải cao). 4. Nhiệm vụ đề tài - Xuất phát từ 4,7-dichloroquinoline, tổng hợp nên 7-chloro-4-hydrazinyl quinoline rồi sau đó ngưng tụ với các aldehyde thơm để tạo thành các hợp chất 4-(2- arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline. - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được. - Khảo sát cấu trúc của các hợp chất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối phổ phân giải cao (HR-MS). - Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp. 5. Phương pháp nghiên cứu - Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. - Thực nghiệm tổng hợp 7-chloro-4-hydrazinylquinoline và các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline. - Tinh chế các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp kết tinh lại, sắc kí, … - Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (HR-MS). - Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp.
3 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về hydrazone 1.1.1. Cấu tạo Hydrazone là những hợp chất thuộc nhóm azomethine và được phân biệt với những hợp chất khác trong nhóm này (oxime, imine,…) bởi chúng có 2 nguyên tử nitrogen liên kết với nhau [48]. Các nghiên cứu về cấu trúc tinh thể chỉ ra rằng, nhóm >C=N–N< trong hydrazone có cấu trúc phẳng, liên kết C=N có độ dài phụ thuộc vào các nhóm thế khác gắn xung quanh, thường có giá trị khoảng 1,27 – 1,35Å [48]. Đồng phân hình học của hydrazone cũng là vấn đề được rất nhiều tác giả nghiên cứu. Trong những năm gần đây, các vấn đề về xác định cấu trúc lập thể chính xác của các hợp chất hydrazone này được giải quyết thông qua các phương pháp vật lý hiện đại trong đó phương pháp cộng hưởng từ hạt nhân, hồng ngoại và tử ngoại được sử dụng nhiều nhất [48]. Theo tài liệu [45], đồng phân syn và anti của hydrazone được xác định thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân, đồng phân syn có tín hiệu carbon của nhóm >C=N< dịch chuyển về vùng từ trường cao hơn đồng phân anti. Bên cạnh đó, nếu nhóm thế Y là H, thì tín hiệu của nhóm –NH– trên phổ 1H-NMR của đồng phân syn cũng dịch chuyển về vùng từ trường cao hơn đồng phân anti. Hydrazone được tổng hợp bởi phản ứng của hydrazine hoặc hydrazide với aldehyde hoặc ketone. Liên kết đôi C=N trong hydrazone đóng vai trò quan trọng trong việc làm phối tử để tạo phức với kim loại, xúc tác và tổng hợp một số hợp chất hữu cơ khác. Liên kết đôi C=N này liên hợp cùng với cặp electron trên nguyên tử nitrogen còn lại quyết định tính chất vật lý và hóa học của hydrazone. Nguyên tử
4 nitrogen trong hydrazone có tính nucleophile còn nguyên tử carbon trong hydrazone có cả tính nucleophile lẫn electrophile [5]. 1.1.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất hydrazone Một số lượng lớn các hợp chất hydrazone đã được tổng hợp và nghiên cứu bởi nhiều tác giả cho thấy chúng có rất nhiều hoạt tính sinh học như: có tác dụng hạ đường huyết, kháng vi khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, kháng lao, chống co giật, gây độc các dòng tế bào ung thư; một số hợp chất đã được nghiên cứu sử dụng làm thuốc giảm đau, làm thuốc điều trị sốt rét, …[23]. Trong khuôn khổ của đề tài, chúng tôi chỉ tập trung giới thiệu 2 hoạt tính tiêu biểu của hydrazone là hoạt tính kháng vi sinh vật và hoạt tính kháng ung thư. 1.1.2.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật Sự gia tăng đáng kể tỷ lệ nhiễm khuẩn kháng thuốc trong vài năm gần đây trở thành một vấn đề chăm sóc sức khỏe đặc biệt nghiêm trọng. Việc tìm kiếm các loại thuốc mới có khả năng kháng vi khuẩn là nhiệm vụ quan trọng và đầy thách thức đối với các nhà hóa dược [37]. Các dẫn xuất ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (1a–f) đã được tổng hợp bởi S. Güniz Küçükgüzel cùng cộng sự [21] và khảo sát hoạt tính kháng 1 chủng vi khuẩn gram (+): Staphylococcus aureus cùng 2 chủng vi khuẩn gram (–): Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. X X (1a) (1d) (1b) (1e) (1c) (1f)
5 Kết quả nghiên cứu cho thấy, tất cả các hợp chất đã tổng hợp đều không có hoạt tính kháng khuẩn ngoại trừ hợp chất (1d) cho hoạt tính kháng chủng vi khuẩn Staphylococcus aureus với giá trị MIC = 7,8 g/mL. 14 dẫn xuất hydrazone (2a–n) chứa dị vòng thiazole cũng đã được Leyla Yurttaş cùng cộng sự [49] tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng 12 chủng khuẩn và nấm bao gồm S. aureus, L. monocytogenes, E. coli, P. aeruginosa, Y. enterocolitica, E. faecalis, K. pneumoniae, S. typhimurium, C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis. R R’ R R’ 2a H H 2h CH3 H 2b H CH3 2i CH3 CH3 2c H OCH3 2j CH3 OCH3 2d H Br 2k CH3 Br 2e H Cl 2l CH3 Cl 2f H F 2m CH3 F 2g H NO2 2n CH3 NO2 Theo kết quả nghiên cứu, các hợp chất (2a–n) cho hoạt tính mạnh với hai chủng Staphylococcus aureus (MIC từ 12,5 – 50 g/mL) và Enterococcus faecalis (MIC từ 6,25 – 12,5 g/mL). Cũng là những hợp chất hydrazone chứa dị vòng thiazole, nhóm tác giả Fatma S. Elsharabasy cùng cộng sự [14] đã tổng hợp thành công 6 hợp chất (3a–f) bằng phương pháp sử dụng siêu âm. Các hydrazone này được khảo sát hoạt tính trên 2 chủng vi khuẩn gram (+) là Staphylococcus aureus và Bacillus subtilis, 2 chủng vi khuẩn gram (–) là Salmonella sp và Esherichia coli và 2 chủng nấm là Aspergillus fumigates và Candida albicans. Nhìn chung, những hợp chất (3a–f) này đều có hoạt tính, nhưng khi so sánh với các chứng dương tính như Ampicillin (gram (+)), Gentamycin (gram (–)),
6 AmphotericinB (nấm) thì chúng có hoạt tính không bằng. Tuy nhiên, trong số các hợp chất trên, đáng chú ý nhất là hợp chất (3d) kháng chủng Salmonella sp với tỉ lệ 117 % so với chứng dương tính gentamycin. Các hydrazone (4a–i) đã được Paola Vicini cùng cộng sự [47] tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng các chủng khuẩn và nấm. Kết quả cho thấy, các hợp chất trên thể hiện hoạt tính kháng tốt trên chủng vi khuẩn Bacillus subtilis (MIC có giá trị từ 3 – 25 g/mL). Anas J.M. Rasras cùng nhóm nghiên cứu của mình [35] đã tổng hợp một số hydrazone có chứa acid cholic (5a–k), các hydrazone này được khảo sát hoạt tính trên các chủng vi khuẩn gram (+): Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis và Bacillus megaterium, gram (–): Esherichia coli, Pseudomonas aeruginosa và Enterobacter aerogens. Hầu hết các hợp chất trên đều cho hoạt tính kháng tốt trên các chủng vi khuẩn khảo sát ngoại trừ hai chủng vi khuẩn gram (–) là Pseudomonas aeruginosa và Enterobacter aerogens thì các hợp chất trên không thể hiện hoạt tính. Những hợp chất hydrazone 5-acylpyrimidinetrione (6a–h) cũng đã được tổng hợp bởi nhóm nghiên cứu của Donna M. Neumann [32].
7 R1 R2 R3 R4 6a H H H H 6b CH3 CH3 H H 6c H H CH3 H 6d CH3 CH3 CH3 H 6e H H H CH3 6f H H CH3 CH3 6g CH3 CH3 H CH3 6h CH3 CH3 CH3 CH3 Kết quả khảo sát hoạt tính kháng 2 chủng nấm C. albicans và C. glabrata cho thấy, chỉ có hợp chất (6a–b) và (6f–g) là thể hiện hoạt tính kháng 2 chủng nấm trên. Ba hợp chất hydrazone chứa dị vòng thiazolidine (7a–c) kháng chủng vi khuẩn Esherichia coli (MIC từ 20 – 25 g/mL) đã được Ovidiu oniga cùng nhóm nghiên cứu của mình [33] tổng hợp. Hai hợp chất hydrazone khác (8a–b) kháng tụ cầu khuẩn Staphylococcus aureus đã được tổng hợp bởi nhóm nghiên cứu của Thaís Moreira Osório [28]. 1.1.2.2. Hoạt tính kháng ung thư Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Số liệu thống kê năm 2007 cho thấy có 7,9 triệu người chết và con số này ước tính là khoảng 12 triệu người vào năm 2030. Trong 50 năm qua, nhiều loại thuốc đã được nghiên cứu và phát triển để chống lại căn bệnh này, tuy nhiên sự thành công của các loại thuốc ấy vẫn chưa cao do chúng chưa có tác dụng điều trị chọn lọc chỉ riêng với tế bào ung thư cũng như gây tác dụng phụ khi sử dụng quá nhiều. Đến thời điểm
8 hiện tại, việc tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính kháng ung thư vẫn là mối quan tâm hàng đầu bởi nhiều nhà hóa học, dược học trên toàn thế giới [29]. N. S. Hari Narayana Moorthy cùng cộng sự [29] đã tổng hợp các hợp chất hydrazone (9a–b) có khả năng gây độc 4 dòng tế bào ung thư là Butkitt (bạch cầu ác tính), CCRF-CEM (bạch cầu), HeLa (cổ tử cung) và HT-29 (đại tràng). Với khả năng gây độc dòng tế bào ung thư đại tràng (HTC-116) cùng với khả năng kháng lao, các hợp chất là dẫn xuất của isonicotinoyl hydrazone (10a–d) đã được tổng hợp bởi H. S. Naveen Kumar cùng cộng sự [31]. Có hoạt tính trên dòng tế bào ung thư vú (HBL-100) và ung thư cổ tử cung (HeLa), hợp chất hydrazone chứa đồng thời dị vòng indole và thiazole (11) đã được Eggadi Venkateshwarlu cùng cộng sự [13] tổng hợp. Một số hợp chất (E)-2-benzothiazole hydrazone đã được nhóm nghiên cứu của Eric B. Lindgren [25] tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung thư HL-60 (bạch cầu), MDAMB-435 (vú) and HCT-8 (đại tràng).
9 Kết quả nghiên cứu cho thấy, 2 hợp chất (12a–b) có hoạt tính tốt và hứa hẹn là các hợp chất đầy tiềm năng trong việc chữa trị các bệnh ung thư. Jamatsing D. Rajput cùng cộng sự [34] đã tổng hợp các hợp chất hydrazone (13) có hoạt tính gây độc dòng tế bào ung thư đại tràng (HCT-15) và hoạt tính chống oxy hóa. 1.2. Tổng hợp và chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline Xuất phát từ 4,7-dichloroquinoline, André L. P. Candéa và cộng sự của mình [8] đã tổng hợp các hợp chất 7-chloroquinolin-4-yl hydrazone (16a–u) 16a R1 = Cl; R2 = R3 = R4 = R5 = H 16l R3 = OH; R1 = R2 = R4 = R5 = H 16b R2 = Cl; R1 = R3 = R4 = R5 = H 16m R1 = OCH3; R2 = R3 = R4 = R5 = H 16c R3 = Cl; R1 = R2 = R4 = R5 = H 16n R2 = OCH3; R1 = R3 = R4 = R5 = H 16d R1 = Br; R2 = R3 = R4 = R5 = H 16o R3 = OCH3; R1 = R2 = R4 = R5 = H 16e R2 = Br; R1 = R3 = R4 = R5 = H 16p R1 = NO2; R2 = R3 = R4 = R5 = H 16f R3 = Br; R1 = R2 = R4 = R5 = H 16q R2 = NO2; R1 = R3 = R4 = R5 = H 16g R1 = F; R2 = R3 = R4 = R5 = H 16r R3 = NO2; R1 = R2 = R4 = R5 = H
10 16h R2 = F; R1 = R3 = R4 = R5 = H 16s R2 = CN; R1 = R3 = R4 = R5 = H 16i R3 = F; R1 = R2 = R4 = R5 = H 16t R3 = CN; R1 = R2 = R4 = R5 = H 16j R1 = OH; R2 = R3 = R4 = R5 = H 16u R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H 16k R2 = OH; R1 = R3 = R4 = R5 = H Giai đoạn 1 thực hiện phản ứng hydrazine hóa bằng hydrazine hydrate 80 %, dung môi phản ứng là ethanol, đun hồi lưu ở 80 oC trong 2 giờ. Giai đoạn này xảy ra phản ứng thế nhóm chloro ở vị trí số 4 của hợp chất (14) bằng nhóm hydrazino. Sản phẩm của phản ứng là hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (15) với hiệu suất phản ứng đạt 80 %. Giai đoạn 2 là phản ứng ngưng tụ của hợp chất (15) với 21 aldehyde thơm, sử dụng dung môi ethanol, phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng, thời gian phản ứng từ 4 – 24 h, sản phẩm của phản ứng là 21 dẫn xuất hydrazone với hiệu suất đạt 64 – 91 %. Kết quả nghiên cứu còn chỉ ra rằng, trong 21 hợp chất hydrazone được tổng hợp có 11 hợp chất mới (16d–f, 16k–n, 16p và 16r–t), đồng thời cả 21 hợp chất này đều cho kết quả kháng Mycobacterium tuberculosis H37Rv rất tốt. 12 hợp chất (16a–c, 16e–g, 16i–j, 16m–o và 16s) cho giá trị MIC trong khoảng 2,5 – 12,5 g/mL. Nhóm nghiên cứu của Marcelle de L. Ferreira [15] cũng đã tổng hợp một số hợp chất hydrazone của 7-chloro-4-hidrazinylquinoline (15).
11 X Y R X Y R 17a O CH NO2 17e NH CH H 17b O CH H 17f NH N H 17c S CH NO2 17g N - - 17d S CH H 17h CH - - Thay vì sử dụng các aldehyde thơm, nhóm tác giả này đã thực hiện phản ứng ngưng tụ hợp chất (15) với với các aldehyde dị vòng thơm để tạo thành hợp chất (17a – h) Các hợp chất sau khi tổng hợp đều cho thấy có hoạt tính kháng vi sinh vật Mycobacterium tuberculosis. Không có sự khác biệt nào quá lớn về hoạt tính này đối với các hợp chất gắn cùng dị vòng 5 cạnh nhưng khác dị tố (hầu hết có giá trị MIC = 3,12 g/mL). Tuy nhiên, nếu là dị vòng 6 cạnh thì hoạt tính giảm đi 4 lần đối với hợp chất (17g) và hầu như không thể hiện hoạt tính đối với hợp chất (17h). 15 hợp chất 7-chloro-4-arylhydrazonequinoline cũng đã được nhóm nghiên cứu của Auri R. Duval [12] tổng hợp. Ở giai đoạn 1, các tác giả cũng thực hiện phản ứng thế chloro bằng nhóm hydrazino với điều kiện phản ứng tiến hành tương tự như tác giả khác. Tuy nhiên, nhóm nghiên cứu này sử dụng dung môi phản ứng là methanol thay vì là ethanol và tăng thời gian đun hồi lưu thành 4 giờ thay vì 2 giờ. Kết quả cho thấy, nhóm chloro ở vị trí số 4 của hợp chất 4,7-dichloroquinoline đã bị thay thế bởi nhóm hydrazino tạo thành hợp chất 7-chloro-4-hydrazinylquinoline (15) với hiệu suất phản ứng đạt 86 %. Giai đoạn 2 vẫn là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất (15) với các aldehyde thơm nhưng quy trình có cải tiến ở chỗ thay vì sử dụng dung môi phản ứng là ethanol và