Lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 – chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt trong thực hành giải phẫu bệnh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

26
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 là một thực thể hoàn toàn mới trong bảng phân loại lymphôm của Tổ chức y tế thế giới năm 2016. Đây là phân nhóm lymphôm có tiên lượng kém, ít đáp ứng với các liệu pháp hóa miễn dịch cổ điển, có nguy cơ cao xâm nhập vào hệ thần kinh và tiến triển xa. Đa số các trường hợp có thể được chẩn đoán chính xác dựa trên sự kết hợp các yếu tố về hình thái mô bệnh học, kiểu hình miễn dịch, kỹ thuật di truyền tế bào cổ điển và lai tại chỗ gắn huỳnh quang.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 – chẩn đoán và chẩn đoán phân biệt trong thực hành giải phẫu bệnh

Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 LYMPHÔM TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO CÓ TÁI SẮP XẾP GEN MYC, BCL2 VÀ/HOẶC BCL6 – CHẨN ĐOÁN VÀ CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT TRONG THỰC HÀNH GIẢI PHẪU BỆNH Bùi Thị Thanh Tâm1, Phạm Quốc Thắng1, Dương Thanh Tú1, Ngô Quốc Đạt1, Phan Đặng Anh Thư1 TÓM TẮT Lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 là một thực thể hoàn toàn mới trong bảng phân loại lymphôm của Tổ chức y tế thế giới năm 2016. Đây là phân nhóm lymphôm có tiên lượng kém, ít đáp ứng với các liệu pháp hóa miễn dịch cổ điển, có nguy cơ cao xâm nhập vào hệ thần kinh và tiến triển xa. Đa số các trường hợp có thể được chẩn đoán chính xác dựa trên sự kết hợp các yếu tố về hình thái mô bệnh học, kiểu hình miễn dịch, kỹ thuật di truyền tế bào cổ điển và lai tại chỗ gắn huỳnh quang. Tuy nhiên, một số trường hợp biến thể lymphôm tế bào áo nang, lymphôm nguyên bào lymphô, lymphôm Burkitt có hình thái mô bệnh học và biểu hiện dấu ấn hóa mô miễn dịch chồng lấp với lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 gây khó khăn trong vấn đề chẩn đoán. Trong bài tổng quan này, chúng tôi đề cập các bước tiếp cận chẩn đoán lymphôm tế bào B độ ác cao có tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 kèm các chẩn đoán phân biệt trong thực hành giải phẫu bệnh. Từ khóa: lymphôm tế bào B độ ác cao; chuyển đoạn MYC, BCL2 và BCL6, tái sắp xếp, lymphôm hai yếu tố, lymphôm ba yếu tố ABSTRACT HIGH GRADE B CELL LYMPHOMA WITH MYC, BCL2, BCL6 REARRANGEMENTS – DIAGNOSIS AND DIFFERENTIAL DIAGNOSIS IN PATHOLOGY PRACTICE Bui Thi Thanh Tam, Pham Quoc Thang, Duong Thanh Tu, Ngo Quoc Dat, Phan Thi Anh Thu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 – No. 6 - 2021: 32 - 40 High grade B cell lymphoma with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements is a newly defined entity in the 2016 World Health Organization Classification. These lymphomas have a poor prognosis when treated with standard chemoimmunotherapy, and have increased risk of central nervous system involvement and progression. In most cases, accurate diagnosis can be achieved based on morphological characteristics, immunophenotypic results as well as conventional cytogenetic and/or fluorescence in situ hybridisation test. However, a few cases of high-grade B-cell lymphoma with different entities such as mantle cell lymphoma, Burkitt lymphoma and lymphoblastic lymphoma show overlapping features and can cause diagnostic difficulties. In this review, we discuss diagnostic workup of high-grade B-cell lymphoma in daily practice. Key words: high-grade B-cell lymphoma, translocation of MYC, BCL2 and BCL6, rearrangements, double hit lymphomas, tripple hit lymphomas ĐẶT VẤN ĐỀ phân bào, hình ảnh bầu trời sao trên vi thể với biểu hiện chỉ số ph}n b|o Ki67 cao. C{c đặc điểm Lymphôm tế b|o B độ ác cao (HGBCL) từng mô bệnh học này của HGBCL tương ứng với độ là một thuật ngữ cổ điển dùng để mô tả các ác tính cao và mức độ tiến triển nhanh trên lâm trường hợp lymphôm tế bào B (BCL) có hình thái s|ng. Trước đ}y, các u tân sinh thuộc nhóm tế bào dị dạng, kích thước trung bình - lớn, nhiều HGBCL bao gồm: Lymphôm tế bào áo nang 1 Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS. BS. Bùi Thị Thanh Tâm ĐT: 0987541451 Email: buithithanhtamyds@ump.edu.vn 32 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan (MCL) tế bào non hoặc biến thể đa dạng; NC gần đ}y ghi nhận không có sự khác biệt về Lymphôm nguyên bào lymphô (LBL)/bệnh bạch thời gian sống còn giữa HGBCL có MYC/BLC2 cầu; Lymphôm tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL) và HGBCL có MYC/BLC2/BCL6(2). Trong đa số biến thể độ {c cao v| c{c u được phân nhóm trường hợp, chẩn đo{n chính x{c bệnh lý trong bảng phân loại Tổ chức Y tế thế giới lymphôm đòi hỏi sự kết hợp chặt chẽ từ hình (WHO) năm 2008 l| “Lymphôm tế bào B, không thái, kiểu hình miễn dịch, kết quả di truyền tế phân loại, có c{c đặc điểm trung gian giữa bào và/hoặc kết quả lai tại chỗ gắn huỳnh quang DLBCL và Lymphôm Burkitt (BL) (BCLU, (FISH). Tuy nhiên, một v|i trường hợp HGBCL DLBCL/BL)”(1). có c{c đặc điểm chồng lấp với các thực thể khác Tuy nhiên, v|o năm 2016, WHO đã sửa đổi g}y khó khăn trong chẩn đo{n. một số thuật ngữ trong bảng phân loại LYMPHÔM TẾ BÀO B ĐỘ ÁC CAO CÓ lymphôm, trong đó, HGBCL là một phân nhóm TÁI SẮP XẾP GEN MYC, BCL2 VÀ/HOẶC thực thể mới, bao gồm hai nhóm: HGBCL có tái BCL6 (HGBCL-R) sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 (HGBCL-R) và lymphôm tế b|o B độ ác cao - HGBCL-R là một nhóm bệnh lý lymphôm tế không đặc hiệu (HGBCL-NOS) (7). Trong đó, b|o B (BCL) trường thành tiến triển nhanh kèm HGBCL-R chiếm phần lớn các trường hợp và tái sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6 được còn được gọi là lymphôm hai yếu tố (DHL) phát hiện bằng kỹ thuật lai tại chỗ gắn huỳnh (MYC+/BCL2+ hay MYC+/BCL6+) hoặc quang (FISH). Hiện tượng tái sắp xếp gen MYC lymphôm ba yếu tố (THL) (MYC+/BCL2 và BCL2 trong BCL đã được tìm thấy c{ch đ}y +/BCL6+). Ngược lại, HGBCL-NOS tuy có thể vài thập kỷ, tuy nhiên, tầm quan trọng của phát kèm tái sắp xếp gen MYC trong một v|i trường hiện này vẫn không được hiểu rõ cho đến những hợp, nhưng không có hiện tượng tái sắp xếp năm gần đ}y, u tân sinh nhóm này mới được gen MYC và BCL2 hoặc BCL6 và có hình thái tế xem là một thực thể hoàn toàn mới trong bảng bào trung gian giữa nhóm DLBCL và BL(1). phân loại của WHO năm 2017. Do đó, khoảng 8- 10% c{c trường hợp giống DLBCL trước đ}y đã Trong bảng phân loại lymphôm của WHO được phân loại lại là HGBCL dựa trên sự hiện năm 2016, DHL/THL l| một thực thể trong nhóm diện của các gen nhóm hai yếu tố (DHL) lymphôm tế b|o B độ ác cao với hình thái mô (MYC+/BCL2+ hay MYC+/BCL6+) hoặc nhóm ba bệnh học đa dạng, tế bào u có thể biệt hóa dạng yếu tố (THL) (MYC+/BCL2 +/BCL6+)(1). tế bào lớn như DLBCL hoặc tế b|o kích thước trung bình giữa lymphôm Burkitt v| DLBCL (độ Lymphôm nhóm hai yếu tố (DHL) ác cao) và tế bào non (blastoid). Các bệnh nhân DHL là một thuật ngữ tổng quát mô tả các DHL/THL thường ở giai đoạn bệnh tiến triển, u BCL tiến triển nhanh có tái sắp xếp gen MYC xâm nhập tủy xương v| c{c vị trí ngoài hạch như kèm một gen sinh ung khác. Nghiên cứu (NC) hệ thần kinh trung ương, thời gian sống trung của tác giả Aukema SM ghi nhận BCL2 là gen bình thường dưới 2 năm. So với DLBCL, tổ hợp tái sắp xếp thường gặp nhất (75%), tiếp DHL/THL có tiên lượng cực kỳ kém và thời gian đến lần lượt là CCND1 (13%), BCL6 (10%) và sống không tái phát bệnh rất ngắn. Tuy nhiên, BCL3 (2%)(3). Trong trong bảng phân loại vẫn có một số bệnh nhân có thời gian sống còn lymphôm của WHO năm 2017, c{c trường hợp khá lâu, với 49% sống trên 5 năm(2). Trong nhóm BCL có tổ hợp gen MYC và CCND1 tái sắp xếp DHL/THL, sự hiện diện của c{c đặc điểm tế bào đồng thời sẽ được xếp vào nhóm MCL tiến độ ác cao có liên quan đến thời gian sống còn triển nhanh dựa trên bất thường ngắn, vì vậy, WHO khuyến cáo các nh| GPB lưu t(11;14)(q12;q32) đã được phát hiện trước đó(4). ý hình thái mô bệnh học trong DHL/THL. Nhiều Đối với c{c trường hợp có tổ hợp gen MYC và Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 33
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 BCL3 tái sắp xếp đồng thời, hiện tại dữ liệu MYC/BCL2 DHL (38%)(5). tìm thấy trong y văn thế giới còn hạn chế vì số Nhóm MYC/BCL6 DHL chiếm 10 – 15% tổng ca hiếm, do đó không thể kết luận tiên lượng số ca HGBCL-R(1). Hiện tượng tái sắp xếp đồng sống còn trên các bệnh nhân (BN) này. Do đó, thời MYC/BCL6 được tìm thấy trong 1 - 4% các HGBCL-R nhóm DHL đa số là lymphôm có tái trường hợp de novo DLBCL(5). C{c đặc điểm lâm sắp xếp gen MYC, BCL2 và/hoặc BCL6. sàng giữa nhóm MYC/BCL2 DHL và MYC/BCL6 Nhóm MYC/BCL2 DHL chiếm khoảng 65- DHL không có sự khác biệt. Hầu hết (85%) các 70% c{c trường hợp HGBCL-R và khoảng 1% trường hợp MYC/BCL6 DHL có hình thái mô lymphôm không Hodgkin(1). Khi nhuộm bệnh học tương tự DLBCL trong khi c{c trường HMMD, 90% trường hợp MYC/BCL2 DHL biểu hợp còn lại thường có đặc điểm vi thể chồng lấp hiện các dấu ấn CD10, BCL2, BCL6 (2). Đồng với BCL-U. Khác với nhóm MYC/BCL2 DHL đa thời, khi áp dụng sơ đồ chẩn đo{n của tác giả số có kiểu hình GCB, nhóm MYC/BCL6 DHL Hans, đa số nhóm này có kiểu hình tế bào B thường có kiểu hình thuộc nhóm non-GCB. Phần thuộc nhóm trung tâm mầm (GCB)(1). Ngoài ra, lớn c{c trường hợp MYC/BCL6 DHL biểu hiện 80% trường hợp biểu hiện dấu ấn MYC (ngưỡng dấu ấn BCL6, và khoảng 75 – 90% trường hợp ≥40%) v| 70% đồng biểu hiện dấu ấn MYC và biểu hiện MUM-1/IRF4 nhưng dấu ấn CD10 BCL2 (ngưỡng ≥50%)(5). Đa số trường hợp (>80%) thường ít biểu hiện hơn so với nhóm MYC/BCL2 có chỉ số ph}n b|o Ki67 cao (ngưỡng ≥70%), tuy DHL và biểu hiện dấu ấn BCL2 thay đổi từ 20 – nhiên, một số biến thể vẫn có chỉ số phân bào 80% c{c trường hợp(5). Ở mức độ phân tử, nhóm thấp, do đó, chẩn đo{n DHL không thể bị loại MYC/BCL6 DHL thường đột biến gen IGH, BCL6 trừ nếu chỉ dựa trên chỉ số Ki67 thấp. Hầu hết và MYC, xuất độ bắt cặp với gen IG và non-IG c{c trường hợp MYC/BCL2 DHL không biểu tương tự nhóm MYC/BCL2 DHL(1). Dữ liệu đột hiện dấn ấn TdT (tương tự như trong dòng chảy biến gen nhóm MYC/BCL6 DHL tương tự với tế bào) ngoại trừ một số trường hợp u tái phát(6). nhóm MYC/BCL2 DHL với ID3 (50%), CCND3 Ngoài ra, dấu ấn EBER hầu như luôn luôn âm (33%), MYC (33%), BCL2 (33%), và CREBBP tính. Các NC về sinh học phân tử gần đ}y ghi (16%), tuy nhiên đột biến BCL2 ít gặp hơn so với nhận 50% c{c trường hợp MYC/BCL2 DHL có nhóm MYC/BCL2 DHL và rất hiếm gặp đột biến chuyển đoạn đồng thời gen MYC với các các gen TP53 và EZH2(7). immunoglobin (IG) (IG-MYC), trong đó thường Lymphôm nhóm ba nhân tố (THL) gặp nhất là IGH, tiếp đến là IGL và IGK. Đồng Hiện tượng tái sắp xếp đồng thời ba gen thời, trong số 50% các trường hợp MYC/BCL2 MYC, BCL2 và BCL6 xuất hiện trong 15 – 20% DHL còn lại, gen MYC kết hợp chuyển đoạn với trường hợp HGBCL-R(1). C{c đặc điểm lâm sàng các các gen không immunoglobin (non-IG) (non- và hình thái mô bệnh học không có sự khác biệt IG-MYC) như 1p36, 3p25, 3q27 (BCL6), 4p13, với nhóm MYC/BCL2 DHL. Tuy nhiên, hơn 50% 5q13, 9p13 (PAX5), 12p11 và 13q31(1). Việc phát trường hợp THL có xâm nhập tủy xương(1). Ở hiện gen kết hợp chuyển đoạn với gen MYC mức độ phân tử, nhóm THL có xuất độ bắt cặp đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng DHL vì với gen IG và non-IG tương tự nhóm MYC/BCL2 các BN có IG-MYC có tiên lượng kém hơn. Ngo|i DHL và dữ liệu đột biến gen nhóm này giống ra, c{c trường hợp non-IG-MYC thường có hình hai nhóm DHL với đột biến BCL2, CCND3, thái dạng DLBCL(1). Đặc biệt, MYC/BCL2 DHL CREBBP, EZH2, ID3, KMT2D, MYC, FOXO1 và thường phức tạp về mặt di truyền như thêm SOCS1(1). Thời gian sống trung bình của BN đoạn nhiễm sắc thể (NST) số 7, 8, 11, 12, 18, 20 và nhóm THL là 18 th{ng, đặc biệt, các BN có biểu NST X, mất đoạn 3q27-29, 6q và 15q26(1). Ngoài hiện mạnh dấu ấn p53 (≥50% lymphô bào) có ra, đột biến TP53 cũng thường xuất hiện trong 34 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan tiên lượng kém hơn so với những trường hợp nhiên, nếu dấu ấn CD19, CD20 và/hoặc CD22 không có biểu hiện quá mức p53. biểu hiện mờ thì đ}y không phải l| đặc điểm CÁC CHẨN ĐOÁN PHÂN BIỆT VỚI điển hình của BL m| l| đặc điểm gợi ý HGBCL. Ngoài ra, khác với HGBCL, dấu ấn HGBCL-R BCL2 thường không biểu hiện hoặc biểu hiện DLBCL có tái sắp xếp gen MYC kém trong BL. Đồng thời, nếu dấu ấn EBER Các u tân sinh nhóm n|y được xếp vào biểu hiện mạnh sẽ hướng đến chẩn đo{n BL vì nhóm lymphôm một yếu tố (single-hit hiện nay trong y văn chưa ghi nhận bất kì lymphoma – SHL). C{c trường hợp có MYC-R và trường hợp DHL dương tính với EBER. có hình thái mô bệnh học điển hình nên được Lymphôm nguyên bào lymphô dòng B (B-LBL) phân loại là DLBCL. NC của Li S trên 61 trường Bằng phương ph{p đo dòng chảy tế bào, hợp BCL có MYC-R đơn độc ghi nhận đặc điểm c{c nguyên b|o lymphô B thường hiển thị rải lâm sàng nhóm này tương tự với nhóm rác phía thấp v| dương tính với TdT, CD10, MYC/BCL2 DHL với tuổi trung bình BN là 60 CD19, CD22, CD34, CD38 yếu, CD45 yếu và tuổi (dao động 18 – 92 tuổi), đa số là nam giới CD79a trong b|o tương v| }m tính với CD20 (75%)(8). Tuy nhiên, kiểu hình miễn dịch nhóm và immunoglobulin bề mặt(1). Khoảng 30% này có sự khác biệt: Đa số (70% trường hợp) trường hợp âm tính với dấu ấn CD34 và 20% không biểu hiện CD10, không biểu hiện BCL2 trường hợp dương tính với CD20. HGBCL có (55% trường hợp) và không biểu hiện BCL6 (70% thể hiện diện các tế b|o u lưu h|nh trong máu trường hợp). Do đó, MYC SHL thường có kiểu tuần hoàn, giả dạng các nguyên bào trong hình GCB ít xuất hiện hơn so với MYC/BCL2 máu ngoại vi và/hoặc tủy xương. Ngoài ra, DHL (lần lượt là 74% so với 100%). Ngoài ra, P53 HGBCL có thể dương tính yếu với CD45, SSC thường biểu hiện quá mức trong MYC SHL plot với các dấu ấn tế bào B và CD10. Tế bào u (64%) và gần như gấp đôi so với nhóm thường có kiểu miễn dịch tế b|o B trưởng MYC/BCL2 DHL (33%). C{c lymphô b|o dương thành, dương tính với một nhóm tính các dấu ấn miễn dịch dòng B và biểu hiện immunoglobulin trên bề mặt và âm tính với một nhóm immunoglobulin trên bề mặt. Biểu TdT trong hầu hết c{c trường hợp, điều này hiện CD38 thường không rõ ràng ngoại trừ rất hữu ích giúp phân biệt HGBCL và B-ALL. trường hợp có MYC-R. Do đó, những trường Điều quan trọng cần lưu ý l| nguyên b|o hợp lymphôm có hình ảnh vi thể dạng DLBCL lymphô B thường dương tính với CD34 và có biểu hiện rõ dấu ấn CD38 được khuyến cáo dương tính yếu với CD38 khi đo dòng chảy tế làm xét nghiệm FISH đ{nh gi{ MYC, BCL2 và bào và âm tính BCL6 bằng phương ph{p BCL6(1). Đa số các gen chuyển đoạn tương đồng HMMD. Ngược lại, các tế bào u HGBCL với MYC là IGH, IGK hoặc IGL, ngược lại, hiếm thường âm tính CD34, dương tính CD38 v| khi có nonIG-MYC (
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 các gen hai hoặc ba nhân tố, c{c trường hợp này SOX11 hoặc xét nghiệm FISH đ{nh gi{ chuyển vẫn được xếp vào nhóm MCL theo tiêu chuẩn đoạn IGH-CCND1. Tiếp theo, chẩn đo{n B- của WHO 2017(1). LBL được loại trừ khi nhuộm TdT và các dấu Lymphôm biểu hiện đôi ấn tế bào non khác. Cần lưu ý rằng một số trường hợp HGBCL có thể biểu hiện dấu ấn Lymphôm biểu hiện đôi được định nghĩa l| TdT, do đó cần kiểm tra thêm các dấu ấn khác DLBCL nhuộm HMMD dương tính với cả hai như CD34, CD38, BCL6 v| immunoglobulin bề dấu ấn MYC và BCL2(1). Kiểu hình này chiếm 20- mặt tế b|o. Sau đó, xét nghiệm FISH đ{nh gi{ 30% DLBCL và thường liên quan phân nhóm ABC hoặc non-GCB. Điều cần lưu ý l| c{c tái sắp gen các gen MYC, BCL2 và BCL6. Trong trường hợp tìm thấy các gen hai/ba nhân tố, trường hợp có biểu hiện đôi MYC/BCL2 không có nghĩa l| lymphôm thuộc nhóm DHL/THL. trường hợp này sẽ được phân loại là HGBCL- R, bất kể hình thái mô bệnh học. Ngược lại, Khoảng 20 – 25% trường hợp MYC/BCL2 DHL nếu không tìm thấy các gen hai/ba nhân tố, biểu hiện âm tính với dấu ấn MYC (ngưỡng quyết định xử trí kế tiếp tùy thuộc vào hình ≥40%) v| đa số trường hợp MYC/BCL6 DHL ít thái tế bào. Nếu tế b|o u có kích thước lớn và nhuộm màu dấu ấn BCL2 hơn so với nhóm hình th{i điển hình cho DLBCL, trường hợp MYC/BCL2 DHL (ngưỡng ≥50%)(1). NC của tác này nên phân loại là DLBCL bất kể có hoặc giả Scott DW trên 1228 ca DLBCL ghi nhận biểu không tái sắp xếp MYC đơn độc. Nếu tế bào u hiện đôi xuất hiện trong 75% trường hợp có kích thước trung bình v| đặc điểm hình MYC/BCL2 DHL v| 53% trường hợp MYC/BCL6 th{i điển hình cho BL hoặc trung gian giữa BL DHL(9). Như vậy, lymphôm có biểu hiện đôi và DLBCL, trường hợp này cần kiểm tra kiểu không thể được xem là DHL/THL. hình miễn dịch như nhuộm HMMD với BCL2. Lymphôm tế bào B khác có các gen hai nhân tố Nếu kiểu hình miễn dịch không đặc trưng cho hoặc ba nhân tố BL, trường hợp này nên phân loại là HGBCL- Ngoài những chuyển dạng mô học trong FL, NOS (Hình 1)(1). các gen hai nhân tố hoặc ba nhân tố cũng được Sàng lọc các trường hợp HGBCL cần làm xét tìm thấy trong một v|i trường hợp (
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan trường hợp HGBCL nào cần được làm tiếp xét HMMD(9). NC của tác giả Scott DW trên 1228 nghiệm FISH để có chẩn đo{n tối ưu hóa qu{ trường hợp DLBCL ghi nhận độ nhạy v| độ đặc trình điều trị v| tiên lượng cho BN(1,4,9). Mặc dù hiệu của đồng biểu hiện MYC/BCL2 trong phát đa số c{c trường hợp HGBCL có chỉ số phân bào hiện MYC/BCL2 DHL và MYC/BCL6 DHL có độ cao, biểu hiện dấu ấn Ki67 trong DHL/THL nhạy lần lượt l| 75% v| 53%, độ đặc hiệu lần lượt thường thay đổi và có thể thấp trong một vài là 69% và 66%(9). Do đó, sử dụng đồng biểu hiện trường hợp, do đó, chỉ số phân bào Ki67 không MYC/BCL2 cũng không được khuyến cáo sử được khuyến cáo sử dụng l|m phương tiện sàng dụng l|m phương tiện sàng lọc do bỏ sót tương lọc(1). Một hình thức sàng lọc kh{c được đưa ra đối nhiều trường hợp bệnh. dựa trên đồng biểu hiện của MYC và BCL2 trên Hình 1. Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán HGBCL(1) Hình thức sàng lọc thứ ba được đưa ra dựa cao(1). Một số tác giả đề nghị thực hiện FISH trên nguồn gốc tế bào (COO)(9). Hầu hết các gen MYC trong tất cả trường hợp lymphôm có trường hợp DHL/THL có kiểu hình tế bào B hình thái mô bệnh học dạng DLBCL, BCL-U thuộc nhóm GCB. Khi áp dụng sơ đồ chẩn và BCL tế bào non và chỉ thực hiện FISH gen đo{n của tác giả Hans, độ nhạy v| độ đặc hiệu BCL2 và BCL6 khi phát hiện MYC-R(1,9). Đ{nh kiểu hình GCB trong phát hiện MYC/BCL2 giá sự biểu hiện C-MYC, BCL2 và BCL6 bằng DHL và MYC/BCL6 DHL có độ nhạy lần lượt HMMD, còn sự tái sắp xếp C-MYC, BCL2 và l| 99% v| 57%, độ đặc hiệu lần lượt là 52% và BCL6 được đ{nh gi{ bằng FISH(11). 49%. Kiểu hình GCB dựa trên đ{nh gi{ biểu Gần đ}y, một cách tiếp cận kh{c để x{c định hiện gen cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu có DHL/THL được đề xuất dựa trên sử dụng các ký thể so s{nh được cho cả hai loại DHL. Do đó, hiệu biểu hiện gen (Gene Expression Signature - COO là lựa chọn tốt nhất l|m phương tiện GES) đặc trưng DHL/THL. V|o năm 2019, t{c giả sàng lọc các trường hợp HGBCL cần làm tiếp Ennishi D thực hiện NC trên 157 trường hợp de xét nghiệm FISH mặc dù độ đặc hiệu không novo DLBCL dạng GCB, trong đó có 25 trường Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 37
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 hợp DHL/THL có BCL2-R. Kết quả NC đã ph{t được NC nhiều hơn, những thông tin này sẽ hiện 104 gen biểu hiện khác nhau giữa DHL và giúp các nhà khoa học hiểu thêm về c{c trường GCB-DLBCL v| 1 GES đặc trưng cho DHL hợp DHL/THL bị xét nghiệm FISH “bỏ sót” hoặc (DHL-GES) (Hình 2)(12). Những BN có biểu hiện “chẩn đo{n qu{ mức”. T{c giả Sha C đã sử dụng DHL-GES dương tính có tiên lượng cực kỳ kém, dữ liệu biểu hiện gen để x{c định nhóm phân tử thời gian sống còn rất ngắn. Giá trị của DHL- độ ác cao (MHG) trong DLBCL (n=928)(13). BN GES được củng cố thêm thông qua một NC khác trong nhóm MHG có PFS và OS ngắn, tuy nhiên của tác giả Sha C(13). Đặc biệt, trong số các BN có chỉ có 36,1% trường hợp có các gen hai nhân tố. biểu hiện DHL-GES dương tính, 36% không có Do đó, cần thêm nhiều NC kh{c đ{nh gi{ gi{ trị tái sắp xếp MYC, 15% không có tái sắp xếp BCL2 của GES so với FISH để x{c định DHL/THL. và 48% không có hai nhân tố. Khi dữ liệu GES Hình 2. Biểu hiện 104 gen khác nhau giữa DHL và DLBCL(12). Các gen màu xanh (biểu hiện quá mức) và màu đỏ (dưới mức biểu hiện) của BCL2-DHL Khoảng 85% trường hợp DHL/THL có tái c{c trường hợp có kiểu hình GCB, tuy nhiên các sắp xếp BCL2 và hầu hết các ca DHL/THL có tái phương ph{p nêu trên có độ nhạy, độ đặc hiệu sắp xếp BCL2 có kiểu hình tế bào B trung tâm khác nhau. Thực hiện kỹ thuật FISH có khả năng mầm (GCB) . Ngoài ra, DHL/THL có tái sắp xếp (2) phát hiện 99% trường hợp DHL/THL với BCL2 có tiến triển lâm sàng nhanh, do đó có tiềm MYC/BCL2 hoặc MYC/BCL2/BCL6, tuy nhiên lại năng đ{p ứng với các liệu ph{p điều trị tích cực. có khả năng bỏ sót phân nửa trường hợp Khoảng 50% trường hợp DLBCL có kiểu hình DHL/THL có chuyển đoạn MYC/BCL6 và phân trung tâm mầm, do đó một phòng xét nghiệm có nửa trường hợp SHL hoặc khoảng 25% trường thể giảm 50% số ca cần làm xét nghiệm FISH với hợp có MYC-R. các dấu ấn HMMD có độ nhạy v| độ đặc hiệu Vì toàn bộ c{c trường hợp DHL/THL cần có phù hợp như sử dụng sơ đồ Hans hoặc Choi sự tái sắp xếp gen MYC và MYC-R đơn độc hoặc sử dụng phần mềm kỹ thuật số đ{nh gi{ (SHL) liên quan đến tiên lượng bệnh, toàn bộ các biểu hiện gen như Lymph2Cx nhằm nhận diện trường hợp đều được xét nghiệm đ{nh gi{ t{i 38 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 Tổng Quan sắp xếp gen MYC, sử dụng đồng thời cả BAP và IGH/MYC, IGK/MYC, IGL/MYC giúp phát hiện IGH/MYC D-FISH nhằm hạn chế tối đa kết quả lymphôm Burkitt, đ{nh gi{ to|n bộ sự kết hợp âm tính giả và tiết kiệm thời gian, nếu phát hiện IG/MYC và tái sắp xếp non-IG/MYC rất hiếm có MYC-R, xét nghiệm tìm chuyển đoạn BCL2 và gặp trong lymphôm Burkitt, đồng thời loại trừ BCL6 sẽ được thực hiện kế tiếp (Hình 3). Tuy chẩn đo{n DHL/THL (Hình 4). nhiên, tùy vào tình hình thực tế về nhân lực và dụng cụ, máy móc ở các phòng xét nghiệm, một số tác giả kh{c thường chọn xét nghiệm phát hiện cùng lúc sự tái sắp xếp của MYC, BCL2 và BCL6 nhằm chẩn đo{n sớm DHL/THL dù đôi khi gây lãng phí vì kiểm tra tái sắp xếp BCL2 và BCL6 không cần thiết. Trong c{c trường hợp lymphôm có hình thái dạng Burkitt cổ điển hoặc lymphôm trẻ em nghi ngờ lymphôm Burkitt nhưng không có hình thái mô bệnh học thường Hình 3. Sơ đồ thực hiện FISH trong LBCL hoặc hình gặp, kỹ thuật FISH sử dụng c{c đoạn mồi BAP: thái độ ác cao(2) MYC, BCL2, BCL6 đồng thời với D-FISH: Hình 4. Đánh giá kết quả FISH các gen MYC, BCL2 và BCL6(14). (A) Chuyển đoạn gen C-MYC dương tính: 1 tín hiệu màu đỏ, 1 tín hiệu màu xanh lá và 1 tín hiệu màu vàng trong nhân (FISH x1000); (B) Khuếch đại gen C- MYC dương tính: ≥3 tín hiệu màu vàng kết hợp màu đỏ - xanh lá vàng trong nhân (FISH x1000); (C) Chuyển đoạn gen BCL2 dương tính: 1 tín hiệu màu đỏ, 1 tín hiệu màu xanh lá và 1 tín hiệu màu vàng trong nhân (FISH x1000); (D) Khuếch đại gen BCL2 dương tính: ≥3 tín hiệu màu đỏ hoặc màu xanh lá vàng trong nhân (FISH x1000); (E) Chuyển đoạn gen BCL6 dương tính: 1 tín hiệu màu đỏ, 1 tín hiệu màu xanh lá và 1 tín hiệu màu Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh 39
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 6 * 2021 vàng trong nhân (FISH x1000); (F) Khuếch đại gen BCL6 dương tính: ≥3 tín hiệu màu vàng kết hợp màu đỏ - xanh lá vàng trong nhân (FISH x1000) 5. Pillai RK, Sathanoori M, et al (2013). “Double-hit B-cell KẾT LUẬN lymphomas with BCL6 and MYC translocations are aggressive, frequently extranodal lymphomas distinct from BCL2 double- Đa số c{c trường hợp, sự tái sắp xếp gen sẽ hit B-cell lymphomas”. Am J Surg Pathol, 37:323–32. dẫn đến tăng biểu hiện các protein tương ứng, 6. Chi YO, Medeiros LJ, et al (2019). “High-grade B-cell do đó có thể sử dụng HMMD để phát hiện lymphomas with TdT expression: a diagnostic and classification dilemma”. Mod Pathol, 32:48–58. DHL/THL thông qua đồng biểu hiện protein 7. Momose S, Weissbach S, et al (2015). “The diagnostic gray zone MYC, protein BCL2 và protein BCL6. Tuy nhiên, between Burkitt lymphoma and diffuse large B-cell lymphoma is also a gray zone of the mutational spectrum”. Leukemia, protein MYC có thể biểu hiện không đồng nhất 29:1789–91. v| thay đổi cường độ biểu hiện trên nhiều vùng 8. Li S, Weiss VL, et al (2016). “High-grade B-cell lymphoma with mô u, đồng thời, protein này bị ảnh hưởng bởi MYC rearrangement and without BCL2 and BCL6 rearrangements is associated with high P53 expression and a quy trình cố định bệnh phẩm và các quy trình kỹ poor prognosis”. Am J Surg Pathol, 40: 253–61. thuật khác. Ngoài ra, một số loại lymphôm có 9. Scott DW, King RL, et al (2018). “High-grade B-cell lymphoma biểu hiện protein MYC trên HMMD mà không with MYC and BCL2 and/or BCL6 rearrangements with diffuse large B cell lymphoma morphology”. Blood, 131:2060–4. có hiện tượng tái sắp xếp gen MYC trên FISH. 10. Miyaoka M, Kikuti YY, et al (2018). “Clinicopathological and Do đó, kết hợp c{c đặc điểm về mô bệnh học, genomic analysis of double-hit follicular lymphoma: comparison with high-grade B-cell lymphoma with MYC and dấu ấn hóa mô miễn dịch v| đ{nh gi{ sự chuyển BCL2 and/or BCL6 rearrangements”. Mod Pathol, 31:313–26. đoạn gen MYC, BCL2 và BCL6 trên FISH là chìa 11. Jiayin L, Xiaoyin L, et al (2020). “High-Grade B-Cell khóa giúp các nhà giải phẫu bệnh chẩn đo{n Lymphomas, Not Otherwise Specified: A Study of 41 Cases”. Cancer Management and Research, 12:1903–1912. DHL/THL trong những trường hợp khó. 12. Ennishi D, Jiang A, et al (2019). “Double-hit gene expression signature defines a distinct subgroup of germinal center B-cell- TÀI LIỆU THAM KHẢO like diffuse large B-cell lymphoma”. J Clin Oncol, 37:190–201. 1. Chi YO, Jeffrey M (2019). “Medeiros LJ, High-grade B-cell 13. Sha C, Barrans S, et al (2019). “Molecular high-grade B-cell lymphoma: a term re-purposed in the revised WHO lymphoma: defining a poor-risk group that requires different classification”. Pathology, https://doi.org/ approaches to therapy”. J Clin Oncol, 37:202–12. 10.1016/j.pathol.2019.09.008. 14. YunXiang Z, Hui W (2019). “Correlation between C-MYC, 2. Daniel PL, Jess FP (2020). “A practical approach to FISH testing BCL-2, and BCL-6 protein expression and gene translocation as for MYC rearrangements and brief review of MYC in biomarkers in diagnosis and prognosis of Diffuse large B-cell aggressive B-cell lymphomas”. Journal of Hematopathology, lymphoma”. Frontiers in Pharmacology, 9:1497. 13:127–135. 3. Aukema SM., Siebert R, et al (2011). Double-hit B-cell lymphomas, 117:2319-2331. Ngày nhận bài báo: 10/10/2021 4. Swerdlow SH, Campo E, et al (2017). World Health Ngày bài báo được đăng: 08/12/2021 Organization and International Agency for Research on Cancer (2017). WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. 40 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh