Nghiên cứu bào chế viên ngậm cứng chứa cao Thường xuân

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Đề tài được thực hiện nhằm xây dựng được công thức bào chế viên ngậm cứng có độ ẩm, tỷ lệ hút ẩm và nhiệt độ chuyển dịch kính tối ưu để hạn chế tình trạng dễ hút ẩm và kết tinh lại của viên ngậm cứng. Dữ liệu của nghiên cứu có thể được dùng làm cơ sở tiếp tục nghiên cứu sản xuất viên ngậm cứng chứa cao TX có chất lượng tốt và kéo dài hạn sử dụng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế viên ngậm cứng chứa cao Thường xuân

Nghiên cứu Dược học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;27(4):28-37 ISSN : 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04 Nghiên cứu bào chế viên ngậm cứng chứa cao Thường xuân Nguyễn Đức Hạnh1,*, Đặng Nhật Nguyệt Như1, Đỗ Quang Dương1 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tóm tắt Đặt vấn đề: Thường xuân (TX) là dược liệu có tác dụng điều trị ho và kháng viêm. Đề tài nghiên cứu bào chế viên ngậm cứng chứa cao TX có độ ẩm, tỷ lệ hút ẩm và nhiệt độ chuyển dịch kính tối ưu để hạn chế tình trạng dễ hút ẩm và kết tinh lại của viên ngậm cứng. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Thành phần công thức viên ngậm cứng placebo được chọn dựa trên việc khảo sát hiện tượng kết tinh lại khi điều chế, tỷ lệ hút ẩm và cảm quan viên ngậm trong thử nghiệm hút ẩm. Mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa công thức, thông số quy trình điều chế viên ngậm cứng chứa cao TX được nghiên cứu sử dụng phần mềm Design-Expert và BCPharSoft OPT. Các biến độc lập gồm tỷ lệ tá dược lactose, sucrose và nhiệt độ kết thúc gia nhiệt. Các biến phụ thuộc gồm tỷ lệ hút ẩm, nhiệt độ chuyển dịch kính và độ ẩm của viên ngậm cứng. Kết quả: Phối hợp giữa isomalt và lactose trong viên ngậm placebo đã hạn chế hiện tượng kết tinh lại của lactose trong quá trình điều chế. Lactose làm giảm sự hút ẩm của viên ngậm tốt hơn tá dược isomalt và sucrose. Mối liên quan nhân quả giữa các biến độc lập và biến phụ thuộc được xây dựng. Viên ngậm cứng chứa cao TX tối ưu được xác định và kiểm chứng chứa 36 % lactose, 5% sucrose và nhiệt độ kết thúc gia nhiệt là 155 ºC. Kết luận: Nghiên cứu đã điều chế thành công viên ngậm cứng chứa cao TX. Kết quả nghiên cứu có thể làm tiền đề cho việc nghiên cứu phát triển sản phẩm viên ngậm cứng chứa cao TX. Từ khóa: Thường xuân, viên ngậm cứng, tối ưu hóa, liên quan nhân quả Abstract DEVELOPMENT OF LOZENGES CONTAINING EXTRACT OF HEDERA HELIX L. Nguyen Duc Hanh, Dang Nhat Nguyet Nhu, Do Quang Duong Introduction: Hedera helix L. (TX) is a medicinal herb demonstrated to possess antitussive and anti-inflammatory properties... This study aimed at developing the hard lozenges containing TX extract with optimal moisture content, hygroscopicity and glass transition temperature to limit the hygroscopic and recrystallization phenomena of hard lozenges. Methods: The placebo lozenge formula was selected based on the investigation of recrystallization phenomenon during preparation, Ngày nhận bài: 01-10-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 24-10-2024 / Ngày đăng bài: 28-10-2024 *Tác giả liên hệ: Nguyễn Đức Hạnh. Bộ môn Bào chế - Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: duchanh@ump.edu.vn © 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 28 https://www.tapchiyhoctphcm.vn
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4 * 2024 hygroscopicity and appearance of lozenges in hygroscopicity test. Design-Expert and BCPharSoft OPT softwares were employed for the cause-effect relations and optimization studies. The selected independent variables included the ratios of lactose, sucrose and the heating temperature. The investigated dependent variables included the moisture contents, hygroscopicity and glass transition temperature of the hard lozenge. Results: The study on placebo lozenges showed that the combination of isomalt and lactose could limit the recrystallization phenomenon of lactose during the preparation process. Lactose reduced the hygroscopicity of lozenges better than isomalt and sucrose. The cause-effect relations between the independent and dependent variables were established. The optimal formulation of hard lozenge containing TX extract included 36% lactose, 5% sucrose and the heating temperature was 155 ºC. Conclusion: This study has successfully prepared hard lozenges containing TX extract. The results could be useful data for further research on development of hard lozenges containing TX extract. Keywords: Hedera helix; hard lozenges; optimization; cause-effect relations 1. ĐẶT VẤN ĐỀ 2. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP Thường xuân (TX) là dược liệu đã được công bố có tác NGHIÊN CỨU dụng điều trị ho, kháng viêm, làm lành vết thương [1,2]... Viên ngậm cứng (lozenges) là dạng bào chế có khả năng 2.1. Nguyên liệu phân phối hoạt chất cho tác động tại chỗ và toàn thân, có thể Cao khô TX đạt tiêu chuẩn cơ sở của công ty Naturex dùng cho nhiều đối tượng, hương vị dễ chịu, quy trình điều (Pháp). Isomalt (ISO) và lactose (LAC) được cung cấp bởi chế đơn giản, dễ vận chuyển… Vì vậy, dạng bào chế viên công ty Beneo (Đức). Sucrose (SUC) được mua từ công ty ngậm cứng được lựa chọn để phù hợp với tác dụng điều trị Seppic (Pháp). ho của dược liệu TX. Để đảm bảo chất lượng viên ngậm cứng thành phẩm, 2.2. Phương pháp điều chế viên ngậm cứng quá trình điều chế và bảo quản viên ngậm cứng cần được placebo kiểm soát chặt chẽ. Trong quá trình điều chế, nếu tỷ lệ các Viên ngậm cứng placebo được điều chế bằng phương thành phần trong công thức và các thông số quy trình pháp đổ khuôn. Hòa tan hoàn toàn các tá dược trong công không được điều chỉnh phù hợp, một số thành phần của thức với nước cất. Gia nhiệt dung dịch trên đến nhiệt độ viên ngậm cứng có thể kết tinh lại [3]. Viên ngậm cứng 155 ºC. Sau đó, hạ nhiệt độ hỗn hợp đến 135oC, đổ khuôn chứa các thành phần tồn tại ở trạng thái vô định hình, do và làm nguội ở điều kiện nhiệt độ 7-15 ºC, độ ẩm không lớn đó trong quá trình bảo quản rất dễ hút ẩm, biến dạng và hơn 20%. Đóng gói và lưu mẫu. mất đi kết cấu ban đầu. Các yếu tố như độ ẩm, tỷ lệ hút ẩm và nhiệt độ chuyển dịch kính (Glass transition 2.3. Khảo sát chọn loại tá dược trong viên ngậm temperature - Tg) của viên ngậm cứng là một số yếu tố cứng placebo quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng và hạn sử Điều chế 4 mẫu viên ngậm cứng placebo theo công thức dụng của viên ngậm cứng [4]. Vì vậy, đề tài được thực được trình bày ở Bảng 1. Mỗi công thức được thực hiện hiện nhằm xây dựng được công thức bào chế viên ngậm lặp lại 3 lần. Tá dược viên ngậm cứng placebo được chọn cứng có độ ẩm, tỷ lệ hút ẩm và nhiệt độ chuyển dịch kính dựa trên kết quả khảo sát hiện tượng kết tinh lại khi điều tối ưu để hạn chế tình trạng dễ hút ẩm và kết tinh lại của chế, cảm quan viên ngậm cứng tạo thành, cảm quan và viên ngậm cứng. Dữ liệu của nghiên cứu có thể được dùng tỷ lệ hút ẩm theo thời gian của các mẫu viên ngậm cứng làm cơ sở tiếp tục nghiên cứu sản xuất viên ngậm cứng placebo. chứa cao TX có chất lượng tốt và kéo dài hạn sử dụng. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 29
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4* 2024 Bảng 1. Các công thức khảo sát lựa chọn tá dược viên ngậm cứng placebo Công thức % SUC (kl/kl) % ISO (kl/kl) % LAC (kl/kl) CT1 100 0 0 CT2 0 100 0 CT3 0 0 100 CT4 0 50 50 2.3.1. Phương pháp xác định tỷ lệ hút ẩm theo thời thực nghiệm với kết quả dự đoán dựa trên trắc nghiệm t gian của viên ngậm cứng placebo (One-sample t test). Cân chính xác khoảng 9 g mẫu viên ngậm cứng placebo Bảng 2. Ý nghĩa và các mức biến (m) trên đĩa petri. Đặt mẫu trong môi trường nhiệt độ 30-35 ºC Biến độc lập Mức 1 Mức 2 Mức 3 và độ ẩm RH 70-75%. Cân và ghi nhận khối lượng của mẫu X1: % LAC (kl/kl) 20 30 40 viên ngậm cứng placebo (m’) tại các thời điểm 0 giờ, 24 giờ, X2: % SUC (kl/kl) 5 10 - 26 giờ, 28 giờ và 48 giờ. Tỷ lệ hút ẩm (P) tại mỗi thời điểm X3: Nhiệt độ kết thúc gia nhiệt được tính theo công thức: P (%) = 145 155 - (°C) Biến phụ thuộc Điều kiện ràng buộc 2.4. Phương pháp điều chế viên ngậm cứng chứa cao TX Y1: Độ ẩm viên ngậm cứng (%) Tối thiểu Viên ngậm cứng chứa cao TX được điều chế bằng phương Y2: Tỷ lệ hút ẩm (%) Tối thiểu pháp đổ khuôn, tương tự như phương pháp điều chế viên Y3: Nhiệt độ chuyển dịch kính - Tối đa ngậm cứng placebo. Trong đó, cao khô TX được phối trộn Tg (°C) vào hỗn hợp tá dược ngay khi hỗn hợp tá dược được hạ đến 2.5.2. Phương pháp xác định độ ẩm viên ngậm cứng nhiệt độ 135oC. Các giai đoạn sau được tiếp tục thực hiện tương tự quy trình điều chế viên ngậm cứng placebo. Cân chính xác khoảng 3 g mẫu viên ngậm cứng (m) đã được nghiền nhỏ lên đĩa petri. Đặt mẫu vào tủ sấy ở nhiệt độ 2.5. Phương pháp nghiên cứu liên quan nhân quả 105 ± 2 °C, tiến hành sấy trong 4 giờ. Ghi nhận khối lượng và tối ưu hóa công thức, thông số quy trình mẫu sau khi sấy (m’). Độ ẩm viên ngậm cứng (M) được tính điều chế viên ngậm cứng chứa cao TX theo công thức: M (%) = 2.5.1. Thiết kế thí nghiệm 2.5.3. Phương pháp xác định tỷ lệ hút ẩm Mười thí nghiệm điều chế viên ngậm cứng chứa cao TX được thiết kế sử dụng phần mềm Design-Expert 6.0.6 (Stat- Cân chính xác khoảng 9 g mẫu viên ngậm cứng chứa cao TX (a). Đặt mẫu trong môi trường có điều kiện nhiệt Ease Inc., Mỹ). Hàm lượng cao khô TX cố định trong công độ 30-35 ºC, độ ẩm RH 70-75%. Sau 48 giờ, cân và ghi nhận thức là 35 mg/viên (tương ứng với tỷ lệ cao khô TX là 1,16% khối lượng của mẫu viên ngậm cứng đã hút ẩm (a’). Tỷ lệ hút kl/kl so với viên ngậm cứng). Các biến độc lập X và biến phụ thuộc Y được trình bày trong Bảng 2. Mỗi thí nghiệm được ẩm theo thời gian (T) được tính theo công thức: T (%) = lặp lại 3 lần. 2.5.4. Phương pháp xác định Tg Mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa công thức, thông số Xác định Tg của các mẫu bằng phương pháp phân tích quét quy trình điều chế của viên ngậm cứng chứa cao TX được nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry - DSC). Cho vào nghiên cứu sử dụng phần mềm BCPharSoft OPT. Kết quả đĩa nhôm chính xác khoảng 5 mg mẫu viên ngậm cứng đã tối ưu được thực nghiệm lặp lại 3 lần để kiểm chứng. Phần nghiền nhỏ, đậy kín nắp. Đặt đĩa nhôm vào buồng đo của máy mềm thống kê SPSS 20.0 được sử dụng để so sánh kết quả DSC 204 F1 Phoenix. Phép đo bắt đầu ở nhiệt độ 0 °C và kết 30 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4 * 2024 thúc ở 100 °C. Trong suốt quá trình đo, tốc độ gia nhiệt là Bảng 3. Tỷ lệ hút ẩm theo thời gian của CT1, CT2 và CT4 (n=3) 10 °C/phút và dòng khí nitơ vào là 40-60 ml/phút. Tg được xác Tỷ lệ hút ẩm (%, kl/kl) Công định từ biểu đồ nhiệt bằng phần mềm Proteus thermal analysis. thức 0 giờ 24 giờ 26 giờ 28 giờ 48 giờ 3,988 ± 4,119 ± 4,431 ± 4,758 ± CT1 0,000 3. KẾT QUẢ 0,084 0,102 0,117 0,070 1,592 ± 1,715 ± 1,915 ± 1,950 ± CT2 0,000 3.1. Khảo sát chọn loại tá dược trong viên ngậm 0,073 0,059 0,098 0,091 cứng placebo 1,366 ± 1,368 ± 1,391 ± 1,659 ± CT4 0,000 Khi điều chế các công thức viên ngậm cứng placebo, các 0,038 0,040 0,045 0,053 mẫu CT1, CT2 và CT4 không xuất hiện hiện tượng kết tinh lại. Tuy nhiên, công thức CT3 (chứa 100% LAC) có hiện tượng kết tinh lại trong quá trình điều chế (Hình 1) nên không thể hình thành viên ngậm cứng. Mẫu viên ngậm cứng placebo CT2 sau khi điều chế dễ bị biến dạng và dính vào nhau sau khi tách khuôn (Hình 2). Hình 3. Tỷ lệ hút ẩm theo thời gian của CT1, CT2 và CT4 (n=3) 3.1.2. Cảm quan các mẫu viên ngậm cứng placebo trong thử nghiệm hút ẩm Ở CT1, sau 24 giờ, bề mặt viên đã kết tinh và viên bị chảy lỏng nhiều. Đến thời điểm 48 giờ, sự kết tinh đã lan vào bên trong viên tạo thành nhiều cụm tinh thể và xuất hiện các cụm tinh thể lớn ở phần chảy lỏng (Hình 4A). Hình 1. Hiện tượng kết tinh lại khi điều chế CT3 Ở CT2, sau 24 giờ, bề mặt viên đã kết tinh và một phần nhỏ của mẫu viên bị chảy lỏng và kết tinh lại (Hình 4B). Thời điểm 48 giờ, không ghi nhận sự thay đổi trạng thái của viên so với thời điểm 24 giờ. Điều này có thể giải thích là do ISO ít hút ẩm. Vì vậy, viên ít chảy lỏng, các phân tử chỉ tái cấu trúc và kết tinh lại ở bề mặt viên. Ở CT4 (50% ISO được thay thế bằng 50% LAC), viên ngậm placebo có hiện tượng kết tinh lại và đục dần, không còn trong suốt như ban đầu nhưng không có hiện tượng chảy Hình 2. Hình chụp viên ngậm cứng CT2 bị biến dạng lỏng hay xuất hiện tinh thể rõ như CT1 và CT2 (Hình 4C). Điều này có thể là do LAC có mức độ hút ẩm thấp hơn ISO 3.1.1. Kết quả xác định tỷ lệ hút ẩm theo thời gian và SUC (Hình 3) nên viên ngậm cứng CT4 ít hút ẩm hơn của viên ngậm cứng placebo viên ngậm cứng CT1 và CT2. Ngoài ra, sự phối hợp tá dược Bảng 3 và Hình 3 cho thấy CT1 (chứa 100% SUC) có tỷ LAC và ISO đã làm trì hoãn quá trình tạo mầm tinh thể, ngăn lệ hút ẩm cao nhất trong 3 công thức khảo sát. CT2 (chứa cản sự kết tinh [5]. Như vậy, thay thế một phần ISO trong 100% ISO) có tỷ lệ hút ẩm cao hơn CT4 (chứa 50% LAC và công thức bằng LAC có khả năng làm giảm tỷ lệ hút ẩm và 50% ISO). hạn chế quá trình kết tinh lại của viên ngậm cứng placebo. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 31
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4* 2024 3.2. Nghiên cứu liên quan nhân quả và tối ưu công thức, thông số quy trình điều chế viên ngậm cứng hóa công thức, quy trình điều chế viên chứa cao TX. ngậm cứng chứa cao TX Mô hình dự đoán được xây dựng bởi phần mềm 3.2.1. Mô hình thực nghiệm và mô hình liên quan BCPharSoft OPT, sử dụng thuật toán lan truyền ngược nhân quả (Back Propagation Learning) có giá trị R2 thử và R2 Mười thí nghiệm điều chế viên ngậm cứng chứa cao TX luyện trong khoảng 0,96-1 (Bảng 5) nên được đánh giá được tiến hành, mỗi viên ngậm cứng chứa 35 mg cao khô là rất tốt. Mô hình này có thể được sử dụng để làm cơ TX. Kết quả thực nghiệm của 10 thí nghiệm (Bảng 4) sở khảo sát mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa công được sử dụng làm dữ liệu đưa vào phần mềm BCPharsoft thức, quy trình điều chế cũng như dự đoán kết quả biến OPT để khảo sát mối liên quan nhân quả và tối ưu hóa phụ thuộc. (A) (B) (C) Hình 4. Hình chụp viên placebo CT1 (A), CT2 (B) và CT4 (C) trong thử nghiệm hút ẩm 32 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4 * 2024 Bảng 4. Kết quả độ ẩm viên ngậm cứng, tỷ lệ hút ẩm và Tg của 10 thí nghiệm (n=3) Biến độc lập Biến phụ thuộc STT X1 (%) X2 (%) X3 (°C) Y1 (%) Y2 (%) Y3 (°C) TN1 30 10 145 1,43 ± 0,03 3,90 ± 0,02 41,60 ± 0,00 TN2 30 10 155 0,99 ± 0,01 5,52 ± 0,16 41,45 ± 0,35 TN3 40 5 145 1,45 ± 0,05 2,42 ± 0,06 46,75 ± 0,21 TN4 20 10 155 1,02 ± 0,06 6,45 ± 0,56 38,25 ± 0,21 TN5 30 5 145 1,70 ± 0,01 1,86 ± 0,13 40,35 ± 0,07 TN6 40 10 155 0,98 ± 0,10 3,29 ± 0,09 43,55 ± 0,07 TN7 20 10 145 1,66 ± 0,05 3,63 ± 0,59 40,15 ± 0,21 TN8 30 5 155 1,04 ± 0,01 3,80 ± 0,49 41,05 ± 0,07 TN9 40 10 145 1,45 ± 0,04 2,54 ± 0,05 43,45 ± 0,07 TN10 40 5 155 1,16± 0,10 1,82 ± 0,12 44,05 ± 0,21 Bảng 5. Kết quả tương quan hồi quy của phương pháp tối ưu kiện để nước bay hơi nhiều hơn làm giảm độ ẩm viên ngậm Biến phụ thuộc R2 thử R2 luyện cứng [7]. Y1 0,96 1,00 Y2 0,97 0,98 Y3 0,98 0,98 3.3. Quy luật nhân quả liên quan đến độ ẩm của viên ngậm cứng Khi tăng tỷ lệ LAC (X1) thì độ ẩm viên ngậm cứng (Y1) giảm (Hình 5A). LAC có độ nhớt thấp và ít hút ẩm hơn ISO và SUC nên khi tăng tỷ lệ LAC thì độ ẩm viên ngậm (A) cứng giảm. Khi tăng tỷ lệ SUC (X2) thì độ ẩm viên ngậm cứng (Y1) giảm (Hình 5B). Tương tự với cách giải thích tác động của LAC lên độ ẩm viên ngậm cứng, độ nhớt của SUC tương đương với LAC và thấp hơn ISO [6]. Do đó, khi tăng tỷ lệ SUC, độ nhớt hỗn hợp giảm, lượng nước tiếp tục bay hơi khi nhiệt độ trên 100 °C tăng. Vậy nên, khi tăng tỷ lệ SUC thì độ ẩm viên ngậm cứng giảm. Khi tăng nhiệt độ kết thúc gia nhiệt (X3) thì độ ẩm viên ngậm cứng (Y1) giảm (Hình 5B). Trong quá trình điều chế, với cùng công thức bào chế, cùng khối lượng hỗn hợp ban B) đầu, khi nhiệt độ kết thúc gia nhiệt tăng sẽ đồng nghĩa với việc kéo dài thời gian hỗn hợp tiếp xúc với nhiệt, tạo điều Hình 5. Ảnh hưởng của tỷ lệ LAC (X1), tỷ lệ SUC (X2) và nhiệt độ kết thúc gia nhiệt (X3) lên độ ẩm viên ngậm cứng (Y1) https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 33
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4* 2024 3.4. Quy luật nhân quả liên quan đến tỷ lệ hút ẩm Khi tăng nhiệt độ kết thúc gia nhiệt (X3) thì tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng của viên ngậm cứng (Y2) tăng (Hình 6B). Khi tăng nhiệt độ Khi tăng tỷ lệ LAC (X1) thì tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm kết thúc gia nhiệt thì độ ẩm của viên ngậm cứng giảm, dẫn cứng (Y2) giảm (Hình 6A). Công thức viên ngậm cứng gồm tới tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng tăng [9]. nhiều thành phần, trong đó tỷ lệ hút ẩm của từng thành phần có ảnh hưởng đến tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng. LAC có 3.5. Quy luật nhân quả liên quan đến Tg của viên tỷ lệ hút ẩm thấp hơn ISO và SUC. Do đó, tăng tỷ lệ LAC ngậm cứng thì tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng giảm. Khi tăng tỷ lệ LAC (X1) thì Tg của viên ngậm cứng (Y3) tăng (Hình 7A và 7B). Các thành phần tá dược đều ảnh hưởng đến Tg của viên ngậm cứng. Thành phần tá dược của viên ngậm cứng gồm LAC, ISO và SUC có Tg lần lượt là 100, 63 và 60 °C [8-11]. LAC có Tg cao nhất. Vì vậy, khi tăng tỷ lệ LAC thì Tg của viên ngậm cứng tăng. (A) (A) (B) Hình 6. Ảnh hưởng của tỷ lệ LAC (X1), tỷ lệ SUC (X2) và nhiệt độ kết thúc gia nhiệt (X3) lên tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng (Y2) Khi tăng tỷ lệ SUC (X2) thì tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng (Y2) tăng (Hình 6A và 6B). ISO và LAC là 2 tá dược ít hút ẩm. SUC là tá dược có khả năng hút ẩm mạnh [8]. Vì vậy, viên ngậm cứng có nồng độ SUC càng lớn thì tốc (B) độ và mức độ hút ẩm càng cao. Viên ngậm cứng sẽ bị hòa tan 1 phần bởi lượng nước đã hấp thu, từ đó làm tăng bề Hình 7. Ảnh hưởng của tỷ lệ LAC (X1), tỷ lệ SUC (X2) và nhiệt độ kết thúc gia nhiệt (X3) lên Tg viên ngậm cứng (Y3) mặt tiếp xúc với môi trường, tạo điều kiện để viên ngậm cứng hút ẩm nhiều hơn [9]. Vậy nên, khi tăng tỷ lệ SUC Khi tăng tỷ lệ SUC (X2) thì Tg của viên ngậm cứng (Y3) thì tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng tăng. giảm (Hình 7B). Tương tự cách giải thích sự tác động của tỷ 34 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4 * 2024 lệ LAC lên Tg của viên ngậm cứng. Vì SUC là tá dược có Trong thử nghiệm hút ẩm, khi so sánh CT2 và CT4, mẫu Tg thấp nhất nên khi tăng tỷ lệ SUC thì Tg của viên ngậm viên ngậm cứng placebo CT4 (thay 50% ISO bằng 50% cứng giảm. LAC) có tỷ lệ hút ẩm theo thời gian thấp hơn CT2. Điều này có thể được giải thích là do tá dược LAC có tỷ lệ hút ẩm thấp 3.6. Tối ưu hóa công thức, thông số quy trình hơn tá dược ISO. Theo Airaksinen S và cộng sự, tá dược có điều chế viên ngậm cứng chứa cao TX độ tan càng lớn thì khả năng hút ẩm càng cao [13]. Độ tan Kết quả tối ưu hóa công thức, quy trình điều chế và giá trị của LAC, ISO và SUC trong 100 g nước lần lượt là 19,08 g; dự đoán các biến Y bằng phần mềm BCPharSoft OPT được 24,5 g và 211,5 g. Vì vậy, tỷ lệ hút ẩm của 3 tá dược tăng dần trình bày trong Bảng 6. theo thứ tự LAC, ISO và SUC. Công thức và quy trình điều chế tối ưu được tiến hành thực Sau 24 giờ thử nghiệm hút ẩm, bề mặt viên CT1 bị kết tinh nghiệm kiểm chứng 3 lần. Kết quả thực nghiệm kiểm chứng và một phần viên ngậm cứng đã chảy lỏng. Điều này có thể và kết quả dự đoán của các biến phụ thuộc Y1-Y3 được so giải thích là do khi đặt viên ngậm cứng trong điều kiện môi sánh sử dụng phần mềm thống kê SPSS 20.0. Kết quả so trường có độ ẩm cao hơn độ ẩm của viên, viên bắt đầu hút sánh được thể hiện qua Bảng 7. ẩm lên bề mặt, làm tăng hàm lượng nước và giảm độ nhớt của bề mặt viên, nên viên bị chảy lỏng [14]. Khi ở trạng thái Trắc nghiệm One Sample T-test giữa kết quả thực nghiệm lỏng, các phân tử trong cấu trúc của viên có thể di chuyển tự và kết quả dự đoán cho giá trị p > 0,05. Do đó, kết quả dự do, quay, xoắn hay tịnh tiến, tạo điều kiện tái cấu trúc thành đoán và kết quả thực nghiệm của các biến Y khác nhau dạng kết tinh lại. Bên cạnh đó, độ linh động của phân tử trên không có ý nghĩa thống kê. bề mặt dạng chảy lỏng lớn hơn đáng kể so với độ linh động Bảng 6. Kết quả tối ưu hóa công thức, quy trình điều chế và giá của phân tử bên trong mẫu khối viên ngậm cứng. Do đó, quá trị dự đoán các biến Y bằng phần mềm BCPharSoft OPT trình kết tinh bề mặt xảy ra trước rồi lan dần vào tâm của viên Kết quả tối ưu Giá trị dự đoán [15]. SUC có tỷ lệ hút ẩm cao, nên sự biến dạng, chảy lỏng Biến số X1 X2 X3 và kết tinh lại của viên ngậm cứng CT1 diễn ra nhanh. Điều Y1 (%) Y2 (%) Y3 (°C) (%) (%) (°C) này có thể làm giảm hạn sử dụng của viên ngậm cứng. Giá trị 36 5 155 1,081 2,278 44,045 Quy luật nhân quả liên quan đến độ ẩm của viên ngậm cứng Bảng 7. So sánh kết quả dự đoán và kết quả thực nghiệm (n=3) cho thấy khi tăng tỷ lệ LAC (X1) thì độ ẩm viên ngậm cứng (Y1) giảm. Khi điều chế, sau khi đổ khuôn cần làm nguội Kết quả Y1 (%) Y2 (%) Y3 (°C) nhanh để định hình viên ngậm cứng. Trong khoảng thời gian Dự đoán 1,081 2,278 44,045 này, có thể xảy ra 2 quá trình: nước trong hỗn hợp tiếp tục bay Thực nghiệm 1,118 ± 0,001 2,338 ± 0,087 43,5 ± 0,141 hơi khi nhiệt độ trên 100 °C và sự hút ẩm trở lại do có sự chênh lệch gradient độ ẩm giữa viên ngậm cứng (độ ẩm khoảng Giá trị p 0,573 0,353 0,116 1,5%) với môi trường (độ ẩm dưới 20%) [9]. Theo kết quả thực nghiệm từ nhóm nghiên cứu của Nebesny E. (2004), độ 4. BÀN LUẬN nhớt của LAC tương đương với SUC và thấp hơn ISO [6]. Độ nhớt càng thấp thì tính linh động của phân tử càng cao, Trong thử nghiệm khảo sát chọn loại tá dược viên ngậm phân tử nước trong viên ngậm cứng càng dễ dàng khuếch tán cứng placebo, mẫu CT3 (chứa 100% LAC) có hiện tượng và bay hơi, làm cho độ ẩm viên ngậm cứng giảm. Ngoài ra, kết tinh lại trong quá trình điều chế. Điều này có thể là do LAC ít hút ẩm hơn ISO và SUC nên lượng nước viên ngậm LAC có hai dạng đồng phân -lactose và -lactose. Độ tan cứng hấp thu trở lại trong quá trình làm nguội ít hơn. Do đó, của hai dạng đồng phân này khác nhau nên sự chuyển dịch khi tăng tỷ lệ LAC thì độ ẩm viên ngậm cứng giảm. cân bằng động giữa hai dạng đồng phân trong khi gia nhiệt Quy luật nhân quả liên quan đến tỷ lệ hút ẩm của viên sẽ dẫn đến dung dịch quá bão hòa và xảy ra hiện tượng kết ngậm cứng cho thấy khi tăng nhiệt độ kết thúc gia nhiệt (X3) tinh lại [12]. thì tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng (Y2) tăng. Mikulinskii https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 35
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4* 2024 AS và cộng sự đã chứng minh tốc độ nước từ môi trường Đề cương và phương pháp nghiên cứu: Nguyễn Đức Hạnh, khuếch tán vào vật chất phụ thuộc vào hệ số khuếch tán và Đặng Nhật Nguyệt Như. gradient nồng độ. Khi tăng nhiệt độ kết thúc gia nhiệt thì độ Thu thập dữ liệu: Nguyễn Đức Hạnh, Đặng Nhật Nguyệt ẩm của viên ngậm cứng giảm, sự chênh lệch gradient độ ẩm Như. giữa viên ngậm cứng và môi trường thử độ hút ẩm tăng, dẫn tới tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm cứng tăng [6]. Vì vậy, khi tăng Giám sát nghiên cứu: Nguyễn Đức Hạnh. nhiệt độ kết thúc gia nhiệt (X3) thì tỷ lệ hút ẩm của viên ngậm Nhập dữ liệu: Đặng Nhật Nguyệt Như. cứng sẽ tăng. Quản lý dữ liệu: Nguyễn Đức Hạnh, Đặng Nhật Nguyệt Như. 5. KẾT LUẬN Phân tích dữ liệu: Nguyễn Đức Hạnh, Đỗ Quang Dương. Nghiên cứu đã khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến tính Viết bản thảo đầu tiên: Nguyễn Đức Hạnh, Đặng Nhật chất viên ngậm cứng placebo, đánh giá mối liên quan nhân Nguyệt Như. quả và tối ưu hóa công thức, thông số quy trình điều chế viên Góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng bài: Nguyễn Đức Hạnh, ngậm cứng chứa cao TX dựa trên độ ẩm, tỷ lệ hút ẩm và Tg. Đặng Nhật Nguyệt Như, Đỗ Quang Dương. Công thức viên ngậm cứng chứa cao TX tối ưu được thành lập gồm 35 mg cao khô TX, 1750 mg ISO, 1067 mg LAC, Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu 148 mg SUC và được điều chế với nhiệt độ kết thúc gia nhiệt là 155 ºC. Kết quả nghiên cứu có thể làm tiền đề cho việc Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban phát triển sản phẩm viên ngậm cứng chứa cao TX. biên tập. Lời cảm ơn TÀI LIỆU THAM KHẢO Nhóm nghiên cứu cảm ơn Khoa Dược, Đại học Y Dược 1. Committee on Herbal Medicinal Products. European Thành phố Hồ Chí Minh hỗ trợ thiết bị thực hiện nghiên Union herbal monograph on Hedera helix L. folium. cứu này. Lon don: European Medicines Agency; 2018. p. 1-8. 2. Palma F, Mata ARD, de Almeida Rocha I, Martim L. Nguồn tài trợ Study of wound healing in rat skin treated with extract Nghiên cứu này không nhận tài trợ. of Hedera helix L.. Brazilian Journal of Development. 2021;7(12):115126-115139. Xung đột lợi ích 3. Peters D. Medicated Lozenges. In: Liebernam H, Không có xung đột lợi ích nào liên quan đến nghiên cứu này. Lachman L, Schwartz L, editors. Pharmaceutical dosage forms: tablets. 2nd ed. New York: Marcel Dekker;1989. p. 419-582. ORCID 4. Roos Y. Water activity and glass transition. Water Nguyễn Đức Hạnh activity in foods: Fundamentals and Applications. https://orcid.org/0000-0002-8608-8570 2020;88:1-24. Đỗ Quang Dương 5. Viel Q, Brandel C, Cartigny Y, Eusébio ES, Canotilho https://orcid.org/0000-0003-0334-2797 J, Dupray V, et al. Crystallization from the amorphous state of a pharmaceutical compound: impact of Đóng góp của các tác giả chirality and chemical purity. Crystal Growth & Desig. Ý tưởng nghiên cứu: Nguyễn Đức Hạnh. 2016;17(1):337-346. 36 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04
Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 4 * 2024 6. Nebesny E, Zyzelewicz D. Effect of lecithin concentration on properties of sucrose-free chocolate masses sweetened with isomalt. Eur Food Res Technol. 2005;220(2):131-135. 7. Hartel RW, Elbe J, Hofberger R. Water. In: Hartel RW, Elbe J, Hofberger R. Confectionery science and technology, 1st ed. New York: Springer; 2017. p. 69-83. 8. Rowe R, Sheskey P, Owen S. Handbook of pharmaceutical excipients, 5th ed. London: Pharmaceutical Press; 2016. p. 366-747. 9. Umprayn K, Mendes R. Hygroscopicity and moisture adsorption kinetics of pharmaceutical solids: a review. Drug Dev Ind Pharm. 1987;13(4,5):653-693. 10. Simperler A, Kornherr A, Chopra R, Bonnet PA, Jones W, Samuel W, et al. Glass transition temperature of glucose, sucrose, and trehalose: an experimental and in silico study. Journal of Physical and Chemical. 2006;110:19678-19684. 11. Sentko A, Willibald-Ettle I. Isomalt. In: O'Donnell K, Kearsley MW. Sweeteners and sugar alternatives in food technology, 2nd ed. New Jersey: Wiley-Blackwell; 2012. p. 243-274. 12. Ganzle M, Haase G, Jelen P. Lactose: crystallization, hydrolysis and value-added derivatives. International Dairy Journal. 2008;18(7):685-694. 13. Airaksinen S (2005). Role of excipients in moisture sorption and physical stability of solid pharmaceutical formulas. J Pharm Sci. 2005;94(10):2147-2165. 14. Subramaniam P. The stability and shelf life of confectionery products. In: Subramaniam P. The Stability and Shelf Life of Food. 2nd ed. Cambridge: Woodhead Publishing; 2016. p. 545-573. 15. Nanubolu J, Burley J. Investigating the recrystallization behavior of amorphous paracetamol by variable temperature raman studies and surface raman mapping. Molecular Pharmaceutics. 2012;9(6):1544-1558. https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.04.04 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 37