BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI GEN Ở NGƯỜI BỆNH MẮC
BỆNH XIRÔ NIỆU, RỐI LOẠN CHU TRÌNH CHUYỂN
HÓA URÊ VÀ BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ Ở VIỆT NAM
BẰNG CÔNG NGHỆ GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI
LUẬN ÁN TIẾN SỸ CÔNG NGHỆ SINH HỌC
Hà Nội, 2022
Nguyễn Thị Thu Hường
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS.TS. Nguyễn Huy Hoàng
2. TS. Nguyễn Thị Kim Liên
HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
Hà Nội, 2022
NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI GEN Ở NGƯỜI BỆNH MẮC
BỆNH XIRÔ NIỆU, RỐI LOẠN CHU TRÌNH CHUYỂN
HÓA URÊ VÀ BỆNH LOẠN DƯỠNG CƠ Ở VIỆT NAM
BẰNG CÔNG NGHỆ GIẢI TRÌNH TỰ GEN THẾ HỆ MỚI
ứ ến đổ ở Ngườ ệ ắ ệ ệ ố ằ ệ ả
ự ế ệ ớ
Chuyên ngành: Công nghệ sinh học
Mã số: 9420201
LUẬN ÁN TIẾN SĨ CÔNG NGHỆ SINH HỌC
i
LỜI CAM ĐOAN
Nghiên cứu sinh xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của chính bản
thân dưới sự hướng dẫn của GS.TS. Nguyễn Huy Hoàng và TS. Nguyễn Thị Kim
Liên. Những kết quả thu được trong luận án là mới, trung thực, một phần đã được
công bố trên các tạp chí khoa học chuyên ngành với sự đồng ý và cho phép của các
đồng tác giả. Phần còn lại chưa được ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.
Hà Nội, ngày tháng năm 2022
Nghiên cứu sinh
Nguyễn Thị Thu Hường
ii
LỜI CẢM ƠN
Nghiên cứu sinh xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới
GS.TS. Nguyễn Huy Hoàng, Viện trưởng Viện nghiên cứu hệ gen và TS. Nguyễn
Thị Kim Liên, Phó Trưởng phòng Hệ gen học chức năng, Viện Nghiên cứu hệ gen-
Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã hướng dẫn, định hướng và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho nghiên cứu sinh trong suốt quá trình học tập, nghiên
cứu cũng như thực hiện luận án.
Nghiên cứu sinh xin cảm ơn sự hỗ trợ, giúp đỡ, ủng hộ và tham gia nhiệt tình
của các cán bộ thuộc Phòng Hệ gen học chức năng, Viện Nghiên cứu hệ gen;
TS.BS.Vũ Chí Dũng và các bác sỹ Khoa Nội tiết - Chuyển hóa - Di truyền, Bệnh
viện Nhi Trung ương trong suốt thời gian thực hiện luận án. Bằng những tình cảm
chân thành nhất, nghiên cứu sinh xin trân trọng cảm ơn những giúp đỡ quý báu đó.
Nghiên cứu sinh xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo; Cán bộ Phòng Quản lý
tổng hợp, Viện Nghiên cứu hệ gen đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi về mọi mặt,
hỗ trợ nghiên cứu sinh thực hiện các thủ tục cần thiết để hoàn thành chương trình
học tập và luận án.
Nhân dịp này, nghiên cứu sinh cũng xin chân thành cảm ơn Ban Giám đốc,
tập thể cán bộ giảng viên Khoa Công nghệ sinh học, Học viện Khoa học và Công
nghệ, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện thuận lợi
nhất cho nghiên cứu sinh trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Luận án được thực hiện trong khuôn khổ đề tài thuộc Chương trình phát triển
khoa học cơ bản trong lĩnh vực Hoá học, Khoa học sự sống, Khoa học trái đất và
Khoa học biển giai đoạn 2017 - 2025, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt
Nam và Chương trình sau tiến sỹ tạo nguồn lực khoa học công nghệ cho Học viện
Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm KHCNVN, nghiên cứu sinh xin chân thành
cảm ơn sự hỗ trợ quý báu của Viện Hàn lâm KHCNVN.
Nghiên cứu sinh xin trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Ban
Giám hiệu Trường Đại học Hồng Đức, tập thể cán bộ, giảng viên Khoa Nông Lâm
Ngư nghiệp và Phòng Quản lý đào tạo, Trường Đại học Hồng Đức đã ủng hộ, tạo
điều kiện cho nghiên cứu sinh trong suốt thời gian học tập và hoàn thành luận án.
Cuối cùng, nghiên cứu sinh bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với gia đình, bố,
mẹ, anh, chị, chồng, con, bạn bè đồng nghiệp đã luôn tin tưởng và là nguồn động
viên tinh thần lớn lao đối với nghiên cứu sinh trong suốt quá trình học tập, nghiên
cứu, hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày tháng năm 2022
Nghiên cứu sinh
Nguyễn Thị Thu Hường
iii
MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN ........................................................................................................ i
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. ii
MỤC LỤC ................................................................................................................. iii
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ........................................................................... vi
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................... viii
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................... ix
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ....................................................................................... 3
1.1. Bệnh xirô niệu (MSUD) ....................................................................................... 3
1.1.1. Khái niệm .......................................................................................................... 3
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh ............................................................................................... 3
1.1.3. Di truyền phân tử .............................................................................................. 4
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng và chẩn đoán .................................................................. 6
1.1.5. Tình hình nghiên cứu bệnh xirô niệu trên thế giới và ở Việt Nam ................... 7
1.2. Bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê ............................................................. 11
1.2.1. Khái niệm ........................................................................................................ 11
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh .............................................................................................. 11
1.2.3. Di truyền phân tử ............................................................................................ 13
1.2.4. Tình hình nghiên cứu bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê trên thế giới và
ở Việt Nam ................................................................................................................ 20
1.3. Bệnh loạn dưỡng cơ ........................................................................................... 26
1.3.1. Khái niệm ........................................................................................................ 26
1.3.2. Phân loại bệnh ................................................................................................. 26
1.3.3. Tình hình nghiên cứu bệnh loạn dưỡng cơ trên thế giới và ở Việt Nam ........ 34
1.4. Công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS) ..................................................... 38
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................ 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 41
2.2. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ người bệnh ...................................................... 42
2.2.1. Bệnh xirô niệu ................................................................................................. 42
2.2.2. Bệnh rối loạn chu trình chuyển hóa urê .......................................................... 42
2.2.3. Bệnh loạn dưỡng cơ ........................................................................................ 43