Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH GIANG CHÂU

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1

TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH GIANG CHÂU

NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILS VÀ PD-L1

TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN

NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH (GIẢI PHẪU BỆNH VÀ PHÁP Y)

MÃ SỐ: 9720101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS. BS. ĐOÀN THỊ PHƯƠNG THẢO

TP. HỒ CHÍ MINH, NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của tôi, các kết quả nghiên cứu được

trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công bố ở bất kỳ

nơi nào.

Tác giả luận án

Huỳnh Giang Châu

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT

TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT

CHỮ VIẾT TẮT AJCC Lymphô bào Ủy ban về Ung thư Hoa Kỳ

Lymphocyte American Joint Committee on Cancer Ak strain transforming Antigen-presenting cells AKT APCs

Biến đổi chủng Ak Các tế bào trình diện kháng nguyên Gen ung thư vú

Cụm biệt hóa Cytokeratin Điểm dương tính kết hợp Carcinôm tế bào gai ở da BRCA ccRCC CD CK CPS cSCC

CTLA-4

Breast cancer gene Clear cell renal cell carcinoma Carcinôm tế bào sáng ở thận Cluster of differentiation Cytokeratin Combined Positive Score Cutaneous squamous cell carcinoma Cytotoxic T-lymphocyte- associated antigen 4

CXCR-4

DCIS EGFR

ER ERBB2

Kháng nguyên liên quan đến lymphô bào T gây độc tế bào 4 Thụ thể C-X-C chemokine loại 4 Carcinôm tại chỗ Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì Thụ thể Estrogen Khuếch đại thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người 2

ERK

Kinase điều hòa tín hiệu ngoại bào

C-X-C chemokine receptor type 4 Ductal carcinoma in situ Epidermal Growth Factor Receptor Estrogen Receptor Amplification of human epidermal growth factor receptor 2 Extracellular signal-regulated kinase Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý Thực phẩm FDA

FoxP3 GIST GITR

và Dược phẩm Hoa Kỳ Forkhead box protein P3 Forkhead box protein P3 Gastrointestinal stromal tumor U mô đệm đường tiêu hóa Glucocorticoid-induced TNFR- related protein Protein liên quan đến TNFR tạo ra bởi Glucocorticoid

iii

GRB7

GSK-3 HER2 Protein liên kết với thụ thể của yếu tố tăng trưởng-7 Glycogen tổng hợp kinase 3 Thụ thể HER2

Hh HMMD HPF ICC Hedgehog Hóa mô miễn dịch Hệ số tương quan

ICOS IDO IFN IGW-2014

IL IRF9 JAK KHV Ki-67 Đồng kích thích cảm ứng Indoleamine 2,3-dioxygenase Interferon Nhóm chuyên gia Thế giới TILs - 2014 Interleukin Yếu tố điều hòa interferon 9 Janus kinase Kính hiển vi Dấu ấn tăng sinh tế bào

KIR

Thụ thể dạng globulin miễn dịch diệt tế bào Tyrosine-protein kinase Khoảng tin cậy 95%

KIT KTC 95% LAG3 LCIS

LMP1 MAPK

MDSC

MHC Growth factor receptor-bound protein-7 Glycogen synthase kinase 3 Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Hedgehog Immunohistochemistry High power field Intraclass correlation coefficient Inducible Co-Stimulator Indoleamine 2,3-dioxygenase Interferon International TILs Working Group 2014 Interleukin IFN regulatory factor 9 Janus kinase Microscope Cellular marker for proliferation Killer immunoglobulin-like receptor Tyrosine-protein kinase 95% confidence interval Lymphocyte-Activation Gene 3 Gen kích hoạt lymphô bào 3 Carcinôm dạng tiểu thùy tại Lobular carcinoma in situ chỗ Protein màng tiềm ẩn 1 Protein kinase hoạt hóa bằng Mitogen Tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy xương Phức hợp tương hợp mô chính

mTOR

Latent membrane protein 1 Mitogen-activated protein kinase Myeloid-derived suppressor cells Major histocompatibility complex Mammalian target of rapamycin Mammalian target of rapamycin

MYD88

NFAT

NF-κB NK NOTCH

Phản ứng sơ cấp biệt hóa tủy 88 Yếu tố nhân của tế bào T được kích hoạt Yếu tố nhân kappa B Tế bào diệt tự nhiên Protein tương đồng locus thần kinh Chỉ tố tiên lượng Nottingham NPI

Myeloid differentiation primary response 88 Nuclear factor of activated T cells Nuclear factor kappa B Natural killer Neurogenic locus notch homolog protein The Nottingham Prognostics Index Non-small cell lung cancer NSCLC

Ung thư phổi không tế bào nhỏ Loại không chuyên biệt

No special type Oncogene encoding cyclin D1 Oncogene mã hóa cyclin D1 Mammary duct Programmed death-1 receptor NST OEND1 OTV PD-1

PD-L1 Programmed death-ligand 1

Progression-free survival PFS

PI3K

PKD2 PR PT PTEN

QT SCCHN

ST STAT1

Phosphoinositide-3-kinase– protein kinase Polycystic Kidney Disease 2 Progesteron Receptor Surgery Phosphatase and TENs in homolog Power field Squamous cell carcinoma of the head and neck Biopsy Signal transducer and activator of transcription 1 T cell receptor Terminal ductal lobular unit Ống tuyến vú Thụ thể tế bào chết theo lập trình 1 Phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình 1 Sống còn không tiến triển bệnh Phosphoinositide-3-kinase– protein kinase Bệnh thận đa nang 2 Thụ thể progesteron Phẫu thuật Phosphatase và TEN tương đồng Quang trường Carcinôm tế bào gai ở đầu và cổ Sinh thiết Bộ chuyển đổi tín hiệu và kích hoạt phiên mã 1 Tiền căn Thụ thể tế bào T Đơn vị tiểu thùy ống tận TC TCR TDLU

TGF Transforming Growth Factor

Th1/2 TILs

TIM3

TLR TMA TNBC TP.HCM TRAF6

Treg UC UTV VEGF

WHO Wnt

T helper (Th1/2) cells Tumor-Infiltrating Lymphocytes T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3 Toll-like receptors Tissue Microarray Triple negative breast cancer Ho Chi Minh city Tumor necrosis factor receptor associated factor 6 Regulatory T Cells Urothelial carcinoma Breast cancer Vascular endothelial growth factor World Health Organization Wingless-related integration site Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng Tế bào T giúp đỡ (Th1/2) Lymphô bào thấm nhập trong u Globulin miễn dịch tế bào T và protein chứa domain mucin 3 Thụ thể giống Toll Tissue Microarray Ung thư vú tam âm Thành phố Hồ Chí Minh Yếu tố hoại tử khối u liên quan đến yếu tố thụ thể 6 Tế bào điều hòa T Carcinôm đường tiết niệu Ung thư vú Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu Tổ chức Y tế Thế giới Vị trí tích hợp liên quan đến Wingless

MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN ............................. i

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU THUẬT NGỮ VIỆT – ANH, CHỮ VIẾT TẮT ............ ii

MỤC LỤC ........................... vi

DANH MỤC BẢNG ......................... viii

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ ............................ x

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................ 1

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................ 4

1.1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn .................................................................... 4

1.2. Tổng quan về lymphô bào thấm nhập trong u-TILs .......................................... 16

1.3. Tổng quan về phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình 1 - PD-L1 ................... 24

1.4. Tổng quan các nghiên cứu liên quan đến đề tài ................................................ 35

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................... 40

2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................... 40

2.2. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................ 40

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu ..................................................................... 40

2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu ............................................................................................ 41

2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc ....................................................... 42

2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu ......................................... 43

2.7. Quy trình nghiên cứu ......................................................................................... 60

2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu .......................................................................... 61

2.9. Đạo đức trong nghiên cứu ................................................................................. 62

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .......................... 64

3.1. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

trong nghiên cứu................................................................................................... 65

vii

3.2. Tỷ lệ biểu hiện TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn

sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu ............................................................ 70

3.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu

ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu ....................................................... 72

3.4. Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh,

các đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm kết cục bất lợi của bệnh nhân trong nghiên

cứu ..................................................................................................................... 76

Chương 4. BÀN LUẬN .......................... 88

4.1. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn ................................... 88

4.2. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn ......................... 90

4.3. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu

bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và kết cục bất lợi của bệnh nhân ................ 91

........................ 128 KẾT LUẬN

........................ 130 KIẾN NGHỊ

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA CÁC TÁC GIẢ LIÊN QUAN

.............................. ĐẾN LUẬN ÁN

.............................. TÀI LIỆU THAM KHẢO

.............................. PHỤ LỤC

viii

DANH MỤC BẢNG

Trang Bảng 1.1. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM ..............................................................11 Bảng 2.1. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p1 = 0,27 .........................................41 Bảng 2.2. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p2 = 0,25 .........................................41 Bảng 2.3. Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thế giới năm 2014 ...................44 Bảng 2.4. Cách xác định tiêu chuẩn cho tử số trong công thức CPS ............................48 Bảng 2.5. Cách xác định tiêu chuẩn cho mẫu số trong công thức CPS ........................49 Bảng 2.6. Đánh giá độ mô học carcinôm vú xâm lấn ...................................................55 Bảng 2.7. Diện tích quang trường và số lượng phân bào ..............................................55 Bảng 2.8. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM ..............................................................56 Bảng 2.9. Phân nhóm phân tử dựa vào một số dấu ấn sinh học ....................................59 Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện TILs của bệnh nhân ...................66 Bảng 3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh và đặc điểm TILs của bệnh nhân .........................68 Bảng 3.3. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm TILs của bệnh nhân ........................69 Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân ................73 Bảng 3.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân ......................74 Bảng 3.6. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm PD-L1 của bệnh nhân .....................76 Bảng 3.7. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện TILs ..............................................78 Bảng 3.8. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện của PD-L1 ....................................80 Bảng 3.9. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân ..........82 Bảng 3.10. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân ...............................................................................................................................83 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân ...............................................................................................................................85 Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ biểu hiện TILs trong nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên cứu trước ........................................................................................................................88 Bảng 4.2. So sánh tỷ lệ biểu hiện PD-L1 trong nghiên cứu của chúng tôi với các nghiên cứu trước ........................................................................................................................90 Bảng 4.3. So sánh đặc điểm tuổi, TILs với các nghiên cứu trước.................................92 Bảng 4.4. So sánh đặc điểm mãn kinh, TILs với nghiên cứu trước ..............................93 Bảng 4.5. So sánh đặc điểm chỉ số khối cơ thể, TILs với nghiên cứu trước .................94 Bảng 4.6. So sánh tiền căn đái tháo đường, TILs với nghiên cứu trước .......................95 Bảng 4.7. So sánh đặc điểm kích thước u, TILs với nghiên cứu trước .........................97 Bảng 4.8. So sánh đặc điểm di căn hạch, TILs và với nghiên cứu trước ......................98

Bảng 4.9. So sánh đặc điểm xâm lấn mạch máu, TILs với nghiên cứu trước ............ 100 Bảng 4.10. So sánh đặc điểm hình thái mô học, TILs với nghiên cứu trước ............. 101 Bảng 4.11. So sánh đặc điểm độ mô học, TILs với nghiên cứu trước ....................... 102 Bảng 4.12. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, TILs với nghiên cứu trước ................ 103 Bảng 4.13. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, TILs với nghiên cứu trước ................... 104 Bảng 4.14. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, TILs với nghiên cứu trước ................... 105 Bảng 4.15. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, TILs với nghiên cứu trước .............. 106 Bảng 4.16. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, TILs với nghiên cứu trước ............... 107 Bảng 4.17. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, TILs với nghiên cứu trước ......... 109 Bảng 4.18. So sánh đặc điểm tuổi, PD-L1 với các nghiên cứu trước ........................ 110 Bảng 4.19. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, PD-L1 với nghiên cứu trước ............. 112 Bảng 4.20. So sánh đặc điểm kích thước u, PD-L1 với nghiên cứu trước ................. 114 Bảng 4.21. So sánh đặc điểm di căn hạch, PD-L1 với nghiên cứu trước ................... 115 Bảng 4.22. So sánh đặc điểm hình thái mô học, PD-L1 với nghiên cứu trước .......... 116 Bảng 4.23. So sánh đặc điểm độ mô học, PD-L1 với nghiên cứu trước .................... 117 Bảng 4.24. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, PD-L1 với nghiên cứu trước ................ 118 Bảng 4.25. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, PD-L1 với nghiên cứu trước ................ 119 Bảng 4.26. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, PD-L1 với nghiên cứu trước ........... 120 Bảng 4.27. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, PD-L1 với nghiên cứu trước ............ 121 Bảng 4.28. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, PD-L1 nghiên cứu trước ............ 122 Bảng 4.29. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 ................................... 123

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ

Trang

Hình 1.1. Mô học cấu trúc tuyến vú bình thường............................................................4 Hình 1.2. Sơ đồ minh họa sinh bệnh học của carcinôm vú xâm lấn ...............................6 Hình 1.3. Synapse miễn dịch tế bào T CD8/CD4 và tế bào T CD8+ đã hoạt hóa ........17 Hình 1.4. Synapse miễn dịch của tế bào CD8 T ............................................................18 Hình 1.5. Quá trình sửa chữa miễn dịch tế bào ung thư ................................................20 Hình 1.6. Hệ miễn dịch cơ thể đáp ứng với các kích thích của khối u..........................22 Hình 1.7. Trục PD1/PD-L1 ức chế kiểm soát quá trình kích hoạt tế bào T, quá trình tăng sinh và bài tiết chất gây độc tế bào trong khối u ung thư ..............................................25 Hình 1.8. Các chất ức chế PD-1/PD-L1 trong ung thư .................................................31 Hình 2.1. Cách xác định giới hạn đánh giá TILs ...........................................................45 Hình 2.2. Các bước tiếp cận chuẩn để đánh giá TILs ...................................................46 Hình 2.3. PD-L1 bắt mạnh ở tế bào biểu mô vùng hốc (A), dương tính từ yếu đến trung bình ở các đại thực bào vùng trung tâm mầm (B) .........................................................50 Hình 2.4. Đánh giá biểu hiện của ER ............................................................................57 Hình 2.5. Biểu hiện của HER2 trên hóa mô miễn dịch .................................................58 Hình 3.1. Sơ đồ chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu ..................................................64 Hình 3.2. Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu ..............................................65 Hình 3.3. Các dạng mô bệnh học trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu ..........................67 Hình 3.4. A. Không có biểu hiện TILs (≤10%); B. Có biểu hiện TILs (>10%) ...........70 Hình 3.5. A. Không có biểu hiện PD-L1 (CPS <1); B. Biểu hiện dương tính với PD-L1 (CPS ≥1) ........................................................................................................................72 Hình 3.6. Phân bố thời gian theo theo dõi bệnh nhân (n = 204) ...................................80 Hình 3.7. Tỷ lệ kết cục bất lợi của bệnh nhân theo thời gian ........................................81 Hình 3.8. Mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố liên quan đến kết cục bất lợi của bệnh nhân .......................................................................................................................86

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú là một bệnh ác tính phổ biến nhất (khoảng 2,26 triệu ca mắc mới,

chiếm 11,7% tổng số ca ung thư được báo cáo vào năm 2020) và cũng là nguyên nhân

gây tử vong do ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tại Hoa Kỳ, ung

thư vú (UTV) xếp thứ hai trong số các bệnh lý gây tử vong do ung thư ở phụ nữ.1

Cũng giống như nhiều quốc gia khác, Việt Nam đang đối mặt với vấn đề gia tăng tỷ

lệ mắc bệnh ung thư vú, trở thành một trong những gánh nặng về y tế.1-3

Ung thư vú là một bệnh phức tạp có nhiều yếu tố nguy cơ, nhiều con đường gây

ra ung thư, nhiều phương án điều trị khác nhau. Đến đầu thế kỷ 21, rất nhiều nghiên

cứu tập trung vào vi môi trường của mô ung thư vú. Vi môi trường đóng một vai trò

quan trọng trong sự phát triển, tiến triển và đáp ứng với điều trị ung thư. Hơn nữa, vi

môi trường ung thư vú là một mạng lưới phức tạp gồm cả các tế bào không phải ung

thư, chất nền ngoại bào và các tín hiệu phân tử khác nhau bao quanh các tế bào ung

thư vú, bao gồm các tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu và

các tế bào mô đệm khác.4-6

Các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK) và đại thực

bào đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của tế bào

ung thư vú. Hiệu quả của chúng có thể tùy thuộc vào tình trạng chức năng của từng

loại tế bào miễn dịch. Ngoài ra, các tế bào miễn dịch trong khối u, được gọi là các

lymphô bào thâm nhập khối u (TILs), có khả năng tấn công trực tiếp vào các tế bào

ung thư và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.5,6

PD-L1 là một phân tử nằm trong hệ trục kiểm soát điểm miễn dịch, được biểu hiện

trên bề mặt tế bào ung thư và một số tế bào miễn dịch trong vi môi trường ung thư.

Khi PD-L1 kết nối với PD-1 trên bề mặt các tế bào miễn dịch, nó ngăn chặn phản

ứng miễn dịch gây ra sự giảm hoạt tính của tế bào miễn dịch, điều này giúp tế bào

ung thư tránh bị tấn công trong môi trường miễn dịch. Sự hiện diện và mức độ biểu

hiện PD-L1 trên tế bào ung thư có thể ảnh hưởng đến số lượng và hoạt động của TILs

trong môi trường ung thư, ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát tế bào ung thư và phản

ứng với điều trị miễn dịch.7-9

Việc nghiên cứu và hiểu rõ mối liên quan giữa PD-L1 và TILs là rất quan trọng

trong miễn dịch trị liệu ung thư. Điều này giúp tối ưu hóa việc sử dụng các phác đồ

điều trị miễn dịch và phát triển những chiến lược điều trị tiên tiến hơn để cải thiện

kết quả điều trị cho bệnh nhân ung thư. Đặc biệt sau khi hai nhà khoa học James P.

Allison và Tasuku Honjo đoạt giải Nobel Y học vào năm 2018 vì những đóng góp

quan trọng của họ trong việc khám phá và phát triển phương pháp điều trị miễn dịch

bằng chất kháng PD-1 và PD-L1, cho nên việc nghiên cứu về PD-L1 và TILs ngày

càng mở rộng.10-12

Hiện nay, các nghiên cứu đang tập trung vào nghiên cứu và phát triển liệu pháp

miễn dịch, nhằm khắc phục cơ chế ức chế miễn dịch của tế bào ung thư thông qua

các tác động lên hệ trục PD-1/PD-L1. Tuy đã có một số liệu pháp miễn dịch như vậy

được áp dụng thành công trong điều trị một số loại bệnh lý ung thư như ung thư phổi

không tế bào nhỏ (NSCLC), nhưng vẫn còn nhiều vấn đề cần giải quyết, bao gồm

việc sử dụng nhiều dấu ấn miễn dịch khác nhau để đánh giá biểu hiện PD-L1.13-15

Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm

vú xâm lấn ở phụ nữ Việt Nam cũng còn hạn chế. Chúng tôi đặt câu hỏi nghiên cứu

như sau: "Mức độ biểu hiện TILs và PD-L1, cũng như mối liên quan của chúng với

phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng ở phụ nữ Việt Nam mắc bệnh carcinôm vú

xâm lấn như thế nào?" Chúng tôi hi vọng rằng những phát hiện từ nghiên cứu này sẽ

mang lại những thông tin bổ ích về mức biểu hiện của PD-L1 và TILs, mối liên quan

của chúng với các đặc điểm hóa mô miễn dịch (HMMD) và tình trạng lâm sàng của

bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn. Điều này sẽ giúp tối ưu hóa tiên lượng và

ứng dụng miễn dịch trị liệu cho nhóm dân số này tại Việt Nam.

Đề tài "Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn" gồm

các mục tiêu sau:

1. Xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 ở bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn.

2. Phân tích mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm

sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER, PR, HER2 và Ki-67) và kết cục bất lợi ở

bệnh nhân bị carcinôm vú xâm lấn.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Tổng quan về carcinôm vú xâm lấn

1.1.1. Sơ lược mô học tuyến vú bình thường

Cấu trúc của mô tuyến vú phụ thuộc vào nhiều yếu tố như độ tuổi, tình trạng kinh

nguyệt, thai kỳ và việc cho con bú. Mô tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành bao gồm một

hệ thống các ống dẫn, ống gian tiểu thùy, ống tận (bao gồm ống tận ngoài tiểu thùy

và ống tận trong tiểu thùy) cùng với các đơn vị túi tuyến xen kẽ giữa các tổ chức mỡ,

tạo nên hình dạng giống như cành cây. Đơn vị tiểu thùy ống tận (TDLU) được hình

thành từ các ống tận và nhiều túi tuyến gắn trên các ống tận16 (Hình 1.1). Hầu hết các

tổn thương tăng sinh và tổn thương tân sinh ở vú đều có nguồn gốc từ đơn vị tiểu

thùy ống tận.

Hình 1.1. Mô học cấu trúc tuyến vú bình thường

“Nguồn: Rosai 2011”16

Toàn bộ hệ thống các ống dẫn và các tiểu thùy được lót bởi hai loại tế bào chuyên

biệt. Dưới kính hiển vi quang học, hai lớp tế bào có thể được phân biệt rõ ràng. Các

tế bào biểu mô tuyến có hình trụ hoặc hình khối nằm dọc theo mặt trong các ống dẫn

và túi tuyến. Các tế bào cơ biểu mô dạng hình thoi, nhỏ hơn tế bào biểu mô, nằm giữa

lớp tế bào biểu mô và lớp màng đáy.

1.1.2. Ảnh hưởng của thụ thể nội tiết đối với sự phát triển của tuyến vú

Sự phát triển, biệt hóa và thoái triển bình thường của tuyến vú là kết quả của sự

tương tác phức tạp giữa các thụ thể và tương tác giữa các tế bào. Quá trình này được

điều hòa bởi nhiều yếu tố tăng trưởng, bao gồm yếu tố tăng trưởng thượng bì, yếu tố

tăng trưởng chuyển dạng và yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi. Đáp ứng về mặt hình

thái của tuyến vú đối với những tương tác phức tạp này dẫn đến những thay đổi thay

đổi vĩnh viễn về mặt cấu trúc và đặc điểm sinh học của tuyến vú.17,18

1.1.2.1. Thụ thể estrogen và progesteron

Các tế bào biểu mô vú có biểu hiện với thụ thể estrogen (ER). ER-alpha biểu hiện

trên nhân của các tế bào ống tuyến và tiểu thùy, có thể phát hiện bằng phương pháp

hóa mô miễn dịch. Biểu hiện ER-beta được ghi nhận trên nhân tế bào biểu mô vú và

nhân của các tế bào mô đệm. Biểu hiện progesterone cũng được ghi nhận ở nhân tế

bào biểu mô ở các tiểu thùy và ống tuyến vú bình thường, với đặc điểm biểu hiện

tương tự như ER-alpha.

Estrogen đóng vai trò chính trong việc thúc đẩy sự tăng sinh tế bào biểu mô vú.

Estradiol hoạt động cục bộ trên tuyến vú, kích thích tổng hợp DNA và thúc đẩy sự

hình thành mầm tuyến.17 Những hoạt động sinh học này chủ yếu được thực hiện qua

trung gian ER-alpha, chất này kích hoạt phiên mã các gen cụ thể có chứa các yếu tố

đáp ứng với estrogen.19

1.1.2.2. Thụ thể tăng sinh tế bào và thụ thể nội tiết

Hoạt động tăng sinh của biểu mô tuyến vú thay đổi tùy theo mức độ biệt hóa của

tiểu thùy vú. Ở người, mức độ hoạt động tăng sinh cao nhất ở tiểu thùy loại 1 (tiểu

thùy chưa biệt hóa), hiện diện đa số ở phụ nữ trẻ chưa sinh con.20 Hoạt động tăng sinh

tế bào sẽ giảm do có sự biệt hóa dần dần từ tiểu thùy loại 1 thành các tiểu thùy loại 2

và 3 dưới tác động nội tiết tố của chu kỳ kinh nguyệt. Biểu hiện của Ki-67 giảm ba

lần ở các tiểu thùy loại 2 và 10 lần ở các tiểu thùy loại 3 so với tiểu thùy loại 1.18

1.1.3. Carcinôm vú xâm lấn

1.1.3.1. Định nghĩa

Thuật ngữ "carcinôm vú xâm lấn" được sử dụng để mô tả một nhóm các khối u ác

tính tân sinh xuất phát từ biểu mô tuyến vú, đã phá vỡ màng đáy và xâm lấn vào các

mô xung quanh.

1.1.3.2. Sinh bệnh học

Bệnh sinh của carcinôm vú xâm lấn có nhiều con đường khác nhau. Các nhà

nghiên cứu đã tập trung nghiên cứu vào tình trạng biểu hiện của các thụ thể nội tiết

và hình thái học của carcinôm vú xâm lấn để khám phá các đặc điểm liên quan đến

sự hình thành, biến đổi và tiến triển của bệnh (Hình 1.2). Điều này đã được thực hiện

thông qua sử dụng các mô hình hồi quy tuyến tính đa biến.21

Hình 1.2. Sơ đồ minh họa sinh bệnh học của carcinôm vú xâm lấn

“Nguồn: Tổ chức Y tế Thế giới 2019”21

Mô hình có ER dương (ER+) cho thấy rằng các tổn thương như tăng sản không

điển hình biểu mô phẳng, tăng sản không điển hình ống tuyến vú và carcinôm ống

tuyến vú tại chỗ (DCIS) với ER+ là các biến thể tiền ung của carcinôm vú xâm lấn

và di căn. Trong khi đó, mô hình có ER âm (ER-) cho thấy các biến thể tổn thương

như DCIS với ER- và bệnh tuyến vi ống là các biến thể tiền ung của carcinôm vú xâm

lấn với ER-.21

Ở cấp độ phân tử, carcinôm vú xâm lấn có thể được giải thích bằng hai mô hình

khác nhau. Mô hình đầu tiên là mô hình với ER+, xuất hiện thêm nhánh 1q và mất

nhánh 16p, khuếch đại không thường xuyên vùng 17q12 và có các gen liên quan đến

tính hiệu biểu hiện của ER+. Các biến thể tân sinh phổ biến trong mô hình này thường

có độ mô học từ thấp đến trung bình. Mô hình thứ hai là mô hình ER-, bao gồm mất

nhánh 13q, thêm vùng ở vị trí 11q13, khuếch đại vùng 17q12 và có các gen liên quan

đến tăng sinh tế bào và chu trình tế bào. Phần lớn carcinôm vú xâm lấn thuộc mô hình

này có độ mô học từ trung bình đến độ cao.21

1.1.4. Phân nhóm phân tử carcinôm vú xâm lấn

Ung thư vú độ mô học thấp thường có biểu hiện của ER dương (ER+) và PR

dương (PR+). Trong khi đó, ung thư vú độ mô học cao thường biểu hiện của ER âm

(ER-) và PR âm (PR-), kèm theo HER2 có mức biểu hiện quá mức. Phân tích biểu

hiện gen, chúng ta có thể xác định các loại gen khác nhau quy định biểu hiện này.

Điều này sẽ hỗ trợ bác sĩ lâm sàng trong việc đưa ra các quyết định phù hợp để điều

trị cho bệnh nhân.22,23

Trong nhiều năm, hệ thống phân loại này đã góp phần vào việc tiên lượng thời

gian sống còn chung và thời gian sống còn không bệnh của bệnh nhân. Các khối u

thuộc phân nhóm dạng đáy và phân nhóm HER2 dương được xác định là có tiên

lượng xấu. Các khối u thuộc phân nhóm lòng ống A có tiên lượng tốt nhất và các khối

u thuộc phân nhóm lòng ống B có tiên lượng trung bình. Phân loại phân tử ung thư

vú có thể được thực hiện thông qua các xét nghiệm đánh giá các chuỗi DNA hoặc có

thể đánh giá thông qua một số gen sử dụng phản ứng chuỗi polymerase sao chép

ngược (RT-PCR) hoặc phương pháp hóa mô miễn dịch (HMMD).24,25

Do sự đơn giản và sự phù hợp về phương diện thực hành lâm sàng, các dấu ấn

HMMD có thể được sử dụng để xác định các phân nhóm phân tử trong chẩn đoán

thường quy. Thực tế là việc phân tích một ít dấu ấn sinh học bằng HMMD không thể

so sánh một cách trực tiếp với một phân loại dựa trên sự phân tích hàng trăm và hàng

nghìn gen. Tuy nhiên, hiện nay chúng ta cũng đã có đủ kinh nghiệm qua nhiều năm

trong việc phân tích một số dấu ấn miễn dịch then chốt, có thể sử dụng để phân nhóm

phân tử với độ chính xác tương đối cao. Sự phù hợp không thể đạt được 100% giữa

phân nhóm phân tử sử dụng phân tích bộ gen nội sinh và sử dụng các tiêu chuẩn

HMMD, nhưng với một bộ dấu ấn HMMD để sử dụng trong thực hành bệnh học hàng

ngày là có thể thực hiện được.24 Phương pháp sử dụng HMMD để phân nhóm phân

tử trong bệnh lý ung thư vú cho thấy một sự thay đổi mang tính đột phá. Bởi vì, hơn

một nửa các trường hợp ung thư vú (UTV) xảy ra ở các nước nơi mà sự phân tích các

yếu tố tiên lượng cần tới sự tiết kiệm, dễ thực hiện và có tính khả thi cao.26,27

1.1.4.1. Phân nhóm lòng ống A và B

Nhóm lòng ống A (tương ứng với loại phân tử lòng ống A), là loại biệt hóa cao

nhất, chiếm 30-55% các trường hợp UTV, gồm các loại ung thư ống tuyến vú và tiểu

thùy (biến thể kinh điển và đa dạng).24 Mặc dù, đa số trường hợp nhóm lòng ống A

là ung thư ống tuyến vú xâm nhập loại NST, nhưng cũng có thể có nhóm mô bệnh

học đặc biệt với tiên lượng tốt như dạng ống nhỏ, dạng nhầy và dạng sàng. Nhóm

lòng ống B (tương ứng với loại phân tử lòng ống B) chiếm khoảng 16- 20% UTV.

Nhóm này cũng bao gồm cả ung thư ống tuyến vú và tiểu thùy.24

Nhóm lòng ống biểu hiện thụ thể nội tiết và các dấu ấn biểu mô lòng ống của

tuyến vú.22 Chúng biểu hiện gen CK8/18, ER và các gen kết hợp với sự hoạt hóa của

chúng như LIV1 và CCND1.22,28 Khoảng 20% các u lòng ống có đột biến gen p53 và

thường có độ mô học thấp.28 Nhóm lòng ống A biểu hiện gen ER cao hơn và biểu

hiện gen liên quan tới sự tăng sinh tế bào thấp hơn so với nhóm lòng ống B.28

Nhóm lòng ống thường gặp ở phụ nữ lớn tuổi, trung bình 54-58 tuổi, sau mãn kinh

và lâm sàng thường là giai đoạn I hoặc II, kích thước khối u nhỏ hơn. Bệnh nhân ung

thư nhóm lòng ống B có xu hướng di căn hạch cao hơn nhóm lòng ống A. Nhóm lòng

ống A có thời gian sống thêm không bệnh 5 năm cao nhất.28,29 Đáp ứng với điều trị

của nhóm lòng ống có tiên lượng tốt. Tuy nhiên, nhóm lòng ống B có tiên lượng xấu

hơn nhóm A.30 Các nhóm này được điều trị bằng nội tiết. Các nghiên cứu khác nhau

đã cho thấy rằng u có ER+ ít đáp ứng với hóa trị truyền thống. Các khối u có ER- đáp

ứng điều trị hoàn toàn với hóa trị tân hỗ trợ nhiều hơn so với các khối u có ER+.30 Tỷ

lệ đáp ứng điều trị hoàn toàn ở nhóm lòng ống A là 1,8%, nhóm lòng ống B là 1,6%

so với 33% ở nhóm HER2 và 30,3% ở nhóm dạng đáy.30,31

1.1.4.2. Phân nhóm HER2 dương

UTV HER2 dương (tương tự phân nhóm phân tử ERBB2) chiếm 4-16% các

trường hợp UTV.32 Về mô bệnh học, các khối u này thường không thành lập ống,

nhân đa dạng và có độ mô học cao. Tuy nhiên, phân bào ở mức 3 điểm chiếm <1/4

các trường hợp u HER2 dương (HER2+). Do đó, chỉ tố tiên lượng Nottingham (NPI)

thường là 7 hoặc 8 điểm. Sự biệt hóa đỉnh tiết chiếm ưu thế ở các khối u HER2+. Các

khối u này đôi khi cũng có một số đặc điểm hình thái như hoại tử, xâm nhập mạch

bạch huyết là đặc điểm thường gặp ở u có bộ ba âm tính.24

UTV có HER2+ được đặc trưng bởi sự biểu hiện quá mức các gen GRB7 trong

giải trình tự ERBB2.22 Giống như nhóm dạng đáy, nhóm HER2+ có tỷ lệ đột biến

gen p53 cao (40-80%).30,33 Đặc trưng lâm sàng không thấy sự liên quan giữa nhóm

HER2 với tuổi, chủng tộc hoặc bất kỳ nguy cơ khác.33 Mặc dù nhóm HER2+ và nhóm

dạng đáy ở cùng nhóm ER-, nhưng về lâm sàng có sự khác nhau giữa chúng.33 Đáp

ứng điều trị đối với nhóm bệnh nhân có sự biểu hiện quá mức HER2 ở các tế bào u

cho thấy tiên lượng xấu.30,34 Nhóm này nhạy nhất với hóa trị tân hỗ trợ bằng

anthracyclines và taxanes, kết quả đáp ứng điều trị hoàn toàn cao hơn nhóm lòng

ống.31 Các gen kết hợp với đáp ứng điều trị hoàn toàn là khác nhau giữa nhóm đáy

và nhóm HER2+, gợi ý tính đa dạng trong cơ chế nhạy với hóa trị.31

Tương tự như nhóm dạng đáy, nhóm HER2+ có tiên lượng xấu, là do đa số các

trường hợp phát triển bệnh sớm và diễn tiến nhanh.33 Nhóm HER2+ chiếm phần lớn

các trường hợp UTV có ER-, sẽ được lợi hơn nhờ sự tiến bộ trong lĩnh vực hóa trị

liệu. Khác với nhóm dạng đáy, nhóm HER2+ có thuốc nhắm trúng đích là kháng thể

đơn dòng kháng HER2 (Trastuzumab). Hiệu quả điều trị tăng rõ rệt của Trastuzumab

khi kết hợp với hóa trị trong UTV di căn và UTV có HER2+ tái phát là cơ sở để

khẳng định rằng có thể kiểm soát khối u UTV HER2+với liệu pháp nhắm trúng đích.

Tuy nhiên, không phải tất cả các trường hợp UTV có HER2+ đều đáp ứng với

Trastuzumab đơn thuần.35 Những bệnh nhân kháng Trastuzumab thường có biểu hiện

các gen như PTEN và CXCR4. Do đó, cần có sự phối hợp các phác đồ điều trị với

việc sử dụng Trastuzumab nhằm cải thiện kết cục điều trị cho bệnh nhân trong những

trường hợp này.

1.1.4.3. Phân nhóm tam âm và phân nhóm dạng đáy

UTV tam âm (nhóm dạng đáy) chiếm khoảng 16-22% các trường hợp UTV.36

UTV tam âm thường có độ mô học cao, loại mô học phổ biến nhất là ung thư ống

tuyến vú xâm nhập.37 Tuy nhiên, một số dạng mô học hiếm gặp như carcinôm dạng

tủy, carcinôm chuyển sản cũng có thể gặp trong phân nhóm này. Các tế bào u có nhân

dị dạng, phân bào nhiều từ 2-5 phân bào/HPF, hoại tử u và hiện tượng thấm nhập

lymphô bào trong u (TILs) thường gặp tương tự như ung thư dạng tủy.24 Nhóm này

hiếm khi có thành phần DCIS đi kèm.37,38

UTV dạng đáy, được đặc trưng bởi biểu hiện của gen gồm thụ thể yếu tố tăng

trưởng thượng bì (EGFR, còn được gọi là HER1), cytokeratins đáy 5/6, c-Kit, CK17

và biểu hiện các gen liên quan tới tăng sinh tế bào cao.22,28 Ribeiro và cs đã chứng

minh rằng các tế bào lòng ống có biểu hiện CK5/6 sẽ hoạt động giống như tế bào

mầm, trải qua sự biến đổi ác tính tạo nên nhóm UTV dạng đáy. UTV dạng đáy thường

đi kèm với đột biến BRCA1. Bình thường, BRCA1 có thể điều hòa sự tăng sinh các tế

bào này. Tuy nhiên, khi bị đột biến sự điều hòa của BRCA1 thấp có thể kích thích

tăng sự biểu hiện gen p53, dẫn tới một sự phát triển bất thường của các tế bào có biểu

hiện của CK5/6(+).39,38

UTV thuộc phân nhóm này, tỷ lệ di căn hạch không tương ứng theo kích thước u

như ở các phân nhóm khác. Tiên lượng của UTV phân nhóm tam âm và phân nhóm

dạng đáy khá xấu.30,40,39,41,38 UTV tam âm không nhạy với liệu pháp điều trị nhắm

trúng đích thông thường; tuy nhiên, khối u này nhạy với hóa trị.31

1.1.5. Phân giai đoạn bệnh ung thư vú theo hệ thống TNM

Theo Tổ chức Y tế Thế giới năm 2019 và Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ ấn bản lần thứ

8 năm 2017, giai đoạn bệnh ung thư vú (UTV) được đánh giá như sau:21,42

Bảng 1.1. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM

Giai đoạn bệnh

Giai đoạn 0 Tis N0 M0

Giai đoạn IA T1/T1mi N0 M0

Giai đoạn IB T0, T1 N1mi M0

Giai đoạn IIA T0, T1 N1 M0

T2 N0 M0

Giai đoạn IIB T2 N0 M0

T3 N0 M0

Giai đoạn IIIA T0, T1, T2 N2 M0

T3 N1, N2 M0

T4 Giai đoạn IIIB N0, N1, N2 M0

Giai đoạn IIIC Bất kể tình trạng u N3 M0

Giai oạn IV Bất kể tình trạng u Bất kể tình trạng hạch M1

1.1.5.1. Phân loại kích thước khối u nguyên phát (T)

Ký hiệu cT dùng cho lâm sàng và pT dùng cho giải phẫu bệnh. Nếu có thể nên

dùng theo phân loại của giải phẫu.

Tx – không xác định được u nguyên phát.

T0 – Không có bằng chứng của u nguyên phát.

Tis – Carcinôm vú tại chỗ.

➢ Tis (DCIS) – Carcinôm ống tuyến vú tại chỗ.

➢ Tis (Paget) – Paget là bệnh lý của núm vú, không liên quan đến carcinôm vú

của trung mô nằm bên dưới. Do đó, carcinôm vú nếu đi kèm với Paget thì đánh

giá riêng.

T1 – Đường kính khối u ≤20 mm.

➢ T1mi – Đường kính khối u ≤1 mm.

➢ T1a – Đường kính khối u >1 mm nhưng ≤5 mm (làm tròn 1,0 – 1,9 mm thành

2 mm).

➢ T1b – Đường kính khối u >5 mm nhưng ≤10 mm.

➢ T1c – Đường kính khối u >10 mm nhưng ≤20 mm.

T2 – Đường kính khối u >20 mm nhưng ≤50 mm.

T3 – Đường kính khối u >50 mm.

T4 – Đường kính khối u ở bất kỳ kích thước nào, có xâm lấn thành ngực hoặc da

(loét da hoặc có những nốt da nhìn thấy được). Xâm lấn lớp bì đơn thuần không được

xếp vào T4.

➢ T4a – Xâm lấn thành ngực, chưa đến cơ ngực.

➢ T4b – Loét da hoặc có những nốt da hoặc phù (kể cả phù da cam) mà chưa đủ

tiêu chuẩn carcinôm vú xâm lấn dạng viêm.

➢ T4c – Bao gồm cả 2 T4a và T4b.

➢ T4d – Carcinôm vú xâm lấn dạng viêm. Carcinôm vú xâm lấn dạng viêm là

những trường hợp thay đổi vùng da vú cùng bên với khối u, chiếm hơn 1/3

diện tích da của vú.

Chú ý:

Carcinôm vú dạng tiểu thùy tại chỗ (LCIS) được xem là lành tính, nên không được

xếp vào Tis.

Đường kính khối u >1 mm nhưng <2 mm được làm tròn thành 2 mm.

Các ổ tế bào u nhỏ, là vệ tinh quanh khối u nguyên phát không được tính chung

vào đường kính của khối u.

Nhiều khối u nhỏ xuất hiện đồng thời trên vú, thì đường kính của khối u lớn nhất

được sử dụng, nhưng phải ghi chú thêm chữ "m" phía sau chữ T.

Sang thương T4b có những tổn thương nốt da nhìn thấy trên đại thể, tách biệt với

khối u nguyên phát. Sang thương da vi thể hoặc nằm trong lớp bì thì không được tính

vào phân loại này.

1.1.5. 2. Phân loại hạch vùng (N)

Hướng dẫn phân loại hạch vùng theo lâm sàng (N)

cNX – Không thể đánh giá hạch vùng (đã được lấy trước đó vì bệnh lý khác).

cN0 – Không có hạch di căn (trên chẩn đoán hình ảnh hoặc lâm sàng).

cN1 – Di căn hạch nhóm I, II hạch nách cùng bên.

cN1mi – Di căn xa vi thể (khoảng 200 tế bào u, kích thước >0,2 mm, nhưng <2,0

mm). cN1mi thường chỉ sử dụng trong những trường hợp sinh thiết hạch canh gác

hoặc mổ cắt u.

cN2 – Di căn trên lâm sàng hạch nách nhóm I, II cùng bên, hạch dính không di

động. Hoặc không di căn hạch nách nhưng di căn hạch vú trong cùng bên u.

➢ cN2a – Di căn trên lâm sàng hạch nách nhóm I, II cùng bên, hạch dính với cấu

trúc khác không di động.

➢ cN2b – Không di căn hạch nách nhưng di căn hạch vú trong cùng bên u.

cN3 – Di căn hạch dưới đòn cùng bên (hạch nách nhóm III); hoặc di căn vừa hạch

vú trong vừa hạch nách nhóm I, II; hoặc di căn hạch trên đòn cùng bên.

➢ cN3a – Di căn hạch dưới đòn cùng bên (hạch nách nhóm III).

➢ cN3b – Di căn vừa hạch vú trong vừa hạch nách nhóm I, II.

➢ cN3c – Di căn hạch trên đòn cùng bên.

Chú ý:

cNX được dùng khi hạch vùng đã được phẫu thuật trước đó hoặc không ghi nhận

trong hồ sơ bệnh án.

Nsn để ghi chú sinh thiết hạch lính gác, Nf để ghi chú sinh thiết lõi hoặc FNA.

Hướng dẫn phân loại hạch vùng theo giải phẫu bệnh

pNX – Không thể đánh giá hạch vùng (đã được lấy trước đó vì bệnh lý khác).

pN0 – Không có hạch vùng di căn.

pN0 – Không có hạch vùng di căn hoặc chỉ có vài tế bào u riêng lẻ.

➢ pN0(i+) – Hiện diện tế bào u trong hạch vùng nhưng <0,2 mm (H&E hoặc trên

HMMD).

➢ pN0(mol+) – Kết quả RT-PCR dương tính, nhưng không phát hiện được trên

hạch vùng bằng HE hoặc HMMD.

pN1 – Vi di căn hay di căn từ 1-3 hạch nách. Di căn hạch canh gác vú trong cùng

bên.

➢ pN1mi – Vi di căn (khoảng 200 tế bào u, > 0,2 mm, nhưng < 2,0 mm).

➢ pN1a – Di căn từ 1-3 hạch náchvà ≥1 hạch có tế bào u > 2,0 mm.

➢ pN1b – Di căn hạch canh gác vú trong cùng bên.

➢ pN1c – Có cả 2 pN1a và pN1b.

pN2 – Di căn 4-9 hạch nách, hoặc di căn hạch vú trong cùng bên nhưng chẩn đoán

hình ảnh không chẩn đoán di căn hạch.

➢ pN2a – Di căn từ 4-9 hạch nách (≥1 hạch có tế bào u≥2,0 mm).

➢ pN2b – Di căn hạch vú trong chẩn đoán trên lâm sàng có hoặc không có chẩn

đoán xác định bằng giải phẫu bệnh, không có hạch nách di căn.

pN3 – Di căn hạch nách ≥10 hạch; hoặc di căn hạch dưới đòn (hạch nhóm III); hoặc

chẩn đoán hình ảnh ghi nhận di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn ≥1 hạch nhóm

I, II; hoặc ≥3 hạch nách kèm di căn hạch vú trong phát hiện bằng sinh thiết hạch canh

gác nhưng lâm sàng không phát hiện; hoặc di căn hạch trên đòn cùng bên.

➢ N3a – Di căn hạch nách ≥10 hạch ≥1 hạch có tế bào u ≥2,0 mm); hoặc di căn hạch

dưới đòn (hạch nhóm III).

➢ pN3b – pN1a hoặc pN2a kèm với cN2b (chẩn đoán hình ảnh chẩn đoán di căn

hạch vú trong cùng bên; hoặc pN2a kèm với pN1b.

pN3c – di căn hạch trên đòn cùng bên.

Chú ý:

Đường kính u lớn nhất được chọn để đánh giá kích thước u, không cộng dồn các

ổ tế bào u vệ tinh.

cNX chỉ sử dụng khi hạch đã được phẫu thuật cắt đi trước đó và không thể đánh

giá được bằng lâm sàng hay chẩn đoán hình ảnh.

cN0 dùng khi đánh giá bằng lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh là âm tính.

1.1.5.3. Đánh giá di căn xa

M0 – Không có bằng chứng lâm sàng và hình ảnh học cho thấy di căn xa (không

có giải phẫu bệnh M0; không nhất thiết dùng ký hiệu cM0).

cM0(i+) – Không có bằng chứng lâm sàng và hình ảnh học cho thấy di căn xa,

nhưng các kết quả của sinh học phân tử hoặc giải phẫu bệnh có sự hiện diện tế bào

u<0,2 mm trong máu, tủy xương, hoặc mô hạch không phải hạch vùng mà bệnh nhân

không có triệu chứng hoặc dấu hiệu di căn xa.

M1 – Chẩn đoán di căn xa bằng lâm sàng hoặc các phương tiện chẩn đoán hình

ảnh truyền thống hoặc giải phẫu bệnh chẩn đoán xâm lấn ≥0,2 mm.

Chú ý:

Thuật ngữ pM0 không nên được sử dụng.

Các trường hợp là cM0 hoặc cM1 khi kết quả giải phẫu bệnh là cM1 thì sẽ chuyển

thành pM1.

1.2. Tổng quan về lymphô bào thấm nhập trong u-TILs

1.2.1. Các loại tế bào liên quan đến việc nhận biết và đào thải tế bào khối u

Một phản ứng miễn dịch gây độc tế bào hiệu quả và đặc hiệu chống lại khối u đòi

hỏi sự tương tác phức tạp, tức thì giữa các loại tế bào miễn dịch khác nhau trong hệ

thống miễn dịch. Lymphô bào CD8+ và phân lớp Th1/Th2 của lymphô bào T CD4+

được gọi là tế bào T gây độc và tế bào T giúp đỡ. Các lymphô bào CD8+ và CD4+

có thể phân biệt được kháng nguyên tự thân và không tự thân tại các synapse miễn

dịch. Các tế bào diệt tự nhiên (NK) không cần trình diện kháng nguyên cho hoạt động

gây độc tế bào mà thông qua phức hợp tương hợp mô chính yếu (MHC). Trên thực

tế, các tế bào NK nhắm đến các tế bào có biểu hiện MHC lớp 1 thấp để tiêu diệt.

Giống như tế bào T, tế bào NK cũng biểu hiện nhiều phân tử ức chế, đáng chú ý nhất

là các phân nhóm thụ thể dạng immunoglobulin diệt tế bào (KIR) khác nhau.4

Ngoài ra, có nhiều loại tế bào khác chẳng hạn như FoxP3+, CD25+, T điều hòa

(Treg) và tế bào ức chế dạng tủy (MDSCs) ức chế phần lớn hoạt động của lymphô

bào T gây độc tế bào.5,6 Các tế bào Th17 thuộc phân nhóm nhỏ của các tế bào T CD4+

tiết ra interleukin (IL)-17, có liên quan đến khả năng tự miễn dịch và ung thư.43 Đại

thực bào thường biệt hóa thành hai kiểu hình chính là đại thực bào M1 và M2. Đại

thực bào M1 giải phóng interferon (IFN) gamma và chịu trách nhiệm thực bào. Đại

thực bào M2 giải phóng các cytokine như IL-4, IL-10, yếu tố tăng trưởng biến đổi

beta (TGF-beta), đồng thời làm giảm các phản ứng viêm và thúc đẩy khả năng dung

nạp của cơ thể.44

1.2.2. Synapse miễn dịch

Đặc tính được nghiên cứu rộng rãi nhất trong hệ thống miễn dịch là khả năng

lymphô bào T có khả năng phân biệt các kháng nguyên tự thân và không tự thân,

được trình diện bởi các tế bào trình diện kháng nguyên (APC) chẳng hạn như tế bào

nhánh.

Nhìn chung, hoạt động gây độc tế bào của tế bào T CD8+ được điều hòa bởi sự

hiện diện và định hướng không gian của một tập hợp các thụ thể kích thích và ức chế

mà biểu hiện của chúng được điều chỉnh bởi vô số các cytokine. Tập hợp các thành

Khối u

Các mục tiêu ảnh

hưởng xuôi dòng

Tế bào T CD8

được kích hoạt

Tiêu diệt khối u

phần này được gọi chung là synapse miễn dịch (Hình 1.3).

Hình 1.3. Synapse miễn dịch tế bào T CD8/CD4 và tế bào T CD8+ đã hoạt hóa

“Nguồn: Alexander N, 2023”45

Phức hợp thụ thể tế bào T (TCR) bao gồm ba thành phần chính: thành phần TCR,

thụ thể CD4 hoặc CD8 và phân tử CD3:

➢ Thụ thể CD4 hoặc CD8

Thụ thể CD4 hoặc CD8 liên kết với MHC. Protein CD4/CD8 trong hầu hết các tế

bào T bao gồm một tiểu đơn vị alpha có khả năng biến đổi cao được liên kết với một

tiểu đơn vị beta (ab). Các vùng biến đổi này của phân tử CD4/CD8 giống với đoạn

biến đổi (Fab) của một kháng thể và chịu trách nhiệm về tính đặc hiệu của một tế bào

T chuyên biệt đối với một loại kháng nguyên cụ thể.

➢ Phân tử CD3

Phân tử CD3 mã hóa một phức hợp protein xuyên màng không biến đổi với thành

phần kích hoạt dựa trên tyrosine nội bào giúp chuyển tiếp các tín hiệu bề mặt đến các

yếu tố tác động xuôi dòng nội bào.46

➢ Thành phần TCR

TCR liên kết các đoạn ngắn axit amin chuyên biệt được trình diện bởi các phân tử

MHC.46 MHC nhóm 1 được biểu hiện bởi tất cả các tế bào có nhân và được các tế

bào T CD8+ nhận diện. Trong khi đó, các phân tử MHC nhóm 2 được biểu hiện bởi

các APCs và được các tế bào T CD4+ nhận diện. Để kích hoạt hiệu quả tế bào T

CD8+, TCR của nó phải liên kết với một peptit do MHC trình diện với sự có mặt tín

hiệu kích thích thứ hai (Hình 1.3). Sự tương tác này dẫn đến tín hiệu nội bào CD3

gây ra sự tiết ra các cytokine tiền viêm như IL-12 và IFN gamma. Trong trường hợp

không có tín hiệu kích thích, trạng thái dung nạp ngoại vi đối với kháng nguyên sẽ

hình thành (Hình 1.4).

Hình 1.4. Synapse miễn dịch của tế bào CD8 T

“Nguồn: Alexander N, 2023”45

Tín hiệu đồng kích thích quan trọng nhất trong các tế bào T là CD28, tín hiệu này

liên kết với B7-1 và B7-2 (CD80/86) trên APC (Hình 1.3). Quá trình đồng kích thích

này được điều chỉnh bởi cả hai phân tử đồng vận (ví dụ: GITR, OX40, ICOS) và các

tín hiệu ức chế trên cả tế bào APC và tế bào T, thường được gọi chung là các phân tử

điểm kiểm soát miễn dịch. Các phân tử đồng ức chế hoặc "điểm kiểm soát miễn dịch"

bao gồm protein 4 liên quan với lymphô bào T gây độc tế bào (CTLA-4), tế bào chết

theo lập trình 1 (PD-1), TIM3 và LAG3. Sự nhận dạng mãn tính một kháng nguyên

(chẳng hạn như kháng nguyên có trong một bản sao ác tính hoặc trong nhiễm virus

mãn tính) có thể dẫn đến ức chế ngược chức năng tế bào T, dẫn đến một kiểu hình

được gọi là "kiệt sức".47

1.2.3. Khối u trốn tránh sự giám sát miễn dịch

Một giả thuyết phổ biến về ảnh hưởng của hệ thống miễn dịch đối với sự tiến triển

của khối u được gọi là "biên tập miễn dịch ung thư", tiến trình này gồm ba giai đoạn

(Hình 1.5):48

➢ Giai đoạn loại bỏ bao gồm các phản ứng miễn dịch bẩm sinh và thích nghi

đối với các kháng nguyên chuyên biệt liên quan đến khối u, được đặc trưng

bởi chức năng tác động của tế bào T, B và NK. Các cytokine như IFN alpha,

IFN gamma và IL-12 sẽ điều hòa quá trình này.48,49

➢ Giai đoạn cân bằng là sự cân bằng giữa sự phá hủy qua trung gian miễn dịch

bởi hệ thống miễn dịch thích nghi (ví dụ: các tế bào T CD4+ và CD8+ đã

hoạt hóa) và sự tồn tại của các dòng tế bào ác tính hiếm gặp.

➢ Giai đoạn thoát khỏi hệ miễn dịch là giai đoạn mà các dòng tế bào ác tính có

được khả năng trốn tránh hệ thống miễn dịch thích nghi.

Có một số giả thuyết giải thích cơ chế tại sao các tế bào ung thư có thể thoát khỏi

sự giám sát miễn dịch, bao gồm:50

➢ Mất hoặc thay đổi các kháng nguyên chuyên biệt hoặc bộ máy kháng nguyên.51

Các khối u có thể mất biểu hiện MHC nhóm 1 chính yếu hoặc bộ máy nội bào

cần thiết để vận chuyển các kháng nguyên khối u đến bề mặt tế bào khối u để

tế bào T có thể nhận dạng.52,53

➢ Các khối u có thể thúc đẩy tạo ra vi môi trường mô dung nạp miễn dịch bằng

cách điều khiển các cytokine (tăng tiết IL-6, IL-10 và TGF-beta; tiêu thụ IL-

2) thúc đẩy sự xâm nhập của các tế bào Treg, các tế bào ức chế có nguồn gốc

từ tủy (MDSCs), và các loại tế bào khác ức chế chức năng tế bào T gây độc.54,55

Hình 1.5. Quá trình sửa chữa miễn dịch tế bào ung thư

“Nguồn: Alexander N, 2023”45

➢ Sau đó, các tế bào này có thể ức chế chủ động sự tăng sinh của các lymphô

bào T CD4+ và CD8+, gây nên hiện tượng không thể nhận diện ra các kháng

nguyên khối u. Các khối u có thể điều chỉnh tăng sự biểu hiện của các phân tử

điểm kiểm soát miễn dịch như phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình 1 (PD-

L1) thúc đẩy sự suy kiệt tế bào T ngoại vi.56

Nhiều con đường truyền tín hiệu của tế bào gây ung thư ban đầu được xem chỉ là

sự gia tăng đơn thuần của quá trình phân chia và phát triển tế bào. Tuy nhiên, giờ đây

được hiểu là những yếu tố trung gian của sự thoát khỏi hệ thống miễn dịch. Ví dụ, tín

hiệu KIT cấu thành trong các khối u mô đệm đường tiêu hóa dẫn đến sự biểu hiện

quá mức của indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), giúp tăng cường sự xâm nhập của

Treg thúc đẩy sự phát triển của khối u; điều này có thể được đảo ngược theo kiểu phụ

thuộc vào tế bào T CD8 với chất ức chế KIT (imatinib).57 Melanôm với tín hiệu beta-

catenin/Wnt có thể ức chế sự trình diện kháng nguyên qua trung gian tế bào nhánh và

chống lại sự xâm nhập của tế bào T CD8+.58

1.2.4. Miễn dịch của cơ thể đối với tế bào ung thư

Các protein bị biến đổi do đột biến gen ở các tế bào ung thư có chức năng giống

như kháng nguyên lạ, cơ thể có thể nhận diện và tạo ra đáp ứng miễn dịch chống lại

các kháng nguyên này.59 Đồng thời, môi trường viêm, thiếu oxy và hoại tử của khối

u sẽ gửi các tín hiệu cảnh báo nguy hiểm đến hệ thống miễn dịch của cơ thể.60 Sự

xâm nhập của các tế bào miễn dịch vào trong khối u có thể giúp cơ thể ức chế sự phát

triển và tiến triển của khối u, nhưng ngược lại cũng có thể tạo ra một môi trường ức

chế miễn dịch tạo thuận lợi cho khối u có thể phát triển.48

Tế bào T gây độc tế bào CD8 +, tế bào T giúp đỡ 1 (Th1) sản xuất interferon-g, tế

bào diệt tự nhiên, các đại thực bào kiểu hình M1 và các tế bào nhánh kiểu hình DC1

thường liên quan đến các phản ứng miễn dịch chống lại khối u. Tác dụng ức chế miễn

dịch được tìm thấy ở tế bào Th2, đại thực bào kiểu hình M2, tế bào nhánh kiểu hình

DC2, tế bào ức chế dòng tủy và tế bào T điều hòa (Treg) FOXP3+ sản xuất

interleukin-10 và yếu tố tăng trưởng biến đổi-β. Lymphô bào B và tương bào có khả

năng biến đổi kiểu hình tấn công hoặc điều hòa, do đó có thể gây ra tác dụng chống

lại khối u theo cách chủ động hoặc bị động tùy thuộc vào các yếu tố kích thích khác

nhau (Hình 1.6).

Hình 1.6. Hệ miễn dịch cơ thể đáp ứng với các kích thích của khối u

Đáp ứng miễn dịch của cơ thể đối với khối u đang được các nhà ung thư học và

“Nguồn: R. Salgado, 2015”61

các nhà nghiên cứu rất quan tâm, khi mà các kết quả đáng khích lệ từ những kết quả

nghiên cứu ban đầu về liệu pháp nhắm trúng đích thông qua cơ chế ức chế điểm kiểm

soát miễn dịch. Cơ chế quan trọng giúp khối u thoát khỏi đáp ứng miễn dịch của cơ

thể đó là sự biểu hiện quá mức các phân tử trong hệ thống điểm kiểm soát miễn dịch

như kháng nguyên lymphô bào T gây độc tế bào 4 và phối tử chết tế bào theo chương

trình 1 (PD-L1), hiện diện trên cả tế bào khối u và tế bào miễn dịch xâm nhập trong

u (TILs). Bằng cách ngăn chặn các đường truyền tín hiệu này, các chất ức chế điểm

kiểm soát miễn dịch có thể kích hoạt lại hệ thống miễn dịch của cơ thể, giúp cơ thể

phát hiện và ức chế sự phát triển của khối u.62

Sự xâm nhập của lymphô bào T vào các khối u là tiêu chí rất quan trọng đối với

sự thành công của liệu pháp điều trị nhắm trúng đích phong tỏa điểm kiểm soát miễn

dịch.63 Các khối u có mức độ xâm nhập cao của lymphô bào T, dường như phản ứng

miễn dịch được cải thiện đáng kể với liệu pháp nhắm trúng đích.63 Hệ thống miễn

dịch tác động lên tất cả các giai đoạn phát triển của khối u, từ lúc bắt đầu hình thành,

tiến triển và di căn xa. TILs là các tế bào miễn dịch đơn nhân xâm nhập trong mô u.

Chức năng của TILs trước đây đã được nghiên cứu và đánh giá trong môi trường nuôi

cấy tế bào; tuy nhiên, việc áp dụng phương pháp mô bệnh học để đánh giá biểu hiện

của TILs mới phát triển gần đây.

1.2.5. Lymphô bào thấm nhập trong u - TILs

Sự hiện diện của lymphô bào hiện diện trong mô u của carcinôm vú xâm lấn đã

được các nhà mô bệnh học phát hiện từ rất sớm. Moore và cs đã mô tả rất chi tiết sự

hiện diện của loại tế bào này trong carcinôm vú xâm lấn dạng tủy.64 Hiện nay các tế

bào miễn dịch này được gọi là lymphô bào thâm nhiễm trong u (TILs).65 TILs có liên

quan chặt chẽ đến sự tăng sinh và đào thải các tế bào ung thư, là trung gian truyền

đạt thông tin giữa các tế bào ung thư và lymphô bào.10

Năm 2006, Galon và cs khẳng định có mối liên quan chặt chẽ giữa biểu hiện của

TILs và kết cục của các bệnh nhân ung thư đại tràng và carcinôm vú xâm lấn.66 Nhiều

nghiên cứu hồi cứu đã cho thấy TILs có giá trị tiên lượng đối với kết cục và hiệu quả

điều trị ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn.67

Hơn nữa, thành phần TILs cũng có giá trị trong tiên lượng đáp ứng của bệnh nhân

carcinôm vú xâm lấn với liệu pháp điều trị bằng thuốc. Thành phần tế bào T loại 1 có

tiên lượng tốt. Tế bào T giúp đỡ 1 (CD4+ T-helper 1) làm tăng sự hiện diện kháng

nguyên thông qua cytokine và kích hoạt các tế bào có mang kháng nguyên. Các tế

bào T gây độc (CD8+) có vai trò quan trọng trong việc hủy cấu trúc khối u.68 Ngược

lại, thành phần tế bào T loại 2 (CD4+ T-helper 2) bao gồm Forkhead box P3

(FOXP3), tế bào T điều hòa CD4+ ức chế CTL, kích thích quá trình tân sinh của

lymphô B và có thể làm tăng đáp ức miễn dịch kháng u. Các hoạt động này có thể

góp phần làm tăng nhanh sự phát triển của u.69

Đa số carcinôm vú xâm lấn đều có biểu hiện TILs với nhiều mức độ khác nhau.

Tuy nhiên, biểu hiện TILs mức độ mạnh (được định nghĩa là TILs chiếm hơn 50%-

60% diện tích u) được tìm thấy khoảng 20% ở các trường hợp carcinôm vú xâm lấn

thuộc phân nhóm tam âm, khoảng 16% các trường hợp carcinôm vú xâm lấn thuộc

phân nhóm HER2 dương và khoảng 6% các trường hợp thuộc phân nhóm ER+.70

Gần đây, nhiều công trình nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng TILs như là yếu tố tiên

lượng và dự báo nhiều tiềm năng trong carcinôm vú xâm lấn thuộc phân nhóm tam

âm và carcinôm vú xâm lấn thuộc phân nhóm HER2 dương. Do đó, việc đánh giá

TILs trong carcinôm vú xâm lấn có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng, liên

quan đến mô hình tiên lượng các yếu tố nguy cơ, quyết định liệu pháp hóa trị cũng

như tạo tiền đề cho các nghiên cứu về liệu pháp miễn dịch nhắm trúng đích carcinôm

vú xâm lấn.67

1.3. Tổng quan về phối tử thụ thể tế bào chết theo lập trình 1 - PD-L1

Con đường PD-1/PD-L1 kiểm soát quá trình hình thành và duy trì khả năng dung

nạp miễn dịch trong vi môi trường khối u. Hoạt động của PD-1 và các phối tử PD-L1

hoặc PD-L2 của nó có vai trò kiểm soát quá trình kích hoạt tế bào T, quá trình tăng

sinh và bài tiết chất gây độc tế bào trong khối u ung thư, dẫn đến làm suy yếu các

phản ứng miễn dịch cơ thể chống lại các tế bào u (Hình 1.7).

1.3.1. Yếu tố PD-1

PD-1, còn được gọi là CD279, lần đầu tiên được phát hiện trong interleukin-3 (IL-

3) ở các dòng tế bào LyD9 (tế bào tiền thân tạo máu ở chuột) và 2B4-11 (tế bào lai

với tế bào T ở chuột) năm 1992.71 PD-1 giống 15% với trình tự axit amin của CD28,

20% giống với CTLA4 và 13% giống với chất đồng kích thích tế bào T.72 PD-1 là

protein 55-kDa xuyên màng chứa 288 axit amin với domain ngoại bào đầu tận cùng

N (dạng IgV), domain có tính thấm qua màng và đuôi tế bào chất nằm ở đầu tận tương

ứng là N và C chứa hai tyrosine.73

PD-1 là chất ức chế cả hai đáp ứng miễn dịch thích nghi và bẩm sinh, và biểu hiện

trên lymphô bào T được hoạt hóa, tế bào diệt tự nhiên (NK) và lymphô bào B, đại

thực bào, tế bào nhánh (DC) và bạch cầu đơn nhân. Đáng chú ý, PD-1 biểu hiện khá

cao trên các tế bào T chuyên biệt của khối u.74 Các yếu tố phiên mã như yếu tố nhân

của tế bào T hoạt hóa (NFAT), NOTCH, protein FOX-O1 và yếu tố điều hòa

interferon 9 (IRF9) có thể kích hoạt quá trình phiên mã của PD-1.75

Hình 1.7. Trục PD1/PD-L1 ức chế kiểm soát quá trình kích hoạt tế bào T, quá

trình tăng sinh và bài tiết chất gây độc tế bào trong khối u ung thư

“Nguồn: Yanyan Han, 2020”76

Các vùng điều hòa ngược dòng B và C (CR-B và COR-C) có vai trò rất quan trọng

đối với sự biểu hiện của gen PD-1. Có một vị trí liên kết trong vùng CR-C được kết

nối với NFATc1 (NFAT2) trong các đơn vị TCD4 và TCD8. Mặt khác, c-FOS thì kết

nối với các vị trí trong vùng CR-B và tăng cường biểu hiện PD-1 khi nó kích thích

các thụ thể tế bào T khi phát hiện Ag trong các tế bào T. NFATc được kích hoạt và

liên kết với vùng khởi động của gen PDCD1.77

Ngoài ra, IFN-α kết hợp với IRF9 có thể dẫn đến biểu hiện PD-1 thông qua liên

kết với vùng khởi động của gen PDCD1 trong các tế bào T bị suy kiệt. Khi bị nhiễm

trùng mãn tính, PD-1 biểu hiện trong các tế bào TCD8 bị suy kiệt do vùng khởi động

bị khử methyl và yếu tố phiên mã FOXO1 liên kết với vùng khởi động PD-1 để tăng

biểu hiện của nó.78 Tế bào ung thư làm tăng biểu hiện của tiểu đơn vị c-FOS của AP1,

do đó làm tăng biểu hiện của PD-1.79

PD-1 đóng hai vai trò đối lập, vừa có lợi vừa có hại. Đối với tác dụng có lợi, nó

đóng một vai trò quan trọng trong việc giảm các phản ứng miễn dịch không hiệu quả

hoặc có hại và duy trì khả năng dung nạp miễn dịch của cơ thể. Tuy nhiên, PD-1 có

thể gây ra sự gia tăng số lượng các tế bào ác tính bằng cách ngăn cản phản ứng miễn

dịch của cơ thể chống lại các tế bào ác tính này.80

1.3.2. Yếu tố PD-L1

Phối tử của PD-1 (PD-L1, còn được gọi là CD274 và B7-H1), thuộc chuỗi B7.

PD-L1 là một glycoprotein xuyên màng 33-kDa loại 1 chứa 290 axit amin chứa

domain Ig- và IgC trong vùng ngoại bào của nó.81 PD-L1 thường được biểu hiện trên

các đại thực bào, một số tế bào T và tế bào B được kích hoạt, các tế bào nhánh và

một số tế bào biểu mô, đặc biệt là trong điều kiện viêm nhiễm.7 Ngoài ra, PD-L1 còn

biểu hiện trên các tế bào u thông qua cơ chế miễn dịch thích nghi, giúp các tế bào u

thoát khỏi các phản ứng chống khối u.7

PD-L1 có liên quan đến môi trường miễn dịch giàu tế bào T CD8, các cytokine và

các yếu tố hóa học do Th1 sinh ra, cũng như interferon và các đặc điểm biểu hiện gen

chuyên biệt.8 Người ta đã chứng minh rằng IFN-γ gây ra sự tăng điều hòa PD-L1

trong các tế bào ung thư buồng trứng, làm gia tăng sự tiến triển của bệnh. Trong khi

đó, sự ức chế thụ thể IFN-γ 1 có thể làm giảm biểu hiện PD-L1 trong các mô hình

chuột bị bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính thông qua tín hiệu MEK/ERK và con đường

MYD88/TRAF6.82

IFN-γ tạo ra protein PKD2 rất quan trọng đối với việc điều hòa PD-L1. Việc ức

chế hoạt động của PKD2 sẽ ức chế sự biểu hiện của PD-L1 và thúc đẩy mạnh mẽ

phản ứng miễn dịch chống các tế bào u. Các tế bào NK tiết ra IFN-γ thông qua JAK1,

JAK2 và con đường STAT1, làm tăng biểu hiện của PD-L1 trên bề mặt tế bào khối

u.83 Các nghiên cứu về tế bào ung thư hắc tố đã chỉ ra rằng IFN-γ do tế bào T tiết ra

thông qua con đường JAK1/JAK2-STAT1/STAT2/STAT3-IRF1 có thể điều chỉnh

sự biểu hiện của PD-L1. Các tế bào T và NK dường như tiết ra IFN-γ, gây ra biểu

hiện PD-L1 trên bề mặt của các tế bào đích, bao gồm cả các tế bào khối u.9

PD-L1 hoạt động như một yếu tố tiền sinh u trong tế bào ung thư thông qua việc

liên kết với các thụ thể của nó và kích hoạt các con đường truyền tín hiệu sinh tồn và

tăng sinh.84 Phát hiện này tiếp tục chỉ ra rằng PD-L1 có liên quan đến sự tiến triển

của khối u tiếp theo. Ngoài ra, PD-L1 đã được chứng minh là có tác dụng tăng sinh

không miễn dịch đối với nhiều loại tế bào khối u. PD-L1 gây ra sự chuyển tiếp từ

biểu mô sang trung mô (EMT) và các kiểu hình giống như tế bào gốc trong các tế bào

ung thư thận. Điều này cho thấy rằng sự hiện diện của con đường nội tại của PD-L1

thúc đẩy sự tiến triển của ung thư thận.85

1.3.3. Ảnh hưởng của các con đường truyền tín hiệu đến trục kiểm soát điểm

miễn dịch PD-1/PD-L1 trong bệnh lý ung thư

1.3.3.1. Con đường tín hiệu PI3K/AKT

Con đường phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) có liên

quan đến sự tăng sinh tế bào và có thể điều hòa một loạt các quá trình liên quan đến

tăng sinh tế bào và quá trình chết tế bào theo chương trình.86 Hoạt động của

mammalian target of rapamycin (mTOR) cũng cho thấy có sự gia tăng đáng kể trong

nhiều loại bệnh lý ung thư ở người. Ngoài ra, con đường mTOR có liên quan đến việc

điều hòa hệ thống miễn dịch bẩm sinh và thích nghi.87

Nghiên cứu trước đây cho thấy rằng khi kích hoạt PI3K/AKT sẽ giúp tăng cường

hấp thụ dinh dưỡng và tăng sản xuất năng lượng của tế bào T CD8. mTOR chịu trách

nhiệm trong việc điều hòa các tác động sinh học của hoạt động kích thích tế bào miễn

dịch.88 Hơn nữa, kích hoạt PI3K/AKT có thể thúc đẩy biểu hiện PD-L1 thông qua

việc gia tăng tín hiệu bên ngoài hoặc giảm biểu hiện của các chất điều hòa nghịch,

chẳng hạn như phosphatase và tensin homolog (PTEN). Điều chỉnh giảm PTEN có

thể dẫn đến việc kích hoạt PI3K/AKT và thúc đẩy sự biểu hiện của PD-L1.89

Tương tự, Zhao và cs đã chứng minh rằng việc phong tỏa trục PD-1/PD-L1 có thể

làm giảm quá trình chết theo lập trình của các tế bào T CD8+ thông qua cơ chế điều

hòa con đường PI3K/AKT/mTOR trong các khối u mô đệm đường tiêu hóa (GIST).

Điều này cho thấy rằng PD-1/PD-L1 đóng vai trò vai trò quan trọng trong hệ thống

miễn dịch kết hợp với con đường PI3K/AKT/mTOR. Hơn nữa, nghiên cứu cũng cho

thấy rằng việc loại bỏ PD-L1 trong các tế bào GIST có thể làm giảm biểu hiện của

PI3K, p-AKT và p-PI3K.90 Ngoài ra, Wei và cs đã chứng minh rằng sự biểu hiện quá

mức của PD-L1 sẽ kích hoạt PI3K/AKT trong nhân tế bào ung thư đại trực tràng.91

1.3.3.2. Con đường tín hiệu CMAPK

Con đường truyền tín hiệu mitogen-activated protein kinase (MAPK) là một hệ

thống truyền tín hiệu quan trọng có liên quan đến việc chuyển đổi tín hiệu ngoại bào

thành các phản ứng nội bào. Ngoài ra, nó cũng có thể điều hòa sự tăng sinh, biệt hóa,

xâm lấn, di căn và chết của tế bào thông qua quá trình hoạt hóa hoạt động phosphoryl

hóa.92 c-Jun amino-terminal kinase (c-Jun), p38MAPK và ERK là ba con đường đồng

thời tham gia vào con đường MAPK.93 Nghiên cứu gần đây đã dần dần tập trung vào

mối liên hệ giữa trục PD-1/PD-L1 và con đường MAPK. Stutvoet và cs đã chứng

minh rằng việc ức chế con đường MAPK sẽ ngăn chặn yếu tố tăng trưởng biểu bì và

CD274 mRNA do IFN-γ sinh ra và protein PD-L1 và sự tái cấu trúc màng trong các

tế bào carcinôm tuyến phổi.94

Jalali và cs chỉ ra rằng kháng thể PD-L1 gắn kết với các phân tử trong con đường

tín hiệu MAPK ở các tế bào ung thư hạch loại Hodgkin, nghiên cứu cũng phát hiện

ra rằng p-P38 và p-ERK giảm trong tất cả các dòng Hodgkin sau khi sử dụng liệu

pháp kháng thể chống PD-L1. Tương tự, việc ức chế MEK1/2 (một yếu tố quan trọng

của con đường MAPK) có thể ngăn chặn đáng kể biểu hiện PD-L1 trong carcinôm tế

bào thận.95

1.3.3.3. Con đường tín hiệu JAK-STAT

Con đường STAT là một con đường truyền tín hiệu được bảo tồn về mặt tiến hóa.

Kích hoạt tín hiệu JAK của con đường STAT được gây ra bởi nhiều loại cytokine,

IFN, các yếu tố tăng trưởng và các phân tử liên quan.96 Đây là một cơ chế quan trọng

cho giúp các yếu tố ngoại bào có thể kiểm soát biểu hiện gen. Do đó, nó được coi như

một ví dụ minh họa lý giải về cách các tế bào phản ứng với các tác động từ điều kiện

môi trường, cách tế bào tiếp nhận các tín hiệu này để điều chỉnh sự phát triển và biệt

hóa của chúng.97

Gần đây, con đường JAK/STAT đã được báo cáo là gây ra tình trạng biểu hiện

PD-L1 trong nhiều loại bệnh ung thư. Đây có thể là con đường có giá trị trong điều

trị bệnh lý ung thư. Toshifumi và cs đã cho thấy rằng AG490 ( một chất ức chế JAK2)

có khả năng ức chế hoạt động điều hòa làm tăng PD-L1 ở cả mức độ mRNA và

protein.98 Những kết quả này đã xác nhận rằng con đường JAK/STAT điều hòa sự

biểu hiện của PD-L1.

Ngoài ra, tín hiệu của thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi (FGFR)2 kích

hoạt hiệu quả đường truyền tín hiệu JAK/STAT3, đi kèm với sự biểu hiện PD-L1

tăng lên. Trong các mô hình xenograft ung thư đại trực tràng, sự biểu hiện quá mức

của FGFR2 làm tăng biểu hiện PD-L1 và tăng kích thước của khối u. Hiệu ứng này

có thể bị ngăn chặn thông qua quá trình điều chỉnh giảm con đường JAK/STAT3 bởi

các chất ức chế JAK.99

1.3.3.4. Con đường tín hiệu WNT

Cắt đứt con đường tín hiệu WNT đã được chứng minh là tạo điều kiện thuận lợi

cho quá trình biến đổi ác tính, sự tiến triển của khối u và khả năng đề kháng lại liệu

pháp điều trị ung thư kinh điển.98 Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng các tín hiệu WNT bất

thường cũng có thể phá vỡ quá trình theo dõi của hệ thống miễn dịch cơ thể đối với

các tế bào ung thư. Do đó, các tế ung thư có thể trốn thoát được hệ miễn dịch cơ thể

và kháng lại nhiều liệu pháp miễn dịch, bao gồm cả liệu pháp ức chế điểm kiểm soát

miễn dịch.100

Trong các mô hình ở chuột mắc bệnh ung thư vú, quá trình phân hủy protein nội

bào của PD-L1 không bị glycosyl hóa được thúc đẩy bằng cách truyền tín hiệu tích

cực từ trục GSK3B-β-TrCP (ví dụ: không có phối tử WNT). Ngược lại, trong các mô

hình bệnh lý tế bào hắc tố ác tính ở chuột, thuốc chẹn GSK3 cho thấy cải thiện đáng

kể khả năng loại bỏ khối u bằng cách ức chế các gen mã hóa PDCD1.101

Hơn nữa, việc sử dụng các chất ức chế hoặc kích hoạt WNT chọn lọc để làm giảm

hoặc tăng điều hòa biểu hiện PD-L1 để điều trị bệnh lý UTV tam âm (TNBC), là căn

cứ vào các tín hiệu dẫn truyền về mặt chức năng giữa hoạt động WNT và biểu hiện

của PD-L1.102

1.3.3.5. Con đường tín hiệu NF-κB

Gần đây, người ta đã chứng minh rằng tình trạng biểu hiện của gen PD-L1 có thể

được tạo ra bởi thụ thể giống Toll (TLR) hoặc yếu tố nhân được kiểm soát bằng IFN-

γ (NF)-κB. Tác giả Lim và cs đã quan sát thấy rằng khi phối hợp chất curcumin có

tác dụng ức chế NF-κB với liệu pháp ức chế điểm kiểm kháng CTLA-4, sẽ làm giảm

sự phát triển của bệnh lý ung thư vú, carcinôm đại tràng và các dòng tế bào hắc tố ác

tính. Điều này cho thấy rằng ức chế NF-κB có thể đạt được vai trò kép là chống lại

quá trình tăng sinh và sống sót của tế bào u, cũng như khống chế được các điểm kiểm

soát miễn dịch của khối u.103

NF-κB dường như có liên quan đến biểu hiện PD-L1 do LMP1 gây ra, vì chất gây

ức chế NF-κB axit caffeic phenethyl ester sẽ làm làm giảm biểu hiện của PD-L1. NF-

κB cũng là chất trung gian chính liên quan đến biểu hiện PD-L1 do INF-γ gây ra.

Chính chất ức chế NF-κB, chứ không phải MAPK, PI3K hay STAT3 ngăn chặn biểu

hiện PD-L1 do IFN gây ra.104 Hơn nữa, Peng và cs đã báo cáo rằng hóa trị liệu ở ung

thư buồng trứng gây ra tình trạng ức chế miễn dịch cục bộ của cơ thể thông cơ chế

điều hòa tăng biểu hiện của PD-L1 qua con đường trung gian NF-κB.105

1.3.3.6. Con đường tín hiệu Hedgehog

Con đường truyền tín hiệu Hedgehog (Hh) hiện được biết là rất quan trọng đối với

sự tăng sinh của các tế bào chất nền. Các đột biến trong con đường này có thể dẫn

đến sự hình thành khối u. Kết quả là, các chất ức chế có kích thước phân tử nhỏ như

SMO và CLI có khả năng làm thay đổi thành phần của con đường này đang là trọng

tâm để phát triển các phương án trị liệu mới.106

Điều quan trọng là, tín hiệu Hh có thể điều chỉnh biểu hiện PD-L1 và việc ức chế

tín hiệu Hh có thể tạo ra hoạt động chống khối u của lymphô bào.107 Jayati và cs đã

báo cáo rằng các tín hiệu Hh giúp tăng cường biểu hiện của PD-L1 trong bệnh lý ung

thư dạ dày. Ức chế PD-1/PD-L1 gây đảo ngược khả năng dung nạp gây ra bởi Gli2.

Do đó, tác giả đã khuyến cáo rằng liệu pháp kết hợp thuốc ức chế tín hiệu Hh và ức

chế các điểm kiểm soát miễn dịch có thể phù hợp trên các đối tượng bệnh nhân được

chọn lọc theo tiêu chuẩn.108

1.3.4. Các chất ức chế hệ trục PD-1/PD-L1 đã được phát triển để điều trị một

số loại ung thư

Các chất ức chế nhắm trúng đích PD-1/PD-L1 đã được báo cáo là đóng

một vai trò quan trọng trong bệnh ung thư. Ở đây, chúng tôi đã tóm tắt một số

chiến lược cần thiết để cải thiện điều trị ung thư (Hình 1.8).

Hình 1.8. Các chất ức chế PD-1/PD-L1 trong ung thư

“Nguồn: Zhao L, 2019”109

1.3.4.1. Nivolumab

Nivolumab là một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của con người có tác dụng ức

chế sự tương tác giữa PD-1 và PD-L1. Zhao và cs đã báo cáo trường hợp bệnh nhân

bị carcinosarcoma gan tiến triển được điều trị bằng nivolumab kết hợp với apatinib,

kết quả đạt được thuyên giảm một phần.109

Tuy nhiên, nồng độ aminotransferase tăng lên cấp độ 3 đã xảy ra trong quá trình

điều trị. Điều này gợi ý rằng liệu pháp điều trị phối hợp chỉ nên được khuyến nghị

sau khi đã đánh giá rủi ro toàn diện. Nivolumab đã được phê duyệt cho những bệnh

nhân bị carcinôm đường niệu (UC) tiến triển không đáp ứng với hóa trị liệu platinum

trước đó dựa trên kết quả từ thử nghiệm CheckMate 275 giai đoạn 2.110

Ưu điểm chính của liệu pháp điều trị miễn dịch so với các lựa chọn hóa trị liệu có

sẵn sau khi đã hóa trị liệu bằng platinum là lợi ích điều trị lâu dài hơn, như được minh

họa bằng dữ liệu về tỷ lệ sống còn lâu dài từ nhiều nghiên cứu, bao gồm cả CheckMate

017 giai đoạn 3 (n=272) và CheckMate 057 (n=582) nghiên cứu về nivolumab so với

docetaxel ở những bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) tế bào

gai tiến triển và không phải tế bào gai được điều trị trước đó.111

Tỷ lệ sống còn ước tính trong 2 năm khi điều trị bằng nivolumab so với điều trị

bằng docetaxel lần lượt là 23 so với 8%; đối với bệnh nhân mắc NSCLC tế bào gai

là 29% so với 16% đối với những bệnh nhân mắc NSCLC không tế bào gai. Tỷ lệ

sống còn ước tính trong 3 năm trong quần thể nghiên cứu kết hợp CheckMate 017 và

057 là 17% khi điều trị bằng nivolumab so với 8% khi điều trị bằng docetaxel.111

1.3.4.2. Pembrolizumab

Joseph và cs đã chứng minh rằng những bệnh nhân mêlanôm di căn phổi đáp ứng

với pembrolizumab tốt hơn so với những bệnh nhân di căn gan (tương ứng là 62% so

với 22%).112 Tương tự, những bệnh nhân di căn phổi có tỷ lệ sống còn sau 1 năm là

89%, ngược lại với những bệnh nhân di căn gan có tỷ lệ sống còn sau 1 năm là 53%.

Bệnh nhân bị tái phát ở đầu và cổ và/hoặc carcinôm tế bào gai di căn (SCCHN) có tỷ

lệ sống còn chỉ trong vòng 6 tháng hoặc ít hơn. Liệu pháp điều trị miễn dịch sử dụng

chất ức chế điểm kiểm soát kháng PD-1 đã giúp cải thiện đáp ứng điều trị và kết cục

sống còn của bệnh nhân.112

Pembrolizumab đã được chứng minh trong các nghiên cứu pha Ib KEYNOTE-

012 và pha II nhánh đơn của các nghiên cứu KEYNOTE-055 ở những bệnh nhân ung

thư tế bào gai vùng hạ hầu tái phát có tỷ lệ đáp ứng là 18%. Thời gian sống còn trung

bình là 6 đến 8 tháng ở những bệnh nhân được điều trị, tái phát và di căn.113

Ngoài ra, pembrolizumab phối hợp với trastuzumab đã được sử dụng để điều trị

bệnh nhân ung thư vú dương tính với PD-L1, kháng trastuzumab và có HER2 dương

tính.114

1.3.4.3. JQ1

Liu và cs đã nghiên cứu tác động của JQ1 đối với PD-L1 mRNA và nồng độ PD-

L1 protein trong các tế bào nuôi cấy sơ cấp của carcinôm tế bào thận, cũng như trong

các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt, gan và phổi.115

Tác giả phát hiện ra rằng JQ1 ức chế sự phát triển của tế bào với đặc tính phụ

thuộc vào liều lượng. Biểu hiện của PD-L1 giảm trong môi trường nuôi cấy ban đầu

của các dòng tế bào ung thư thận, tuyến tiền liệt, ung thư gan và phổi khi được điều

trị bằng JQ1.115

Ngoài ra, họ cũng quan sát thấy rằng nồng độ PD-L2 cũng sẽ giảm trong các tế

bào được điều trị bằng JQ1. Do đó, JQ1 dường như có chức năng điều hòa hệ trục

kiểm soát điểm miễn dịch PD-1/PD-L1.115

1.3.4.4. Avelumab

Avelumab là một chất ức chế PD-L1 kháng thể đơn dòng IgG1 ở người. Trong

thử nghiệm giai đoạn 1b (Khối u đặc JAVELIN) nghiên cứu tác dụng của avelumab

trên những bệnh nhân NSCLC di căn hoặc tái phát, cho thấy rằng biểu hiện PD-L1

trên tế bào u và tế bào miễn dịch đều bị suy giảm. Dữ liệu sơ bộ từ một thử nghiệm

giai đoạn 1b, không ngẫu nhiên, một nhóm liên quan đến 55 bệnh nhân carcinôm tế

bào thận tiến triển cho thấy rằng khi phối hợp avelumab với axitinib có thể dẫn đến

đáp ứng hiệu quả ở 58% bệnh nhân và tỷ lệ kiểm soát bệnh là 78%.116

1.3.4.5. Atezolizumab

Atezolizumab là một kháng thể đơn dòng kháng PD-L1 có thể ngăn chặn sự tương

tác giữa PD-L1 và các thụ thể PD-1 và B7.1. Do đó tăng cường khả năng miễn dịch

chống lại các tế bào ung thư qua trung gian tế bào T.117

Atezolizumab đơn trị liệu đã được chấp thuận để điều trị cho UC và NSCLC di

căn. Gần đây, trong thử nghiệm IMmotion 151 giai đoạn 3 đã thực hiện atezolizumab

phối hợp với bevacizumab (kháng VEGF) để điều trị đầu tay cho carcinôm tế bào

sáng ở thận (ccRCC) và được so sánh với phương pháp điều trị bằng sunitinib. Các

nghiên cứu chỉ ra rằng atezolizumab/bevacizumab đã cho thấy PFS được cải thiện so

với sunitinib ở những bệnh nhân mắc ccRCC tiến triển. Tiêu chuẩn để lựa chọn bệnh

nhân điều trị là biểu hiện của PD-L1 trên TILs ≥1% khi đánh giá biểu hiện PD-L1

bằng HMMD.118

1.3.4.6. Cemiplimab

Các chất ức chế PD-1 đã mang đến nhiều kết quả đầy hứa hẹn khi điều trị bệnh lý

carcinôm tế bào gai tiến triển ở da (cSCC). Cemiplimab liên kết với PD-1 và ức chế

tương tác của nó với PD-L1 và PD-L2 bằng cách hoạt động như một kháng thể đơn

dòng thụ thể chết theo được lập trình-1.119

Vào tháng 9 năm 2018, FDA đã phê duyệt cemiplimab để điều trị cho bệnh nhân

mắc cSCC di căn hoặc tiến triển tại chỗ, những người không còn phù hợp để thực

hiện liệu pháp phẫu thuật hoặc xạ trị.119

1.3.5. Các tác nhân phân tử nhắm trúng đích PD‑1 và PD‑L1

Căn cứ vào cơ chế hoạt động của PD-1/PD-L1, nhiều kháng thể miễn dịch tác

động vào các điểm điều hòa miễn dịch của PD-1/PD-L1 đã được phát triển. Một

nghiên cứu ứng dụng lâm sàng đang được thực hiện trên thế giới đối với UTV tam

âm (ER-, PR-, HER2-) và hiệu quả của liệu pháp điều trị này như thế nào đang được

chờ đợi.120 Sự hiện diện của các tế bào miễn dịch được điều hòa bởi PD-1 và PD-L1

trong TILs có thể là yếu tố tiên lượng hiệu quả của liệu pháp miễn dịch nhắm trúng

đích tại các điểm điều hòa miễn dịch này.11

Nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng biểu hiện PD-L1 có liên quan đến EMT

trong tế bào gốc ung thư vú ở người (BCSC). So với dòng tế bào, PD-L1 đã được

phát hiện là được điều hòa tăng trong khối u MCF-7 và BT-549, điều này phụ thuộc

một phần vào quá trình khử methyl (CH3) bằng yếu tố khởi động PD-L1. Ngoài ra,

sự phân bố của histone chậm trong vùng khởi động PD-L1 ít nổi bật hơn so với trong

dòng tế bào. Sự biểu hiện quá mức của histone acetylase cũng góp phần vào quá trình

điều hòa tăng biểu hiện của PD-L1 trong khối u.121

Những phát hiện này cho thấy PD-L1 đóng một vai trò quan trọng trong

BCSC. Các nghiên cứu bệnh học gần đây cho thấy rằng nồng độ PD-L1 cao

hơn ở một số phân nhóm của ung thư vú âm tính với thụ thể estrogen. Lu và cs

đã chỉ ra rằng nồng độ mRNA PD-L1 trung bình trong các dòng UTV có ER+

thấp hơn rõ rệt so với các dòng tế bào UTV có ER-.12

Do đó, họ đã nghiên cứu biểu hiện PD-L1 trong các dòng tế bào UTV có ER+

MCF7 và T47D và các dòng tế bào UTV có ER- BT549 và MDA-MB-231. Phân tích

RT-qPCR và Western blot cho thấy nồng độ mRNA và protein của PD-L1 trong các

tế bào MCF7 và T47D thấp hơn rõ rệt so với bên trong các tế bào BT549 và MDA-

MB-231.12 Thật thú vị, các báo cáo gần đây đã chứng minh rằng PD-L1 làm gia tăng

sự phát triển của tế bào ung thư. Ức chế PD-L1 dẫn đến sự gia tăng quá trình chết

theo lập trình tự nhiên và chết theo lập trình do doxorubicin gây ra trong các tế bào

ung thư vú.122

1.4. Tổng quan các nghiên cứu liên quan đến đề tài

1.4.1. Nghiên cứu trong nước

1.4.1.1. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của TILs

Tác giả Đoàn Thị Phương Thảo, Phạm Minh Tâm và cs đã tiến hành nghiên cứu

trên 228 bệnh nhân carcinôm xâm lấn nguyên phát trong khoảng thời gian từ ngày 01

tháng 01 năm 2020 đến hết ngày 31 tháng 12 năm 2020 tại Bệnh viện Ung Bướu

Thành phố Hồ Chí Minh. Nghiên cứu này là nghiên cứu đầu tiên đánh giá biểu hiện

của TILs trên bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn Việt Nam nhằm khảo sát sự tương hợp

tỷ lệ lymphô bào thấm nhập trong u giữa mẫu sinh thiết lõi và mẫu bệnh phẩm phẫu

thuật của bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn. Giá trị trung bình của tỷ lệ TILs mẫu bệnh

phẩm phẫu thuật cao hơn mẫu sinh thiết lõi 5,4% (p < 0,001). Hệ số tương quan nội

lớp (ICC – Intraclass correlation coefficient) chung của 2 nhóm là 0,851 (khoảng tin

cậy 95% là 0,81 – 0,88; p < 0,001). Hệ số ICC > 0,9 khi tiêu bản sinh thiết lõi có ≥ 6

lõi sinh thiết (p < 0,001). Các yếu tố liên quan đến sự bất tương hợp bao gồm: kích

thước u lớn và số lõi sinh thiết nhỏ (p < 0,001).123

Tác giả Đoàn Thị Phương Thảo, Nguyễn Thị Hoàng An và cs đã tiến hành nghiên

cứu trên 103 mẫu bệnh phẩm ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập đã được nhuộm

ER, PR, HER2 và Ki67 tại Bộ môn Mô Phôi - Giải Phẫu Bệnh, Khoa Y, Đại học Y

Dược TP.HCM từ 01/2020-12/2021. Đánh giá TILs theo hướng dẫn của nhóm nghiên

cứu TILs Quốc tế năm 2014, đồng thời ghi nhận tỷ lệ TILs ở điểm nóng, tỷ lệ TILs ở

điểm lạnh và tỷ lệ TILs trung bình. Khảo sát mối liên hệ giữa TILs trên lam H&E với

các dấu ấn ER, PR và HER2. Kết quả: Nghiên cứu ghi nhận có mối liên quan nghịch

giữa tỷ lệ TILs với mức độ biểu hiện của ER (p<0,0005) và PR (p<0,01); mối liên

quan thuận giữa tỷ lệ TILs với mức độ biểu hiện của HER2 (p<0,01). Nghiên cứu

cũng ghi nhận: TILs HER2 có mối liên quan tương đối với TILs 2014 (r=0,788,

p<0,0001), TILs điểm nóng (r=0,795, p<0,0001), TILs điểm lạnh (r=0,729,

p<0,0001) và TILs trung bình (R=0,790, p<0,0001); còn TILs ER và TILs PR chưa

ghi nhận mối liên quan (r<0,5, p<0,0001).124

1.4.1.2. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của PD-L1

Hiện tại, theo sự hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu nào được thực hiện

trên bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn nguyên phát Việt Nam. Do đó, đây chính là cơ

hội cũng như thách thức lớn cho nhóm nghiên cứu khi tiến hành thực hiện đề tài:

“Nghiên cúu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn” trên dân số

người Việt Nam.

1.4.2. Nghiên cứu ngoài nước

1.4.2.1. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của TILs

Sự hiện diện của TILs được coi là một yếu tố tiên lượng trong bệnh lý carcinôm

vú. Sự hiện diện của TILs có thể làm tăng hiệu quả điều trị bệnh lý carcinôm vú xâm

lấn khi thực hiện phối hợp liệu pháp điều trị hóa trị liệu với liệu pháp ức chế điểm

kiểm soát miễn dịch. Nhiều nghiên cứu được thực hiện để đánh giá sự biểu hiện của

TILs, giúp hiểu rõ hơn về ý nghĩa của sự hiện diện TILs trong mô carcinôm.

Tác giả Denker C. và cs (2010) đã thực hiện 01 nghiên cứu đánh giá biểu hiện của

TILs ở 1.058 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn đã chỉ ra rằng sự hiện diện của TILs là

yếu tố mới, tiên đoán độc lập khả năng đáp ứng với hóa trị bằng anthracycline/taxane.

Hơn nữa TILs còn cung cấp thông tin hữu ích cho các nhà ung thư học có thể lựa

chọn được nhóm bệnh nhân có thể có được nhiều lợi ích khi điều trị bằng phương

pháp hóa trị này.125

Tuy nhiên, các nghiên cứu được thực hiện trước đó có nhiều nhiều sự khác biệt

về phương pháp đánh giá TILs, cũng như chưa có sự tương đồng về kết quả giữa các

nghiên cứu. Do đó, một phương pháp tiêu chuẩn hóa để đánh giá biểu hiện của TIL

là điều kiện tiên quyết để có thể đưa yếu tố này trong thực hành thường quy trong

lĩnh vực mô bệnh học tiêu chuẩn, trong môi trường nghiên cứu, cũng như trong thực

hành lâm sàng hàng ngày. Năm 2014 đã có 01 hội thảo quốc tế giữa các chuyên gia

trong lĩnh vực đánh giá TILs thống nhất đưa ra hướng dẫn đánh giá TILs bằng kính

hiển vi quang học trên tiêu bản nhuộm H&E, đã chứng minh là hướng dẫn có giá trị

cao, có tính lặp lại và vì thế có thể áp dụng một cách nhất quán trong thực hành bệnh

học hàng ngày.126

Tác giả Sasha E. Stanton và cs (2016) tiến hành thực hiện 01 tổng quan hệ thống

các nghiên cứu trước đó để xác định tỷ lệ bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn không có

biểu hiện TILs, biểu hiện TILs mức độ trung bình hoặc cao; đánh giá sự khác nhau

về tỷ lệ biểu hiện của TILs trong các phân nhóm phân tử của bệnh nhân carcinôm vú

xâm lấn. Kết quả nghiên cứu đã chỉ ra rằng mức độ biểu hiện của TILs có sự khác

biệt chính trong bản thân của phân nhóm phân tử, cũng như khác nhau giữa các nhóm

phân tử. Từ đó tác giả đưa ra giả thuyết rằng có thể xem xét tăng cường hệ thống

miễn dịch cho những bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn có biểu hiện TILs từ mức độ

trung bình trở xuống.70

Tác giả Denker C và cs (2018) tiến hành 01 nghiên cứu phân tích gộp ở 3.771

bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn, kết quả cho thấy rằng biểu hiện TILs là yếu tố tiên

đoán khả năng đáp ứng với hóa trị tân hỗ trợ đối với tất cả các phân nhóm phân tử.

Riêng đối với nhóm HER2 dương và tam âm, biểu hiện TILs liên quan đến tăng thời

gian sống còn có ý nghĩa thống kê. Ngược lại, biểu hiện TILs là yếu tố tiên lượng xấu

liên quan đến kết cục sống còn của bệnh nhân phân nhóm phân tử lòng ống với biểu

hiện HER2 âm.127

Gao Z và cs (2020) đã thực hiện 01 phân tích tổng hợp bao gồm 33 nghiên cứu

chất lượng cao trên 18.170 bệnh nhân ở các phân nhóm carcinôm vú xâm lấn khác

nhau. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng biểu TILs cao có tiên lượng tốt đối với kết cục

sống còn, có khả năng tiên đoán đáp ứng với tân hóa trị hỗ trợ đối với bệnh nhân

carcinôm vú xâm lấn thuộc phân nhóm phân tử tam âm và HER2 dương. Ngược lại,

đối với bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn thuộc phân nhóm phân tử lòng ống, biểu hiện

TILs cao có tiên lượng xấu đối với kết cục sống còn chung.128

1.4.2.2. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của PD-L1

Tác giả Quin T và cs (2015) đã tiến hành nghiên cứu trên 870 bệnh nhân carcinôm

vú xâm lấn, nhằm đánh giá biểu hiện của PD-L1 với các đặc tính lâm sàng và các đặc

tính trong phân nhóm phân tử carcinôm vú xâm lấn. Kết quả cho thấy tỷ lệ PD-L1(+)

trong carcinôm vú xâm lấn là 21,7% (189/870). Biểu hiện cao của PD-L1 có liên quan

nghịch với kích thước khối u, độ mô học, số lượng hạch di căn, cũng như tình trạng

biểu hiện ER và PR-. Kết quả nghiên cứu đã khẳng định biểu hiện của PD-L1 là một

yếu tố chỉ điểm quan trọng cho tiên lượng xấu ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn.129

Tác giả Kitano A và cs (2017) đã thực hiện nghiên cứu trên 180 bệnh nhân

carcinôm vú giai đoạn 2 và 3 trong khoảng thời gian từ năm 1999 đến 2007. Những

bệnh nhân này đã trải qua liệu pháp hóa trị và phẫu thuật điều trị. Nghiên cứu này

nhằm mục đích xác định mối liên quan giữa biểu hiện PD-1 và TILs trong bệnh lý

carcinôm vú xâm lấn, cũng như với các yếu tố bệnh học lâm sàng và phân nhóm phân

tử. Kết quả nghiên cứu cho thấy độ mô học của khối u có có liên quan có ý nghĩa

thống kê với biểu hiện PD-L1 trong khối u (p<0,0001). Biểu hiện của PD-L1 liên

quan đến phân nhóm phân tử của khối u, với mối liên quan cao nhất đối với phân

nhóm tam âm (p<0,0001). Hơn nữa, biểu hiện của PD-L1 cùng với TILs được tìm

thấy có mối liên quan thuận với khả năng đáp ứng hoàn toàn bệnh lý khi điều trị

(pCR) (p<0,0001). Từ đó, nghiên cứu này khẳng định biểu hiện của TILs và PD-L1

có thể được sử dụng để dự đoán khả năng đáp ứng với điều trị.130

Tác giả Zhang và cs (2017) đã tiến hành một nghiên cứu phân tích tổng hợp nhằm

mục đích đánh giá mối liên quan giữa biểu hiện PD-L1 với các đặc điểm lâm sàng và

tác động của mối liên quan này đến kết quả sống còn trên 2.546 bệnh nhân carcinôm

vú xâm lấn. Kết quả nghiên cứu cho thấy rằng biểu hiện của PD-L1 có liên quan đến

tình trạng di căn hạch, độ mô học, biểu hiện ER- và carcinôm vú xâm lấn thuộc phân

nhóm phân tử tam âm. Đồng thời, tác giả khẳng định biểu hiện của PD-L1 là một dấu

ấn sinh học đầy hứa hẹn để tiên lượng bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn và hữu ích

cho các bác sĩ lâm sàng nhằm lựa chọn liệu pháp miễn dịch thích hợp cho bệnh nhân

carcinôm vú xâm lấn.131

Tác giả Matika A và cs (2019) đã tiến hành 01 nghiên cứu phân tích gộp mục đích

là nghiên cứu ý nghĩa của biểu hiện của PD-L1 khi phân tích HMMD và phân tích

gen bệnh phẩm u vú của các bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn. Kết quả nghiên cứu đã

khẳng định tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở từng dân số khác nhau và ý nghĩa tiên lượng

của PD-L1 đối với bệnh lý carcinôm vú xâm lấn. Tuy nhiên, nghiên cứu này cũng

khẳng định cần phải chuẩn hóa phương pháp đánh giá PD-L1 trước khi có thể đưa

chúng vào trong thực hành hàng ngày vì hiện tại có rất nhiều loại dấu ấn được sử

dụng để đánh giá biểu hiện của PD-L1 trong bệnh lý carcinôm vú xâm lấn.15

Tác giả Guo H và cs (2020) đã tiến hành nghiên cứu sử dụng dấu ấn HMMD 22C3

được FDA chấp thuận đánh giá biểu hiện của PD-L1 ở 496 bệnh nhân carcinôm vú

xâm lấn. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 và mối liên quan với các yếu tố bệnh học lâm

sàng. Kết quả nghiên cứu cho thấy với ngưỡng cắt 1%, có thể phát hiện được biểu

hiện của PD-L1 và mối liên quan với các yếu tố bệnh học lâm sàng. Mặt khác, ngoài

giá trị tiên lượng của PD-L1, nghiên cứu còn cho thấy rằng PD-L1 có liên quan đến

kết cục xấu về khía cạnh lâm sàng. Tuy nhiên, các kết quả này theo tác giả cần được

nghiên cứu thêm để xác định giá trị thật sự của chúng bằng các nghiên cứu thử nghiệm

lâm sàng lớn hơn.132

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng thiết kế nghiên cứu cắt ngang mô tả.

2.2. Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nữ mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn, đáp ứng các tiêu chuẩn bao gồm

tiêu chuẩn nhận vào và tiêu chuẩn loại trừ.

2.2.1. Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

➢ Có ghi nhận đầy đủ các dữ kiện lâm sàng, chẩn đoán lâm sàng.

➢ Có bệnh phẩm là mô u của phẫu thuật cắt vú và kết quả giải phẫu bệnh là carcinôm

vú xâm lấn.

➢ Có tiêu bản để có thể đọc, phân tích và xác nhận lại các dữ kiện trên tiêu bản

H&E, ER, PR, HER2 và Ki-67.

➢ Khối mô còn nguyên vẹn đủ mô để có thể nhuộm HMMD PD-L1 hoặc các dấu

ấn ER, PR, HER2, Ki-67 khi cần.

2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ

➢ Bệnh nhân đã hóa, xạ trị vào khối u carcinôm vú xâm lấn trước đó.

2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu

➢ Nghiên cứu này được tiến hành tại Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Đại học Y

Dược Thành phố Hồ Chí Minh; Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y

Dược Thành phố Hồ Chí Minh và Khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào, Bệnh viện Hùng

Vương, Thành phố Hồ Chí Minh.

➢ Dữ liệu nghiên cứu được thu thập trong khoảng thời gian ngày 15 tháng 01 năm

2022 đến 30 tháng 11 năm 2022, các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận vào có thời

gian chẩn đoán bệnh từ năm 2014 đến năm 2021.

2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu

Cỡ mẫu được áp dụng theo công thức tính cỡ mẫu mô tả định tính như sau:

➢ n: số lượng đối tượng tối thiểu cần phải nghiên cứu.

➢ α: mức ý nghĩa thống kê (chúng tôi chọn 0,05).

➢ Z: hệ số giới độ hạn tin cậy (Z = 1,96 tương ứng α = 0,05).

➢ d: sai số tuyệt đối cho phép (chúng tôi chọn d = 0,1 - 0,05) (tức là mức chênh

giữa mẫu nghiên cứu và quần thể).

➢ P1 = 0,27 (27%) là tỷ lệ biểu hiện TILs trong nghiên cứu của tác giả Guo H và

cs (2020).132 Thay vào công thức trên ta có:

Bảng 2.1. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p1 = 0,27

Alpha 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

P1 ước tính 27% 27% 27% 27% 27% 27%

d 10% 9% 8% 7% 6% 5%

KTC 95% ước tính 17% - 37% 18% - 36% 19% - 35% 20% - 34% 21% - 33% 22% - 32%

n1 76 94 119 155 211 303

➢ P2 = 0,25 (25%) là tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong 01 nghiên cứu tổng quan của

tác giả Matikas A và cs (2019).15 Thay vào công thức trên ta có:

Bảng 2.2. Cỡ mẫu ước tính khi giá trị d thay đổi, p2 = 0,25

Alpha 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05

P2 ước tính 25% 25% 25% 25% 25% 25%

d 10% 9% 8% 7% 6% 5%

KTC 95% ước tính 15% - 35% 16% - 34% 17% - 33% 18% - 32% 19% - 31% 20% - 30%

n2 73 89 113 147 201 289

Chúng tôi chọn số đối tượng nghiên cứu tối thiểu phải là n = 211 trường hợp

(với α = 0,05, d = 0,06 và z = 1,96) carcinôm vú xâm lấn, phù hợp với điều kiện thực

tế về thời gian và năng lực nghiên cứu của chúng tôi (Bảng 2.1. và Bảng 2.2).

2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc

2.5.1. Các biến phụ thuộc

➢ Biểu hiện lymphô bào thấm nhập trong u (TILs).

➢ Biểu hiện của PD-L1: kết cục quan trọng nhất.

➢ Kết cục bất lợi của bệnh nhân: kết cục phụ trong nghiên cứu trong nghiên cứu

chúng tôi.

2.5.2. Các biến độc lập

➢ Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân:

✓ Tuổi bệnh nhân tại thời điểm mắc bệnh.

✓ Tình trạng mãn kinh tại thời điểm mắc bệnh.

✓ Chỉ số khối cơ thể (BMI) tại thời điểm mắc bệnh.

✓ Tiền căn bệnh đái tháo đường.

✓ Tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính.

✓ Tình huống phát hiện bệnh.

➢ Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân:

✓ Kích thước khối u.

✓ Số lượng hạch di căn.

✓ Tình trạng xâm lấn mạch máu.

✓ Loại mô học.

✓ Độ mô học.

✓ Giai đoạn bệnh.

➢ Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm các dấu ấn sinh học của bệnh nhân:

✓ Biểu hiện của ER.

✓ Biểu hiện của PR.

✓ Biểu hiện của Ki-67.

✓ Phân nhóm phân tử.

Chú ý: Chúng tôi sẽ mô tả chi tiết cách thu thập dữ liệu, công cụ đo lường và

phương pháp đánh giá các biến nêu trên ở phần tiếp theo (Mục 2.6).

2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu

2.6.1. Các biến phụ thuộc

2.6.1.1. Biểu hiện của lymphô bào thâm nhập khối u - TILs

TILs được đánh giá trong thành phần mô đệm carcinôm vú xâm lấn. Tính phần

trăm (%) diện tích mô đệm bị tế bào viêm đơn nhân chiếm chỗ, chia cho tổng diện

tích mô đệm trong carcinôm vú xâm lấn.

Nhóm chuyên gia TILs Thế giới năm 2014 khuyến nghị nên chia thành 3 nhóm:126

➢ TILs có biểu hiện thấp: TILs ≤10%.

➢ TILs có biểu hiện trung bình: 10%< TIL <50%.

➢ TILs có biểu hiện cao: TILs ≥50%.

Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây mặc dù vẫn đánh giá TILs theo khuyến cáo

của Nhóm chuyên gia TILs Thế giới năm 2014, nhưng các tác giả thường chia TILs

thành 2 nhóm, sử dụng ngưỡng cắt 10%. Với ngưỡng cắt này, các tác giả đã tìm được

các kết quả có ý nghĩa thống kê và có tính ứng dụng cao trong thực hành lâm sàng

hàng ngày.127,132-134

Chúng tôi đánh giá số lượng TILs trên tiêu bản H&E: dựa theo các bước đánh

giá được đề nghị bởi chuyên gia thế giới trong lĩnh vực TILs (Nhóm chuyên gia TILs

Thế giới năm 2014)126 và Tổ chức Y tế Thế giới 2019 (Bảng 2.1 và Hình 2.1 và 2.2).21

Nghiên cứu của chúng tôi cũng chọn ngưỡng cắt 10%. TILs trong nghiên cứu

chúng tôi là biến nhị giá, gồm 2 giá trị:

➢ 0_TILs có biểu hiện thấp: TILs ≤10%.

➢ 1_TILs có biểu hiện cao: >10%.

Bảng 2.3. Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thế giới năm 2014

Đánh giá TILs trong carcinôm vú xâm lấn theo Nhóm chuyên gia TILs thế giới năm 201421,126

Chỉ đánh giá TILs trong thành phần mô đệm carcinôm vú xâm lấn. Tính phần trăm (%) diện tích mô đệm bị tế bào viêm đơn nhân chiếm chỗ, chia cho tổng diện tích mô đệm trong carcinôm vú xâm lấn. Chỉ đánh giá TILs giới hạn trong diện tích của carcinôm vú xâm lấn.

2 3 Không đánh giá TILs ngoài u, quanh vùng DCIS và tiểu thùy vú bình thường. 4 Không đánh giá TILs trong vùng gấp nếp do lỗi kỹ thuật, vùng hoại tử, vùng

bị thoái hóa hyalin và vùng sinh thiết lõi trước đó. Tất cả các tế bào viêm đơn nhân (lymphô bào, tương bào) sẽ được đánh giá, không đánh giá tế bào viêm đa nhân.

6 Mỗi bệnh nhân chỉ cần 01 tiêu bản H&E (4-5µm, độ phóng đại x200-400). 7 Mẫu sinh thiết lõi vẫn có thể được dùng để đánh giá TILs, tuy nhiên mẫu cắt

u vẫn được ưu tiên lựa chọn hơn.

8 Đánh giá toàn bộ diện tích của khối u, không nên chỉ đánh giá vùng hiện diện

nhiều TILs.

9 Kết quả đánh giá nên được trình bày chi tiết bằng phần trăm (%). 10 TILs nên được coi như là thông số liên tục. 11 Hiện tại chưa có ngưỡng cắt thống nhất trên thực tế ứng dụng lâm sàng. Tuy nhiên, đa số đồng thuận ngưỡng cắt từ 50-60% trở lên là biểu hiện TILs mạnh.

Việc đánh giá TILs được thực hiện dưới kính hiển vi quang học, thực hiện độc lập

bởi nghiên cứu sinh và một bác sĩ giải phẫu bệnh khác đã được huấn luyện và có kinh

nghiệm đánh giá TILs. Kết quả được đối chiếu cùng nhau, nếu kết quả không đồng

thuận sẽ được đem ra bàn luận và đánh giá cùng người hướng dẫn của nghiên cứu

sinh và kết luận của người hướng dẫn là kết quả cuối cùng.

Hình 2.1. Cách xác định giới hạn đánh giá TILs

“Nguồn: R. Salgado, 2015”21

Hình 2.2. Các bước tiếp cận chuẩn để đánh giá TILs

“Nguồn: R. Salgado, 2015”21

2.6.1.2. Biểu hiện của PD-L1

Chúng tôi đánh giá biểu hiện của PD-L1 theo hệ thống thang điểm dương tính kết

hợp (gọi tắt là CPS).135 Đây là biến phân nhóm có 2 giá trị, trị số 1 là ngưỡng cắt của

CPS: 132

➢ 0_Âm tính: CPS <1.

➢ 1_Dương tính: CPS ≥1.

Hướng dẫn phương pháp đánh giá kết quả HMMD PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Nguyên tắc chung

Đánh giá PD-L1 IHC 22C3 pharmDx được thực hiện bởi bác sĩ giải phẫu bệnh,

được tập huấn đầy đủ và có kinh nghiệm đánh giá bằng bằng kính hiển vi quang học

(xem phụ lục 5).

Trong nghiên cứu này, việc đánh giá PD-L1 được thực hiện độc lập bởi nghiên

cứu sinh và một bác sĩ giải phẫu bệnh khác đã được huấn luyện và có kinh nghiệm

đánh giá PD-L1. Kết quả được đối chiếu cùng nhau, nếu kết quả không đồng thuận

sẽ được đem ra bàn luận và đánh giá cùng người hướng dẫn của nghiên cứu sinh. Kết

luận của người hướng dẫn trong trường hợp này là kết quả cuối cùng được dùng trong

nghiên cứu.

Trước khi đánh giá kết quả nhuộm PD-L1, điều quan trọng là phải đánh giá chứng

âm và chứng dương để kiểm tra chất lượng nhuộm.

Đánh giá đủ mẫu: hiện diện ít nhất 100 tế bao u đạt chuẩn.

Tiêu bản nhuộm hematoxylin và eosin (H&E) của mẫu mô được đánh giá trước

tiên để xác định chất lượng mô học và chất lượng bảo quản mô.

Định nghĩa thang điểm dương tính kết hợp

Biểu hiện PD-L1 được xác định bằng cách sử dụng thang điểm dương tính kết hợp

(CPS), bằng số lượng tế bào bắt màu PD-L1 (tế bào khối u, lymphô bào, đại thực bào,

mô bào) chia cho tổng số tế bào khối u sống, nhân với 100.

Số lượng tế bào bắt màu PD-L1

(Tế bào khối u, lymphô bào, đại thực bào, mô bào) x 100

CPS = Tổng số tế bào ung thư đạt chất lượng

Chú ý: Mặc dù kết quả của phép tính có thể vượt quá 100, điểm tối đa của CPS

được xác định vẫn là 100.

Bảng 2.4. Cách xác định tiêu chuẩn cho tử số trong công thức CPS

Thành phần Tiêu chuẩn nhận Tiêu chuẩn loại trừ

Tế bào u Tế bào u không bắt màu

Tế bào u chỉ bắt màu ở bào tương Bắt màu một phần hoặc toàn bộ màng tế bào của các tế bào khối u xâm lấn (ở bất kỳ cường độ nào) Bắt màu tế bào u của DCIS

Tế bào MICs không bắt màu.

Tế bào miễn dịch Tế bào MICs liên quan DCIS.

Tế bào MICs liên quan vùng lành tính. Nhuộm màng hoặc tế bào chất (ở bất kỳ cường độ nào) của tế bào viêm đơn nhân (MIC) trong mô u xâm lấn và mô đệm lân cận:

Tế bào MICs không liên quan đến vùng u xâm lấn. - Tế bào bạch huyết (bao gồm cả tập hợp lymphô bào)

Bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan và tương bào.

- Đại thực bào: Chỉ MICs liên quan trực tiếp đến phản ứng với khối u mới được tính điểm

tế bào Không đưa vào Tế bào biểu mô lành tính

Các khác

Các tế bào mô đệm (kể cả nguyên bào sợi)

Các tế bào hoại tử hoặc mảnh vỡ tế bào

Ở độ phóng đại thấp hơn, đánh giá diện tích khối u được bảo quản tốt. Đánh giá

tổng thể các vùng tế bào khối u nhuộm PD-L1 và không nhuộm, lưu ý rằng nhuộm

màng một phần hoặc nhuộm màng 1+ có thể khó nhìn thấy ở độ phóng đại thấp. Đảm

bảo có ít nhất 100 tế bào khối u còn tồn tại trong mẫu.

Bảng 2.5. Cách xác định tiêu chuẩn cho mẫu số trong công thức CPS

Các thành phần mô Tiêu chuẩn loại trừ

Tế bào u Tế bào u không sống Tế bào u DCIS

Tế bào miễn dịch Tất cả tế bào miễn dịch Tiêu chuẩn nhận Bắt màu một phần hoặc toàn bộ màng tế bào của các tế bào khối u xâm lấn (ở bất kỳ cường độ nào) Không đưa vào

Tế bào khác Không đưa vào

Tế bào biểu mô lành tính Các tế bào mô đệm (kể cả nguyên bào sợi) Các tế bào hoại tử hoặc mảnh vỡ tế bào

Phải có tối thiểu 100 tế bào khối u đạt chuẩn trong tiêu bản nhuộm PD-L1 (sinh

thiết và phẫu thuật) thì tiêu bản được xem là đủ tiêu chuẩn để đánh giá (Phụ lục 5).

Các bước chuẩn bị để nhuộm HMMD và đánh giá biểu hiện PD-L1:

Giới thiệu sơ lược về bộ kít 22C3 và quy trình nhuộm PD-L1:

➢ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (gọi tắt là 22C3, mã số SK006), là xét nghiệm

HMMD sử dụng kháng thể đơn dòng kháng PD-L1 chuột để phát hiện PD-L1

protein trên bệnh phẩm vùi mô trong nến của bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn.

➢ Lam hóa mô miễn dịch được thực hiện nhuộm với hệ thống nhuộm tự động

Autostainer Link48 và Roche Ventana Benchmark XT để so sánh đối chiếu,

tuân thủ theo quy trình kỹ thuật theo hướng dẫn của nhà sản xuất và tại Bộ

môn Mô phôi – Giải phẫu bệnh, Đại học Y dược TP.HCM.

Bộ kít 22C3 gồm 50 xét nghiệm, có thể thực hiện cho 15 lần chạy máy:

➢ EnVision FLEX Target Retrieval Solution, Low pH, (50×)

➢ Peroxidase-blocking Reagent

➢ Primary Antibody: Monoclonal Mouse Anti-PD-L1, Clone 22C3

➢ Negative Control Reagent

➢ Mouse LINKER

➢ Visualization Reagent-HRP

➢ DAB+ Substrate Buffer

➢ DAB+ Chromogen

➢ DAB Enhancer

➢ PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Control Cell Line Slides

Chuẩn bị chứng âm, chứng dương: Nghiên cứu chúng tôi chọn mẫu chứng

âm và chứng dương là mô Amydan theo hướng dẫn đánh giá PD-L1 theo sản

phẩm 22C3 (2020):

➢ PD-L1 dương mạnh: ở tế bào biểu mô vùng hốc.

➢ PD-L1 dương yếu đến trung bình: ở đại thực bào vùng trung tâm mầm.

➢ PD-L1 không biểu hiện: ở tế bào nội mô, nguyên bào sợi và biểu mô bề mặt.

Hình 2.3. PD-L1 bắt mạnh ở tế bào biểu mô vùng hốc (A), dương tính từ yếu

đến trung bình ở các đại thực bào vùng trung tâm mầm (B)

“Nguồn: Hướng dẫn đánh giá PD-L1 theo sản phẩm 22C3, 2020”135

Các khối nến được chọn dùng để nhuộm trong nghiên cứu này phải thỏa các

điều kiện sau:

➢ Mô u được cố định trong dung dịch formol đệm trung tính trong vòng 30-60

phút và được cố định từ 6-72 giờ. Các mẫu mô có thời gian cố định mô dưới

3 giờ không nên dùng để nhuộm và đánh giá PD-L1.

➢ Chọn mẫu mô số lượng tế bào u đầy đủ để đánh giá, tế bào u hình thái

nguyên vẹn không bị hoại tử.

➢ Các lát cắt mô phải có chiều dày từ 3-4 mm, được xử lý theo quy trình

chuyển mô tự động.

➢ Nhiệt độ của nến không vượt quá 60°C.

Các khối nến được chọn sẽ được:

➢ Cắt mỏng 3-4 µm mẫu chứng, vớt lên tiêu bản.

➢ Cắt mỏng 3-4 µm, vớt block TMA lên tiêu bản đã có mẫu chứng và tiêu bản

nhuộm H&E.

➢ Nhuộm PD-L1 IHC 22C3 pharmDx và nhuộm H&E nên được thực hiện trên

các lát cắt mỏng mô liên tiếp trên cùng một khối sáp chứa bệnh phẩm.

➢ Để ráo tiêu bản qua đêm ở nhiệt độ phòng.

➢ In nhãn hóa mô cho tiêu bản cần nhuộm.

➢ Thực hiện nhuộm HMMD dấu ấn PD-L1 (22C3).

➢ Pha kháng thể: Pha theo bảng Tỷ lệ pha kháng thể. Lưu trữ trong tủ lạnh 2-

80C.

➢ Nhuộm counterstain.

➢ Tiêu bản sau khi nhuộm HMMD xong, lấy ra rửa xà phòng cho sạch dầu.

➢ Rửa lại bằng nước cất. Rửa qua cồn 99,50 trong 30 giây.

➢ Để khô, dán tiêu bản.

➢ Đánh giá biểu hiện PD-L1 theo các bước nêu trên.

2.6.1.3. Kết cục bất lợi

Kết cục bất lợi bao gồm tái phát ở vú cùng bên khối u vú nguyên phát, ung thư vú

di căn cùng bên hoặc đối bên, di căn xa hoặc tử vong.

Kết cục bất lợi trong nghiên cứu chúng tôi là biến nhị giá, có 02 giá trị:

➢ 0_Không có kết cục bất lợi.

➢ 1_Có kết cục bất lợi.

Chúng tôi thu thập thông tin trong quá trình thu thập số liệu, dựa vào hồi cứu hồ

sơ bệnh án hoặc liên hệ bằng điện thoại.

2.6.2. Các biến độc lập

2.6.2.1. Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân:

Tuổi bệnh nhân:

➢ Dựa theo hồ sơ, bệnh án.

➢ Tính bằng hiệu số: năm phẫu thuật trừ năm sinh dương lịch.

➢ Biến thu thập được là biến liên tục, sau đó chúng tôi phân thành 02 nhóm với

ngưỡng cắt 50 tuổi dựa theo các nghiên cứu trước đó.128,130,132

✓ 0_Tuổi bệnh nhân <50 tuổi.

✓ 1_Tuổi bệnh nhân ≥50 tuổi.

Tình trạng mãn kinh:

➢ Ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án tại thời điểm phát hiện bệnh.

➢ Biến mãn kinh là biến phân nhóm, gồm 2 giá trị:

✓ 0_Chưa mãn kinh.

✓ 1_Đã mãn kinh.

➢ Chúng tôi phân thành 02 nhóm dựa theo ngưỡng cắt của các nghiên cứu trước

đó.128,136

Chỉ số khối cơ thể (BMI):

➢ Ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án, ghi nhận cân nặng và chiều cao tại thời

điểm chẩn đoán bệnh.

➢ Sau đó chúng tôi tính được chỉ số BMI và phân thành 02 nhóm:

✓ 0_<25 kg/m2.

✓ 1_≥25 kg/m2.

➢ Nghiên cứu chúng tôi chọn ngưỡng cắt 25 kg/m2 là ngưỡng cân nặng bệnh

nhân được gọi là thừa cân.

Tiền căn bệnh đái tháo đường:

➢ Ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án tại thời điểm chẩn đoán bệnh.

➢ Sau đó chúng tôi phân thành 02 nhóm:

✓ 0_Không mắc bệnh.

✓ 1_Có mắc bệnh.

Tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính:

➢ Ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án tại thời điểm chẩn đoán bệnh.

➢ Sau đó chúng tôi phân thành 02 nhóm:

✓ 0_Không mắc bệnh.

✓ 1_Có mắc bệnh.

Tình huống phát hiện bệnh:

➢ Ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án tại thời điểm chẩn đoán bệnh.

➢ Sau đó chúng tôi phân thành 02 nhóm:

✓ 0_Kiểm tra phát hiện.

✓ 1_Tự sờ thấy u

2.6.2.2. Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm giải phẫu bệnh:

Kích thước khối u:

➢ Các dữ liệu được ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án.

➢ Sau đó chúng tôi phân thành 03 nhóm dựa vào tiêu chuẩn:12

✓ 0_≤2 cm.

✓ 1_>2-≤5 cm.

✓ 2_>5 cm

Số lượng hạch di căn:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại toàn bộ các lam hạch trên lam H&E và phân thành

4 nhóm hạch theo tiêu chuẩn:12

✓ 0_Không hạch di căn.

✓ 1_1-3 hạch di căn.

✓ 2_4-9 hạch di căn.

✓ 3_≥10 hạch di căn.

Tình trạng xâm lấn mạch máu:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại toàn bộ tiêu bản H&E. Tất cả các trường hợp phát

hiện trên tiêu bản H&E có xâm lấn mạch sẽ được nhuộm HMMD CD34 để có

chẩn đoán xác định.

➢ Sau đó chúng tôi phân thành 02 nhóm:

✓ 0_Không xâm lấn mạch máu.

✓ 1_Có xâm lấn mạch máu.

Loại mô học:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại tiêu bản H&E, phân loại mô học theo bảng phân loại

của Tổ chức Y tế thế giới năm 2019.21

➢ Sau đó, nhóm nghiên cứu phân thành 02 nhóm dựa theo các nghiên cứu gần

đây:133,136

✓ 0_Loại khác.

✓ 1_Carcinôm vú xâm lấn loại không đặc hiệu (NST).

Độ mô học:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại tiêu bản H&E, phân độ mô học theo tiêu chuẩn.

➢ Độ mô học được đánh giá dựa vào hệ thống Bloom-Richardson và được cải

biên bởi Elston và Ellis (1991), áp dụng cho carcinôm vú xâm lấn (Bảng 2.4

và 2.5).39

Bảng 2.6. Đánh giá độ mô học carcinôm vú xâm lấn

Đặc điểm Tạo tuyến và ống

Tạo tuyến chiếm đa số: >75% Tạo tuyến mức độ trung bình: 10-75% Ít hoặc không tạo tuyến

Mức độ dị dạng nhân

Các tế bào kích thước nhỏ, đồng dạng Kích thước và biến biến đổi nhân mức độ vừa Kích thước và biến đổi nhân nhiều

Số lượng phân bào Thay đổi dựa vào diện tích QT của mỗi loại KHV

Tổng số điểm 3-5 6-7 8-9 Số điểm 1 2 3 1 2 3 1-3 Độ mô học Độ 1 Độ 2 Độ 3

Số lượng phân bào tùy thuộc vào đường kính và diện tích quang trường. Nghiên

cứu chúng tôi dùng kính hiển vi có đường kính là 0,44 mm và diện tích là 0,153 mm2.

Bảng 2.7. Diện tích quang trường và số lượng phân bào

Diện tích QT (mm2)

Số lượng phân bào (điểm)

Đường kính QT (mm)

0,40 0,41 0,42 0,43 0,44 0,45 0,126 0,132 0,138 0,145 0,152 0,159 1 ≤4 ≤4 ≤5 ≤5 ≤5 ≤5 2 5-9 5-9 6-10 6-10 6-11 6-11 3 ≥10 ≥10 ≥10 ≥11 ≥12 ≥12

➢ Sau đó nhóm nghiên cứu phân thành 02 nhóm dựa vào các nghiên cứu trước

đó:12130,132,136

✓ 0_Độ 1 và 2

✓ 1_Độ 3

Giai đoạn bệnh:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại toàn bộ tiêu bản H&E của bệnh nhân.

➢ Trong nghiên cứu này, chúng tôi phân giai đoạn sau mổ theo Tổ chức Y tế Thế

giới năm 2019 và Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ ấn bản lần thứ 8 năm 2019.21,42

Bảng 2.8. Đánh giá giai đoạn bệnh theo TNM

Giai đoạn bệnh Giai đoạn 0 Giai đoạn IA Giai đoạn IB Giai đoạn IIA

Giai đoạn IIB

Giai đoạn IIIA

N0 N0 N1mi N1 N0 N1 N0 N2 N1, N2 N0, N1, N2

Giai đoạn IIIB Giai đoạn IIIC Giai đoạn IV M0 Tis M0 T1/T1mi M0 T0, T1 M0 T0, T1 M0 T2 M0 T2 M0 T3 M0 T0, T1, T2 M0 T3 M0 T4 M0 Bất kể tình trạng u N3 Bất kể tình trạng u Bất kể tình trạng hạch M1

➢ Sau đó, chúng tôi phân giai đoạn thành 3 nhóm chính, vì mục đích tiên lượng

và điều trị cho bệnh nhân như sau:12

✓ 0_Giai đoạn sớm: gồm giai đoạn I, IIA hoặc nhóm nhỏ giai đoạn IIB

(T2N1).

✓ 1_Giai đoạn tiến triển tại chỗ: gồm nhóm nhỏ giai đoạn IIB (T3N0) và giai

đoạn từ IIIA-IIIC.

✓ 2_Giai đoạn tiến xa: giai đoạn IV.

2.6.2.3. Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm các dấu ấn sinh học:

Biểu hiện của ER:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại tiêu bản HMMD, đánh giá phần trăm (%) tế bào có

biểu hiện ER.

➢ Chúng tôi chọn ngưỡng cắt trong nghiên cứu chúng tôi là 1% tế bào dương

tính với ER, nghĩa là ≥1% tế bào có biểu hiện nhân khi nhuộm HMMD với

bất kỳ cường độ nào, thì gọi là dương tính:21,137

✓ 0_<1% tế bào u nào bắt màu với ER.

✓ 1_Có ≥1% tế bào u bắt máu với ER.

Đánh giá phần trăm (%) tế bào ung thư bắt màu nhân và cường độ nhân

Hình 2.4. Đánh giá biểu hiện của ER

“Nguồn: D. Hicks, 2017.”138

Biểu hiện của PR:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại tiêu bản HMMD, đánh giá phần trăm (%) tế bào có

biểu hiện PR.

➢ Chúng tôi chọn ngưỡng cắt trong nghiên cứu chúng tôi là 1% tế bào dương

tính với PR, nghĩa là ≥1% tế bào có biểu hiện nhân khi nhuộm HMMD với bất

kỳ cường độ nào, thì gọi là dương tính:21,137

✓ 0_<1% tế bào u nào bắt màu với PR.

✓ 1_Có ≥1% tế bào u bắt máu với PR.

Biểu hiện của HER2:

➢ Nhóm nghiên cứu đọc lại tiêu bản HMMD, đánh giá biểu hiện HER2.

➢ HMMD được sử dụng đầu tiên để đánh giá biểu hiện của HER2 vì chi phí phù

hợp, nhiều phòng xét nghiệm có thể thực hiện được.

➢ Nếu kết quả là HER2 dương 2+, thì được tự động chuyển qua làm tiếp thêm

xét nghiệm lai tại chỗ (FISH) hoặc D-ISH để chẩn đoán xác định.

➢ Đánh giá cường độ bắt màu thuốc nhuộm là tiêu chuẩn quan trọng trong việc

xác định biểu hiện của HER2 bằng HMMD (Hình 2.2).

Hình 2.5. Biểu hiện của HER2 trên hóa mô miễn dịch

“Nguồn Who 2019.”21

➢ Trong thực hành thường quy, người ta sử dụng các mức độ phóng đại khác

nhau của kính hiển vi quang học để đánh giá cường độ bắt màu của HER2 như

sau:21

✓ Nếu có thể phát hiện ở vật kính 2-5x: cường độ bắt màu mạnh. HER2 dương

3+: >10% tế bào u bắt màu toàn bộ chu vi màng tế bào.

✓ Nếu phát hiện ở vật kính 10-20x: cường độ bắt màu yếu đến trung bình. HER2

dương 2+: >10% tế bào u bắt màu toàn bộ chu vi màng tế bào.

✓ Nếu ở vật kính 40x chỉ thấy bắt màu nhạt hoặc không bắt màu: không bắt màu.

✓ HER2 dương 1+: bắt màu nhạt và không hoàn toàn chu vi màng tế bào của

>10% tế bào u.

✓ HER2 0: không bắt màu hoặc bắt màu nhạt và không hoàn toàn chu vi màng

tế bào của ≤10% tế bào u.

Biểu hiện của Ki-67:

➢ Ki-67 dương tính khi nhân tế bào u bắt màu nâu. Chúng tôi xác định tỷ lệ phần

trăm (%) nhân tế bào u bắt màu nâu.

➢ Nghiên cứu chúng tôi chọn ngưỡng cắt là 20% và chia chỉ số phân bào Ki-67

thành 02 nhóm:139,140

✓ 0_Biểu hiện thấp: Ki-67 <20%.

✓ 1_Biểu hiện cao: Ki-67 ≥20%.

Phân nhóm phân tử:

➢ Ung thư vú được phân nhóm phân tử dựa theo tiêu chuẩn thực hành và ứng dụng

trên thực tế lâm sàng theo Tổ chức Y tế Thế giới 2019 (Bảng 2.9).21

Bảng 2.9. Phân nhóm phân tử dựa vào một số dấu ấn sinh học

Phân nhóm lòng ống A

✓ ER+ ✓ PR+ ✓ HER2- ✓ Ki-67 thấp

Phân nhóm lòng ống B

✓ ER+ ✓ HER2- ✓ Ít nhất kèm 01 tiêu chuẩn sau:

o Ki-67 cao o PR- hoặc dương thấp Phân nhóm lòng ống B có (HER2 dương

✓ ER+ ✓ HER2+ ✓ Ki-67 bất kỳ ✓ PR bất kỳ Phân nhóm HER2+ (không thuộc phân nhóm lòng ống)

✓ HER2+ ✓ ER- ✓ PR-

Phân nhóm bộ ba âm tính

✓ ER- ✓ PR- ✓ HER2-

➢ Trong nghiên cứu chúng tôi, nhóm nghiên cứu tiến hành đọc tiêu bản HMMD và

phân thành 03 nhóm dựa theo các nghiên cứu trước đó:127,130,132

✓ 0_Phân nhóm lòng ống: gồm lòng ống A và B.

✓ 1_Phân nhóm HER2 dương.

✓ 2_Phân nhóm tam âm.

2.7. Quy trình nghiên cứu

Dựa trên hệ thống quản lý thông tin của các cơ sở nghiên cứu, chúng tôi có được

mã số của bệnh nhân. Chúng tôi tìm được danh sách bệnh nhân có chẩn đoán là

carcinôm vú xâm lấn.

Sau đó chúng tôi tiến hành mượn hồ sơ giấy hoặc hồ sơ điện tử để thu thập các

thông tin lâm sàng và thông tin bệnh học ban đầu dựa vào phiếu thu thập số liệu (phụ

lục 1). Chúng tôi sẽ có danh sách nghiên cứu ban đầu của bệnh nhân đủ tiêu chuẩn

nhận vào tại các cơ sở nghiên cứu là Bệnh viện Hùng Vương, Bệnh viện Đại học Y

dược và Bộ môn Mô phôi – Giải phẫu bệnh Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh.

Bước tiếp theo, dựa vào danh sách nghiên cứu chúng tôi tiến hành tìm lam H&E

và lam HMMD để đánh giá các biến liên quan đến giai đoạn bệnh, biến HMMD và

biến TILs. Bổ sung thông tin cần thiết vào phiếu thu thập số liệu của bệnh nhân.

Chọn khối nến chứa mô u đủ số lượng tế bào vào chất lượng đạt chuẩn tiến hành

nhuộm HMMD để đánh giá PD-L1 hoặc các dấu ấn HMMD khác còn thiếu.

Ban đầu chúng tôi đọc tất cả các lam H&E của khối u, chọn lam đại diện để thực

hiện đánh giá TILs và nhuộm HMMD để đánh giá PD-L1.

Sau đó, chúng tôi chọn khối nến và tiến hành thực hiện kỹ thuật TMA với đường

kính 5 mm.

Đọc lam HMMD để đánh giá PD-L1 và các dấu ấn khác. Bổ sung các dữ liệu liên

quan vào phiếu thu thập số liệu tương ứng.

Nhập liệu vào phần mềm trực tuyến REDCAP để quản lý thông tin và kiểm tra,

theo dõi mức độ hoàn thiện của dữ liệu nghiên cứu.

2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu

2.8.1. Quản lý thông tin và phân tích dữ liệu

Phiếu thu thập dữ liệu sau khi thu thập sẽ được nhóm nghiên cứu kiểm tra mức độ

hoàn thiện. Các thông tin còn thiếu hoặc nghi ngờ chưa chính xác sẽ được lập danh

sách và đối chiếu lại với hồ sơ bệnh án gốc. Các trường hợp nghiên cứu được ghi

nhận đầy đủ thông tin và mã hóa dữ liệu.

Số liệu được nhập bằng phần mềm EpiData phiên bản 4.6.0.4 (phần mềm miễn

phí, có chức năng kiểm tra khi đang nhập liệu) bởi nhóm nhập liệu đã được tập huấn

trước. Khoảng 10% tổng số mẫu (n = 22) cần nghiên cứu, nghiên cứu viên chính chọn

ngẫu nhiên và nhập lại lần 2 để kiểm tra mức độ chính xác của cơ sở dữ liệu so với

phiếu thu thập dữ liệu. Nếu >1% số liệu dưới dạng số bị nhập sai, chúng tôi sẽ tiến

hành kiểm tra toàn bộ số liệu đã nhập (n = 216).

Dữ liệu sau khi nhập xong sẽ được kiểm tra mức độ hợp lý dựa vào phạm vi dữ

liệu (biến định lượng), phân phối tần suất (biến định tính), cũng như kiểm tra chéo

giữa các biến. Những bất hợp lý phát hiện được trên số liệu sẽ được kiểm tra lại và

đối chiếu với phiếu thu thập số liệu. Các trường hợp này được đánh dấu để phân tích

riêng hoặc bỏ ra khi phân tích. Cuối cùng, số liệu sẽ được chuyển đổi định dạng sang

phần mềm phân tích số liệu Stata phiên bản 16.

2.8.2. Lập bảng thống kê về tần suất, tỷ lệ và liên quan giữa các biến số

2.8.2.1. Thống kê mô tả

Trung bình và độ lệch chuẩn được dùng mô tả biến định lượng (ví dụ tuổi, kích

thước khối u). Trung vị và khoảng tứ phân vị được dùng để báo cáo khi dữ liệu định

lượng có phân phối không bình thường (lệch) (ví dụ số lượng hạch di căn). Với số

liệu dạng định tính (như phân nhóm phân tử carcinôm vú, biểu hiện TILs và PD-L1)

thì tần số và tỷ lệ phần trăm được báo cáo. Để ước tính tỷ lệ biểu hiện TILs và tỷ lệ

PD-L1 trong nhóm bệnh nhân được nghiên cứu, chúng tôi tính khoảng tin cậy 95%

của tỷ lệ.

2.8.2.2. Thống kê phân tích

Để xác định mối liên quan giữa tỷ lệ biểu hiện của TILs và PD-L1 (có/không) với

các đặc điểm của lâm sàng và giải phẫu bệnh của các đối tượng nghiên cứu dạng định

tính (nhóm tuổi, phân nhóm phân tử, độ mô học) thì kiểm định Chi bình phương được

sử dụng. Khi có 25% vọng trị <5 hoặc tần số trong ô <5 thì phép kiểm chính xác

Fisher được dùng thay thế kiểm định Chi bình phương. Phương pháp hồi qui logistic

được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và khoảng tin cậy 95%

của OR. Giá trị OR được xem là có tác động (có ảnh hưởng) khi KTC 95% của OR

không đi qua 1. Các biến số có giá trị P nhỏ hơn 0,2 được phân tích sâu hơn trong hồi

quy logistic đa biến.

Vì mỗi bệnh nhân được theo dõi trong một khoảng thời gian khác nhau nên tỷ lệ

kết cục bất lợi được ước tính bằng phương pháp Kaplan–Meier để tính đến thời gian

theo dõi. Hồi quy Cox đơn biến dùng để kiểm tra mối liên quan giữa các kết cục bất

lợi và các đặc điểm lâm sàng, biểu hiện ER, PR, HER2, Ki-67, TILs và PD-L1. Các

kết quả được trình bày dưới dạng tỷ lệ rủi ro (Hazard Ratio) với khoảng tin cậy 95%

tương ứng. Các yếu tố tiên lượng tiềm năng có giá trị p nhỏ hơn 0,2 trong phân tích

đơn biến trước đó sẽ được đánh giá thêm trong phân tích hồi quy Cox đa biến. Giá trị

P<0,05 được sử dụng làm mức ý nghĩa thống kê. Tất cả các phân tích được thực hiện

bằng phần mềm Stata phiên bản 16.

2.9. Đạo đức trong nghiên cứu

Đạo đức trong nghiên cứu được thực hiện theo Tuyên ngôn Helsinki. Hội đồng

Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học, Bệnh viện Hùng Vương, TP.HCM đã phê

duyệt chấp thuận cho phép tiến hành nghiên cứu (Số: 141/HĐĐĐ-BVHV, ngày 12

tháng 01 năm 2022). Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh của Bệnh viện Hùng

Vương được cấp mã số và được chấp thuận tại các cơ sở nghiên cứu trên toàn quốc.

Tất cả dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu này được lấy từ hồ sơ y tế và các

mẫu khối mô được lưu trữ, không có liên hệ trực tiếp nào giữa các nhà nghiên cứu và

bệnh nhân, do đó yêu cầu về sự đồng ý bằng văn bản đã được Hội đồng Đạo đức

trong nghiên cứu Y sinh học cho phép không thực hiện.

Chúng tôi cam kết tuyệt đối giữ bí mật về những thông tin của bệnh nhân. Nghiên

cứu này chỉ nhằm mục đích duy nhất là nâng cao khả năng chẩn đoán, điều trị và tiên

lượng bệnh để phục vụ người bệnh và cộng đồng, không nhằm mục đích nào khác và

không gây bất kỳ tổn hại nào cho người bệnh.

Bệnh phẩm nghiên cứu là tiêu bản, các mẫu mô UTV vùi nến của bệnh nhân được

lưu trữ tại khoa GPB-TB Bệnh viện Hùng Vương, Bộ môn Mô phôi – Giải phẫu bệnh

và Bệnh viện Đại học Y Dược Tp.HCM. Bệnh nhân không phải chịu chi trả bất cứ

chi phí gì liên quan đến các xét nghiệm mà chúng tôi thực hiện trong nghiên cứu này.

Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Chúng tôi đã chọn bệnh nhân (đối tượng nghiên cứu) tại tại Khoa Giải phẫu bệnh,

Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu

bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh và Khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào,

Bệnh viện Hùng Vương, Thành phố Hồ Chí Minh vào nghiên cứu này theo sơ đồ sau:

Hình 3.1. Sơ đồ chọn bệnh nhân vào mẫu nghiên cứu

3.1. Đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của

bệnh nhân trong nghiên cứu

Nghiên cứu này đã thu nhận 263 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn nhận vào ban đầu, tại

Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; Khoa

Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh và Khoa Giải

phẫu bệnh – Tế bào, Bệnh viện Hùng Vương Thành phố Hồ Chí Minh. Các bệnh

nhân được chẩn đoán bệnh carcinôm vú xâm lấn từ tháng 4 năm 2014 đến tháng 11

năm 2022.

Tuy nhiên, khi chúng tôi tiến hành thu thập khối nến để nhuộm hóa mô miễn dịch

22C3, có 1 bệnh không còn khối mô vùi nến. Trong 262 bệnh nhân có khối nến để

nhuộm hóa mô 22C3, đã xảy ra 46 trường hợp bị trôi mất mô không thể đánh giá

được, dù đã nhuộm lại lần thứ 2 hoặc trên tiêu bản H&E không có tế bào u đủ điều

kiện để nhuộm HMMD. Bởi vì kết cục chính trong nghiên cứu này là tỷ lệ biểu hiện

của PD-L1 và TILs, cho nên chỉ có 216 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn để đưa vào phân

tích (Hình 3.1).

3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

Tuổi trung bình của các bệnh nhân là 54,4 ± 10,9 tuổi (từ 30 tuổi đến 83 tuổi) và

63% bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên (Bảng 3.1 và Hình 3.2).

Hình 3.2. Phân bố tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu

Số bệnh nhân chưa mãn kinh (50,9%) và đã mãn kinh (49,1%) gần như nhau. Có

24,5% đối tượng nghiên cứu có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥25 kg/m² và 18,1% bệnh

nhân có tiền căn mắc bệnh lý đái tháo đường (ĐTĐ) (Bảng 3.1).

Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện TILs của bệnh nhân

TILs (10%)

Đặc điểm

Tổng n (%)

P

Dương tính (>10%)

Âm tính (≤10%)

OR (KTC 95%)

Chung

216 77 (35,6)

139 (64,6)

-

Tuổi (năm)

<50

80 (37,0)

36 (45,0)

44 (55,0)

≥50

136 (63,0)

41 (30,1)

95 (69,9)

0,53 (0,30 – 0,94) 0,029

Mãn kinh

Không

110 (50,9)

50 (45,5)

60 (54,5)

Có

106 (49,1)

27 (25,5)

79 (74,5)

0,41 (0,23 – 0,73) 0,002

BMI, kg/m2

<25

163 (75,5)

67 (41,1)

96 (58,9)

≥25

53 (24,5)

10 (18,9)

43 (81,1)

0,33 (0,16 – 0,71) 0,004

Tiền căn ĐTĐ

Không

177 (81,9)

69 (39,0)

108 (61,0)

Có

39 (18,1)

8 (20,5)

31 (79,5)

0,40 (0,18 – 0,93) 0,033

Tiền căn bệnh lý tuyến vú

Không

201 (93,1)

73 (36,3)

128 (63,7)

Có

15 (6,9)

4 (26,7)

11 (73,3)

0,64 (0,20 – 2,07) 0,455

Tình huống phát hiện bệnh

Khám định kỳ 121 (56,0)

36 (29,8)

85 (70,2)

Tự phát hiện

95 (44,0)

41 (43,2)

54 (56,8)

1,79 (1,02 – 3,15) 0,042

Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và

khoảng tin cậy 95% của OR. ĐTĐ: viết tắt của đái tháo đường.

Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu này không có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành

tính (93,1%). Tỷ lệ bệnh nhân tự phát hiện u và đến khám để xác định chẩn đoán là

44% (Bảng 3.1).

3.1.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân

Đa số bệnh nhân có khối u đường kính lớn nhất từ >2 đến ≤5 cm (63,9%), tiếp đó

là nhóm bệnh nhân có đường kính khối u ≤2 cm (31%) và nhóm bệnh nhân có đường

kính khối u >5 cm chỉ chiếm 5,1%. Trong số 101 (46,8%) bệnh nhân bị di căn hạch,

có 58 bệnh nhân (57,4%) di căn từ 1-3 hạch, 23 bệnh nhân (22,8%) có 4-9 hạch di

căn và 20 bệnh nhân (19,8%) có hơn 10 hạch di căn. Phần lớn bệnh nhân (88,4%)

không có dấu hiệu xâm lấn mạch máu (Bảng 3.2).

Hình 3.3. Các dạng mô bệnh học trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Khi nghiên cứu về phương diện mô học, chúng tôi đã phát hiện rằng đa số bệnh

nhân thuộc loại mô học carcinôm vú xâm lấn loại không đặc hiệu (NST), chiếm

90,7% (196 bệnh nhân). Loại mô học khác (9,3%), gồm carcinôm dạng nhầy chiếm

12 trường hợp, các dạng còn lại rất ít (Hình 3.3 và Bảng 3.2).

Bảng 3.2. Đặc điểm giải phẫu bệnh và đặc điểm TILs của bệnh nhân

TILs (10%)

Đặc điểm

Tổng

P

Kích thước u

OR (KTC 95%) 1

≤2 >2-≤5 >5

0,81 (0,44 – 1,49) 0,506 0,90 (0,24 – 3,38) 0,877

Hạch di căn

0 1-3 4-9 ≥10

Dương tính (>10%) 26 (38,8) 47 (34,1) 4 (36,4) 40 (34,8) 20 (34,5) 8 (34,8) 9 (45,0)

Âm tính (≤10%) 41 (61,2) 91 (65,9) 7 (63,6) 75 (65,2) 38 (65,5) 15 (65,2) 11 (55,0)

67 (31,0) 138 (63,9) 11 (5,1) 115 (53,2) 58 (26,9) 23 (10,6) 20 (9,3)

0,99 (0,51 – 1,92) 0,969 1,00 (0,39 – 2,56) 0,999 1,53 (0,59 – 4,01) 0,383

Xâm lấn mạch

126 (66,0) 13 (52,0)

1 1,79 (0,77 – 4,14)

191 (88,4) 65 (34,0) 25 (11,6) 12 (48,0)

Không Có Mô học

- 0,174 -

Loại khác NST

1,33 (0,49 – 3,60) 0,581

Độ mô học Độ 1 và 2 Độ 3

1,59 (0,83 – 3,02) 0,161

20 (9,3) 196 (90,7) 166 (76,9) 50 (23,1) 166 (76,9)

6 (30,0) 71 (36,2) 55 (33,1) 22 (44,0) 56 (33,7)

14 (70,0) 125 (63,8) 111 (66,9) 28 (56,0) 110 (66,3)

48 (22,2)

20 (41,7)

28 (58,3)

1,40 (0,73 – 2,71) 0,313

Giai đoạn bệnh Giai đoạn sớm Giai đoạn tiến triển tại chỗ Giai đoạn tiến xa 2 (0,9)

1 (50,0)

1,96 (0,12 – 31,99) 0,635

Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và

khoảng tin cậy 95% của OR.

Trong nghiên cứu này, nhóm bệnh nhân có độ mô học độ 1 và độ 2 chiếm đa số

là 76,9%, nhóm có độ mô học độ 3 chiếm 23,1%. Gần 77% trong số 216 đối tượng

tham gia nghiên cứu thuộc giai đoạn sớm, 22,2% bệnh nhân thuộc giai đoạn tiến triển

tại chỗ, còn lại khoảng 1% bệnh nhân thuộc giai đoạn tiến xa (Bảng 3.2).

3.1.3. Đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

Trong nghiên cứu này, khoảng 70% đối tượng nghiên cứu có biểu hiện dương tính

với ER (ER+). Có đến 62% bệnh nhân có biểu hiện PR dương tính (PR+) và khoảng

31% bệnh nhân có HER2 dương tính (HER2+) (Bảng 3.3).

Bảng 3.3. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm TILs của bệnh nhân

TILs (10%)

Đặc điểm

Tổng

P

Biểu hiện ER

OR (KTC 95%) 1

Dương tính (>10%) 65 (30,1) 38 (58,5) 151 (69,9) 39 (25,8)

Âm tính (≤10%) 27 (415) 112 (74,2) 0,25 (0,13 – 0,46)

82 (38,0) 43 (52,4) 134 (62,0) 34 (25,4)

39 (47,6) 100 (74,6) 0,31 (0,17 – 0,55)

Âm tính Dương tính Biểu hiện PR Âm tính Dương tính Biểu hiện HER2

1 2,20 (1,21 – 3,98) 1

150 (69,4) 45 (30,0) 32 (48,5) 66 (30,6) 49 (22,7) 7 (14,3) 167 (77,3) 70 (41,9)

105 (70,0) 34 (51,5) 42 (85,7) 97 (58,1) 4,33 (1,84 – 10,20)

- <0,001 - <0,001 - 0,010 - 0,001

Âm tính Dương tính Biểu hiện Ki-67 Ki-67<20% Ki-67≥20% Phân nhóm phân tử

Lòng ống HER2 dương Tam âm

151 (69,9) 38 (25,2) 18 (66,7) 27 (12,5) 21 (55,3) 38 (17,6)

113 (74,8) 9 (33,3) 17 (44,7)

1 5,95 (2,47 – 14,35) 3,67 (1,76 – 7,68)

- <0,001 0,001

Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và

khoảng tin cậy 95% của OR.

Về đặc điểm phân nhóm phân tử, có khoảng 69,9% bệnh nhân thuộc phân nhóm

lòng ống, 17,6% thuộc phân nhóm tam âm và còn lại (12,5%) thuộc phân nhóm HER2

dương (Bảng 3.3).

3.2. Tỷ lệ biểu hiện TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc

điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu

3.2.1. Tỷ lệ biểu hiện TILs chung và ở các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

Tỷ lệ biểu hiện TILs chung dựa trên ngưỡng cắt >10% trở lên ở phụ nữ mắc bệnh

carcinôm vú xâm lấn là 35,6% (Bảng 3.1). Biểu hiện của TILs được minh họa như

sau (Hình 3.4).

Hình 3.4. A. Không có biểu hiện TILs (≤10%); B. Có biểu hiện TILs (>10%)

Nguồn: “Bệnh nhân N.T.L, A. MSL: B17-28856, H&E, x400;

B. B17-09791, H&E, x400”

Trong nhóm bệnh nhân tuổi dưới 50, tỷ lệ biểu hiện TILs là 45%. Trong nhóm

bệnh nhân tuổi từ 50 trở lên, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 30,1%. Tỷ lệ biểu hiện của

TILs trong nhóm bệnh nhân chưa mãn kinh là 45,5%, trong khi ở nhóm đã mãn kinh

là 25,5%. Bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể (BMI) ≥25 kg/m² có tỷ lệ biểu hiện TILs

là 18,9%. Tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nhóm đối tượng có chỉ số khối cơ thể (BMI)

<25 kg/m² là 41,1% (Bảng 3.1).

Bệnh nhân có tiền căn bệnh đái tháo đường (ĐTĐ), tỷ lệ biểu hiện của TILs trong

nhóm bệnh nhân này là 20,5%. Bệnh nhân không bị đái tháo đường, tỷ lệ biểu hiện

của TILs là 39%. Bệnh nhân không có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính, tỷ lệ biểu

hiện TILs là 36,3%. Bệnh nhân có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính, tỷ lệ biểu hiện

của TILs là 26,7%. Trong số bệnh nhân tự phát hiện u, tỷ lệ biểu hiện của TILs là

43,2%. Tuy nhiên, tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nhóm bệnh nhân được phát hiện

bằng kiểm tra định kỳ chỉ là 29,8% (Bảng 3.1).

3.2.2. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở các đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân

Trong nhóm bệnh nhân có đường kính ≤2 cm, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 38,8%.

Trong nhóm bệnh nhân có đường kính u từ >2 đến ≤5 cm, tỷ lệ biểu hiện của TILs là

34,1%. Trong nhóm bệnh nhân có đường kính u >5 cm, tỷ lệ biểu hiện của TILs là

36,4%. Tỷ lệ biểu hiện của TILs gần như tương đương nhau giữa nhóm không có di

căn và các nhóm có di căn hạch khác nhau, khoảng 35%. Tuy nhiên, nhóm có hơn 10

hạch di căn có tỷ lệ biểu hiện TILs cao nhất, lên đến 45% (Bảng 3.2).

Trong số bệnh nhân không có dấu hiệu xâm lấn mạch máu, tỷ lệ biểu hiện của

TILs là 34%. Tuy nhiên, tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nhóm bệnh nhân có tình trạng

xâm lấn mạch máu khá cao, chiếm 48%. Trong nhóm carcinôm vú xâm lấn dạng

NST, tỷ lệ biểu hiện TILs là 36,2%. Đối với những bệnh nhân thuộc loại mô học

khác, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 30% (Bảng 3.2).

Trong nhóm bệnh nhân có độ mô học độ 1 và 2, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 33,1%.

Nhóm bệnh nhân có độ mô học độ 3 có tỷ biểu hiện của TILs chiếm 44%. Tỷ lệ biểu

hiện của TILs ở nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm là 33,7%. Nhóm bệnh nhân giai đoạn

tiến triển tại chỗ có tỷ lệ biểu hiện của TILs là 41,7%. Có 2 bệnh nhân trong nhóm

giai đoạn tiến xa, nhưng đã có 1 (50%) bệnh nhân có biểu hiện TILs (Bảng 3.2).

3.2.3. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

Tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện với ER (ER+) là

25,8%. Đối với nhóm bệnh nhân không biểu hiện với ER (ER-), tỷ lệ biểu hiện của

TILs là 58,5%. Trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện PR (PR+), tỷ lệ biểu hiện của

TILs là 25,4%. Trong nhóm bệnh nhân không có biểu hiện PR (PR-), tỷ lệ biểu hiện

của TILs là 52,4% (Bảng 3.3).

Tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nhóm HER2 dương tính (HER2+) là 48,5%. Trong

số bệnh nhân HER2 âm tính (HER2-), tỷ lệ biểu hiện của TILs là 30%. Tỷ lệ biểu

hiện của TILs trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện Ki-67 cao (Ki-67 ≥20%) là 41,9%.

Trong khi đó, đối với nhóm bệnh nhân có biểu hiện của Ki-67 thấp (Ki-67 <20%), tỷ

lệ biểu hiện của TILs là 14,3%. Tỷ lệ biểu hiện của TILs trong phân nhóm lòng ống

là 25,2%. Trong phân nhóm tam âm, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 55,3%. Phân nhóm

HER2 dương có tỷ lệ biểu hiện của TILs là 66,7% (Bảng 3.3).

3.3. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc

điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân trong nghiên cứu

3.3.1. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 chung và ở đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 chung với ngưỡng CPS >1 trở lên là 30,1% (Bảng 3.4).

Đặc điểm biểu hiện của PD-L1 được minh họa bên dưới (Hình 3.5).

Hình 3.5. A. Không có biểu hiện PD-L1 (CPS <1); B. Biểu hiện dương tính với

PD-L1 (CPS ≥1)

Nguồn: “Bệnh nhân L.T.T.Đ, A. MSL: B17-14216, HMMD, x100;

B. B17-25864, HMMD, x400”

Trong nhóm tuổi dưới 50, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 32,5%. Trong nhóm tuổi

từ 50 trở lên, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 28,7%. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở nhóm

chưa mãn kinh là 32,7% và ở nhóm đã mãn kinh là 27,4% (Bảng 3.4).

Trong nhóm bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể ≥25 kg/m², có 22,6% có biểu hiện

với PD-L1. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong nhóm đối tượng có chỉ số khối cơ thể

<25 kg/m² là 32,5%. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân bệnh lý Đái

tháo đường là 30,8%. Trong nhóm bệnh nhân không bị Đái tháo đường, tỷ lệ biểu

hiện của PD-L1 là 29,9% (Bảng 3.4).

Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân

PD-L1 (CPS ≥1)

Đặc điểm

Tổng n (%)

P

Dương tính (CPS ≥1)

Âm tính (CPS <1)

OR (KTC 95%)

Chung

216 65 (30,1)

151 (69,9)

-

Tuổi (năm)

<50

80 (37,0)

26 (32,5)

54 (67,5)

≥50

136 (63,0)

39 (28,7)

97 (71,3)

0,84 (0,46 – 1,52) 0,554

Mãn kinh

Không

110 (50,9)

36 (32,7)

74 (67,3)

Có

106 (49,1)

29 (27,4)

77 (72,6)

0,77 (0,43 – 1,39) 0,390

BMI, kg/m2

<25

163 (75,5)

53 (32,5)

110 (67,5)

≥25

53 (24,5)

12 (22,6)

41 (77,4)

0,61 (0,30 – 1,25) 0,176

Tiền căn ĐTĐ

Không

177 (81,9)

53 (29,9)

124 (70,1)

Có

39 (18,1)

12 (30,8)

27 (69,2)

1,04 (0,49 – 2,21) 0,919

Tiền căn bệnh lý tuyến vú

Không

201 (93,1)

57 (28,4)

144 (71,6)

Có

15 (6,9)

8 (53,3)

7 (46,7)

2,89 (1,00 – 8,33) 0,050

Tình huống phát hiện bệnh

Khám định kỳ

121 (56,0)

26 (21,5)

95 (78,5)

Tự phát hiện u

95 (44,0)

39 (41,1)

56 (58,9)

2,54 (1,40 – 4,62) 0,002

Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và

khoảng tin cậy 95% của OR. ĐTĐ: viết tắt của đái tháo đường.

Trong số bệnh nhân không có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính, có 28,4% bệnh

nhân có biểu hiện PD-L1. Tỷ lệ có biểu hiện của PD-L1 trong số bệnh nhân có tiền

căn bệnh lý tuyến vú lành tính là 53,3%. Trong nhóm bệnh nhân tự phát hiện u và

đến khám, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 41,1%. Tuy nhiên, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1

trong nhóm bệnh nhân được phát hiện bằng kiểm tra định kỳ chỉ là 21,5% (Bảng 3.4).

3.3.2. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 ở đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân

Trong nhóm bệnh nhân có đường kính ≤2 cm, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 35,8%.

Trong nhóm bệnh nhân có đường kính u từ >2 đến ≤5 cm, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1

là 27,5%. Tương tự, trong nhóm bệnh nhân có đường kính >5 cm, tỷ lệ biểu hiện của

PD-L1 là 27,3%. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở nhóm bệnh nhân không có di căn là

27,8%, ở nhóm có di căn từ 1-3 hạch là 29,3%. Tuy nhiên, nhóm bệnh nhân có từ 4-

9 hạch di căn, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 39,1% và 35% đối với nhóm bệnh nhân

có số lượng hạch di căn từ 10 hạch trở lên (Bảng 3.5).

Bảng 3.5. Đặc điểm giải phẫu bệnh và biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân

PD-L1 (CPS ≥1)

Đặc điểm

Tổng

P

Kích thước u

OR (KTC 95%) 1

≤2 >2-≤5 >5

Hạch di căn

Dương tính (CPS ≥1) 24 (35,8) 38 (27,5) 3 (27,3) 32 (27,8) 17 (29,3) 9 (39,1) 7 (35,0)

67 (31,0) 138 (63,9) 11 (5,1) 115 (53,2) 58 (26,9) 23 (10,6) 20 (9,3)

0 1-3 4-9 ≥10

Xâm lấn mạch

Không Có Mô học

Âm tính (CPS <1) 43 (64,2) 100 (72,5) 0,68 (0,36 – 1,27) 0,67 (0,16 – 2,77) 8 (72,7) 83 (72,2) 1 1,08 (0,54 – 2,16) 41 (70,7) 1,67 (0,66 – 4,23) 14 (60,9) 1,40 (0,51 – 3,82) 13 (65,0) 1 134 (70,2) 1,11 (0,45 – 2,71) 17 (68,0) 1 14 (70,0) 137 (69,9) 1,00 (0,37 – 2,74)

Loại khác NST/NOS Độ mô học Độ 1 và 2 Độ 3

191 (88,4) 57 (29,8) 8 (32,0) 25 (11,6) 6 (30,0) 59 (30,1) 44 (26,5) 21 (42,0) 46 (27,7)

20 (9,3) 196 (90,7) 166 (76,9) 50 (23,1) 166 (76,9)

122 (73,5) 29 (58,0) 120 (72,3)

1 2,01 (1,04 – 3,88) 1

- 0,227 0,582 - 0,838 0,282 0,515 - 0,825 - 0,992 - 0,038 -

48 (22,2)

18 (37,5)

30 (62,5)

1,57 (0,80 - 308)

0,194

2 (0,9)

1 (50,0)

2,61 (0,16 – 42,58) 0,501

Giai đoạn bệnh Giai đoạn sớm Giai đoạn tiến triển tại chỗ Giai đoạn tiến xa

Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và

khoảng tin cậy 95% của OR.

Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong số bệnh nhân không có dấu hiệu xâm lấn mạch

máu là 29,8%. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân có tình trạng xâm

lấn mạch là 32%. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 trong nhóm carcinôm vú xâm lấn dạng NTS

là 30,1%. Đối với những bệnh nhân thuộc loại mô học khác, tỷ lệ biểu hiện của PD-

L1 cũng là 30% (Bảng 3.5).

Trong nhóm bệnh nhân có độ mô học độ 1 và độ 2, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là

26,5%. Trong nhóm có độ mô học độ 3, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 chiếm 42%. Tỷ lệ

biểu hiện của PD-L1 ở nhóm giai đoạn sớm là 27,7%. Nhóm bệnh nhân giai đoạn

tiến triển tại chỗ có tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 37,5%. Có 1 bệnh nhân (50%) có

biểu hiện PD-L1 trong nhóm bệnh nhân có giai đoạn tiến xa (Bảng 3.5).

3.3.3. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện dương tính với ER

là 25,2%. Đối với nhóm bệnh nhân không biểu hiện với ER, tỷ lệ biểu hiện của PD-

L1 là 41,5%. Trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện PR dương tính, tỷ lệ biểu hiện của

PD-L1 là 25,4%. Trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện PR-, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1

là 37,8% (Bảng 3.6).

Trong nhóm đối tượng có HER2 dương tính, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 31,8%.

Trong số bệnh nhân HER2 âm tính, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 29,3%. Tỷ lệ biểu

hiện của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện với Ki-67 ≥20% là 34,1%. Trong

khi đó, đối với nhóm bệnh nhân có biểu hiện của Ki-67 <20%, tỷ lệ biểu hiện của

PD-L1 là 16,3% (Bảng 3.6).

Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 trong phân nhóm lòng ống là 24,5%. Trong phân nhóm

tam âm, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 47,4%. Phân nhóm HER2 dương có tỷ lệ biểu

hiện của PD-L1 là 37%. Trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện TILs >10%, tỷ lệ biểu

hiện PD-L1 là 59,7%. Trong khi đó, tỷ lệ biểu hiện PD-L1 chỉ có 13,7% trong nhóm

bệnh nhân có biểu hiện TILs ≤10% (Bảng 3.6).

Bảng 3.6. Đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm PD-L1 của bệnh nhân

PD-L1 (CPS ≥1)

Đặc điểm

Tổng

P

Biểu hiện ER

OR (KTC 95%) 1

Âm tính (CPS <1) 38 (58,5) 113 (74,8) 0,47 (0,26 – 0,88) 0,017

51 (62,2) 100 (74,6) 0,56 (0,31 – 1,01) 0,054

Âm tính Dương tính Biểu hiện PR Âm tính Dương tính Biểu hiện HER2

1,12 (0,60 – 2,10) 0,714

106 (70,7) 45 (68,2) 41 (83,7) 110 (65,9) 2,66 (1,17 – 6,04) 0,020

Âm tính Dương tính Biểu hiện Ki-67 Ki-67<20% Ki-67≥20%

Phân nhóm phân tử

1,81 (0,76 – 4,30) 0,178 2,77 (1,33 – 5,79) 0,007

Lòng ống HER2 dương Tam âm TILs (10%)

Dương tính (CPS ≥1) 27 (41,5) 38 (25,2) 31 (37,8) 34 (25,4) 44 (29,3) 21 (31,8) 8 (16,3) 57 (34,1) 37 (24,5) 10 (37,0) 18 (47,4) 19 (13,7) 46 (59,7)

114 (75,5) 17 (63,0) 20 (52,6) 120 (86,3) 31 (40,3) 9,37 (4,82 – 18,22) <0,001

65 (30,1) 151 (69,9) 82 (38,0) 134 (62,0) 150 (69,4) 66 (30,6) 49 (22,7) 167 (77,3) 151 (69,9) 27 (12,5) 38 (17,6) - -

≤10% >10%

Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và

khoảng tin cậy 95% của OR.

3.4. Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải

phẫu bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và đặc điểm kết cục bất lợi của bệnh

nhân trong nghiên cứu

3.4.1. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu

bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

3.4.1.1. Mối liên quan đơn biến giữa biểu hiện của TILs với các đặc điểm lâm

sàng của bệnh nhân

Chúng tôi tìm thấy biểu hiện của TILs có mối liên quan thuận với những bệnh

nhân tự phát hiện hiện u (P = 0,042) (Bảng 3.1).

Biểu hiện của TILs có mối liên quan nghịch với bệnh nhân tuổi ≥50 (P = 0,029),

bệnh nhân đã mãn kinh (P = 0,002), BMI ≥25 kg/m2 (P = 0,004), bệnh nhân có tiền

căn bệnh đái tháo đường (P = 0,033) (Bảng 3.1).

Chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện của

TILs và tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính (P = 0,455) (Bảng 3.1).

3.4.1.2. Mối liên quan đơn biến giữa biểu hiện của TILs với các đặc điểm giải

phẫu bệnh của bệnh nhân

Chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa kích thước u,

hạch di căn, xâm lấn mạch máu, loại mô học, độ mô học và giai đoạn bệnh với biểu

hiện của TILs. Tất cả các giá trị P đều >0,05 (Bảng 3.2).

3.4.1.3. Mối liên quan đơn biến giữa biểu hiện của TILs với các đặc điểm dấu

ấn sinh học của bệnh nhân

Biểu hiện của TILs có mối liên quan thuận với bệnh nhân có biểu hiện HER2

dương tính (P = 0,01), bệnh nhân có biểu hiện Ki-67 ≥20% (P = 0,001), bệnh nhân

thuộc phân nhóm phân tử tam âm (P = 0,001) và phân nhóm phân tử HER2 dương (P

< 0,001) (Bảng 3.3).

Chúng tôi tìm thấy mối liên quan nghịch của bệnh nhân có biểu hiện ER+ (P

<0,001), biểu hiện của PR dương tính (P <0,001) với biểu hiện của TILs (Bảng 3.3).

3.4.1.4. Mối liên quan đa biến giữa biểu hiện TILs với đặc điểm lâm sàng, giải

phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

Biểu hiện TILs có mối liên quan thuận giữa biểu hiện của TILs với biểu hiện của

Ki-67 ≥20% (P = 0,029), phân nhóm phân tử HER2 dương (P <0,001) và phân nhóm

phân tử tam âm (P = 0,003) (Bảng 3.7).

Chúng tôi tìm thấy mối liên quan nghịch giữa biểu hiện của TILs và tình trạng

mãn kinh (P = 0,01), chỉ số khối cơ thể (P = 0,003) (Bảng 3.7).

Bảng 3.7. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các

đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện TILs

TILs (10%)

Đặc điểm

OR (KTC 95%)

P

Tình trạng mãn kinh

Không

Có

0,43 (0,23 – 0,81)

0,010

Chỉ số khối cơ thể, kg/m2

<25

≥25

0,29 (0,13 – 0,66)

0,003

Biểu hiện Ki-67 Ki-67 <20% Ki-67 ≥20%

Phân nhóm phân tử

Lòng ống HER2 dương Tam âm

1 2,78 (1,11 – 6,96) 1 5,9 (2,2 – 15,5) 3,4 (1,5 – 7,6)

- 0,029 - <0,001 0,003

Phương pháp hồi qui logistic được dùng phân tích hồi quy đa biến

3.4.2. Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm lâm sàng, giải

phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

3.4.2.1. Mối liên quan đơn biến giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm lâm

sàng của bệnh nhân

Chúng tôi tìm thấy mối liên quan thuận giữa biểu hiện PD-L1 với bệnh nhân có

tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính (P = 0,05) và bệnh nhân tự phát hiện khối u (P =

0,002) (Bảng 3.4).

Chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện của

PD-L1 với tuổi, tình trạng mãn kinh, BMI và tiền căn đái tháo đường. Tất cả giá trị

P đều >0,05 (Bảng 3.4).

3.4.2.2. Mối liên quan đơn biến giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm giải

phẫu bệnh của bệnh nhân

Chúng tôi tìm thấy mối liên quan thuận giữa biểu hiện PD-L1 với độ mô học của

khối u (P = 0,038) (Bảng 3.5).

Chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện của

PD-L1 với kích thước khối u, số lượng hạch di căn, loại mô học, độ mô học và giai

đoạn bệnh của bệnh nhân. Tất cả giá trị P đều >0,05 (Bảng 3.5).

3.4.2.3. Mối liên quan đơn biến giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm dấu ấn

sinh học của bệnh nhân

Chúng tôi tìm thấy mối liên quan nghịch của bệnh nhân biểu hiện ER+ (P <0,017).

Biểu hiện của PD-L1 có mối liên quan thuận với bệnh nhân có biểu hiện Ki-67 ≥20%

(P = 0,02), phân nhóm phân tử tam âm (P = 0,007) và bệnh nhân có biểu hiện TILs

>10% (P <0,001) (Bảng 3.6).

Chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện của

PD-L1 với tình trạng biểu hiện của PR, tình trạng biểu hiện của HER2 và phân nhóm

phân tử HER2 dương. Tất cả giá trị P đều >0,05 (Bảng 3.6).

3.4.2.4. Mối liên quan đa biến giữa biểu hiện PD-L1 với đặc điểm của bệnh

nhân

Khi phân tích đa biến, biểu hiện PD-L1 có mối liên quan thuận với bệnh nhân có

tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính (P = 0,001), tự phát hiện u (p = 0,013) và có biểu

hiện của TILs >10% (P <0,001) (Bảng 3.8).

Bảng 3.8. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh và các

đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân với biểu hiện của PD-L1

PD-L1 (CPS ≥1)

Đặc điểm

Tiền căn có bệnh lý tuyến vú

Không Có

Tình huống phát hiện bệnh

Tầm soát Tự phát hiện u

TILs (10%)

≤10% >10%

OR (KTC 95%) - 1 5,82 (1,68 – 20,13) - 1 2,41 (1,21 – 4,81) - 1 10,46 (5,13 – 21,33)

P - - 0,005 - - 0,013 - - <0.001

Phương pháp hồi qui logistic được dùng phân tích hồi quy đa biến.

3.4.3. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với biểu hiện TILs, PD-L1 và đặc điểm

lâm sàng, giải phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

3.4.3.1. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với các đặc điểm lâm sàng bệnh nhân

Trong số 216 bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi, có 204 bệnh nhân ghi

nhận được thời gian theo dõi. Thời gian theo dõi trung bình là 44,5 tháng (dao động

từ 5,2 - 100,7 tháng) (Hình 3.6).

Hình 3.6. Phân bố thời gian theo theo dõi bệnh nhân (n = 204)

Trong số 204 bệnh nhân này, tỷ lệ kết cục bất lợi tích lũy trong 5 năm là 12,7%

và tỷ lệ tích lũy trong 8 năm là 31,7% (Hình 3.7). Kết cục bất lợi là bệnh nhân có ít

nhất một kết cục bất lợi trong suốt thời gian theo dõi, bao gồm tái phát ở vú cùng bên

khối u vú nguyên phát, ung thư vú xâm lấn đối bên, di căn hạch thượng đòn cùng bên

hoặc đối bên, di căn xa hoặc tử vong (Bảng 3.9).

Hình 3.7. Tỷ lệ kết cục bất lợi của bệnh nhân theo thời gian

Độ tuổi trung bình của bệnh nhân (n =204) là 54,4 ± 10,9 tuổi, với phần lớn

(64,2%) từ 50 tuổi trở lên và gần một nửa trong số họ đã mãn kinh. Tỷ lệ kết cục bất

lợi trong nhóm bệnh nhân <50 tuổi là 8,2%, trong nhóm bệnh nhân ≥50 là 15,3%.

Bệnh nhân chưa mãn kinh có tỷ lệ kết cục bất lợi là 11,3%, bệnh nhân đã mãn kinh

tỷ lệ có kết cục bất lợi là 14,3% (Bảng 3.9).

Khoảng một phần tư (24%) bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể từ 25 kg/m2 trở lên.

Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân có BMI <25 kg/m2 là 12,3%, trong nhóm

bệnh nhân BMI ≥ 25 kg/m2 là 14,3% (Bảng 3.9).

Bảng 3.9. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm lâm sàng bệnh nhân

Kết cục bất lợi

Tổng n (%)

Đặc điểm (n = 204)

P

HR (KTC 95%)

Có (n=26, 12,7%) n (%)

Không (n=178, 87,3%) n (%)

Tuổi (năm)

54,4 (±10,9) 51,4 (±10,7) 56,2 (±10,9) 1,02 (0,98 – 1,06) 0,284 67 (91,8) 111 (84,7) 1,70 (0,68 – 4,23) 0,256

<50 ≥50

- -

- 1

Mãn kinh Không Có

BMI, kg/m2

<25 ≥25

1,25 (0,53 – 2,99) 0,612

TC đái tháo đường

- 1

- -

Không Có

1,99 (0,86 – 4,58) 0,108

TC bệnh lý tuyến vú

73 (35,8) 131 (64,2) - 106 (52,0) 98 (48,0) 23,5 (3,0) 155 (76,0) 49 (24,0) - 166 (81,4) 38 (18,6) - 191 (93,6)

6 (8,2) 20 (15,3) - 12 (11,3) 14 (14,3) 23,6 (2,4) 19 (12,3) 7 (14,3) - 18 (10,8) 8 (21,1) - 23 (12,0)

- 94 (88,7) 84 (85,7) 1,27 (0,59 – 2,76) 0,542 23,5 (3,1) 1,01 (0,88 – 1,15) 0,913 136 (87,7) 42 (85,7) - 148 (89,2) 30 (78,9) - 168 (88,0)

- -

Không Có

13 (6,4)

3 (23,1)

10 (76,9)

0,068

- 1 3,12 (0,92 – 10,57) -

Tình huống phát hiện bệnh

Khám định kỳ Tự phát hiện u

116 (56,9) 88 (43,1)

12 (10,3) 14 (15,9)

104 (89,7) 74 (84,1)

1,64 (0,76 – 3,57) 0,209

Phương pháp hồi quy Cox dùng để phân tích mối tương quan đơn biến; TC: viết tắt của tiền căn

Ngoài ra, 18,6% bệnh nhân có tiền căn bệnh đái tháo đường và 6,4% có tiền căn

bệnh lý tuyến vú lành tính. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân không có tiền

căn ĐTĐ là 10,8%, trong nhóm bệnh nhân có tiền căn ĐTĐ là 21,1%. Tỷ lệ kết cục

bất lợi trong nhóm bệnh nhân không có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính là 12%,

trong nhóm bệnh nhân có tiền căn bệnh lý tuyến vú là 23,1% (Bảng 3.9).

Có đến 43,1% phụ nữ tự phát hiện ra khối u và đến khám phát hiện bệnh. Tỷ lệ

kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân khám định kỳ là 10,3%, trong nhóm bệnh nhân

tự phát hiện u là 15,9%. (Bảng 3.9).

Tuy nhiên, tỷ lệ kết cục bất lợi không khác biệt có ý nghĩa thống kê (P >0,05) đối

với các đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân (Bảng 3.9).

3.4.3.2. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm giải phẫu bệnh của

bệnh nhân

Hầu hết bệnh nhân (94,6%) có đường kính khối u từ 5 cm trở xuống. Tỷ lệ kết cục

bất lợi trong nhóm bệnh nhân có đường kính khối u ≤2 cm là 7,8%, đường kính khối

u >2 - ≤5 cm là 14% và trong nhóm bệnh nhân có đường kính khối u >5 cm là 27,3

% (Bảng 3.10).

Bảng 3.10. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm giải phẫu bệnh của

bệnh nhân

Kết cục bất lợi

Tổng

Đặc điểm (n = 204)

P

HR (KTC 95%)

Kích thước u

- 1

- -

≤2 >2-≤5 >5

1,80 (0,67 – 4,84) 0,247 3,71 (0,89 – 15,55) 0,073

- 1

- -

Di căn hạch Không Có

2,84 (1,23 – 6,54) 0,014

Xâm lấn mạch

- 1

- -

0,76 (0,18 – 3,23) 0,712

Không Có Mô học

Loại khác NST

- - - - 1

- - - - -

Độ mô học Độ 1 và 2 Độ 3

1,16 (0,49 - 2.,6) 0,739

- 64 (31,4) 129 (63,2) 11 (5,4) - 108 (52,9) 96 (47,1) - 182 (89,2) 22 (10,8) - 18 (8,8) 186 (91,2) - 157 (77,0) 47 (23,0) -

Giai đoạn bệnh

Có (n=26, 12,7%) n (%) - 5 (7,8) 18 (14,0) 3 (27,3) - 8 (7,4) 18 (18,8) - 24 (13,2) 2 (9,1) - 0 (0) 26 (14,0) - 19 (12,1) 7 (14,9) - 16 (10,3)

Không (n=178, 87,3%) n (%) - 59 (92,2) 111 (86,0) 8 (72,7) - 100 (92,6) 78 (81,3) - 158 (86,8) 20 (90,9) - 18 (100) 160 (86,0) - 138 (87,9) 40 (85,1) - 140 (89,7)

- 1

- -

8 (17,4)

38 (82,6)

1,82 (0,78 – 4,27) 0,167

46 (22,5)

2 (100)

0 (0)

10,26 (2,32 – 45,28) 0,002

2 (1,0)

Giai đoạn sớm 156 (76,5) Giai đoạn tiến triển tại chỗ Giai đoạn tiến xa

Phương pháp hồi quy Cox dùng để phân tích mối tương quan đơn biến

Di căn hạch bạch huyết hiện diện ở gần một nửa (47,1%) số bệnh nhân được chẩn

đoán. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân không có di căn hạch là 7,4%, trong

nhóm bệnh nhân có di căn hạch là 18,8% (Bảng 3.10).

Loại mô học phổ biến nhất là carcinôm vú xâm lấn dạng NST, chiếm 91,2%

(n=186) trường hợp. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân có loại mô học NST

là 14%, trong nhóm bệnh nhân thuộc nhóm mô học khác chưa xuất hiện kết cục bất

lợi (Bảng 3.10).

Phần lớn độ mô học là độ 1 hoặc độ 2 (77%) và sự xâm lấn mạch máu quanh khối

u được tìm thấy ở 10,8% (n=22) bệnh nhân. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh

nhân có độ mô học độ 1 hoặc 2 là 12,1%, trong nhóm bệnh nhân có độ mô học độ 3

là 14,9%. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân không có xâm lấn mạch máu là

13,2%, trong nhóm bệnh nhân có xâm lấn mạch máu là 9,1% (Bảng 3.10).

Phần lớn bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn đầu (76,5%) hoặc tiến triển

tại chỗ (22,5%), trong khi chỉ một tỷ lệ nhỏ (1%) được chẩn đoán bệnh ở giai đoạn

tiến xa. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm là 10,3%, giai đoạn

tiến triển tại chỗ là 17,4% và giai đoạn tiến xa là 100% (Bảng 3.10).

Chúng tôi tìm thấy mối liên quan thuận giữa kết cục bất lợi với giai đoạn bệnh

(giai đoạn tiến xa, P = 0,002) và tình trạng có di căn hạch (P = 0,014). Không có mối

liên quan có ý nghĩa thống kê (P >0,05) giữa kết cục bất lợi với kích thước u, tình

trạng xâm lấn mạch máu, loại mô học và độ mô học (Bảng 3.10).

3.4.3.3. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm dấu ấn sinh học của

bệnh nhân

Tỷ lệ biểu hiện ER+, PR+ và Ki-67 ≥20% lần lượt là 72,1% (n=147), 63,7%

(n=130) và 76% (n=155). Tuy nhiên, biểu hiện HER2 dương tính (HER2 dương 3+

hoặc FISH cho thấy tình trạng khuyếch đại HER2) chỉ chiếm 30,9% (n=63) bệnh

nhân. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân ER+ là 10,2%, trong nhóm bệnh

nhân ER- là 19,3% (Bảng 3.11).

Bảng 3.11. Mối liên quan giữa kết cục bất lợi với đặc điểm dấu ấn sinh học của

bệnh nhân

Kết cục bất lợi

Tổng

Đặc điểm (n = 204)

P

HR (KTC 95%)

Biểu hiện ER

- 1

- -

0,53 (0,24 – 1,15) 0,109

- 1

- -

0,59 (0,27 – 1,29) 0,186

Âm tính Dương tính Biểu hiện PR Âm tính Dương tính Biểu hiện HER2

- 1

- -

0,84 (0,35 – 2,00) 0,691

- 1

- -

Âm tính Dương tính Biểu hiện Ki-67 Ki-67<20% Ki-67≥20%

1,66 (0,57 – 4,82) 0,352

- 57 (27,9) 147 (72,1) - 74 (36,3) 130 (63,7) - 141 (69,1) 63 (30,9) - 49 (24,0) 155 (76,0) -

Có (n=26, 12,7%) n (%) - 11 (19,3) 15 (10,2) - 13 (17,6) 13 (10,0) - 19 (13,5) 7 (11,1) - 4 (8,2) 22 (14,2) -

Không (n=178, 87,3%) n (%) - 46 (80,7) 132 (89,8) - 61 (82,4) 117 (90,0) - 122 (86,5) 56 (88,9) - 45 (91,8) 133 (85,8) -

Phân nhóm phân tử

Lòng ống HER2 dương Tam âm

1,39 (0,40 – 4,84) 0,601 2,67 (1,13 – 6,29) 0,025

Biểu hiện PD-L1

- 1

- -

CPS <1 CPS ≥1

1,35 (0,59 – 3,07) 0,474

Biểu hiện TILs

- 1

- -

15 (9,9) 3 (15,0) 8 (25,0) - 17 (12,1) 9 (14,1) - 16 (12,3) 10 (13,5)

≤10% >10%

137 (90,1) 17 (85,0) 24 (75,0) - 123 (87,9) 55 (85,9) - 114 (87,7) 64 (86,5)

1,06 (0,48 – 2,33) 0,889

152 (74,5) 20 (9,8) 32 (15,7) - 140 (68,6) 64 (31,4) - 130 (63,7) 74 (36,3) Phương pháp hồi quy Cox dùng để phân tích mối tương quan đơn biến

Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân PR+ là 10%, trong nhóm bệnh nhân

PR- là 17,6%. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân HER2+ là 11,1%, trong

nhóm bệnh nhân HER2- là 13,5%. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân Ki-67

<20% là 8,2%, trong nhóm bệnh nhân Ki-67 ≥20% là 14,2% (Bảng 3.11).

Phân nhóm phân tử trong lòng chiếm 74,5% tổng số bệnh nhân, trong khi phân

nhóm tam âm và phân nhóm HER2 dương lần lượt là 9,8% và 15,7%. Biểu hiện của

TILs và PD-L1 lần lượt là 36,3% và 31,4%. Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh

nhân thuộc phân nhóm phân tử lòng ống là 9,9%, trong nhóm phân tử HER2+ là 15%

và trong nhóm bệnh nhân thuộc phân nhóm tam âm là 25% (Bảng 3.11).

Tỷ lệ kết cục bất lợi trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 (CPS ≥1) là 14,1%,

trong nhóm bệnh nhân không biểu hiện PD-L1 (CPS <1) là 12,1%. Tỷ lệ kết cục bất

lợi trong nhóm bệnh nhân có biểu hiện TILs >10% là 13,5%, trong nhóm bệnh nhân

biểu hiện TILs ≤10% là 12,3% (Bảng 3.11).

Chúng tôi tìm thấy mối liên quan thuận giữa kết cục bất lợi với bệnh nhân thuộc

phân nhóm phân tử tam âm (P = 0,025). Không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

(P >0,05) giữa kết cục bất lợi với biểu hiện của ER, PR, HER2, Ki-67, PD-L1 và

TILs (Bảng 3.11).

3.4.3.4. Mối liên quan đa biến giữa kết cục bất lợi với đặc điểm lâm sàng, giải

phẫu bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

Hình 3.8. Mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố liên quan đến kết cục

bất lợi của bệnh nhân

Khi tiến hành phân tích đa biến, chúng tôi ghi nhận có mối liên quan thuận giữa

tỷ lệ kết cục bất lợi của những bệnh nhân với đặc điểm giai đoạn bệnh, tình trạng di

căn hạch và phân nhóm phân tử. Bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa có nguy cơ có kết cục

bất lợi cao hơn gấp 7,5 lần (HR = 7,48, KTC 95% 1,55 - 36,10, P = 0,012) so với

bệnh nhân ở giai đoạn sớm. Ngoài ra, những bệnh nhân có tình trạng di căn hạch cao

hơn gần 4 lần so với (HR = 3,73, KTC 95% 1,36 - 10,22, P = 0,011) so với những

bệnh nhân không có tình trạng di căn hạch. Những bệnh nhân thuộc phân nhóm phân

tử tam âm có tỷ lệ kết cục bất lợi cao hơn gần 5 lần so với bệnh nhân thuộc phân

nhóm phân tử lòng ống (HR = 4,60, KTC 95% 1,81 - 11,70, P = 0,001) (Hình 3.8).

Chương 4. BÀN LUẬN

4.1. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn

Đối với carcinôm vú xâm lấn, việc phân tích và đánh giá biểu hiện của TILs và

PD-L1 đóng vai trò quan trọng trong tiên lượng và chọn phương pháp điều trị cho

bệnh nhân. Tuy nhiên, việc áp dụng thực tế của TILs và PD-L1 vẫn chưa được thực

hiện một cách hệ thống trong dân số châu Á, đặc biệt là ở bệnh nhân các nước khu

vực Đông Nam Á.

Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ biểu hiện TILs trong nghiên cứu của chúng tôi với các

nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Tác giả

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm

Ngưỡng cắt

Cha YJ141

Hàn Quốc

ST

≥60%

220

23,2

PT

≥60%

220

27,6

3.771

Denkert C127

Đức

ST

≥11%

55,5

Hwang HW136

Hàn Quốc

ST

≥50%

248

23,0

Feng J133

Trung Quốc

PT

>10%

607

36,1

Pujani M134

Ấn Độ

ST & PT

101

75,2

≥10%

45,6

>50%

Guo H132

Hoa Kỳ

TMA

345

27,2

≥11%

Chúng tôi

Việt Nam

TMA

216

35,6

>10%

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Nghiên cứu này là nghiên cứu đầu tiên đánh giá biểu hiện TILs và PD-L1 trên dân

số phụ nữ Việt Nam bị carcinôm vú xâm lấn, cho thấy tỷ lệ biểu hiện của TILs và

PD-L1 khá phổ biến. Hơn nữa, chúng tôi cũng đã phát hiện nhiều yếu tố quan trọng

ảnh hưởng đến biểu hiện của TILs và PD-L1 trong dân số này. Kết quả nghiên cứu

này có thể giúp chúng ta hiểu sâu hơn về biểu hiện của TILs và PD-L1 ở bệnh lý ung

thư vú trong cộng đồng Việt Nam. Ngoài ra, khi áp dụng vào thực hành, đặc điểm

biểu hiện của TILs và PD-L1 có thể cung cấp thông tin hữu ích cho việc lựa chọn

phương pháp điều trị phù hợp cho đối tượng bệnh nhân này.

Tuy tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nghiên cứu này tương tự như nhiều nghiên cứu

trước đó, nhưng tỷ lệ biểu hiện này thay đổi đáng kể giữa các dân số nghiên cứu khác

nhau.127,128,136 Các nghiên cứu trước đây cho thấy tỷ lệ biểu hiện của TILs dao động

từ 26,5% - 44,5% với ngưỡng cắt 10% - 11%133,134 và từ 5% - 26% khi sử dụng

ngưỡng cắt 50% - 60% (Bảng 4.1).70,130,136 Cụ thể, trong nghiên cứu của tác giả Cha

YJ141 trên 220 bệnh phẩm carcinôm vú xâm lấn của dân số người Hàn Quốc, tỷ lệ

biểu hiện của TILs lần lượt là 23,2% đối với các mẫu bệnh phẩm sinh thiết và 27,6%

đối với mẫu bệnh phẩm mổ.141 Trong nghiên cứu khác của tác giả Pujani M134 trên

101 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn ở Ấn Độ, tỷ lệ biểu hiện của TILs đạt 45,6%.134

Sự khác biệt về biểu hiện của TILs trong các dân số nghiên cứu này có thể là do

sự khác biệt về đặc điểm của dân số nghiên cứu, phương pháp đánh giá TILs, ngưỡng

cắt TILs khác nhau, bệnh phẩm nghiên cứu là mẫu sinh thiết, mẫu TMA hoặc mẫu

bệnh phẩm mổ, thậm chí có thể do sự khác biệt xảy ra giữa chính bản thân các nhà

mô bệnh học khi thực hiện quá trình đánh giá biểu hiện của TILs.127,132-134,136,141 Mặc

dù có sự khác biệt này, nhưng tính phổ biến về tỷ lệ biểu hiện của TILs trong các

nghiên cứu trước đó và trong nghiên cứu này, cũng như vai trò quan trọng của biểu

hiện TILs đối với giá trị tiên lượng và tiên đoán của bệnh lý carcinôm vú xâm lấn đã

được chứng minh trong các nghiên cứu trước đây,127,132-134,136,141 cho nên việc đánh

giá TILs nên xem xét thực hiện và áp dụng một cách thường quy trong thực hành

hàng ngày.

4.2. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn

Bảng 4.2. So sánh tỷ lệ biểu hiện PD-L1 trong nghiên cứu của chúng tôi với các

nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Tác giả

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia

Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

Matikas A15

Tổng hợp

Tổng hợp

10.404

24,0

Tế bào u

33,0

Tế bào miễn dịch

25,0

Tế bào u & miễn dịch

Hàn Quốc

H-score

PT

Park IH142

153

48,4

Biểu hiện thấp 1+

163

51,6

Biểu hiện cao 2+, 3+

Trung Quốc

>5% tế bào

ST

Qin T129

870

21,7

Trung Quốc

PT

H-score

Li Z143

501

46,1

Hoa Kỳ

TMA

CPS ≥1

Guo H132

345

20,6

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

Chúng tôi

216

30,1

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Tương tự với đặc điểm biểu hiện của TILs, chúng tôi cũng phát hiện rằng biểu

hiện của PD-L1 trên dân số carcinôm vú xâm lấn ở người Việt Nam khá phổ biến.

Kết quả nghiên cứu này cũng tương tự như nhiều nghiên cứu trước đó (Bảng 4.2).

Tuy nhiên, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 cũng thay đổi khá lớn giữa các nghiên cứu khác

nhau.129,132,142,143 Sự khác biệt này có thể là do các nghiên cứu đã sử dụng nhiều loại

kháng thể kháng PD-L1 khác nhau, phương pháp xác định ngưỡng cắt dương tính của

PD-L1 khác nhau, cũng như các loại bệnh phẩm được sử dụng trong nghiên cứu khác

nhau (ví dụ như mô sinh thiết, mô TMA, hay mẫu bệnh phẩm phẫu

thuật).15,129,132,142,143

Ví dụ, trong nghiên cứu của tác giả Qin T129 tại Trung Quốc với dân số nghiên

cứu là 870, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 21,7%.129 Trong một nghiên cứu khác của

tác giả Park IH142 với 316 đối tượng nghiên cứu người Hàn Quốc, tỷ lệ biểu hiện của

PD-L1 là 51,6%.142 Trong nghiên cứu của tác giả Guo H132 ở 345 bệnh nhân Hoa Kỳ

với ngưỡng cắt CPS ≥1, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 20,6%. Tuy nhiên, với những

giá trị được ghi nhận từ các nghiên cứu trước và nghiên cứu của chúng tôi, có thể

thấy biểu hiện của PD-L1 có thể là dấu ấn tiềm năng trên dân số carcinôm vú xâm

lấn người Việt Nam.

4.3. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc điểm lâm sàng,

giải phẫu bệnh, các đặc điểm dấu ấn sinh học và kết cục bất lợi của bệnh nhân

4.3.1. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu

bệnh và các đặc điểm dấu ấn sinh học của bệnh nhân

4.3.1.1. Mối liên quan giữa đặc điểm biểu hiện của TILs với đặc điểm lâm sàng

của bệnh nhân

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với tuổi bệnh nhân

Chúng tôi tìm thấy biểu hiện TILs có liên quan có ý nghĩa thống kê với tuổi bệnh

nhân (P = 0,029). Biểu hiện của TILs có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân dưới 50

tuổi và nhóm bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên. Trong nhóm bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên,

biểu hiện của TILs ít hơn 47% so với nhóm bệnh nhân dưới 50 tuổi. Sự khác biệt về

biểu hiện của TILs ở những bệnh nhân có độ tuổi khác nhau có thể là do bản thân của

hệ thống miễn dịch của cơ thể họ khác nhau khi ở các độ tuổi khác nhau.144,145 Chính

vì vậy, chúng ta nên ghi nhận và tìm hiểu mối liên quan của các bệnh lý đi kèm với

bệnh nhân trong bối cảnh của bệnh lý ung thư vú.

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với tuổi của bệnh nhân được ghi nhận khác

nhau ở các nghiên cứu. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tuổi với biểu hiện

TILs trong nghiên cứu này không tương đồng với một số nước Châu Á. Ví dụ một

nghiên cứu của tác giả Feng J thực hiện trên 826 bệnh nhân người Trung Quốc, tuổi

bệnh nhân được phân thành 2 nhóm với ngưỡng cắt là 40 tuổi (ngưỡng cắt TILs

>10%). Tác giả ghi nhận không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tuổi với

biểu hiện của TILs (P = 0,192). Một nghiên cứu khác của tác giả Hwang HW người

Hàn Quốc, thực hiện trên 248 bệnh nhân được chia thành 2 nhóm tuổi với ngưỡng

cắt là 50 tuổi (ngưỡng cắt TILs là 50%). Tác giả cũng không tìm thấy mối liên quan

có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện TILs với tuổi của bệnh nhân (P = 0,56). Tuy nhiên,

trong nghiên cứu của tác giả Denker C thực hiện trên 3.771 bệnh nhân người Đức,

chia làm 3 nhóm tuổi, ngưỡng cắt TILs là 11%. Tác giả ghi nhận có mối liên quan có

ý nghĩa thống kê giữa tuổi bệnh nhân với biểu hiện của TILs (P <0,001) (Bảng

4.3).127,133,136 Sự khác nhau này có thể là do sự khác nhau về đặc điểm của các dân số

nghiên cứu khác nhau.

Bảng 4.3. So sánh đặc điểm tuổi, TILs với các nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm tuổi

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Denkert C127

Đức

≥11%

<0,001

3.771

ST

729

≤40 tuổi

61,0

1.368

41-50 tuổi

55,0

1.674

≥50 tuổi

53,0

826

Feng J133

Trung Quốc

>10%

0,192

PT

123

<40 tuổi

31,7

703

≥40 tuổi

25,6

248

Hwang HW136

Hàn Quốc

>50%

0,56

ST

178

<50 tuổi

23,0

≥50 tuổi

22,8

216

Chúng tôi

Việt Nam

TMA

>10%

0,029

<50 tuổi

45,0

136

≥50 tuổi

30,1

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Giá trị tiên lượng của tuổi đã được ghi nhận trong một nghiên cứu thực hiện trên

17.500 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn giai đoạn 1 đến giai đoạn 3. Bệnh nhân ≤40

tuổi tại thời điểm chẩn đoán bệnh và thuộc phân nhóm phân tử lòng ống sẽ có tỷ lệ

tử vong liên quan đến bệnh lý carcinôm vú xâm lấn cao hơn một cách đáng kể so với

bệnh nhân >40 tuổi (HR = 1,4 và khoảng tin cậy (KTC) 95% là 1,2-1,7).146 Tuy nhiên,

giá trị tiên lượng của tuổi có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khác nhau như: giai

đoạn bệnh, các bệnh lý liên quan đi kèm tại thời điểm chẩn đoán, cũng như khác nhau

trong phương pháp điều trị.

Mối liên quan giữa biểu hiện TILs với tình trạng mãn kinh

Tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nhóm chưa mãn kinh cao gần gấp đôi so với nhóm

bệnh nhân đã mãn kinh (OR của mãn kinh so với chưa mãn kinh là 0,41, khoảng tin

cậy 95% là 0,23 – 0,73). Chúng tôi phát hiện mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa

biểu hiện của TILs với tình trạng mãn kinh (P = 0,002). Tuy nhiên, nghiên cứu trước

đó của tác giả Hwang HW ở 248 bệnh nhân người Hàn Quốc chưa ghi nhận mối liên

quan này (P = 0,48) (Bảng 4.4).136

Bảng 4.4. So sánh đặc điểm mãn kinh, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm mãn kinh

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm

Ngưỡng cắt

P

Hwang HW136

Hàn Quốc

>50%

0,48

248

ST

Không

188

38,3

Có

46,7

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

>10%

0,029

Không

110

45,5

Có

106

25,5

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Chúng tôi chưa tìm được nhiều dữ liệu ghi nhận đặc điểm mãn kinh với biểu hiện

của TILs. Tuy nhiên, đây có thể là đặc điểm quan trọng đối với bệnh nhân ung thư

vú người Việt Nam liên quan đến tình trạng biểu hiện của TILs. Do đó, trong thực

hành hoặc khi tiến hành các nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của TILs trong bệnh

lý ung thư vú, nên cân nhắc ghi nhận thêm đặc điểm này của bệnh nhân.

Mối liên quan giữa biểu hiện TILs với chỉ số khối cơ thể

Chỉ số khối cơ thể (BMI) có ảnh hưởng đến biểu hiện của TILs đối với bệnh nhân

carcinôm vú xâm lấn. Bệnh nhân có BMI <25 kg/m2 có biểu hiện TILs cao gấp 3 lần

so với bệnh nhân có BMI ≥25 kg/m2 (OR = 0,33, khoảng tin cậy 95% của biểu hiện

TILs nhóm BMI ≥25 kg/m2 là 0,16 – 0,71). Kết quả nghiên cứu này tương tự với

nghiên cứu trước đó của tác giả Feng J về biểu hiện TILs đối với chỉ số BMI thực

hiện trên 826 đối tượng nghiên cứu người Trung Quốc (Bảng 4.5).133 Sự khác nhau

về biểu hiện TILs giữa các nhóm bệnh nhân có BMI khác nhau có thể là do sự khác

nhau về biểu hiện của hệ thống miễn dịch của bệnh nhân.144,145

Bảng 4.5. So sánh đặc điểm chỉ số khối cơ thể, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm chỉ số khối cơ thể

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Trung Quốc

>10%

0,015

826

PT

743

27,9

Feng J133 <28 kg/m2 ≥28 kg/m2

14,5

216

Việt Nam

TMA

>10%

0,004

163

41,1

Chúng tôi <25 kg/m2 ≥25 kg/m2

18,9

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mặc dù chỉ số khối cơ thể (BMI) chưa được ghi nhận nhiều trong các nghiên cứu

liên quan đến biểu hiện của TILs, nhưng chỉ số khối cơ thể được ghi nhận là yếu tố

nguy cơ của bệnh lý carcinôm vú xâm lấn. Trong một phân tích tổng hợp của hơn

1000 nghiên cứu dịch tễ học, phụ nữ sau mãn kinh có chỉ số BMI càng cao sẽ có nguy

cơ mắc carcinôm vú xâm lấn càng cao (nguy cơ tương đối RR = 1,1 trên mỗi 5 đơn

vị BMI, khoảng tin cậy 95% là 1,1-1,2), nhất là bệnh nhân thuộc nhóm ER+.147

Mối liên quan giữa chỉ số BMI và nguy cơ carcinôm vú xâm lấn sau mãn kinh có

thể là do sự chuyển đổi tiền chất estrogen (từ mô mỡ) thành estrogen. Giả thuyết này

cho thấy rằng ngay cả ở những phụ nữ có chỉ số BMI bình thường, tỷ lệ mỡ cơ thể

cao có thể có liên quan đến nguy cơ carcinôm vú xâm lấn. Nghiên cứu trên 3.460 phụ

nữ đã mãn kinh có chỉ số BMI bình thường, hệ số HR được điều chỉnh trong phân

tích đa biến đối với nguy cơ carcinôm vú xâm lấn ở những người có tỷ lệ mỡ cơ thể

nằm trong nhóm có bách phân vị cao nhất so với nhóm có bách phân vị thấp nhất là

1,89 (Khoảng tin cậy 95% là 1,21-2,95).148 Do đó, chỉ số BMI có thể là yếu tố nguy

cơ quan trọng liên quan đến tình trạng biểu hiện của TILs trong bệnh lý ung thư vú,

đặc biệt là những bệnh nhân đã mãn kinh.

Mối liên quan giữa biểu hiện TILs với tiền căn bệnh đái tháo đường

Trong nghiên cứu chúng tôi ghi nhận, bệnh lý đái tháo đường có mối liên quan

chặt chẽ với biểu hiện của TILs. Ở nhóm bệnh nhân có bệnh lý đái tháo đường, biểu

hiện của TILs ít hơn khoảng 60% so với nhóm bệnh nhân không có bệnh lý đái tháo

đường (OR = 0,40, khoảng tin cậy 95% là 0,18 – 0,93). Tuy nhiên, nghiên cứu trước

đó của tác giả Feng J về biểu hiện TILs đối với bệnh nhân có tiền căn bệnh đái tháo

đường, thực hiện trên 826 đối tượng nghiên cứu người Trung Quốc thì chưa ghi nhận

có mối liên quan này (Bảng 4.6).133

Bảng 4.6. So sánh tiền căn đái tháo đường, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Tiền căn đái tháo đường

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

826

Trung Quốc

PT

>10%

0,618

Feng J133

Không

789

26,7

Có

21,6

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

>10%

0,033

Không

177

39,0

Có

20,5

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Như chúng ta đã biết, bệnh lý đái tháo đường (ĐTĐ) là một trong những bệnh

mãn tính phổ biến trên toàn thế giới. Một số nghiên cứu đã được tiến hành để xác

định mối liên hệ giữa đái tháo đường và nguy cơ carcinôm vú xâm lấn. Người ta đã

tìm thấy có sự gia tăng nhẹ nguy cơ phát triển carcinôm vú xâm lấn ở phụ nữ mắc

bệnh đái tháo đường týp 2. Nồng độ estrogen giảm do tình trạng kháng insulin có thể

làm tăng nguy cơ phát triển carcinôm vú xâm lấn do tuyến vú có lượng thụ thể

estrogen khá cao.149 Đặc điểm tiền căn bệnh đái tháo đường chưa được ghi nhận nhiều

trong các nghiên cứu liên quan đến đến biểu hiện của TILs trong ung thư vú. Tuy

nhiên, đây có thể là dấu ấn tiềm năng đối với dân số nghiên cứu của chúng tôi và có

thể khác đối với dân số nghiên cứu khác do đặc điểm của mỗi dân số khác nhau. Do

đó, các nghiên cứu tiếp về đặc điểm biểu hiện của TILs trên bệnh lý ung thư vú, nên

cân nhắc nghiên cứu thêm đặc điểm này.

Mối liên quan giữa biểu hiện TILs với tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính

Biểu hiện TILs ở nhóm bệnh nhân có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính và bệnh

nhân không có tiền căn bệnh lý này gần như tương tự nhau (OR = 0,64, khoảng tin

cậy 95% là 0,20 – 2,07). Các nghiên cứu trước đó cho thấy các bệnh lý tuyến vú lành

tính, đặc biệt các tổn thương tăng sinh có liên quan đến tăng nguy cơ carcinôm vú

xâm lấn (RR = 1,76, khoảng tin cậy 95% là 1,58-1,96).150 Mặc dù tiền căn bệnh lý

tuyến vú có thể có vai trò quan trọng trong biểu hiện của TILs ở bệnh nhân có bệnh

lý carcinôm vú xâm lấn, nhưng vẫn còn rất ít nghiên cứu khảo sát yếu tố này đối với

biểu hiện của TILs.

4.3.1.2. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với đặc điểm giải phẫu bệnh của

bệnh nhân

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với kích thước khối u

Biểu hiện của TILs trong nhóm bệnh nhân có đường kính u từ >2 đến ≤5 cm giảm

19% so với nhóm bệnh nhân có đường kính u ≤2 cm (OR = 0,81, khoảng tin cậy 95%

là 0,44 – 1,49). Trong khi đối với bệnh nhân có đường u >5 cm, thì biểu hiện của

TILs chỉ giảm 10% so với nhóm có đường kính u ≤2 cm (OR = 0.90, khoảng tin cậy

95% là 0,24 – 3,38). Biểu hiện của TILs trong nghiên cứu chúng tôi chưa phát hiện

có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với kích thước u. Điều này cũng được ghi nhận

tương tự với một số nghiên cứu trước đó đó của tác giả Feng J, thực hiện trên 826 đối

tượng nghiên cứu người Trung Quốc (Bảng 4.7).133

Bảng 4.7. So sánh đặc điểm kích thước u, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm kích thước u

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Denkert C127

Đức

≥11%

<0,001

3.771

ST

703

63,0

cT1

2.227

55,0

cT2

479

51,0

cT3

160

47,0

cT4a-c

183

50,0

cT4d

248

ST

Hwang HW136

Hàn Quốc

>50%

0,02

102

30.4

-

cT1-2

146

17,8

cT3-4

826

PT

Trung Quốc

>10%

0,192

Feng J133

565

25,7

247

27,9

20,0

-

216

Việt Nam

TMA

>10%

Chúng tôi

38,8

≤2 cm

138

34,1

0,51

>2-≤5 cm

36,4

0,88

>5 cm

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác ghi nhận kích thước u có liên quan có ý nghĩa

thống kê với biểu hiện của TILs. Ví dụ một nghiên cứu của tác giả Denker C thực

hiện trên 3.771 bệnh nhân người Đức, chia kích thước u thành 5 nhóm từ T1 đến T4.

Tác giả ghi nhận tuổi có liên quan có ý nghĩa thống kê với biểu hiện của TILs (ngưỡng

cắt TILs là 11%).127 Tương tự, tác giả Hwang HW thực hiện nghiên cứu đánh giá

biểu hiện của TILs trên 248 bệnh nhân người Hàn Quốc, tuổi được chia thành 2 nhóm.

Tác giả ghi nhận có mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với tuổi của bệnh nhân

(Bảng 4.7).136 Điều này có thể cho ta nhận định rằng, kích thước u có thể có là yếu tố

ảnh hưởng đến biểu hiện của TILs. Tuy nhiên, ở mỗi dân số khác nhau có thể có mối

liên quan có ý nghĩa thống kê khác nhau.

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với số lượng hạch di căn

Khi khảo sát đặc điểm di căn hạch với biểu hiện của TILs, biểu hiện của TILs gần

như tương đương nhau trong nhóm có di căn hạch ≤9 (OR = 0,99, khoảng tin cậy

95% là 0,51 – 1,92 đối với nhóm có di căn hạch từ 1 đến 3 hạch; OR = 1,00, khoảng

tin cậy 95% là 0,39 – 2,56 đối với nhóm có di căn hạch từ 4 đến 9 hạch).

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự với các nghiên cứu thực hiện ở một số

quốc gia Châu Á. Ví dụ như tác giả Hwang HW thực hiện nghiên cứu đánh giá biểu

hiện của TILs trên 248 bệnh nhân người Hàn Quốc và tác giả Feng J, thực hiện trên

826 đối tượng nghiên cứu người Trung Quốc.133,136 Tuy nhiên, nghiên cứu được thực

hiện bởi tác giả Denker C trên 3.771 bệnh nhân người Đức thì ghi nhận có mối liên

quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện TILs với đặc điểm di căn hạch của bệnh nhân

(Bảng 4.8).127

Bảng 4.8. So sánh đặc điểm di căn hạch, TILs và với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Cỡ mẫu

Đặc điểm số lượng hạch di căn

(n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Denkert C127

Đức

≥11%

3.771

ST

-

2.031

51,0

<0,001

cN0

1.501

59,0

cN1

134

62,0

cN2

79,0

cN3

ST

Hwang HW136

248 Hàn Quốc

>50%

27,8

cN0-1

194

21,6

0,36

cN2-3

826 Trung Quốc

PT

>10%

Feng J133

452

24,1

0,106

228

32,0

29,9

20,8

Không xác định

-

Chúng tôi

Việt Nam

TMA

>10%

216

115

34,8

34,5

0,97

1-3

34,8

0,99

4-9

45,0

0,38

≥10

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Như chúng ta đã biết, tình trạng di căn hạch (số lượng hạch nách cùng bên có sự

phát triển của tế bào u ác tính) được xem là yếu tố tiên lượng xấu và độc lập đối với

bệnh lý ung thư vú. Trong một nghiên cứu ghi nhận, những bệnh nhân không có bằng

chứng về bệnh di căn xa (M0), tỷ lệ sống còn sau 5 năm đối với những người có biểu

hiện bệnh khu trú chỉ ở vú so với bệnh nhân có hạch di căn lần lượt là 99 và 85%.151

Ngay cả khi những khối u có kích thước <2 cm có di căn hạch cũng có tiên lượng xấu

hơn so với bệnh nhân không có di căn hạch. Một nghiên cứu khác phân tích gộp trên

62.000 bệnh nhân ung thư vú nguyên phát có biểu hiện ER+, nguy cơ tái phát khoảng

thời gian từ 5 đến 20 năm đối với những bệnh nhân không di căn hạch và có khối u

thuộc phân nhóm T1 là 13%, có di căn từ một đến ba hạch là 20% và 34% đối với

những bệnh nhân di căn từ bốn đến chín hạch.152 Do tầm quan trọng của tình trạng di

căn hạch, nên việc đánh giá mối liên quan giữa đặc điểm di căn hạch với biểu hiện

của TILs cần được thực hiện đồng thời và thường quy.

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với tình trạng xâm lấn mạch máu

Biểu hiện của TILs trong nhóm bệnh nhân có tình trạng xâm lấn mạch máu quanh

u cao gần gấp đôi so với bệnh nhân không có tình trạng xâm lấn mạch máu (OR =

1,79, với khoảng tin cậy 95% là 0,77 – 4,14). Tuy nhiên, biểu hiện của TILs trong

nghiên cứu chúng tôi không ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với đặc

điểm xâm lấn mạch máu (P = 0,174). Tuy nhiên, theo tác giả Feng J133 thực hiện đánh

giá biểu hiện TILs trên 826 đối tượng nghiên cứu người Trung Quốc thì ghi nhận có

100

mối liên quan này (Bảng 4.9). Sự khác nhau này có thể là do sự khác nhau về đặc

điểm của dân số nghiên cứu.

Bảng 4.9. So sánh đặc điểm xâm lấn mạch máu, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm xâm lấn mạch máu Cỡ mẫu

(n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt P

Feng J133

826 Trung Quốc

>10%

0,039

PT

Không

559

24,2

Có

266

31,2

Không xác định

100

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

>10%

Không

191

34,0

0,174

Có

48,0

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Như chúng ta đã biết, sự hiện diện của tình trạng xâm lấn mạch bạch huyết dường

như là một yếu tố tiên lượng xấu ở các bệnh nhân ung thư vú, đặc biệt là ở các bệnh

nhân có độ mô học độ cao. Điều này đã được chứng minh trong một nghiên cứu đoàn

hệ trên 1704 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn, kết quả cho thấy tình trạng xâm lấn

mạch bạch huyết quanh khối u là một yếu tố tiên lượng xấu, độc lập đối với kết cục

tái phát tại chỗ và tử vong.153 Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây thì chưa khẳng định

được ràng về việc liệu tình trạng xâm lấn mạch quanh u có phải là yếu tố có giá trị

tiên lượng độc lập hay không.

Ví dụ, trong một nghiên trên 15.000 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn, tình trạng

xâm lấn mạch quanh u có liên quan có ý nghĩa thống kê với các yếu tố tiên lượng xấu

khác như kích thước khối u, độ mô học, số lượng hạch di căn, loại mô học là carcinôm

ống tuyến vú, và biểu hiện ER-. Tuy nhiên, trong trường hợp bệnh nhân không có các

yếu tố này, tình trạng xâm lấn mạch quanh u không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống còn sau

5 năm (98% bệnh nhân không có tình trạng xâm lấn mạch quanh u còn sống sau 5

năm, trong khi có đến 94,1% bệnh nhân có tình trạng xâm lấn mạch quanh u còn sống

sau 5 năm).154

101

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với hình thái mô học của bệnh nhân

Biểu hiện của TILs ở nhóm bệnh nhân thuộc loại carcinôm ống tuyến vú xâm lấn

hơn 33% so với biểu hiện ở nhóm mô học khác (OR = 1,33, khoảng tin cậy 95% là

0,49 – 3,60). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự với các nghiên cứu thực hiện

ở một số quốc gia Châu Á. Ví dụ như tác giả Hwang HW thực hiện nghiên cứu đánh

giá biểu hiện của TILs trên 248 bệnh nhân người Hàn Quốc và tác giả Feng J, thực

hiện trên 826 đối tượng nghiên cứu người Trung Quốc.133,136 Tuy nhiên, nghiên cứu

được thực hiện bởi tác giả Denker C trên 3.771 bệnh nhân người Đức thì ghi nhận có

mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện TILs với đặc điểm hình thái mô học

của bệnh nhân (Bảng 4.10).127 Điều này có thể cho ta nhận định rằng, đặc điểm mô

học có thể có là yếu tố ảnh hưởng đến biểu hiện của TILs. Tuy nhiên, ở mỗi dân số

khác nhau có thể có mối liên quan và mức độ ảnh hưởng có thể thay đổi.

Bảng 4.10. So sánh đặc điểm hình thái mô học, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm hình thái mô học

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Đức

≥11%

<0,001

Denkert C127

3.771

ST

Carcinôm OTV

3.223

57,0

Carcinôm tiểu thùy

272

32,0

-

Khác

272

60,0

Hwang HW136

248

Hàn Quốc

>50%

0,26

ST

Loại khác

10,5

Carcinôm OTV

229

24,0

Feng J133

826 Trung Quốc

>10%

0,648

PT

Loại khác

23,8

-

Carcinôm OTV

206

26,80

Chúng tôi

216

TMA

Việt Nam

>10%

Loại khác

30,00

NST

196

36,20

0,58

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

102

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với đặc điểm độ mô học của bệnh nhân

Biểu hiện TILs trong nghiên cứu chúng tôi chưa ghi nhận có sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê đối với đặc điểm độ mô học. So với nhóm bệnh nhân có độ mô học là

độ 1 và độ 2, biểu hiện của TILs trong nhóm độ mô học độ 3 cao gấp 1,6 lần (OR =

1,59, khoảng tin cậy 95% là 0,83 – 3,02).

Bảng 4.11. So sánh đặc điểm độ mô học, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm độ mô học

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Carsten Denkert127

Đức

≥11%

<0,001

3.771

ST

Độ 1

114

31,0

Độ 2

1.783

46,0

Độ 3

1.815

66,0

Hwang HW136

Hàn Quốc

>50%

<0,001

248

ST

Độ 1 và 2

116

9,5

Độ 3

132

34,8

Feng J133

826

PT

Trung Quốc

>10%

<0,001

Độ 1

6,7

Độ 2

456

17,1

Độ 3

316

42,4

Không xác định

15,4

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

>10%

Độ 1 và 2

166

33,1

Độ 3

44,0

0,161

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi không có sự tương hợp các nghiên cứu trước

đó. Ví dụ như tác giả Hwang HW thực hiện nghiên cứu đánh giá biểu hiện của TILs

trên 248 bệnh nhân người Hàn Quốc; tác giả Feng J, thực hiện trên 826 đối tượng

nghiên cứu người Trung Quốc và nghiên cứu được thực hiện bởi tác giả Denker C

trên 3.771 bệnh nhân người Đức thì ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

giữa biểu hiện TILs với đặc điểm độ mô học của bệnh nhân (Bảng 4.11).127,133,136 Do

đó, có thể chúng ta cần thêm nghiên cứu trên dân số Việt Nam với cỡ mẫu lớn hơn,

103

để khẳng định mối liên hệ giữa biểu hiện của TILs với độ mô học của các bệnh nhân

carcinôm vú xâm lấn.

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với giai đoạn bệnh của bệnh nhân

So với giai đoạn sớm, biểu hiện của TILs trong giai đoạn tiến triển tại chỗ cao gấp

1,4 lần (OR = 1,40, khoảng tin cậy 95% là 0,73 – 2,71). Biểu hiện của TILs trong

nhóm giai đoạn tiến xa gấp 02 lần so với giai đoạn sớm (OR = 1,40, khoảng tin cậy

95% là 0,73 – 2,71). Nghiên cứu chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa

thống kê giữa biểu hiện TILs với đặc điểm giai đoạn bệnh. So sánh với một nghiên

cứu trước đó của tác giả Feng J, thực hiện trên 826 bệnh nhân người Trung Quốc, tác

giả ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa giai đoạn bệnh với biểu hiện

của TILs (Bảng 4.12).133

Bảng 4.12. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Đặc điểm giai đoạn bệnh

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

826 Trung Quốc

>10%

0,045

Feng J133

PT

Giai đoạn 1

361

22,7

Giai đoạn 2

314

31,2

Giai đoạn 3

140

27,1

Không xác định

9,0

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

>10%

Giai đoạn sớm

166

33,7

Giai đoạn tiến triển tại chỗ

41,7

0,313

Giai đoạn tiến xa

0,635

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Giai đoạn là một yếu tố tiên lượng của bệnh lý carcinôm vú xâm lấn. Giai đoạn

bệnh được phân loại dựa vào 03 yếu tố là đường kính lớn nhất của khối u, số lượng

hạch di căn và tình trạng di căn xa tại thời điểm chẩn đoán. Tỷ lệ sống còn không

bệnh trong khoảng thời gian 5 năm dựa theo phân loại giai đoạn phẫu thuật như sau:

đối với bệnh ở giai đoạn I, 98%-100 %; đối với bệnh ở giai đoạn II, 85%-98%; và đối

với bệnh ở giai đoạn III, khoảng 70%-95%.155 Do các dữ liệu ghi nhận liên quan đặc

104

điểm này còn ít nên chúng tôi chưa thể phân tích chi tiết hơn đặc điểm này với biểu

hiện của TILs trong bệnh lý ung thư vú. Nhưng giai đoạn bệnh có thể là yếu tố quan

trọng ảnh hưởng đến biểu hiện của TILs, nên cần phân tích yếu tố này trong khi đánh

giá TILs ở những bệnh nhân ung thư vú.

4.3.1.3. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với đặc điểm dấu ấn sinh học

của bệnh nhân

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với biểu hiện ER

Biểu hiện của TILs có sự khác biệt giữa giữa nhóm bệnh nhân có biểu hiện ER+

và biểu hiện ER-. Biểu hiện của TILs trong nhóm có biểu hiện ER+ ít hơn 75% so

với nhóm bệnh nhân không có biểu hiện với ER (OR = 0,25, khoảng tin cậy 95% là

0,13 – 0,46). Biểu hiện của TILs trong nghiên cứu này có tính đồng thuận cao với

một nghiên cứu trước đó của tác giả Feng J, thực hiện trên 826 bệnh nhân người

Trung Quốc, tác giả ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đặc điểm

biểu hiện của ER với biểu hiện của TILs (Bảng 4.13).133

Bảng 4.13. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Biểu hiện ER

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm

Ngưỡng cắt

P

Trung Quốc

>10%

<0,001

Feng J133

826

PT

Âm tính

162

50,0

Dương tính

664

20,8

Chúng tôi

216

TMA

Việt Nam

>10%

Âm tính

58,50

Dương tính

151

25,80

<0,001

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Biểu hiện ER nói chung liên quan đến kết cục tốt đối với bệnh nhân carcinôm vú

xâm lấn, ít nhất là trong thời gian ngắn. ER nên được sử dụng để xác định xem bệnh

nhân có nên hay không nên điều trị nội tiết hỗ trợ. Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống

còn toàn bộ, thời gian sống không bệnh và thời gian điều trị thất bại đều có mối liên

quan thuận đến mức độ ER.156,157 Mặc dù tỷ lệ tái phát hàng năm đối với carcinôm

vú xâm lấn có biểu hiện ER+ thấp hơn so với carcinôm vú xâm lấn có biểu hiện âm

105

tính với ER khi theo dõi trong 5 năm đầu tiên sau khi điều trị, nhưng các nghiên cứu

cho thấy tỷ lệ này có thể cao hơn khi theo dõi lâu hơn.158,159

Ví dụ, trong một nghiên cứu trên 4000 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn có thể

phẫu thuật cho thấy rằng những bệnh nhân có biểu hiện ER+ có nguy cơ tái phát hàng

năm thấp hơn trong 5 năm đầu tiên sau lần điều trị so với những bệnh nhân không có

biểu hiện với ER (9,9% so với 11,5%). Tuy nhiên, sau 5 năm theo dõi, bệnh nhân có

biểu hiện ER+ có nguy cơ tái phát hàng năm cao hơn (5 đến 10 năm: 5,4% so với

3,3%; 10 đến 15 năm: 2,9% so với 1,3%; 15 đến 20 năm: 2,8% so với 1,2%).158

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với biểu hiện PR

Biểu hiện của TILs ở nhóm bệnh nhân có biểu hiện dương tính với dấu ấn miễn

dịch PR ít hơn 69% so với nhóm bệnh nhân không có biểu hiện với PR (OR = 0,31,

khoảng tin cậy 95% là 0,17 – 0,55). Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với biểu

hiện của PR trong nghiên cứu này có tính đồng thuận cao với một nghiên cứu trước

đó của tác giả Feng J, thực hiện trên 826 bệnh nhân người Trung Quốc, tác giả cũng

ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đặc điểm biểu hiện của PR với

biểu hiện của TILs (Bảng 4.14).133

Bảng 4.14. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Biểu hiện PR

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia

Bệnh phẩm

Ngưỡng cắt

P

Feng J133

826

Trung Quốc

>10%

<0,001

Âm tính

177

50,0

Dương tính

649

20,8

Chúng tôi

216

TMA

Việt Nam

>10%

Âm tính

52,40

Dương tính

134

25,40

<0,001

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Biểu hiện của dấu ấn PR có lẽ là yếu tố tiên lượng và độc lập với biểu hiện của

dấu ấn ER.160 Trong 01 nghiên cứu đoàn hệ trên dân số gồm hơn 1.000 đối tượng

nghiên cứu là phụ nữ bị carcinôm vú xâm lấn giai đoạn đầu. Đối với bệnh nhân không

có biểu hiện đối với dấu ấn PR, bệnh nhân sẽ có tiên lượng xấu liên quan đến các kết

106

cục sống còn, mức độ nghiêm trọng của bệnh lý carcinôm vú xâm lấn và thời gian

sống không bệnh. Mối liên quan này cũng được ghi nhận có ý nghĩa thống kê ngay

cả trên những bệnh nhân PR- mà có ER+ và hạch âm tính (HR = 3,17, với khoảng tin

cậy 95% là 1,43-7,01) và không cũng bị ảnh hưởng bởi liệu pháp nội tiết.

Một nghiên cứu khác cũng cho thấy rằng những bệnh nhân thuộc phân nhóm phân

tử lòng ống B (ER+, PR-) thường có diễn tiến bệnh nhanh và có kết cục xấu.161 Nói

chung, các bệnh nhân có biểu hiện dương với các dấu ấn ER hoặc PR riêng lẻ (nghĩa

là ER+ và PR-, hoặc PR dương tính và ER-) dường như có tiên lượng xấu hơn so với

những những bệnh nhân có biểu hiện đồng thời ER và PR dương tính.162

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với biểu hiện HER2

Biểu hiện của TILs được ghi nhận có sự khác biệt khi khảo sát đặc điểm biểu hiện

HER2. Đối với bệnh nhân có biểu hiện HER2 dương tính, biểu hiện của TILs gần

gấp đôi so với bệnh nhân không có biểu hiện với HER2 (OR = 2,20, khoảng tin cậy

95% là 1,21 – 3,98). Kết quả trong nghiên cứu này về mối liên quan giữa biểu hiện

của TILs với biểu hiện của HER2 có tính đồng thuận cao với nghiên cứu trước đó

của tác giả Feng J, thực hiện trên 826 bệnh nhân người Trung Quốc, tác giả cũng ghi

nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đặc điểm biểu hiện của HER2 với

biểu hiện của TILs (Bảng 4.15).133

Bảng 4.15. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Biểu hiện HER2

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Trung Quốc

>10%

<0,001

Feng J133

826

PT

Âm tính

594

22,1

Dương tính

232

39,9

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

>10%

Âm tính

150

30,0

Dương tính

48,5

0,01

ST viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA viết tắt của Tissue Microarray

Đối với bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn, sự biểu hiện quá mức của dấu ấn miễn

dịch HER2 được coi là yếu tố tiên lượng xấu, đặc biệt nếu bệnh nhân không được

107

điều trị bằng hóa trị liệu và các thuốc điều trị nhắm trúng đích vào thụ thể HER2. Tuy

nhiên, giá trị ứng dụng của HER2 vào thực hành lâm sàng vẫn chưa được xác định rõ

ràng bởi vì kết cục của các bệnh nhân thuộc phân nhóm HER2 dương thường chịu

ảnh hưởng lớn từ việc lựa chọn liệu pháp điều trị thích hợp. Do đó, đối với bệnh nhân

carcinôm vú xâm lấn có biểu hiện HER2 dương tính, lợi ích lớn nhất của xét nghiệm

xác đinh biểu hiện HER2 là tìm ra đối tượng phù hợp để lựa chọn liệu pháp phù hợp

cho chiến lược điều trị nhắm trúng đích đối với thụ thể HER2.163,164

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với biểu hiện Ki-67

Biểu hiện của TILs trong nghiên cứu chúng tôi cho thấy có sự khác biệt khi xem

xét mối liên quan với biểu hiện của Ki-67. Đối với tình trạng biểu hiện của TILs,

nhóm bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn có biểu hiện Ki-67 ≥20% cao hơn gấp 4,33 lần

nhóm bệnh nhân có biểu hiện Ki-67 <20% (OR = 4,33, khoảng tin cậy 95% là 1,84 –

10,20).

Bảng 4.16. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Biểu hiện Ki-67

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Hwang HW136

Hàn Quốc

>50%

<0,001

248

4,5

<20%

162

29,2

≥20%

Trung Quốc

>10%

<0,001

826

PT

Feng J133

338

13,3

1-25%

295

27,1

26-50%

139

45,3

51-75%

57,4

-

76-99%

216

Việt Nam

TMA

>10%

Chúng tôi

14,3

<20%

167

41,9

0,01

≥20%

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Biểu hiện của TILs trong nghiên cứu này có tính đồng thuận cao với các nghiên

cứu trước đó đối với đặc điểm biểu hiện của Ki-67 tác giả Hwang HW thực hiện

108

nghiên cứu đánh giá biểu hiện của TILs trên 248 bệnh nhân người Hàn Quốc và tác

giả Feng J, thực hiện trên 826 đối tượng nghiên cứu người Trung Quốc (Bảng

4.16).133,136

Mối liên quan giữa tình trạng biểu hiện của Ki-67 với tiên lượng trong bệnh lý

carcinôm vú xâm lấn giai đoạn sớm đã được nghiên cứu một cách rộng rãi.165 Mặc

dù không có tính thống nhất trong trong các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng và

phương pháp đánh giá biểu hiện của Ki-67 được sử dụng trong các nghiên cứu, nhưng

các kết quả của hai phân tích gộp với cỡ mẫu khá lớn đã cho thấy tính nhất quán với

giá trị tiên lượng độc lập của tình trạng biểu hiện của Ki-67 đối với bệnh lý carcinôm

vú xâm lấn.166,167 Tuy nhiên, khi nghiên cứu về tính ứng dụng của tình trạng biểu hiện

của Ki-67 trong thực hành lâm sàng, 01 nghiên cứu đã cho thấy rằng tình trạng biểu

hiện của Ki-67 có thể có giá trị trong việc xác định bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn

thuộc phân nhóm có biểu hiện dương tính với ER và biểu hiện HER2 âm tính (phân

nhóm lòng ống) có cần điều trị hóa trị hỗ trợ hay không.168

Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs với phân nhóm phân tử

Biểu hiện của TILs có sự khác nhau giữa các phân nhóm phân tử. Biểu hiện của

TILs trong phân nhóm phân tử HER2 dương cao gấp khoảng 6 lần so với nhóm phân

tử lòng ống (OR = 5,95, khoảng tin cậy 95% là 2,47 – 14,35). Đối với phân nhóm

phân tử tam âm, biểu hiện của TILs cao gấp khoảng 4 lần so với phân nhóm phân tử

lòng ống (OR = 3,67, khoảng tin cậy 95% là 1,76 – 7,68). Biểu hiện của TILs trong

nghiên cứu này có tính đồng thuận cao với các nghiên cứu trước đó đối với các đặc

điểm biểu hiện trong nhóm phân tử. Ví dụ như tác giả Hwang HW thực hiện nghiên

cứu đánh giá biểu hiện của TILs trên 248 bệnh nhân người Hàn Quốc; tác giả Feng

J, thực hiện trên 826 đối tượng nghiên cứu người Trung Quốc và nghiên cứu được

thực hiện bởi tác giả Denker C trên 3.771 bệnh nhân người Đức thì đều ghi nhận có

mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện TILs với đặc điểm phân nhóm phân

tử của bệnh nhân (Bảng 4.17).127,133,136

109

Bảng 4.17. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, TILs với nghiên cứu trước

Tỷ lệ TILs (%)

Phân nhóm

Cỡ mẫu

phân tử

(n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Đức

≥11%

<0,001

Denkert C127

3.771

ST

Lòng ống

1.366

44,0

HER2 dương

1.379

56,0

Tam âm

906

71,0

Feng J133

826 Trung Quốc

>10%

<0,001

PT

Lòng ống, HER2 âm

540

18,5

HER2 dương

132

66,7

Tam âm

55,4

-

Hwang HW136

248

Hàn Quốc

>50%

ST

Lòng ống A

6,7

Lòng ống B, HER2 âm

14,1

Lòng ống B, HER2 dương

27,3

HER2 dương

32,5

Tam âm

33,8

0,002

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

>10%

Lòng ống

151

25,2

HER2 dương

66,7

<0,001

Tam âm

55,3

0,001

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Đối với bệnh lý ung thư vú, phân nhóm lòng ống A chiếm khoảng 40% trong bệnh

lý carcinôm vú xâm lấn, thường có biểu hiện cao các gen liên quan đến ER, biểu hiện

thấp các gen HER2 và biểu hiện thấp các gen liên quan đến hoạt động tăng sinh tế

bào.169,170 Khối u lòng ống A là loại phụ phổ biến nhất và nói chung, mang tiên lượng

tốt nhất trong tất cả các loại carcinôm vú xâm lấn. Mặc dù vậy, hầu hết các trường

hợp tử vong do carcinôm vú xâm lấn là bệnh nhân thuộc nhóm có ER+, HER2 âm

tính và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê được tìm thấy trong phân nhóm này liên quan

đến kết cục tử vong là yếu tố chủng tộc.171 Phân nhóm lòng ống B chiếm khoảng

110

20%, đặc trưng bởi biểu hiện của các gen liên quan đến ER tương đối thấp, biểu hiện

khác nhau các gen liên quan đến nhóm HER2 và biểu hiện cao ở các gen liên quan

đến tăng sinh tế bào. Phân nhóm lòng ống B thường có tiên lượng xấu hơn so với

phân nhóm lòng ống A.172

4.3.2. Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm của bệnh nhân

4.3.2.1. Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm lâm sàng của

bệnh nhân

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm tuổi

Biểu hiện của PD-L1 giữa 02 nhóm tuổi thì gần như tương đương nhau (OR =

0,99, với khoảng tin cậy 95% là 0,96 – 1,01). Nghiên cứu này không ghi nhận có mối

liên quan có ý nghĩa thống kê với biểu hiện của PD-L1. Kết quả nghiên cứu chúng

tôi tương tự với các nghiên cứu trước thực hiện tại các quốc gia Châu Á như tác giả

Park IH142 ở 316 bệnh nhân người Hàn Quốc, tác giả Kitano A130 ở 164 bệnh nhân

người Nhật Bản và tác giả Li Z143 ở 501 bệnh nhân người Trung Quốc. Điều này cũng

được ghi nhận tương tự trong nghiên cứu của tác giả Guo H132 ở 340 bệnh nhân người

Hoa Kỳ (Bảng 4.18).130,132,142,143

Bảng 4.18. So sánh đặc điểm tuổi, PD-L1 với các nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Đặc điểm tuổi

Cỡ mẫu (n)

Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Hàn Quốc

H-score

Park IH142

316

0,57

PT

≤45 tuổi

178

50,0

>45 tuổi

138

53,6

Kitano A130

164

Nhật Bản

≥1 tế bào dương

0,28

ST

≤50 tuổi

26,8

>50 tuổi

108

24,0

Li Z143

501

Trung Quốc

H-score

0,091

PT

<50 tuổi

246

42,3

≥50 tuổi

255

49,8

Guo H132

340

Hoa Kỳ

CPS ≥1

0,226

TMA

<50 tuổi

25,0

111

≥50 tuổi

249

19,0

Chúng tôi

216

TMA

Việt Nam

CPS ≥1

0,554

<50 tuổi

32,5

≥50 tuổi

136

28,7

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm tình trạng mãn kinh, chỉ

số khối cơ thể và tiền căn bệnh đái tháo đường

Biểu hiện của PD-L1 trong nghiên cứu này không cho thấy có mối liên quan có ý

nghĩa thống kê với tình trạng mãn kinh (OR = 0.77, khoảng tin cậy 95% là 0.43 -

1.39). Hơn nữa, khi đánh giá tình trạng biểu hiện của PD-L1 thì chúng tôi cũng chưa

tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 02 nhóm BMI (OR = 1.04, khoảng tin

cậy 95% là 0.49 - 2.21). Tương tự, đối với bệnh nhân có tiền căn bệnh đái tháo đường

thì biểu hiện của PD-L1 thì chưa ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với

đặc điểm này của bệnh nhân (OR = 1,04, khoảng tin cậy 95% là 0,49 – 2,21). Chúng

tôi chưa tìm được các nghiên cứu trước đó có ghi nhận các đặc điểm như tình trạng

mãn kinh, BMI và tiền căn bệnh đái tháo đường với biểu hiện của PD-L1, nên chưa

có dữ liệu để so sánh đặc điểm này.

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm tiền căn bệnh lý tuyến vú

lành tính

Biểu hiện của PD-L1 thì có sự khác biệt giữa 02 nhóm. Bệnh nhân có tiền căn

bệnh lý tuyến vú lành tính thì có biểu hiện của PD-L1 cao gần 03 lần so với bệnh

nhân không có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính (OR = 2,89, khoảng tin cậy 95%

là 1,00 – 8,33). Các nghiên cứu trước đó cho thấy các bệnh lý tuyến vú lành tính, đặc

biệt các tổn thương tăng sinh có liên quan đến tăng nguy cơ carcinôm vú xâm lấn

(RR = 1,76, khoảng tin cậy 95% là 1,58-1,96).150 Mặc dù tiền căn bệnh lý tuyến vú

có thể có vai trò quan trọng trong biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân có bệnh lý

carcinôm vú xâm lấn, nhưng vẫn còn rất ít nghiên cứu khảo sát yếu tố này đối với

biểu hiện của PD-L1.

112

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm tình huống phát hiện

bệnh của bệnh nhân

Trong nghiên cứu này, chúng tôi có ghi nhận đặc điểm liên quan giữa tình huống

phát hiện bệnh với đặc điểm biểu hiện của PD-L1. Biểu hiện của PD-L1 có liên quan

có ý nghĩa thống kê với đặc điểm này của bệnh nhân. Cụ thể, biểu hiện của PD-L1 ở

nhóm bệnh nhân tự sờ thấy khối u gấp 2,5 lần so với nhóm bệnh nhân kiểm tra phát

hiện bệnh (OR = 2,54, khoảng tin cậy 95% là 1,40 – 4,62). Điều này cho thấy rằng

biểu hiện của PD-L1 có thể có giá trị tiên lượng đối với nhóm bệnh nhân này. Tuy

nhiên, các nghiên cứu trước đó chưa ghi nhận khảo sát yếu tố nguy cơ này.

4.3.2.2. Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm giải phẫu bệnh

bệnh nhân

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với giai đoạn bệnh của bệnh nhân

Trong nghiên cứu của chúng tôi biểu hiện của PD-L1 không có mối liên quan có

ý nghĩa thống kê với giai đoạn bệnh. Tuy nhiên, chúng tôi quan sát thấy rằng biểu

hiện của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển tại chỗ cao gấp 1,6 lần

so với giai đoạn sớm (OR = 1,57, khoảng tin cậy 95% là 0,80 – 3,08). Biểu hiện của

PD-L1 trong nhóm bệnh nhân giai đoạn di căn xa cao gấp 2,6 lần so với biểu hiện

của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân giai đoạn sớm (OR = 2,61, khoảng tin cậy 95% là

0.16 - 42.58).

Bảng 4.19. So sánh đặc điểm giai đoạn bệnh, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Đặc điểm giai đoạn bệnh

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Kitano A130

164

Nhật Bản

ST

0,21

≥1 tế bào dương

Giai đoạn 2

102

25,0

Giai đoạn 3

23,0

Guo H132

340

Hoa Kỳ

TMA

CPS ≥1

0,141

Giai đoạn 1

179

16,0

Giai đoạn 2

123

25,0

Giai đoạn 3

28,0

113

Giai đoạn 4

25,0

Không ghi nhận

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

Giai đoạn sớm

166

27,7

37,5

0,194

Giai đoạn tiến triển tại chỗ

Giai đoạn tiến xa

50,0

0,501

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Kết quả nghiên cứu này cũng tương tự như kết quả nghiên cứu trước đó của tác

giả Kitano A130 ở 164 bệnh nhân người Nhật Bản và của tác giả Guo H132 ở 340 bệnh

nhân người Hoa Kỳ cũng không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu

hiện của PD-L1130,132 với giai đoạn bệnh (Bảng 4.19).

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm kích thước khối u của

bệnh nhân

Biểu hiện của PD-L1 trong nghiên cứu chúng tôi chưa phát hiện có mối liên quan

có ý nghĩa thống kê với kích thước u. Mặc dù vậy, chúng tôi nhận thấy rằng biểu hiện

của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân có đường kính u từ >2 đến ≤5 cm giảm đến 32%

so với nhóm bệnh nhân có đường kính u ≤2 cm (OR = 0,68, khoảng tin cậy 95% là

0,36 – 1,27). Trong khi đối với bệnh nhân có đường u >5 cm, thì biểu hiện của PD-

L1 giảm đến 33% so với nhóm có đường kính u ≤2 cm (OR = 0,67, khoảng tin cậy

95% là 0,6 – 2,77). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi về đặc điểm kích thước u với

biểu hiện của PD-L1 cũng được ghi nhận tương tự với một số nghiên cứu trước đó.

Ví dụ nghiên cứu của tác giả Park IH ở 316 bệnh nhân người Hàn Quốc, tác giả Li Z

ở 501 bệnh nhân người Trung Quốc và tác giả Gou H ở 340 bệnh nhân người Hoa

Kỳ (Bảng 4.20).132,133,142,143

114

Bảng 4.20. So sánh đặc điểm kích thước u, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Cỡ mẫu

Đặc điểm kích thước u

(n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Park IH142

Hàn Quốc

H-score

0,11

316

PT

<2 cm

191

55,50

≥2 cm

125

45,60

Li Z143

501

Trung Quốc

PT

H-score

0,744

≤2 cm

138

44,90

>2 cm

363

46,60

Guo H132

340

Hoa Kỳ

CPS ≥1

0,33

TMA

≤2 cm

193

19,00

>2-≤5 cm

120

25,00

>5 cm

15,00

Không ghi nhận

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

≤2 cm

35,8

>2-≤5 cm

138

27,5

0,227

>5 cm

27,3

0,582

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm số lượng hạch di căn

Nghiên cứu chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa số

lượng hạch di căn với biểu hiện của PD-L1. Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy rằng biểu

hiện của PD-L1 có sự khác nhau giữa các nhóm có di căn hạch và không có di căn

hạch. Cụ thể, trong nhóm bệnh nhân có di căn hạch từ 1 đến 3 hạch, biểu hiện của

PD-L1 gần như tương tự với nhóm không có di căn hạch (OR = 1,08, khoảng tin cậy

95% là 0,54 – 2,16).

115

Bảng 4.21. So sánh đặc điểm di căn hạch, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Đặc điểm số lượng hạch di căn

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

316 Hàn Quốc

H-score

0,56

Park IH142

PT

Không

199

50,3

Có

117

53,8

Kitano A130

164 Nhật Bản

≥1 tế bào dương 0,78

ST

56,0

≥1

58,0

Guo H132

Hoa Kỳ

TMA

CPS ≥1

0,51

340

pN0

230

20,00

pN1

20,00

pN2

27,00

pN3

38,00

Không ghi nhận

Chúng tôi

216 Việt Nam

TMA

CPS ≥1

115

27,8

1-3

29,3

0,84

4-9

39,1

0,28

≥10

35,0

0,52

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Biểu hiện của PD-L1 ở nhóm có có di căn hạch từ 4 đến 9 hạch thì gấp 1,7 lần so

với nhóm không có di căn hạch (OR = 1,67, khoảng tin cậy 95% là 0,66 – 4,23). Đối

với nhóm có số lượng hạch di căn ≥10 hạch, biểu hiện của PD-L1 tăng gấp 1,4 lần so

với nhóm không có di căn hạch (OR = 1,40, khoảng tin cậy 95% là 0,51 – 3,82). Kết

quả nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự với các nghiên cứu trước đó của tác giả

Park IH ở 316 bệnh nhân người Hàn Quốc, tác giả Kitano A ở 164 bệnh nhân người

Nhật Bản và tác giả Gou H ở 340 bệnh nhân người Hoa Kỳ (Bảng 4.21).130,132,142,143

116

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm hình thái mô học

Nghiên cứu chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đặc

điểm hình thái mô học với biểu hiện của PD-L1. Biểu hiện của PD-L1 gần như tương

đương nhau trong các nhóm mô học. Kết quả này cũng tương tự với nghiên cứu trước

đó tác giả Gou H ở 340 bệnh nhân người Hoa Kỳ (Bảng 4.22).132

Bảng 4.22. So sánh đặc điểm hình thái mô học, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Đặc điểm hình thái mô học

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Hoa Kỳ

CPS ≥1

0,26

Guo H132

340

TMA

Carcinôm OTV

289

22,00

Carcinôm tiểu thùy

11,00

Loại khác

17,00

Không ghi nhận

Chúng tôi

TMA

216

Việt Nam

CPS ≥1

Loại khác

30,00

NST

196

30,10

0,99

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm của độ mô học

Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận biểu hiện của PD-L1 có sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê giữa các nhóm độ mô học khác nhau. Đối với bệnh nhân thuộc nhóm có độ

mô học độ 3, biểu hiện của PD-L1 cao gấp đôi so với nhóm bệnh nhân có độ mô học

là độ 1 và độ 2 (OR = 2,01, với khoảng tin cậy 95% là 1,04 – 3,88). Kết quả biểu hiện

của PD-L1 trong nghiên cứu này có sự tương đồng với các nghiên cứu trước đó của

tác giả Kitano A ở 164 bệnh nhân người Nhật Bản, của tác giả Li Z ở 501 bệnh nhân

người Trung Quốc và tác giả Gou H ở 340 bệnh nhân người Hoa Kỳ (Bảng

4.23).130,132,143

117

Bảng 4.23. So sánh đặc điểm độ mô học, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Đặc điểm độ

Cỡ mẫu

mô học

(n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Nhật Bản

≥1 tế bào dương <0,001

Kitano A130

164

ST

Độ 1 và 2

17,0

Độ 3

112

28,0

Li Z143

501

PT

Trung Quốc

H-score

0,008

Độ 1

42,1

Độ 2

333

42,3

Độ 3

130

56,9

Guo H132

340

TMA

Hoa Kỳ

CPS ≥1

<0,001

Độ 1 và 2

226

12,00

Độ 3

113

39,00

Không ghi nhận

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

Độ 1 và 2

166

26,5

Độ 3

42,0

0,038

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm xâm lấn mạch máu

Chúng tôi ghi nhận tình trạng xâm lấn mạch máu không liên quan có ý nghĩa thống

kê với biểu hiện của PD-L1. Cụ thể là biểu hiện của PD-L1 gần như tương tự giữa

hai nhóm bệnh nhân có xâm lấn mạch máu quanh u và không có xâm lấn mạch máu

quanh u (OR = 1,11, khoảng tin cậy 95% là 0,45 – 2,71). Đặc điểm biểu hiện của PD-

L1 có lẽ nên được ghi nhận trong các nghiên cứu tiếp theo vì chưa có nhiều nghiên

cứu trước đó ghi nhận đặc điểm này và đây là yếu tố tiên lượng xấu đối với bệnh nhân

carcinôm vú xâm lấn.

118

4.3.2.3. Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm dấu ấn sinh học

của bệnh nhân

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm biểu hiện của ER

Chúng tôi ghi nhận rằng biểu hiện của PD-L1 có mối liên quan có ý nghĩa thống

kê với đặc điểm biểu hiện của ER. Biểu hiện của PD-L1 trong nhóm bệnh nhân có

biểu hiện ER dương (ER+) thì thấp hơn 52% so với nhóm bệnh nhân không có biểu

hiện với ER (ER-) (OR = 0,47, với khoảng tin cậy 95% là 0,26 – 0,88). Biểu hiện của

PD-L1 trong nghiên cứu chúng tôi có sự tương đồng với các nghiên cứu trước đó ở

đặc điểm biểu hiện ER.129,132,143 Ví dụ nghiên cứu của tác giả Quin T trên 870 bệnh

nhân người Trung Quốc và của tác giả Guo H trên 340 bệnh nhân người Hoa Kỳ

(Bảng 4.24).

Bảng 4.24. So sánh đặc điểm biểu hiện ER, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Biểu hiện ER

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia

Bệnh phẩm

Ngưỡng cắt

P

Trung Quốc

>5%

<0,001

870

ST

Quin T129

240

9,5

Âm tính

630

53,8

Dương tính

501

Trung Quốc

H-score

0,006

PT

Li Z143

168

54,80

Âm tính

333

41,70

Dương tính

340

Hoa Kỳ

CPS ≥1

0,003

TMA

Guo H132

34,00

Âm tính

270

17,00

Dương tính

216

Việt Nam

CPS ≥1

TMA

Chúng tôi

41,50

Âm tính

151

0,017

25,20

Dương tính

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm biểu hiện của dấu ấn PR

Trong khi đó, chúng tôi chưa ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa

biểu hiện của PD-L1 và đặc điểm biểu hiện của PR. Tuy nhiên, chúng tôi nhận thấy

rằng trong nhóm bệnh nhân dương tính với dấu ấn miễn dịch PR (PR+) thì có biểu

119

hiện PD-L1 giảm gần 50% so với nhóm bệnh nhân không có biểu hiện với PR (PR-

). Kết quả này không tương hợp với ghi nhận của các nghiên cứu trước đó, đa số các

nghiên cứu trước đó của tác giả Quin T trên 870 bệnh nhân người Trung Quốc, tác

giả Li Z ở 501 bệnh nhân người Trung Quốc và của tác giả Guo H trên 340 bệnh nhân

người Hoa Kỳ đều ghi nhận mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện của

PD-L1 và biểu hiện của PR (Bảng 4.25).129,132,143 Sự khác biệt này có thể do nghiên

cứu của chúng tôi là nghiên cứu cắt ngang mô tả, với cỡ mẫu chưa đủ lớn để phát

hiện được mối liên quan này (mặc dù giá trị P ghi nhận được là 0,054). Đây có lẽ là

điểm yếu trong nghiên cứu của chúng tôi. Do đó, các nghiên cứu tiếp theo nên thực

hiện với cỡ mẫu lớn hơn và ghi nhận đặc điểm này để xác định thêm một lần nữa mối

liên quan của đặc điểm PR với biểu hiện PD-L1 của bệnh nhân.

Bảng 4.25. So sánh đặc điểm biểu hiện PR, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Biểu hiện PR

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia

Bệnh phẩm

Ngưỡng cắt

P

Trung Quốc

>5%

<0,001

Quin T129

870

Âm tính

253

10,0

Dương tính

617

50,2

Li Z143

501

Trung Quốc

H-score

<0,001

Âm tính

208

55,30

Dương tính

293

39,60

Guo H132

340

Hoa Kỳ

CPS ≥1

<0,001

TMA

Âm tính

113

35,00

Dương tính

227

13,00

Chúng tôi

216

Việt Nam

CPS ≥1

TMA

Âm tính

37,80

Dương tính

134

0,054

25,40

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm biểu hiện của HER2

Trong nghiên cứu của chúng tôi, biểu hiện của PD-L1 không có mối liên quan có

ý nghĩa thống kê với biểu hiện của PD-L1. Bệnh nhân có biểu hiện HER2 dương tính

(HER2+) có biểu hiện PD-L1 gần tương đương với bệnh nhân không có biểu hiện

120

với HER2 (HER2-) (OR = 1,12, với khoảng tin cậy 95% là 0,60 – 2,10). Biểu hiện

của PD-L1 trong nghiên cứu này có sự tương đồng với các nghiên cứu trước của tác

giả Li Z ở 501 bệnh nhân người Trung Quốc.140 Tuy nhiên, các nghiên cứu của tác

giả Park IH ở 316 bệnh nhân người Hàn Quốc và tác giả Gou H ở 340 bệnh nhân

người Hoa Kỳ thì ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện của

PD-L1 với đặc điểm biểu hiện của HER2 (Bảng 4.26).132,142,143 Sự khác nhau giữa các

nghiên cứu về đặc điểm biểu hiện này có lẽ là do đặc điểm khác nhau của các dân số

trong nghiên cứu.

Bảng 4.26. So sánh đặc điểm biểu hiện HER2, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Biểu hiện HER2

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia

Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Hàn Quốc

H-score

Park IH142

316

PT

Bình thường

176

67,6

Khuếch đại

140

31,4

0,03

Li Z143

501

Trung Quốc

H-score

PT

Âm tính

393

44,5

Dương tính

108

51,9

0,176

Guo H132

340

Hoa Kỳ

CPS ≥1

TMA

Âm tính

306

19,00

0,02

Dương tính

39,00

Không ghi nhận

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

Âm tính

150

29,3

Dương tính

31,8

0,174

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm biểu hiện của Ki-67

Chúng tôi ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đặc điểm biểu hiện

của PD-L1 với đặc điểm biểu hiện của Ki-67. Bệnh nhân có biểu hiện Ki-67 ≥20%

có tỷ lệ biểu hiện PD-L1 cao gấp 2,66 lần so với bệnh nhân có biểu hiện Ki-67 <20%

(OR = 2,66, khoảng tin cậy 95% là 1,17 – 6,04). Biểu hiện của PD-L1 trong nghiên

121

cứu này có sự tương đồng với nghiên cứu của tác giả Park IH ở 316 bệnh nhân người

Hàn Quốc (Bảng 4.27).142

Bảng 4.27. So sánh đặc điểm biểu hiện Ki-67, PD-L1 với nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Biểu hiện Ki-67

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm

Ngưỡng cắt

P

Hàn Quốc

H-score

Park IH142

316

PT

<15%

155

58,1

≥15%

157

43,9

0,01

Không ghi nhận

-

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

<20%

16,3

≥20%

167

34,1

0,02

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm phân nhóm phân tử

Chúng tôi ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa biểu hiện PD-L1

với đặc điểm của phân nhóm phân tử. Biểu hiện của PD-L1 trong nhóm phân tử HER2

dương cao gấp gần 2 lần so với phân nhóm phân tử lòng ống, tuy nhiên mối liên quan

này chưa tìm thấy có ý nghĩa thống kê (OR = 1,81, khoảng tin cậy 95% là 0,76 –

4,30). Đối với phân nhóm tam âm, biểu hiện của PD-L1 cao gần gấp 3 lần so với phân

nhóm lòng ống và mối liên quan này có ý nghĩa thống kê (OR = 2,77, khoảng tin cậy

95% là 1,33 – 5,79). Biểu hiện của PD-L1 trong nghiên cứu này có sự tương đồng

với các nghiên cứu trước đó của tác giả giả Park IH ở 316 bệnh nhân người Hàn

Quốc, tác giả Li Z ở 501 bệnh nhân người Trung Quốc và tác giả Gou H ở 340 bệnh

nhân người Hoa Kỳ (Bảng 4.28).130,132,143

122

Bảng 4.28. So sánh đặc điểm phân nhóm phân tử, PD-L1 nghiên cứu trước

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Phân nhóm phân tử

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

164

Nhật

≥1 tế bào <0,001

Kitano A130

ST

Lòng ống

14,0

HER2 dương

20,0

Tam âm

32,0

Trung Quốc

H-score

0,008

Li Z143

501

PT

Lòng ống A

184

37,0

Lòng ống B

118

45,8

Lòng ống HER2 dương

48,5

HER2 dương

57,5

Dạng đáy

58,2

Guo H132

340

TMA

Hoa Kỳ

CPS ≥1

Lòng ống

247

16,00

0,002

HER2 dương

39,00

Tam âm

31,00

Không ghi nhận

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

Lòng ống

151

24,5

HER2 dương

37,0

0,18

Tam âm

47,4

0,007

ST: viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA: viết tắt của Tissue Microarray

Mối liên quan giữa biểu hiện của PD-L1 với đặc điểm biểu hiện của TILs

Nghiên cứu chúng tôi cũng ghi nhận có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa

biểu hiện của PD-L1 với biểu hiện của TILs. Cụ thể là những bệnh nhân có biểu hiện

TILs dương tính (ngưỡng cắt là 10%) thì biểu hiện của TILs cao gấp khoảng 9 lần so

với nhóm bệnh nhân không có biểu hiện TILs (OR = 9,37, với khoảng tin cậy 95% là

4,82 – 18,22). Kết quả nghiên cứu này tương tự như kết quả nghiên cứu được ghi

nhận trước đó của tác giả Kitano A ở 164 bệnh nhân người Nhật Bản và tác giả Gou

H ở 340 bệnh nhân người Hoa Kỳ.130 132

123

Bảng 4.29. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1

Tỷ lệ biểu hiện PD-L1

Đặc điểm TILs

Cỡ mẫu (n)

Quốc gia Bệnh phẩm Ngưỡng cắt

P

Kitano A130

164

Nhật

≥1 tế bào

<0,0001

ST

Thấp (0-2 điểm)

35,0

Cao (3-5 điểm)

78,0

Guo H132

337

Hoa Kỳ

TMA

CPS ≥1

TILs ≤10%

245

8,0

TILs >10%

<0,0001

54,0

Chúng tôi

216

Việt Nam

TMA

CPS ≥1

TILs ≤10%

139

19,0

TILs >10%

<0,001

46,0

ST viết tắt của Sinh thiết; PT: viết tắt của Phẫu thuật; TMA viết tắt của Tissue Microarray

4.3.3. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm biểu hiện của TILs và PD-L1 với

đặc điểm của bệnh nhân

Nghiên cứu các yếu tố liên quan đến biểu hiện TILs rất quan trọng để tiên lượng

và lựa chọn liệu pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn với biểu

hiện TILs cao. Nghiên cứu này đã xác nhận vai trò của các yếu tố liên quan được báo

cáo trước đó, bao gồm biểu hiện của Ki-67,128,133,136,141,142 phân nhóm phân tử HER2

dương và phân nhóm phân tử tam âm.127,128,130,132-134,136,141-143

Hơn nữa, chúng tôi cũng tìm thấy các yếu tố liên quan nghịch với biểu hiện của

TILs cũng đã được báo cáo trong các nghiên cứu trước đây, bao gồm chỉ số khối cơ

thể lớn hơn 25 kg/m2 và tình trạng mãn kinh.128,133,136 Điều này cho thấy rằng chỉ số

BMI và tình trạng mãn kinh có lẽ những yếu tố này phản ánh tình trạng sức khỏe của

hệ thống miễn dịch của người phụ nữ.144,145

Các mối liên quan trong nghiên cứu này được phát hiện tương tự như các nghiên

cứu trước đây, cho thấy biểu hiện TILs có thể đóng một vai trò quan trọng trong tiên

lượng bệnh trên những bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn Việt Nam. Tuy nhiên, chúng

tôi chưa phát hiện mối liên quan giữa biểu hiện TILs và các yếu tố khác được báo cáo

124

trong các nghiên cứu trước đó, chẳng hạn như giai đoạn bệnh, kích thước khối u, độ

mô học và biểu hiện của HER2.128,132,134

Đối với biểu hiện của PD-L1, khi thực hiện phân tích đơn biến với ngưỡng PD-

L1 dương tính là từ 1%, chúng tôi cũng phát hiện rằng bệnh nhân mắc bệnh carcinôm

vú xâm lấn có tiền căn bệnh lý vú lành tính, tự phát hiện thấy khối u, độ mô học là

độ 3,130,132,133 biểu hiện Ki-67 cao,142 và phân nhóm tam âm có tỷ lệ biểu hiện PD-L1

cao hơn. Ngược lại, những bệnh nhân dương tính với ER có tỷ lệ biểu hiện PD-L1

thấp.132,143 Hơn nữa, chúng tôi cũng nhận thấy rằng biểu hiện TILs có liên quan thuận

chặt chẽ với biểu hiện của PD-L1. Kết quả này tương đối phù hợp với nhiều nghiên

cứu trước đây.15,130-132,173 Tuy nhiên, khi phân tích đa biến, chỉ có yếu tố có tiền căn

bệnh lý vú lành tính, tình huống phát hiện bệnh và biểu hiện của TILs có ý nghĩa

thống kê. Mặc dù vậy, kết quả nghiên cứu này cung cấp cơ sở cho các nghiên cứu

tiếp theo trên dân số Việt Nam.

3.3.4. Đặc điểm kết cục bất lợi của bệnh nhân theo thời gian

Việc xác định những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao có vai trò rất quan trọng

vì phần lớn bệnh tái phát xảy ra trong vòng 5 năm đầu sau khi bệnh nhân được chẩn

đoán là carcinôm vú xâm lấn, đặc biệt là ở những bệnh nhân thụ thể nội tiết âm tính.158

Kết quả nghiên cứu này cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có kết cục bất lợi tương đối thấp

trong thời gian theo dõi và các yếu tố nguy cơ liên quan là giai đoạn bệnh, di căn hạch

và phân nhóm phân tử.

Tỷ lệ kết cục bất lợi tương đối thấp được tìm thấy trong nghiên cứu này phù hợp

với các nghiên cứu trước đây ở Châu Á và Châu Âu.174,175 Ví dụ, trong một nghiên cứu

trên 4.105 bệnh nhân ung thư vú có thể phẫu thuật được trong các thử nghiệm lâm

sàng từ I đến V của Nhóm Nghiên cứu Ung thư Vú Quốc tế, cho thấy nguy cơ tái

phát thường xảy ra trong 5 năm đầu tiên (10,4%), cao nhất là giữa năm 1 và 2

(15,2%).158 Trong một nghiên cứu khác trên 13.722 bệnh nhân ở Scotland mắc ung

thư vú giai đoạn I, II hoặc III, tỷ lệ tái phát trong 5 và 10 năm tiếp theo lần lượt là

11% và 19%.152 Tỷ lệ kết cục bất lợi thấp trong nghiên cứu này có thể là do đa số bệnh

125

nhân có khả năng được tầm soát định kỳ, chẩn đoán và điều trị ở giai đoạn sớm

(76,5%) và u có kích thước từ 5 cm trở xuống (94,6%).

Tuy nhiên, kết quả này trong nghiên cứu của chúng tôi thì tương đối khác với một

số nghiên cứu ở Châu Phi, nơi tỷ lệ sống tương đối chuẩn hóa theo độ tuổi 5 năm thấp

và thay đổi đáng kể (12% ở Uganda (Kyadondo) và 20% đến 60% ở Nam Phi (Eastern

Cape), Kenya (Eldoret) và Zimbabwe (Harare).176 Sự khác biệt về tỷ lệ kết cục bất lợi

giữa các vùng địa lý khác nhau có thể là do sự khác biệt về chất lượng dịch vụ y tế,

nhận thức, nguồn nhân lực và hiệu quả của các chương trình sàng lọc ung thư vú.

Một nghiên cứu gần đây được thực hiện ở năm quốc gia châu Phi cận Sahara ước tính

rằng 28% đến 37% trường hợp tử vong do ung thư vú ở các quốc gia này có thể được

ngăn ngừa thông qua chẩn đoán sớm bệnh và điều trị đầy đủ.

Cần lưu ý rằng, kết quả nghiên cứu của chúng tôi có được là từ một nhóm bệnh

nhân được chẩn đoán và điều trị tại 2 bệnh viện lớn. Do đó, tỷ lệ này có thể cao hơn

ở những vùng, những cơ sở y tế hạn chế về nguồn lực và ở những nơi mà nhận thức

của người bệnh về bệnh ung thư vú còn chưa cao. Điều này nhấn mạnh tầm quan

trọng của việc tăng cường sự chú ý của người dân đến bệnh lý ung thư vú, được thăm

khám và tầm soát lâm sàng bởi các nhà cung cấp dịch vụ y tế có trình độ chuyên sâu.

Sau đó là điều trị đúng cách và kịp thời, để cải thiện cả tỷ lệ sống còn chung và tỷ lệ

sống còn không có biến cố bất lợi ở nhóm dân số dễ bị tổn thương này.174,177,178

Những phát hiện trong nghiên cứu này về mối liên quan giữa kết cục bất lợi và

giai đoạn di căn xa (giai đoạn IV), di căn hạch và phân nhóm tam âm tính phù hợp

với các nghiên cứu trước đây. Trong một phân tích tổng hợp 88 nghiên cứu liên quan

đến 62.923 phụ nữ bị ung thư vú ER+, những bệnh nhân có khối u T1 có nguy cơ tái

phát xa là 13% nếu không có di căn hạch, 20 % nếu có di căn từ 1 đến 3 hạch và 34%

nếu có di căn từ 4 đến 9 hạch.152

Trong thực hành lâm sàng, giai đoạn là một yếu tố tiên lượng được quyết định bởi

kích thước khối u, số lượng hạch di căn và tình trạng di căn xa. Theo Ủy ban về Ung

thư Hoa Kỳ (AJCC), tỷ lệ sống còn sau 5 năm không mắc bệnh (DFS) dao động trong

khoảng 98-100% đối với bệnh ở giai đoạn I, 85-98% đối với giai đoạn II và 70-95%

126

đối với giai đoạn III.155 Ngoài ra, một nghiên cứu trên 1.118 bệnh nhân được hóa trị

tân hỗ trợ cho ung thư vú giai đoạn I-III cho thấy nguy cơ tái phát xa và tử vong cao

nhất ở ung thư vú thuộc phân nhóm tam âm ba năm sau khi chẩn đoán nhưng giảm

nhanh chóng sau đó.179 Trong một nghiên cứu khác so sánh 12.902 phụ nữ bị ung thư

vú dương tính với thụ thể nội tiết và HER2 âm tính, bệnh nhân thuộc phân nhóm tam

âm có tỷ lệ sống còn thấp hơn gần 3 lần so với nhóm có thụ thể nội tiết dương

(HR=2,99, KTC 95% 2,59-3,45), tỷ lệ sống còn chung cũng thấp hơn (HR=2,72, 95

% CI 2,39-3,10) và tỷ lệ tử vong tăng đáng kể trong vòng hai năm sau chẩn đoán

(HR=6,10, 95% CI 4,81-7,74).180

Tuy nhiên, nghiên cứu chúng tôi không tìm thấy mối liên quan có ý nghĩa thống

kê giữa một số yếu tố lâm sàng và HMMD tiềm năng với kết cục bất lợi ở bệnh nhân.

Chúng bao gồm độ mô học, biểu hiện Ki-67, biểu hiện HER2, biểu hiện PD-L1 và

biểu hiện TILs. Sự không thống nhất về mối liên quan giữa các yếu tố này và tỷ lệ

sống còn ở phụ nữ ung thư vú cũng đã được báo cáo trong các nghiên cứu trước đây.

Ví dụ, một nghiên cứu tương tự vào năm 2019 trên 248 phụ nữ Việt Nam bị ung thư

vú tại Bệnh viện Ung thư Trung ương Hà Nội cho thấy các yếu tố như tuổi, tình trạng

mãn kinh, tình trạng hạch, độ mô học, biểu hiện ER và HER2 không liên quan đến tỷ

lệ sống còn của bệnh nhân.181

Ngược lại, một số nghiên cứu khác đã chỉ ra rằng các đặc điểm dự đoán tỷ lệ tái

phát xa bao gồm kích thước khối u, bờ phẫu thuật dương tính, độ mô học cao, tuổi

<35 và tình trạng HER2 dương tính hoặc HR âm tính, cũng như TILs và PD-L1.182,183

Ví dụ, tình trạng HER2 dương tính sẽ cho tiên lượng tốt nếu bệnh nhân không có di

căn hạch và cung cấp thông tin lựa chọn liệu pháp điều trị nhắm trúng đích.184-186 Có

lẽ, nghiên cứu này có số lượng bên nhân có kết cục bất lợi nhỏ (n=26) đã hạn chế sức

mạnh thống kê trong việc phát hiện các mối liên hệ này. Do đó, một nghiên cứu với

cỡ mẫu lớn hơn và có số lượng kết cục bất lợi lớn hơn là thật sự cần thiết để khẳng

định các mối liên hệ với các yếu tố này.

127

Điểm hạn chế của nghiên cứu

Những phát hiện từ nghiên cứu này nên được xem xét trong bối cảnh của một số

điểm yếu. Đầu tiên, trong khi chúng tôi nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1

trong các mẫu khối u carcinôm vú xâm lấn, những biểu hiện này có thể khác nhau

trên mô hạch di căn hoặc các mô tại vị trí di căn khác hoặc mô u sau khi đã được điều

trị bằng hóa trị tân hỗ trợ. Thứ hai, mặc dù có thể còn nhiều yếu tố khác liên quan

đến biểu hiện của TIL và PD-L1, nhưng chúng tôi không thể nghiên cứu hết những

yếu tố này do hạn chế về nguồn lực nghiên cứu. Do đó, cần có nhiều nghiên cứu hơn,

đặc biệt là các nghiên cứu tiến cứu với cỡ mẫu lớn hơn để giải quyết những hạn chế

này nhằm hiểu rõ hơn những yếu tố nguy cơ thiết yếu ở phụ nữ Việt Nam bị carcinôm

vú xâm lấn.

128

KẾT LUẬN

Nghiên cứu này đã thu nhận 216 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn để đưa vào phân tích.

Đây là nghiên cứu cắt ngang mô tả, thực hiện trong khoảng thời gian từ tháng 01 năm

2022 đến tháng 11 năm 2022. Địa điểm nghiên cứu tại Bộ môn Mô phôi - Giải phẫu

bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện

Đại học Y dược Thành phố Hồ Chí Minh và Khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào, Bệnh

viện Hùng Vương Thành phố Hồ Chí Minh. Các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh

carcinôm vú xâm lấn từ tháng 4 năm 2014 đến tháng 11 năm 2022. Kết cục chính

trong nghiên cứu này là tỷ lệ biểu hiện của TILs và PD-L1.

Tỷ lệ biểu hiện của TILs chung ở phụ nữ mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn là 35,6%.

Trong phân nhóm phân tử lòng ống, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 25,2%. Trong phân

nhóm phân tử tam âm, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 55,3%. Đối với phân nhóm phân tử

HER2 dương, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 66,7%. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 chung ở

phụ nữ mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn là 30,1%. Trong phân nhóm phân tử lòng ống,

tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 24,5%. Trong phân nhóm phân tử tam âm, tỷ lệ biểu hiện

của PD-L1 là 47,4%. Đối với phân nhóm phân tử HER2 dương, tỷ lệ biểu hiện của

PD-L1 là 37%. Các bệnh nhân có biểu hiện của TILs >10%, tỷ lệ biểu hiện của PD-

L1 lên đến 59,7%.

Tỷ lệ biểu hiện TILs thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân: Mãn kinh

(OR = 0,43; KTC 95% là 0,23 – 0,81) so với nhóm bệnh nhân chưa mãn kinh. Chỉ số

khối cơ thể (BMI) từ 25 kg/m² trở lên (OR = 0,29; KTC 95% là 0,13 – 0,66) so với

nhóm bệnh nhân BMI <25 kg/m². Tỷ lệ biểu hiện TILs cao hơn có ý nghĩa thống kê

ở nhóm bệnh nhân: Biểu hiện Ki-67 ≥20% (OR = 2,78; KTC 95% là 1,11 – 6,96) so

với nhóm bệnh nhân biểu hiện Ki-67 <20%. Phân nhóm phân tử HER2 dương (OR =

5,85; KTC 95% là 2,21 – 15,46) và phân nhóm phân tử tam âm (OR = 3,40; KTC

95% là 1,53 – 7,56) so với phân nhóm phân tử lòng ống.

Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 cao hơn có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân: Có

tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính (OR = 5,82; KTC 95% là 1,68 – 20,13) so với

129

bệnh nhân không có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính. Tự phát hiện khối u (OR =

2,41; KTC 95% là 1,21 – 4,81) so với bệnh nhân khám sức khỏe định kỳ. Có biểu

hiện TILs >10% (OR = 13,77; KTC 95% là 5,60 – 33,81) so với bệnh nhân có biểu

hiện TILs ≤10%.

Mặc dù kết cục chính của nghiên cứu của chúng tôi liên quan đến biểu hiện của

TILs và PD-L1 ở 216 bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn,

nhưng trong quá trình thu thập dữ liệu, chúng tôi cũng ghi nhận được thêm thông tin

về kết cục bất lợi ở 204 bệnh nhân. Thời gian theo dõi trung bình của bệnh nhân là

44,5 tháng (dao động từ 5,2 - 100,7 tháng. Tỷ lệ kết cục bất lợi tích lũy trong 5 năm

là 12,8% và tỷ lệ tích lũy trong 8 năm là 31,7%. Bệnh nhân ở giai đoạn tiến triển có

nguy cơ có kết cục bất lợi cao hơn có ý nghĩa thống kê (HR = 7,48, KTC 95% là 1,55

- 36,10) so với bệnh nhân ở giai đoạn sớm. Những bệnh nhân có tình trạng di căn

hạch có tỷ lệ kết cục bất lợi cao hơn có ý nghĩa thống kê (HR = 3,73, KTC 95% 1,36

- 10,22) so với những bệnh nhân không có tình trạng di căn hạch. Bệnh nhân thuộc

phân nhóm phân tử tam âm có tỷ lệ kết cục bất lợi cao hơn có ý nghĩa thống kê (HR

= 4,60, KTC 95% 1,81 - 11,70) so với bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử khác.

130

KIẾN NGHỊ

1. Do tính phổ biến của TILs và mối liên quan của TILs với nhiều yếu tố được

khẳng định là yếu tố tiên lượng đối với bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn,

cho nên chúng ta có thể cân nhắc việc đánh giá thường quy biểu hiện của TILs trong

kết quả chẩn đoán mô bệnh học trong thực hành hàng ngày. Điều này có thể tối ưu

hóa quá trình điều trị và cải thiện tiên lượng cho các bệnh nhân khi đưa ra quyết định

lựa chọn phương pháp điều trị miễn dịch phù hợp.

2. Tùy thuộc vào nguồn lực tài chánh, ưu tiên đánh giá biểu hiện của PD-L1 có

chọn lọc đối với những đối tượng có những yếu tố nguy cơ cao như đã mãn kinh, chỉ

số khối cơ thể cao, biểu hiện Ki-67 cao, thuộc phân nhóm phân tử HER2 dương, phân

nhóm phân tử tam âm, tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính và có biểu hiện TILs >10%.

3. Chúng tôi đề xuất xem xét phát triển các chương trình quản lý bệnh nhân mắc

bệnh carcinôm vú xâm lấn để theo dõi và quản lý tiếp tục theo dõi dài hạn, đặc biệt

các bệnh nhân có tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh tiến triển và thuộc phân nhóm

phân tử tam âm để thu thập thêm thông tin về kết quả và tiên lượng. Điều này sẽ cung

cấp thông tin quý báu để cải thiện quản lý và điều trị cho những bệnh nhân này trong

tương lai, giúp giảm nguy cơ kết cục bất lợi và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA CÁC TÁC GIẢ

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

1. Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị Bích Hà, Thái Thanh

Trúc, Đoàn Thị Phương Thảo. PD-L1 and TILs expression and their association

with clinicopathological characteristics in Vietnamese women with primary

invasive breast cancer. Medicine. 2023;102 (26): e34222.

doi:10.1097/md.0000000000034222.

2. Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị Bích Hà, Thái Thanh

Trúc, Đoàn Thị Phương Thảo. Clinicopathological Risk Factors of Unfavorable

Outcomes in Vietnamese Women with Primary Invasive Breast Cancer: A

Retrospective Cohort Study. Breast Cancer (Dove Med Press). 2023; 15: 551-

561. https://doi.org/10.2147/BCTT.S422289.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer

J Clin. Jan 2021;71(1):7-33. doi:10.3322/caac.21654

2. Pham DX, Ho TH, Bui TD, Ho-Pham LT, Nguyen TV. Trends in breast cancer

incidence in Ho Chi Minh City 1996-2015: A registry-based study. PLoS One.

2021;16(2):e0246800. doi:10.1371/journal.pone.0246800

3. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer

J Clin. Jan 2022;72(1):7-33. doi:10.3322/caac.21708

4. Gras Navarro A, Björklund AT, Chekenya M. Therapeutic potential and

challenges of natural killer cells in treatment of solid tumors. Front Immunol.

2015;6:202. doi:10.3389/fimmu.2015.00202

5. Marvel D, Gabrilovich DI. Myeloid-derived suppressor cells in the tumor

microenvironment: expect the unexpected. J Clin Invest. Sep 2015;125(9):3356-64.

doi:10.1172/jci80005

6. Savage PA, Leventhal DS, Malchow S. Shaping the repertoire of tumor-

infiltrating effector and regulatory T cells. Immunol Rev. May 2014;259(1):245-58.

doi:10.1111/imr.12166

7. Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ. The function of programmed

cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nat Immunol. Mar

2007;8(3):239-45. doi:10.1038/ni1443

8. Ji M, Liu Y, Li Q, et al. PD-1/PD-L1 pathway in non-small-cell lung cancer and

its relation with EGFR mutation. J Transl Med. Jan 16 2015;13:5. doi:10.1186/s12967-

014-0373-0

9. Kalbasi A, Tariveranmoshabad M, Hakimi K, et al. Uncoupling interferon

signaling and antigen presentation to overcome immunotherapy resistance due to JAK1

loss in melanoma. Sci Transl Med. Oct 14 2020;12(565)

doi:10.1126/scitranslmed.abb0152

10. Galon J, Angell HK, Bedognetti D, Marincola FM. The continuum of cancer

immunosurveillance: prognostic, predictive, and mechanistic signatures. Immunity. Jul

25 2013;39(1):11-26. doi:10.1016/j.immuni.2013.07.008

11. Gibney GT, Weiner LM, Atkins MB. Predictive biomarkers for checkpoint

inhibitor-based immunotherapy. Lancet Oncol. Dec 2016;17(12):e542-e551.

doi:10.1016/s1470-2045(16)30406-5

12. Liu L, Shen Y, Zhu X, et al. ERα is a negative regulator of PD-L1 gene

transcription in breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. Oct 20 2018;505(1):157-

161. doi:10.1016/j.bbrc.2018.09.005

13. Zou W, Chen L. Inhibitory B7-family molecules in the tumour

microenvironment. Nat Rev Immunol. Jun 2008;8(6):467-77. doi:10.1038/nri2326

14. Gong J, Chehrazi-Raffle A, Reddi S, Salgia R. Development of PD-1 and

PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of

registration trials and future considerations. J Immunother Cancer. Jan 23 2018;6(1):8.

doi:10.1186/s40425-018-0316-z

15. Matikas A, Zerdes I, Lövrot J, et al. Prognostic Implications of PD-L1

Expression in Breast Cancer: Systematic Review and Meta-analysis of

Immunohistochemistry and Pooled Analysis of Transcriptomic Data. Clin Cancer Res.

Sep 15 2019;25(18):5717-5726. doi:10.1158/1078-0432.Ccr-19-1131

16. Goldblum JR, Lamps LW, McKenny J. Rosai and Ackerman’s Surgical

Pathology. Elsevier, ; 2011:1660.

17. Russo IH, Russo J. Role of hormones in mammary cancer initiation and

progression. J Mammary Gland Biol Neoplasia. Jan 1998;3(1):49-61.

doi:10.1023/a:1018770218022

18. Russo J, Hu YF, Silva ID, Russo IH. Cancer risk related to mammary gland

structure and development. Microsc Res Tech. Jan 15 2001;52(2):204-23.

doi:10.1002/1097-0029(20010115)52:2<204::Aid-jemt1006>3.0.Co;2-f

19. King RJ. Effects of steroid hormones and related compounds on gene

transcription. Clin Endocrinol (Oxf). Jan 1992;36(1):1-14.

doi:10.1111/j.1365-2265.1992.tb02895.x

20. Russo J, Rivera R, Russo IH. Influence of age and parity on the development

of the human breast. Breast Cancer Res Treat. 1992;23(3):211-8.

doi:10.1007/bf01833517

21. Board WCoTE. Breast Tumours. vol 2. International Agency for Research

on Cancer; 2019:303.

22. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast

tumours. Nature. Aug 17 2000;406(6797):747-52. doi:10.1038/35021093

23. Cleator S, Ashworth A. Molecular profiling of breast cancer: clinical

implications. British journal of cancer. Mar 22 2004;90(6):1120-4.

doi:10.1038/sj.bjc.6601667

24. Bhargava R, Esposito N.N, Dabbs D.J. Immunohistology of the Breast.

Diagnostic Immunohistochemistry: Theranostic and genomic applications. Saunders.

2010:763-819.

25. Callagy G, Cattaneo E, Daigo Y, et al. Molecular classification of breast

carcinomas using tissue microarrays. Diagn Mol Pathol. Mar 2003;12(1):27-34.

26. Elston EW, Ellis IO. Method for grading breast cancer. J Clin Pathol. Feb

1993;46(2):189-90.

27. Eden P, Ritz C, Rose C. "Good old" clinical markers have similar power in

breast cancer prognosis as microarray gene expression profilers. Eur J Cancer.

2004;40:1837-41.

28. Sotiriou C, Neo SY, McShane LM, et al. Breast cancer classification and

prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl

Acad Sci U S A. Sep 2 2003;100(18):10393-8. doi:10.1073/pnas.1732912100

29. Dana Carmen Zaha, Elena Lazăr, Codruţa Lăzureanu. Clinicopathologic

features and five years survival analysis in molecular subtypes of breast cancer.

Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2010;51(1):85–89.

30. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast

carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci

U S A. Sep 11 2001;98(19):10869-74. doi:10.1073/pnas.191367098

31. Rouzier R, Perou CM, Symmans WF, et al. Breast cancer molecular subtypes

respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res. Aug 15

2005;11(16):5678-85. doi:10.1158/1078-0432.Ccr-04-2421

32. Zhen H, Yang L, Li L, et al. Correlation analysis between molecular subtypes

and Nottingham Prognostic Index in breast cancer. Oncotarget. Sep 26

2017;8(43):74096-74105. doi:10.18632/oncotarget.18242

33. Carey L.A, Perou C.M, Dressler L.G. Race and the poor prognosis basal-like

breast cancer (BBC) phenotype in the populationbased Carolina Breast Cancer Study. J

Clin Oncol(suppl). 2004:9510.

34. Weigelt B, Glas AM, Wessels LF, Witteveen AT, Peterse JL, van't Veer LJ.

Gene expression profiles of primary breast tumors maintained in distant metastases.

Proc Natl Acad Sci U S A. Dec 23 2003;100(26):15901-5.

doi:10.1073/pnas.2634067100

35. Brenton JD, Carey LA, Ahmed AA, Caldas C. Molecular classification and

molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application? J Clin Oncol. Oct

10 2005;23(29):7350-60. doi:10.1200/jco.2005.03.3845

36. Adly S, Hewedi IH, Mokhtar NM. Clinicopathologic significance of

molecular classification of breast cancer: relation to nottingham prognosis index. J

Egypt Natl Canc Inst. Dec 2010;22(4):209-15.

37. Livasy CA, Karaca G, Nanda R, et al. Phenotypic evaluation of the basal-like

subtype of invasive breast carcinoma. Mod Pathol. Feb 2006;19(2):264-71.

doi:10.1038/modpathol.3800528

38. Foulkes WD, Stefansson IM, Chappuis PO, et al. Germline BRCA1

mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst. Oct 1

2003;95(19):1482-5.

39. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical

characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res.

Aug 15 2004;10(16):5367-74. doi:10.1158/1078-0432.Ccr-04-0220

40. Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor

subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci U S A. Jul 8

2003;100(14):8418-23. doi:10.1073/pnas.0932692100

41. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Race, breast cancer subtypes, and

survival in the Carolina Breast Cancer Study. Jama. Jun 7 2006;295(21):2492-502.

doi:10.1001/jama.295.21.2492

42. Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The Eighth Edition AJCC Cancer

Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more

"personalized" approach to cancer staging. CA Cancer J Clin. Mar 2017;67(2):93-99.

doi:10.3322/caac.21388

43. Bailey SR, Nelson MH, Himes RA, Li Z, Mehrotra S, Paulos CM. Th17 cells

in cancer: the ultimate identity crisis. Front Immunol. 2014;5:276.

doi:10.3389/fimmu.2014.00276

44. Laoui D, Van Overmeire E, De Baetselier P, Van Ginderachter JA, Raes G.

Functional Relationship between Tumor-Associated Macrophages and Macrophage

Colony-Stimulating Factor as Contributors to Cancer Progression. Front Immunol.

2014;5:489. doi:10.3389/fimmu.2014.00489

45. Alexander N Shoushtari. Principles of cancer immunotherapy. UptoDate. 23-

March, 2023. Updated Nov 16, 2022. Accessed 23-March, 2023.

https://www.uptodate.com/contents/principles-of-cancer-

immunotherapy?search=TILs&source=search_result&selectedTitle=1~32&usage_type

=default&display_rank=1#H28828742

46. van der Merwe PA, Dushek O. Mechanisms for T cell receptor triggering.

Nat Rev Immunol. Jan 2011;11(1):47-55. doi:10.1038/nri2887

47. Wherry EJ. T cell exhaustion. Nat Immunol. Jun 2011;12(6):492-9.

doi:10.1038/ni.2035

48. Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating

immunity's roles in cancer suppression and promotion. Science. Mar 25

2011;331(6024):1565-70. doi:10.1126/science.1203486

49. Tran E, Turcotte S, Gros A, et al. Cancer immunotherapy based on mutation-

specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer. Science. May 9

2014;344(6184):641-5. doi:10.1126/science.1251102

50. Vinay DS, Ryan EP, Pawelec G, et al. Immune evasion in cancer:

Mechanistic basis and therapeutic strategies. Semin Cancer Biol. Dec 2015;35

Suppl:S185-s198. doi:10.1016/j.semcancer.2015.03.004

51. Donia M, Andersen R, Kjeldsen JW, et al. Aberrant Expression of MHC

Class II in Melanoma Attracts Inflammatory Tumor-Specific CD4+ T- Cells, Which

Dampen CD8+ T-cell Antitumor Reactivity. Cancer Res. Sep 15 2015;75(18):3747-59.

doi:10.1158/0008-5472.Can-14-2956

52. Catalán E, Charni S, Jaime P, et al. MHC-I modulation due to changes in

tumor cell metabolism regulates tumor sensitivity to CTL and NK cells.

Oncoimmunology. Jan 2015;4(1):e985924. doi:10.4161/2162402x.2014.985924

53. Shin DS, Zaretsky JM, Escuin-Ordinas H, et al. Primary Resistance to PD-1

Blockade Mediated by JAK1/2 Mutations. Cancer Discov. Feb 2017;7(2):188-201.

doi:10.1158/2159-8290.Cd-16-1223

54. Amend SR, Pienta KJ. Ecology meets cancer biology: the cancer swamp

promotes the lethal cancer phenotype. Oncotarget. 2015;6(12):9669-78.

doi:10.18632/oncotarget.3430

55. Guo F, Wang Y, Liu J, Mok SC, Xue F, Zhang W. CXCL12/CXCR4: a

symbiotic bridge linking cancer cells and their stromal neighbors in oncogenic

communication networks. Oncogene. Feb 18 2016;35(7):816-26.

doi:10.1038/onc.2015.139

56. Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. PD-1 blockade induces responses

by inhibiting adaptive immune resistance. Nature. Nov 27 2014;515(7528):568-71.

doi:10.1038/nature13954

57. Boyman O, Sprent J. The role of interleukin-2 during homeostasis and

activation of the immune system. Nat Rev Immunol. Feb 17 2012;12(3):180-90.

doi:10.1038/nri3156

58. Spranger S, Bao R, Gajewski TF. Melanoma-intrinsic β-catenin signalling

prevents anti-tumour immunity. Nature. Jul 9 2015;523(7559):231-5.

doi:10.1038/nature14404

59. Coulie PG VdEB, van der Bruggen P. Tumour antigens recognized by T

lymphocytes: at the core of cancer immunotherapy Nat Rev Cancer. 2014;14:135–146.

60. Crusz SM, Balkwill FR. Inflammation and cancer: advances and new agents.

Nat Rev Clin Oncol. Oct 2015;12(10):584-96. doi:10.1038/nrclinonc.2015.105

61. Hendry S, Salgado R, Gevaert T, et al. Assessing Tumor-infiltrating

Lymphocytes in Solid Tumors: A Practical Review for Pathologists and Proposal for a

Standardized Method From the International Immunooncology Biomarkers Working

Group: Part 1: Assessing the Host Immune Response, TILs in Invasive Breast

Carcinoma and Ductal Carcinoma In Situ, Metastatic Tumor Deposits and Areas for

Further Research. Adv Anat Pathol. Sep 2017;24(5):235-251.

doi:10.1097/pap.0000000000000162

62. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy.

Nat Rev Cancer. Mar 22 2012;12(4):252-64. doi:10.1038/nrc3239

63. Tang H, Wang Y, Chlewicki LK, et al. Facilitating T Cell Infiltration in

Tumor Microenvironment Overcomes Resistance to PD-L1 Blockade. Cancer Cell. Mar

14 2016;29(3):285-296. doi:10.1016/j.ccell.2016.02.004

64. Moore OS FF. The relatively favorable prognosis of medullary carcinoma of

the breast. Cancer Cell. 1949;2:635–640.

65. Klein E, Becker S, Svedmyr E, Jondal M, Vanky F. Tumor in ltrating

lymphocytes. Ann N Y Acad Sci. 1976:207-216.

66. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N. Involvement of

PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor

immunotherapy by PD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. Sep 17

2002;99(19):12293-7. doi:10.1073/pnas.192461099

67. Savas P, Salgado R, Denkert C, et al. Clinical relevance of host immunity in

breast cancer: from TILs to the clinic. Nat Rev Clin Oncol. Apr 2016;13(4):228-41.

doi:10.1038/nrclinonc.2015.215

68. Zitvogel L, Galluzzi L, Kepp O, Smyth MJ, Kroemer G. Type I interferons

in anticancer immunity. Nature reviews Immunology. Jul 2015;15(7):405-14.

doi:10.1038/nri3845

69. Tan AH, Goh SY, Wong SC, Lam KP. T helper cell-specific regulation of

inducible costimulator expression via distinct mechanisms mediated by T-bet and

GATA-3. The Journal of biological chemistry. Jan 4 2008;283(1):128-36.

doi:10.1074/jbc.M707693200

70. Stanton SE, Adams S, Disis ML. Variation in the Incidence and Magnitude

of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Subtypes: A Systematic Review.

JAMA Oncol. Oct 1 2016;2(10):1354-1360. doi:10.1001/jamaoncol.2016.1061

71. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a

novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death.

Embo j. Nov 1992;11(11):3887-95. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x

72. Carreno BM, Collins M. The B7 family of ligands and its receptors: new

pathways for costimulation and inhibition of immune responses. Annu Rev Immunol.

2002;20:29-53. doi:10.1146/annurev.immunol.20.091101.091806

73. Neel BG, Gu H, Pao L. The 'Shp'ing news: SH2 domain-containing tyrosine

phosphatases in cell signaling. Trends Biochem Sci. Jun 2003;28(6):284-93.

doi:10.1016/s0968-0004(03)00091-4

74. Ahmadzadeh M, Johnson LA, Heemskerk B, et al. Tumor antigen-specific

CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally

impaired. Blood. Aug 20 2009;114(8):1537-44. doi:10.1182/blood-2008-12-195792

75. Staron MM, Gray SM, Marshall HD, et al. The transcription factor FoxO1

sustains expression of the inhibitory receptor PD-1 and survival of antiviral CD8(+) T

cells during chronic infection. Immunity. Nov 20 2014;41(5):802-14.

doi:10.1016/j.immuni.2014.10.013

76. Han Y, Liu D, Li L. PD-1/PD-L1 pathway: current researches in cancer. Am

J Cancer Res. 2020;10(3):727-742.

77. Li C, Li W, Xiao J, et al. ADAP and SKAP55 deficiency suppresses PD-1

expression in CD8+ cytotoxic T lymphocytes for enhanced anti-tumor immunotherapy.

EMBO Mol Med. Jun 2015;7(6):754-69. doi:10.15252/emmm.201404578

78. Youngblood B, Oestreich KJ, Ha SJ, et al. Chronic virus infection enforces

demethylation of the locus that encodes PD-1 in antigen-specific CD8(+) T cells.

Immunity. Sep 23 2011;35(3):400-12. doi:10.1016/j.immuni.2011.06.015

79. Xiao G, Deng A, Liu H, Ge G, Liu X. Activator protein 1 suppresses

antitumor T-cell function via the induction of programmed death 1. Proc Natl Acad Sci

U S A. Sep 18 2012;109(38):15419-24. doi:10.1073/pnas.1206370109

80. Salmaninejad A, Khoramshahi V, Azani A, et al. PD-1 and cancer: molecular

mechanisms and polymorphisms. Immunogenetics. Feb 2018;70(2):73-86.

doi:10.1007/s00251-017-1015-5

81. Sanmamed MF, Chen L. Inducible expression of B7-H1 (PD-L1) and its

selective role in tumor site immune modulation. Cancer J. Jul-Aug 2014;20(4):256-61.

doi:10.1097/ppo.0000000000000061

82. Abiko K, Matsumura N, Hamanishi J, et al. IFN-γ from lymphocytes induces

PD-L1 expression and promotes progression of ovarian cancer. Br J Cancer. Apr 28

2015;112(9):1501-9. doi:10.1038/bjc.2015.101

83. Bellucci R, Martin A, Bommarito D, et al. Interferon-γ-induced activation of

JAK1 and JAK2 suppresses tumor cell susceptibility to NK cells through upregulation

of PD-L1 expression. Oncoimmunology. Jun 2015;4(6):e1008824.

doi:10.1080/2162402x.2015.1008824

84. Dong P, Xiong Y, Yue J, Hanley SJB, Watari H. Tumor-Intrinsic PD-L1

Signaling in Cancer Initiation, Development and Treatment: Beyond Immune Evasion.

Front Oncol. 2018;8:386. doi:10.3389/fonc.2018.00386

85. Nunes-Xavier CE, Angulo JC, Pulido R, López JI. A Critical Insight into the

Clinical Translation of PD-1/PD-L1 Blockade Therapy in Clear Cell Renal Cell

Carcinoma. Curr Urol Rep. Jan 15 2019;20(1):1. doi:10.1007/s11934-019-0866-8

86. Wang X, Li J, Dong K, et al. Tumor suppressor miR-34a targets PD-L1 and

functions as a potential immunotherapeutic target in acute myeloid leukemia. Cell

Signal. Mar 2015;27(3):443-52. doi:10.1016/j.cellsig.2014.12.003

87. Wang W, Li F, Mao Y, et al. A miR-570 binding site polymorphism in the

B7-H1 gene is associated with the risk of gastric adenocarcinoma. Hum Genet. Jun

2013;132(6):641-8. doi:10.1007/s00439-013-1275-6

88. Wu L, Chen Z, Zhang J, Xing Y. Effect of miR-513a-5p on etoposide-

stimulating B7-H1 expression in retinoblastoma cells. J Huazhong Univ Sci Technolog

Med Sci. Aug 2012;32(4):601-606. doi:10.1007/s11596-012-1004-8

89. Xie G, Li W, Li R, et al. Helicobacter Pylori Promote B7-H1 Expression by

Suppressing miR-152 and miR-200b in Gastric Cancer Cells. PLoS One.

2017;12(1):e0168822. doi:10.1371/journal.pone.0168822

90. Chen L, Gibbons DL, Goswami S, et al. Metastasis is regulated via

microRNA-200/ZEB1 axis control of tumour cell PD-L1 expression and intratumoral

immunosuppression. Nat Commun. Oct 28 2014;5:5241. doi:10.1038/ncomms6241

91. Zhang XL, Xu LL, Wang F. Hsa_circ_0020397 regulates colorectal cancer

cell viability, apoptosis and invasion by promoting the expression of the miR-138 targets

TERT and PD-L1. Cell Biol Int. Sep 2017;41(9):1056-1064. doi:10.1002/cbin.10826

92. Jia L, Xi Q, Wang H, et al. miR-142-5p regulates tumor cell PD-L1

expression and enhances anti-tumor immunity. Biochem Biophys Res Commun. Jun 24

2017;488(2):425-431. doi:10.1016/j.bbrc.2017.05.074

93. Xu S, Tao Z, Hai B, et al. miR-424(322) reverses chemoresistance via T-cell

immune response activation by blocking the PD-L1 immune checkpoint. Nat Commun.

May 5 2016;7:11406. doi:10.1038/ncomms11406

94. Kao SC, Cheng YY, Williams M, et al. Tumor Suppressor microRNAs

Contribute to the Regulation of PD-L1 Expression in Malignant Pleural Mesothelioma.

J Thorac Oncol. Sep 2017;12(9):1421-1433. doi:10.1016/j.jtho.2017.05.024

95. Dong P, Xiong Y, Yu J, et al. Control of PD-L1 expression by miR-

140/142/340/383 and oncogenic activation of the OCT4-miR-18a pathway in cervical

cancer. Oncogene. Sep 2018;37(39):5257-5268. doi:10.1038/s41388-018-0347-4

96. Wang Q, Liu Y, Wu Y, Wen J, Man C. Immune function of miR-214 and its

application prospects as molecular marker. PeerJ. 2021;9:e10924.

doi:10.7717/peerj.10924

97. Fujita Y, Yagishita S, Hagiwara K, et al. The clinical relevance of the miR-

197/CKS1B/STAT3-mediated PD-L1 network in chemoresistant non-small-cell lung

cancer. Mol Ther. Apr 2015;23(4):717-27. doi:10.1038/mt.2015.10

98. Goltz D, Gevensleben H, Grünen S, et al. PD-L1 (CD274) promoter

methylation predicts survival in patients with acute myeloid leukemia. Leukemia. Mar

2017;31(3):738-743. doi:10.1038/leu.2016.328

99. Franzen A, Vogt TJ, Müller T, et al. PD-L1 (CD274) and PD-L2

(PDCD1LG2) promoter methylation is associated with HPV infection and

transcriptional repression in head and neck squamous cell carcinomas. Oncotarget. Jan

2 2018;9(1):641-650. doi:10.18632/oncotarget.23080

100. Heiland DH, Haaker G, Delev D, et al. Comprehensive analysis of PD-L1

expression in glioblastoma multiforme. Oncotarget. Jun 27 2017;8(26):42214-42225.

doi:10.18632/oncotarget.15031

101. Röver LK, Gevensleben H, Dietrich J, et al. PD-1 (PDCD1) Promoter

Methylation Is a Prognostic Factor in Patients With Diffuse Lower-Grade Gliomas

Harboring Isocitrate Dehydrogenase (IDH) Mutations. EBioMedicine. Feb 2018;28:97-

104. doi:10.1016/j.ebiom.2018.01.016

102. Marwitz S, Scheufele S, Perner S, Reck M, Ammerpohl O, Goldmann T.

Epigenetic modifications of the immune-checkpoint genes CTLA4 and PDCD1 in non-

small cell lung cancer results in increased expression. Clin Epigenetics. 2017;9:51.

doi:10.1186/s13148-017-0354-2

103. Zhang Y, Xiang C, Wang Y, Duan Y, Liu C, Zhang Y. PD-L1 promoter

methylation mediates the resistance response to anti-PD-1 therapy in NSCLC patients

with EGFR-TKI resistance. Oncotarget. Nov 24 2017;8(60):101535-101544.

doi:10.18632/oncotarget.21328

104. Goltz D, Gevensleben H, Dietrich J, et al. PDCD1 (PD-1) promoter

methylation predicts outcome in head and neck squamous cell carcinoma patients.

Oncotarget. Jun 20 2017;8(25):41011-41020. doi:10.18632/oncotarget.17354

105. Gevensleben H, Holmes EE, Goltz D, et al. PD-L1 promoter methylation is

a prognostic biomarker for biochemical recurrence-free survival in prostate cancer

patients following radical prostatectomy. Oncotarget. Nov 29 2016;7(48):79943-79955.

doi:10.18632/oncotarget.13161

106. Lancho O, Herranz D. The MYC Enhancer-ome: Long-Range

Transcriptional Regulation of MYC in Cancer. Trends Cancer. Dec 2018;4(12):810-

822. doi:10.1016/j.trecan.2018.10.003

107. Hogg SJ, Vervoort SJ, Deswal S, et al. BET-Bromodomain Inhibitors Engage

the Host Immune System and Regulate Expression of the Immune Checkpoint Ligand

PD-L1. Cell Rep. Feb 28 2017;18(9):2162-2174. doi:10.1016/j.celrep.2017.02.011

108. Durand-Panteix S, Farhat M, Youlyouz-Marfak I, et al. B7-H1, which

represses EBV-immortalized B cell killing by autologous T and NK cells, is oppositely

regulated by c-Myc and EBV latency III program at both mRNA and secretory lysosome

levels. J Immunol. Jul 1 2012;189(1):181-90. doi:10.4049/jimmunol.1102277

109. Zhao L, Yang Y, Gao Q. Efficacy and safety of nivolumab plus apatinib in

advanced liver carcinosarcoma: a case report. Immunotherapy. Jun 2019;11(8):651-656.

doi:10.2217/imt-2018-0214

110. Hussain SA, Birtle A, Crabb S, et al. From Clinical Trials to Real-life Clinical

Practice: The Role of Immunotherapy with PD-1/PD-L1 Inhibitors in Advanced

Urothelial Carcinoma. Eur Urol Oncol. Dec 2018;1(6):486-500.

doi:10.1016/j.euo.2018.05.011

111. Schiwitza A, Schildhaus HU, Zwerger B, et al. Monitoring efficacy of

checkpoint inhibitor therapy in patients with non-small-cell lung cancer.

Immunotherapy. Jun 2019;11(9):769-782. doi:10.2217/imt-2019-0039

112. Joseph RW, Elassaiss-Schaap J, Kefford R, et al. Correction: Baseline Tumor

Size Is an Independent Prognostic Factor for Overall Survival in Patients with

Melanoma Treated with Pembrolizumab. Clin Cancer Res. Dec 1 2018;24(23):6098.

doi:10.1158/1078-0432.Ccr-18-3340

113. Pelster MS, Mott F, Lewin J. Pembrolizumab-induced mucositis in a patient

with recurrent hypopharynx squamous cell cancer. Laryngoscope. Apr

2020;130(4):E140-e143. doi:10.1002/lary.28038

114. Loi S, Giobbie-Hurder A, Gombos A, et al. Pembrolizumab plus trastuzumab

in trastuzumab-resistant, advanced, HER2-positive breast cancer (PANACEA): a

single-arm, multicentre, phase 1b-2 trial. Lancet Oncol. Mar 2019;20(3):371-382.

doi:10.1016/s1470-2045(18)30812-x

115. Liu K, Zhou Z, Gao H, et al. JQ1, a BET-bromodomain inhibitor, inhibits

human cancer growth and suppresses PD-L1 expression. Cell Biol Int. Jun

2019;43(6):642-650. doi:10.1002/cbin.11139

116. Lantuejoul S, Damotte D, Hofman V, Adam J. Programmed death ligand 1

immunohistochemistry in non-small cell lung carcinoma. J Thorac Dis. Jan

2019;11(Suppl 1):S89-s101. doi:10.21037/jtd.2018.12.103

117. Crist M, Balar A. Atezolizumab in invasive and metastatic urothelial

carcinoma. Expert Rev Clin Pharmacol. Dec 2017;10(12):1295-1301.

doi:10.1080/17512433.2017.1389275

118. Atkins MB, Tannir NM. Current and emerging therapies for first-line

treatment of metastatic clear cell renal cell carcinoma. Cancer Treat Rev. Nov

2018;70:127-137. doi:10.1016/j.ctrv.2018.07.009

119. Ogata D, Tsuchida T. Systemic Immunotherapy for Advanced Cutaneous

Squamous Cell Carcinoma. Curr Treat Options Oncol. Mar 14 2019;20(4):30.

doi:10.1007/s11864-019-0629-2

120. Nanda R, Chow LQ, Dees EC, et al. Pembrolizumab in Patients With

Advanced Triple-Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. J Clin

Oncol. Jul 20 2016;34(21):2460-7. doi:10.1200/jco.2015.64.8931

121. Darvin P, Sasidharan Nair V, Elkord E. PD-L1 Expression in Human Breast

Cancer Stem Cells Is Epigenetically Regulated through Posttranslational Histone

Modifications. J Oncol. 2019;2019:3958908. doi:10.1155/2019/3958908

122. Liu S, Chen S, Yuan W, et al. PD-1/PD-L1 interaction up-regulates

MDR1/P-gp expression in breast cancer cells via PI3K/AKT and MAPK/ERK

pathways. Oncotarget. Nov 21 2017;8(59):99901-99912.

doi:10.18632/oncotarget.21914

123. Đoàn Thị Phương Thảo, Phạm Minh Tâm. Khảo sát tương hợp tỷ lệ thấm

nhập lympho bào trong ung thư vú xâm nhiễm giữa mẫu sinh thiết lõi và mẫu bệnh phẩm

phẫu thuật. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 2021;25(6):120-125.

124. Đoàn Thị Phương Thảo, Nguyễn Thị Hoàng An và CS. Đối chiếu sự thấm

nhập lymho bào trong u (TILs) với mức độ biểu hiện của các dấu ấn ER, PR và HER2

của ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập. Tạp chí Y học Việt Nam. 24-10-2022

2022;521:407 - 415.

125. Denkert C, Loibl S, Noske A, et al. Tumor-associated lymphocytes as an

independent predictor of response to neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. J Clin

Oncol. Jan 1 2010;28(1):105-13. doi:10.1200/jco.2009.23.7370

126. Salgado R, Denkert C, Demaria S, et al. The evaluation of tumor-infiltrating

lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs

Working Group 2014. Ann Oncol. Feb 2015;26(2):259-71. doi:10.1093/annonc/mdu450

127. Denkert C, von Minckwitz G, Darb-Esfahani S, et al. Tumour-infiltrating

lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of

3771 patients treated with neoadjuvant therapy. Lancet Oncol. Jan 2018;19(1):40-50.

doi:10.1016/s1470-2045(17)30904-x

128. Gao ZH, Li CX, Liu M, Jiang JY. Predictive and prognostic role of tumour-

infiltrating lymphocytes in breast cancer patients with different molecular subtypes: a

meta-analysis. BMC Cancer. Nov 25 2020;20(1):1150.

doi:10.1186/s12885-020-07654-y

129. Qin T, Zeng YD, Qin G, et al. High PD-L1 expression was associated with

poor prognosis in 870 Chinese patients with breast cancer. Oncotarget. Oct 20

2015;6(32):33972-81. doi:10.18632/oncotarget.5583

130. Kitano A, Ono M, Yoshida M, et al. Tumour-infiltrating lymphocytes are

correlated with higher expression levels of PD-1 and PD-L1 in early breast cancer.

ESMO Open. 2017;2(2):e000150. doi:10.1136/esmoopen-2016-000150

131. Zhang M, Sun H, Zhao S, et al. Expression of PD-L1 and prognosis in breast

cancer: a meta-analysis. Oncotarget. May 9 2017;8(19):31347-31354.

doi:10.18632/oncotarget.15532

132. Guo H, Ding Q, Gong Y, et al. Comparison of three scoring methods using

the FDA-approved 22C3 immunohistochemistry assay to evaluate PD-L1 expression in

breast cancer and their association with clinicopathologic factors. Breast Cancer Res.

Jun 23 2020;22(1):69. doi:10.1186/s13058-020-01303-9

133. Feng J, Li J, Huang X, et al. Nomogram to Predict Tumor-Infiltrating

Lymphocytes in Breast Cancer Patients. Front Mol Biosci. 2021;8:761163.

doi:10.3389/fmolb.2021.761163

134. Pujani M, Jain H, Chauhan V, Agarwal C, Singh K, Singh M. Evaluation of

Tumor infiltrating lymphocytes in breast carcinoma and their correlation with molecular

subtypes, tumor grade and stage. Breast Dis. 2020;39(2):61-69. doi:10.3233/bd-200442

135. Use] P-LICpIf. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx [Instructions for Use]. CA:

Dako, Agilent Pathology Solutions; 2020:92.

136. Hwang HW, Jung H, Hyeon J, et al. A nomogram to predict pathologic

complete response (pCR) and the value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) for

prediction of response to neoadjuvant chemotherapy (NAC) in breast cancer patients.

Breast Cancer Res Treat. Jan 2019;173(2):255-266. doi:10.1007/s10549-018-4981-x

137. Allred DC, Bustamante MA, Daniel CO, Gaskill HV, Cruz AB, Jr.

Immunocytochemical analysis of estrogen receptors in human breast carcinomas.

Evaluation of 130 cases and review of the literature regarding concordance with

biochemical assay and clinical relevance. Arch Surg. Jan 1990;125(1):107-13.

doi:10.1001/archsurg.1990.01410130113018

138. Hicks D, Dell'Orto P, Falzon M, et al. Immunohistochemical Performance of

Estrogen and Progesterone Receptor Antibodies on the Dako Omnis Staining Platform:

Evaluation in Multicenter Studies. Appl Immunohistochem Mol Morphol. May/Jun

2017;25(5):313-319. doi:10.1097/pai.0000000000000311

139. Amin NH, Abou-Bakr AA, Eissa S, Nassar HR, Eissa TS, Mohamed G.

Expression of PD-L1 in Early-Stage Invasive Breast Carcinoma and Its Relation to

Tumor-Infiltrating Lymphocytes. Asian Pac J Cancer Prev. Mar 1 2022;23(3):1091-

1102. doi:10.31557/apjcp.2022.23.3.1091

140. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of

women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert

Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol. Sep

2013;24(9):2206-23. doi:10.1093/annonc/mdt303

141. Cha YJ, Ahn SG, Bae SJ, et al. Comparison of tumor-infiltrating

lymphocytes of breast cancer in core needle biopsies and resected specimens: a

retrospective analysis. Breast Cancer Res Treat. Sep 2018;171(2):295-302.

doi:10.1007/s10549-018-4842-7

142. Park IH, Kong SY, Ro JY, et al. Prognostic Implications of Tumor-

Infiltrating Lymphocytes in Association With Programmed Death Ligand 1 Expression

in Early-Stage Breast Cancer. Clin Breast Cancer. Feb 2016;16(1):51-8.

doi:10.1016/j.clbc.2015.07.006

143. Li Z, Dong P, Ren M, et al. PD-L1 Expression Is Associated with Tumor

FOXP3(+) Regulatory T-Cell Infiltration of Breast Cancer and Poor Prognosis of

Patient. J Cancer. 2016;7(7):784-93. doi:10.7150/jca.14549

144. de Heredia FP, Gómez-Martínez S, Marcos A. Obesity, inflammation and the

immune system. Proc Nutr Soc. May 2012;71(2):332-8.

doi:10.1017/s0029665112000092

145. Gameiro CM, Romão F, Castelo-Branco C. Menopause and aging: changes

in the immune system--a review. Maturitas. Dec 2010;67(4):316-20.

doi:10.1016/j.maturitas.2010.08.003

146. Partridge AH, Hughes ME, Warner ET, et al. Subtype-Dependent

Relationship Between Young Age at Diagnosis and Breast Cancer Survival. J Clin

Oncol. Sep 20 2016;34(27):3308-14. doi:10.1200/jco.2015.65.8013

147. Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D, Grosse Y, Bianchini F, Straif K.

Body Fatness and Cancer--Viewpoint of the IARC Working Group. N Engl J Med. Aug

25 2016;375(8):794-8. doi:10.1056/NEJMsr1606602

148. Neuhouser ML, Aragaki AK, Prentice RL, et al. Overweight, Obesity, and

Postmenopausal Invasive Breast Cancer Risk: A Secondary Analysis of the Women's

Health Initiative Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. Aug 2015;1(5):611-21.

doi:10.1001/jamaoncol.2015.1546

149. Eketunde AO. Diabetes as a Risk Factor for Breast Cancer. Cureus. May 7

2020;12(5):e8010. doi:10.7759/cureus.8010

150. Dyrstad SW, Yan Y, Fowler AM, Colditz GA. Breast cancer risk associated

with benign breast disease: systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res

Treat. Feb 2015;149(3):569-75. doi:10.1007/s10549-014-3254-6

151. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017. CA Cancer J Clin.

Jan 2017;67(1):7-30. doi:10.3322/caac.21387

152. Pan H, Gray R, Braybrooke J, et al. 20-Year Risks of Breast-Cancer

Recurrence after Stopping Endocrine Therapy at 5 Years. N Engl J Med. Nov 9

2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830

153. Pinder SE, Ellis IO, Galea M, O'Rouke S, Blamey RW, Elston CW.

Pathological prognostic factors in breast cancer. III. Vascular invasion: relationship with

recurrence and survival in a large study with long-term follow-up. Histopathology. Jan

1994;24(1):41-7. doi:10.1111/j.1365-2559.1994.tb01269.x

154. Ejlertsen B, Jensen MB, Rank F, et al. Population-based study of peritumoral

lymphovascular invasion and outcome among patients with operable breast cancer. J

Natl Cancer Inst. May 20 2009;101(10):729-35. doi:10.1093/jnci/djp090

155. Giuliano AE, Edge SB, Hortobagyi GN. Eighth Edition of the AJCC Cancer

Staging Manual: Breast Cancer. Ann Surg Oncol. Jul 2018;25(7):1783-1785.

doi:10.1245/s10434-018-6486-6

156. Bartlett JM, Brookes CL, Robson T, et al. Estrogen receptor and

progesterone receptor as predictive biomarkers of response to endocrine therapy: a

prospectively powered pathology study in the Tamoxifen and Exemestane Adjuvant

Multinational trial. J Clin Oncol. Apr 20 2011;29(12):1531-8.

doi:10.1200/jco.2010.30.3677

157. Harvey JM, Clark GM, Osborne CK, Allred DC. Estrogen receptor status by

immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to

adjuvant endocrine therapy in breast cancer. J Clin Oncol. May 1999;17(5):1474-81.

doi:10.1200/jco.1999.17.5.1474

158. Colleoni M, Sun Z, Price KN, et al. Annual Hazard Rates of Recurrence for

Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast

Cancer Study Group Trials I to V. J Clin Oncol. Mar 20 2016;34(9):927-35.

doi:10.1200/jco.2015.62.3504

159. Colzani E, Liljegren A, Johansson AL, et al. Prognosis of patients with breast

cancer: causes of death and effects of time since diagnosis, age, and tumor

characteristics. J Clin Oncol. Oct 20 2011;29(30):4014-21.

doi:10.1200/jco.2010.32.6462

160. Purdie CA, Quinlan P, Jordan LB, et al. Progesterone receptor expression is

an independent prognostic variable in early breast cancer: a population-based study. Br

J Cancer. Feb 4 2014;110(3):565-72. doi:10.1038/bjc.2013.756

161. Thakkar JP, Mehta DG. A review of an unfavorable subset of breast cancer:

estrogen receptor positive progesterone receptor negative. Oncologist. 2011;16(3):276-

85. doi:10.1634/theoncologist.2010-0302

162. Li Y, Yang D, Yin X, et al. Clinicopathological Characteristics and Breast

Cancer-Specific Survival of Patients With Single Hormone Receptor-Positive Breast

Cancer. JAMA Netw Open. Jan 3 2020;3(1):e1918160.

doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.18160

163. Harris L, Fritsche H, Mennel R, et al. American Society of Clinical Oncology

2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin

Oncol. Nov 20 2007;25(33):5287-312. doi:10.1200/jco.2007.14.2364

164. Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical

Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human

epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. Arch Pathol Lab Med.

2007;131(1):18-43. doi:10.5858/2007-131-18-asocco

165. Luporsi E, André F, Spyratos F, et al. Ki-67: level of evidence and

methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer:

analytical and critical review. Breast Cancer Res Treat. Apr 2012;132(3):895-915.

doi:10.1007/s10549-011-1837-z

166. de Azambuja E, Cardoso F, de Castro G, Jr., et al. Ki-67 as prognostic marker

in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients.

Br J Cancer. May 21 2007;96(10):1504-13. doi:10.1038/sj.bjc.6603756

167. Stuart-Harris R, Caldas C, Pinder SE, Pharoah P. Proliferation markers and

survival in early breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 85 studies in

32,825 patients. Breast. Aug 2008;17(4):323-34. doi:10.1016/j.breast.2008.02.002

168. Nielsen TO, Leung SCY, Rimm DL, et al. Assessment of Ki67 in Breast

Cancer: Updated Recommendations From the International Ki67 in Breast Cancer

Working Group. J Natl Cancer Inst. Jul 1 2021;113(7):808-819.

doi:10.1093/jnci/djaa201

169. Fan C, Oh DS, Wessels L, et al. Concordance among gene-expression-based

predictors for breast cancer. N Engl J Med. Aug 10 2006;355(6):560-9.

doi:10.1056/NEJMoa052933

170. Hu Z, Fan C, Oh DS, et al. The molecular portraits of breast tumors are

conserved across microarray platforms. BMC Genomics. Apr 27 2006;7:96.

doi:10.1186/1471-2164-7-96

171. O'Brien KM, Cole SR, Tse CK, et al. Intrinsic breast tumor subtypes, race,

and long-term survival in the Carolina Breast Cancer Study. Clin Cancer Res. Dec 15

2010;16(24):6100-10. doi:10.1158/1078-0432.Ccr-10-1533

172. Voduc KD, Cheang MC, Tyldesley S, Gelmon K, Nielsen TO, Kennecke H.

Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse. J Clin Oncol. Apr 1

2010;28(10):1684-91. doi:10.1200/jco.2009.24.9284

173. Kim HM, Lee J, Koo JS. Clinicopathological and prognostic significance of

programmed death ligand-1 expression in breast cancer: a meta-analysis. BMC Cancer.

Oct 17 2017;17(1):690. doi:10.1186/s12885-017-3670-1

174. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020:

GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185

Countries. CA Cancer J Clin. May 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660

175. Huỳnh Thị Thanh Giang, Nguyễn Hồng Hoa, Nguyễn Minh Tân và CS.

Nghiên cứu đặc điểm bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm điều trị nội tiết tại Bệnh viện

Quân Y 175. Tạp chí Y học Việt Nam. 2023;1B:132-136.

176. Joko-Fru WY, Miranda-Filho A, Soerjomataram I, et al. Breast cancer

survival in sub-Saharan Africa by age, stage at diagnosis and human development index:

A population-based registry study. Int J Cancer. Mar 1 2020;146(5):1208-1218.

doi:10.1002/ijc.32406

177. McCormack V, McKenzie F, Foerster M, et al. Breast cancer survival and

survival gap apportionment in sub-Saharan Africa (ABC-DO): a prospective cohort

study. Lancet Glob Health. Sep 2020;8(9):e1203-e1212.

doi:10.1016/s2214-109x(20)30261-8

178. Sankaranarayanan R, Swaminathan R, Brenner H, et al. Cancer survival in

Africa, Asia, and Central America: a population-based study. Lancet Oncol. Feb

2010;11(2):165-73. doi:10.1016/s1470-2045(09)70335-3

179. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, et al. Response to neoadjuvant therapy and

long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. Mar 10

2008;26(8):1275-81. doi:10.1200/jco.2007.14.4147

180. Lin NU, Vanderplas A, Hughes ME, et al. Clinicopathologic features,

patterns of recurrence, and survival among women with triple-negative breast cancer in

the National Comprehensive Cancer Network. Cancer. Nov 15 2012;118(22):5463-72.

doi:10.1002/cncr.27581

181. Vu Hong T, Nguyen Ba D, Skoog L, Ta Thanh V, Tani E. Breast Cancer

Survival Defined by Biological Receptor and Menopausal Status in Vietnamese

Women. Cancer Control. Jan-Dec 2019;26(1):1073274819865279.

doi:10.1177/1073274819865279

182. Berry DA, Cirrincione C, Henderson IC, et al. Estrogen-receptor status and

outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. Jama.

Apr 12 2006;295(14):1658-67. doi:10.1001/jama.295.14.1658

183. Voogd AC, Nielsen M, Peterse JL, et al. Differences in risk factors for local

and distant recurrence after breast-conserving therapy or mastectomy for stage I and II

breast cancer: pooled results of two large European randomized trials. J Clin Oncol. Mar

15 2001;19(6):1688-97. doi:10.1200/jco.2001.19.6.1688

184. Bonadonna G, Valagussa P, Moliterni A, Zambetti M, Brambilla C. Adjuvant

cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in node-positive breast cancer: the

results of 20 years of follow-up. N Engl J Med. Apr 6 1995;332(14):901-6.

doi:10.1056/nejm199504063321401

185. Cirqueira MB, Mendonça CR, Noll M, et al. Prognostic Role of PD-L1

Expression in Invasive Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Cancers (Basel). Dec 3 2021;13(23)doi:10.3390/cancers13236090

186. Cooke T, Reeves J, Lanigan A, Stanton P. HER2 as a prognostic and

predictive marker for breast cancer. Ann Oncol. 2001;12 Suppl 1:S23-8.

doi:10.1093/annonc/12.suppl_1.s23

PHỤ LỤC

Phụ lục 1: PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU

Họ và tên:

Mã số lam GPB: Số bệnh án:

Địa chỉ (ghi rõ số nhà, tên đường, phường/xã, quận/huyện, tỉnh/thành phố):

Điện thoại:

I. THÔNG TIN LÂM SÀNG

1. Tuổi: Năm sinh:

2. Tình trạng mãn kinh:

a. Đã mãn kinh

b. Chưa mãn kinh

3. Số con sinh sống: PARA:

4. Cân nặng: Chiều cao

5. Chỉ số khối cơ thể (BMI):

6. Tiền căn bản thân có bệnh đái tháo đường:

a. Có

b. Không

7. Tiền căn bản thân có bệnh lý tuyến vú lành tính:

a. Có

b. Không

8. Tiền căn gia đình mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn:

a. Có

b. Không

9. Tình huống phát hiện bệnh:

a. Tự phát hiện thấy khối u

b. Khám kiểm tra phát hiện

10. Vị trí u (ghi rõ vú phải hay vú trái):

a. Núm vú

b. Trung tâm

c. Trên ngoài

d. Dưới ngoài

e. Dưới trong

11. Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM:

a. Giai đoạn I

b. Giai đoạn II

c. Giai đoạn III

d. Giai đoạn IV

12. Kích thước u (Ghi rõ kích thước):

a. ≤2 cm

b. >2-5cm

c. >5cm

13. Tình trạng di căn hạch (Ghi rõ số lượng hạch di căn):

a. 0 hạch

b. 1-3 hạch

c. 4 hạch

14. Độ mô học:

a. Độ I

b. Độ II

c. Độ III

15. Di căn xa tai thời điểm chẩn đoán:

a. Có

b. Không

16. Biểu hiện của TILs (Phần trăm biểu hiện):

a. Biểu hiện <11%

b. Biểu hiện ≥11%

II. THÔNG TIN HÓA MÔ MIỄN DỊCH

17. Biểu hiện của ER (Ghi rõ phần trăm dương tính)

a. Không biểu hiện

b. Biểu hiện ≥1%

18. Biểu hiện của PR (Ghi rõ phần trăm dương tính)

a. Không biểu hiện

b. Biểu hiện ≥1%

19. Biểu hiện của HER2 (Ghi rõ cường độ 1+, 2+, 3+)

a. Không biểu hiện

b. Biểu hiện ≥3+ hoặc 2+ và FISH dương

20. Biểu hiện của Ki-67 (Ghi rõ phần trăm dương tính)

a. Biểu hiện <20%

b. Biểu hiện ≥20%%

21. PD-L1 (22C3) (Phần trăm biểu hiện):

a. Không biểu hiện

b. Biểu hiện CPS ≥1

22. Phân nhóm phân tử

a. Lòng ống A

b. Lòng ống B

c. HER2 dương

d. Tam âm

23. Bệnh nhân có kết cục bất lợi (ghi rõ thời điểm và vị trí cơ quan di căn cụ thể)

a. Tái phát tại chỗ

b. Di căn hạch thượng đòn

c. Di căn xa

d. Khác

Phụ lục 2: BẢNG ĐÁNH GIÁ KỸ THUẬT PD-L1 IHC 22C3 PHARMDX

BẢNG KIỂM ĐÁNH GIÁ KỸ THUẬT PD-L1 IHC 22C3 pharmDx

Họ và tên bệnh nhân:

Địa chỉ liên hệ:

Số điện thoại:

Số hiệu máy nhuộm Autostainer Link 48:

Có thực hiện bảo trì định kỳ Autostainer Link 48 và PT Link? Có Không

PD-L1 IHC 22C3 pharmDx còn trong thời hạn sử dụng?

Tất cả các thành phần của PD-L1 IHC 223 pharmDx và lam chứng dòng tế bào được lưu trữ trong phòng tối ở 2–8°C?

Tất cả các thành phần của PD-L1 IHC 223 pharmDx và lam chứng dòng tế bào được làm mát ở nhiệt độ phòng 20–25°C trước khi thực hiện quy trình nhuộm?

Đã có mô chứng dương tính và âm tính thích hợp?

Mô bệnh phẩm có được cố định trong formalin đệm trung tính?

Các mẫu mô bệnh phẩm được vùi trong parafin ở nhiệt độ ≤60°C?

Các mẫu mô bệnh phẩm được cắt mỏng với độ dày từ 4–5 µm được gắn lam Dako FLEX IHC hoặc Superfrost Plus?

Mẫu bệnh phẩm trên các lam được sấy khô ở nhiệt độ 58 ± 2°C trong 1 giờ?

Mẫu bệnh phẩm trên các lam được nhuộm trong vòng 7,5 tháng kể từ khi phân tách khi được bảo quản trong phòng tối ở 2–8°C (ưu tiên) hoặc trong vòng 4 tháng khi được bảo quản trong phòng tối ở nhiệt độ 25°C?

Dung dịch bộc lộ mục tiêu EnVision FLEX, độ pH thấp đạt 6,1 ± 0,2?

Dung dịch đệm rửa EnVision FLEX được chuẩn bị đúng cách?

Dung dịch DAB + Chất nền Chromogen được pha chế đúng cách?

Các lam được nhuộm tương phản với EnVision FLEX Hematoxylin?

Tuân thủ quy trình 3 trong 1: khử sáp nến, khử nước và bộc lộ mục tiêu với PT Link?

Lam bệnh phẩm vẫn còn ướt với dung dịch đệm trong khi tải và trước khi bắt đầu chạy trên máy nhuộm Autostainer Link 48?

Giao thức nhuộm PD-L1 IHC 22C3 pharmDx được chọn và cài đặt trên Autostainer Link 48?

Có đầy đủ tất cả các thiết bị cần thiết để thực hiện PD-L1 IHC 22C3 pharmDx theo quy trình không? Nếu không, hãy ghi rõ những gì còn thiếu trong phần ghi chú bên dưới.

Ghi chú:

Phụ lục 3: SƠ ĐỒ ĐÁNH GIÁ TIÊU BẢN PD-L1

Mỗi lát mô dầy 4-5 µm được trải trên lam

Khối nến vùi mô Chuẩn bị 3 lát mô liên tiếp

Không

Có

Nhuộm lại

Lam chứng dòng tế bào có đạt?

Một lam H&E chứa mô của bệnh nhân Lam H&E có đạt yêu cầu về chất lượng: nguyên vẹn, đủ tế bào, đạt kỹ thuật?

Có

Không

Nhuộm lại

Lam chứng dương có đạt?

Có

Không

Nhuộm lại

Lam chứng âm có đạt?

Có

Không

Nhuộm lại

Mô bệnh nhân được nhuộm với thuốc chứng âm có đạt?

Có

Không

Mô bệnh nhân được nhuộm với kháng thể chính có đủ hơn 100 tế bào đạt chuẩn?

Nhuộm lại lam được cắt sâu hơn hoặc chọn khối bệnh phẩm khác đủ mô

Nhà bệnh học đánh giá điểm

Báo cáo kết quả

“Nguồn: Hướng dẫn đánh giá PD-L1 theo sản phẩm 22C3, 2020”135

Phụ lục 4: BẢNG TỔNG HỢP ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VỚI ĐẶC ĐIỂM

BIỂU HIỆN TILs VÀ PD-L1 CỦA BỆNH NHÂN

TILs (>10%)

PD-L1 (CPS ≥1)

Tổng

n (%)

Dương tính

Âm tính

OR (KTC 95%)

P

Dương tính

Âm tính

OR (KTC 95%)

P

Tuổi (năm)

54,4 (±10,9)

51,4 (10,4)

56.2 (10,9)

0,96 (0,93 – 0,99)

0,003

53,3 (11,5)

54,9 (10,7)

0,99 (0,96 – 1,01)

0,328

<50

80 (37,0)

36 (45,0)

44 (55,0)

26 (32,5)

54 (67,5)

≥50

136 (63,0)

41 (30,1)

95 (69,9)

0,53 (0,30 – 0,94)

0,029

39 (28,7)

97 (71,3)

0,84 (0,46 – 1,52)

0,554

Mãn kinh

Không

110 (50,9)

50 (45,5)

60 (54,5)

36 (32,7)

74 (67,3)

Có

106 (49,1)

27 (25,5)

79 (74,5)

0,41 (0,23 – 0,73)

0,002

29 (27,4)

77 (72,6)

0,77 (0,43 – 1,39)

0,390

Số con

2,2 (1,3)

2,1 (1,3)

2,2 (1,4)

0,97 (0,79 – 1,19)

0,765

2,2 (1,4)

2,2 (1,3)

1,01 (0,82 – 1,26)

0,898

59 (27,3)

23 (39,0)

36 (61,0)

18 (30,5)

41 (69,5)

≤2

157 (72,7)

54 (34,4)

103 (65,6)

0,82 (0,44 – 1,52)

0,531

47 (29,9)

110 (70,1)

0,97 (0,51 – 1,87)

0,935

23,5 (3,0)

22,8 (2,4)

23,9 (3,1)

0,87 (0,78 – 0,97)

0,010

23,4 (3,3)

23,6 (2,8)

0,98 (0,89 – 1,09)

0,723

Chỉ số khối (BMI), kg/m2

<25

163 (75,5)

67 (41,1)

96 (58,9)

53 (32,5)

110 (67,5)

≥25

53 (24,5)

10 (18,9)

43 (81,1)

0,33 (0,16 – 0,71)

0,004

12 (22,6)

41 (77,4)

0,61 (0,30 – 1,25)

0,176

Tiền căn Đái tháo đường

Không

177 (81,9)

69 (39,0)

108 (61,0)

53 (29,9)

124 (70,1)

Có

39 (18,1)

8 (20,5)

31 (79,5)

0,40 (0,18 – 0,93)

0,033

12 (30,8)

27 (69,2)

1,04 (0,49 – 2,21)

0,919

Tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính

Không

201 (93,1)

73 (36,3)

128 (63,7)

57 (28,4)

144 (71,6)

Có

15 (6,9)

4 (26,7)

11 (73,3)

0,64 (0,20 – 2,07)

0,455

8 (53,3)

7 (46,7)

2,89 (1,00 – 8,33)

0,050

Tình huống phát hiện bệnh

Khám định kỳ

121 (56,0)

36 (29,8)

85 (70,2)

26 (21,5)

95 (78,5)

Tự phát hiện u

95 (44,0)

41 (43,2)

54 (56,8)

1,79 (1,02 – 3,15)

0,042

39 (41,1)

56 (58,9)

2,54 (1,40 – 4,62)

0,002

Vị trí u

¼ trên ngoài

149 (69,0)

53 (35,6)

96 (64,4)

45 (30,2)

104 (69,8)

¼ trên trong

33 (15,3)

10 (30,3)

23 (69,7)

0,79 (0,35 – 1,78)

0,566

10 (30,3)

23 (69,7)

1,00 (0,44 – 2,28)

0,991

¼ dưới ngoài

18 (8,3)

8 (44,4)

10 (55,6)

1,45 (0,54 – 3,89)

0,462

5 (27,8)

13 (72,2)

0,89 (0,30 – 2,64)

0,832

¼ dưới trong

9 (4,2)

5 (55,6)

4 (44,4)

2,26 (0,58 – 8,79)

0,238

3 (33,3)

1,16 (0,28 – 4,83)

0,843

6 (66,7)

Central

7 (3,2)

1 (14,3)

6 (85,7)

0,30 (0,04 – 2,57)

0,273

2 (28,6)

0,92 (0,17 – 4,94)

0,927

5 (71,4)

Phụ lục 5: BẢNG TỔNG HỢP ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH, ĐẶC

ĐIỂM CÁC DẤU ẤN SINH HỌC VỚI ĐẶC ĐIỂM BIỂU HIỆN CỦA TILs

VÀ PD-L1 CỦA BỆNH NHÂN

TILs (11%)

PD-L1 (CPS ≥1)

Đặc điểm

Tổng

Dương tính

Âm tính

OR (KTC 95%)

Dương tính

Âm tính

OR (KTC 95%)

P

Giai đoạn bệnh

- 166 (76,9)

- 56 (33,7)

- 110 (66,3)

- 1

- 46 (27,7)

- 120 (72,3)

- 1

- -

48 (22,2)

20 (41,7)

28 (58,3)

1,40 (0,73 – 2,71)

0,313

18 (37,5)

30 (62,5)

1,57 (0,80 - 308)

0,194

Giai đoạn sớm Giai đoạn tiến triển tại chỗ Giai đoạn tiến xa

0,635

2 (0,9)

1 (50,0)

1,96 (0,12 – 31,99)

1 (50,0)

0,501

1 (50,0)

2,61 (0,16 – 42,58)

1 (50,0)

Kích thước u

≤2 >2-≤5 >5

Hạch di căn

0.506 0.877 0.969

67 (31.0) 138 (63.9) 11 (5.1) 115 (53.2) 58 (26.9)

26 (38.8) 47 (34.1) 4 (36.4) 40 (34.8) 20 (34.5)

1 0.81 (0.44 - 1.49) 0.90 (0.24 - 3.38) 1 0.99 (0.51 - 1.92)

41 (61.2) 91 (65.9) 7 (63.6) 75 (65.2) 38 (65.5)

0.227 0.582 0.838

24 (35.8) 38 (27.5) 3 (27.3) 32 (27.8) 17 (29.3)

1 0.68 (0.36 - 1.27) 0.67 (0.16 - 2.77) 1 1.08 (0.54 - 2.16)

43 (64.2) 100 (72.5) 8 (72.7) 83 (72.2) 41 (70.7)

0 1-3

4-9 ≥ 10 Mô học

Loại khác NST/NOS

0.999 0.383 0.581

23 (10.6) 20 (9.3) 20 (9.3) 196 (90.7)

8 (34.8) 9 (45.0) 6 (30.0) 71 (36.2)

1.00 (0.39 - 2.56) 1.53 (0.59 - 4.01) 1 1.33 (0.49 - 3.60)

15 (65.2) 11 (55.0) 14 (70.0) 125 (63.8)

0.282 0.515 0.992

9 (39.1) 7 (35.0) 6 (30.0) 59 (30.1)

1.67 (0.66 - 4.23) 1.40 (0.51 - 3.82) 1 1.00 (0.37 - 2.74)

14 (60.9) 13 (65.0) 14 (70.0) 137 (69.9)

Độ mô học

166 (76.9) 50 (23.1)

55 (33.1) 22 (44.0)

Độ 1 và 2 Độ 3

Xâm lấn mạch Không Có

0.161 0.174

191 (88.4) 25 (11.6) 65 (30.1)

65 (34.0) 12 (48.0) 38 (58.5)

1 1.59 (0.83 - 3.02) 1 1.79 (0.77 - 4.14) 1

111 (66.9) 28 (56.0) 126 (66.0) 13 (52.0) 27 (41.5)

0.038 0.825

44 (26.5) 21 (42.0) 57 (29.8) 8 (32.0) 27 (41.5)

1 2.01 (1.04 - 3.88) 1 1.11 (0.45 - 2.71) 1

122 (73.5) 29 (58.0) 134 (70.2) 17 (68.0) 38 (58.5)

Biểu hiện ER Âm tính

<0.001 <0.001

151 (69.9) 82 (38.0) 134 (62.0) 150 (69.4)

39 (25.8) 43 (52.4) 34 (25.4) 45 (30.0)

0.25 (0.13 - 0.46) 1 0.31 (0.17 - 0.55) 1

112 (74.2) 39 (47.6) 100 (74.6) 105 (70.0)

0.017 0.054

38 (25.2) 31 (37.8) 34 (25.4) 44 (29.3)

0.47 (0.26 - 0.88) 1 0.56 (0.31 - 1.01) 1

113 (74.8) 51 (62.2) 100 (74.6) 106 (70.7)

Dương tính Biểu hiện PR Âm tính Dương tính Biểu hiện HER2 Âm tính

Dương tính Biểu hiện Ki-67 Ki-67<20% Ki-67≥20%

Phân nhóm phân tử

0.010 0.001

66 (30.6) 49 (22.7) 167 (77.3) 151 (69.9)

32 (48.5) 7 (14.3) 70 (41.9) 38 (25.2)

2.20 (1.21 - 3.98) 1 4.33 (1.84 - 10.20) 1

34 (51.5) 42 (85.7) 97 (58.1) 113 (74.8)

0.714 0.020

21 (31.8) 8 (16.3) 57 (34.1) 37 (24.5)

1.12 (0.60 - 2.10) 1 2.66 (1.17 - 6.04) 1

45 (68.2) 41 (83.7) 110 (65.9) 114 (75.5)

Lòng ống

27 (12.5) 38 (17.6) - -

18 (66.7) 21 (55.3) - -

9 (33.3) 17 (44.7) - -

10 (37.0) 18 (47.4) 19 (13.7) 46 (59.7)

17 (63.0) 20 (52.6) 120 (86.3) 31 (40.3)

5.95 (2.47 - 14.35) <0.001 0.001 3.67 (1.76 - 7.68) - - - -

1.81 (0.76 - 4.30) 2.77 (1.33 - 5.79) 1 9.37 (4.82 - 18.22)

0.178 0.007 <0.001