BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ---------------------
HUỲNH GIANG CHÂU
NGHIÊN CỨU BIỂU HIỆN CỦA TILs VÀ PD-L1 TRONG CARCINÔM VÚ XÂM LẤN
Ngành: Khoa học Y sinh (Giải phẫu bệnh và Pháp y)
Mã số: 9720101
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Năm 2023
Công trình được hoàn thành tại: Đại học Y Dược Thành
phố Hồ Chí Minh và Bệnh viện Hùng Vương Thành phố Hồ
Chí Minh
Người hướng dẫn khoa học: TS. Đoàn Thị Phương Thảo
Phản biện 1: ……………………
Phản biện 2 ………………………
Phản biện 3: ………………………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án
cấp trường
họp tại ......
vào hồi giờ ngày tháng năm
Có thể tìm hiểu Luận án tại thư viện:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Thư viện Khoa học Tổng hợp
- Thư viện Đại học
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ CỦA TÁC
GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
1. Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị
Bích Hà, Thái Thanh Trúc, Đoàn Thị Phương Thảo. PD-L1
and TILs expression and their association with
clinicopathological characteristics in Vietnamese women
with primary invasive breast cancer. Medicine. 2023;102
(26): e34222. doi:10.1097/md.0000000000034222.
2. Huỳnh Giang Châu, Huỳnh Xuân Nghiêm, Trương Thị
Bích Hà, Thái Thanh Trúc, Đoàn Thị Phương Thảo.
Clinicopathological Risk Factors of Unfavorable Outcomes
in Vietnamese Women with Primary Invasive Breast Cancer:
A Retrospective Cohort Study. Breast Cancer (Dove Med
Press). 2023; 15: 551-561.
https://doi.org/10.2147/BCTT.S422289.
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú là một bệnh ác tính phổ biến nhất (khoảng 2,26
triệu ca mắc mới, chiếm 11,7% tổng số ca ung thư được báo cáo
vào năm 2020) và cũng là nguyên nhân gây tử vong do ung thư
thường gặp nhất ở phụ nữ trên toàn thế giới. Tại Hoa Kỳ, ung
thư vú xếp thứ hai trong số các bệnh lý gây tử vong do ung thư ở phụ nữ.1 Cũng giống như nhiều quốc gia khác, Việt Nam đang đối mặt với vấn đề gia tăng tỷ lệ mắc bệnh ung thư vú, trở thành một trong những gánh nặng về y tế.1-3
Các tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự
nhiên (NK) và đại thực bào đóng vai trò quan trọng trong việc
thúc đẩy hoặc ức chế sự phát triển của tế bào ung thư vú. Hiệu
quả của chúng có thể tùy thuộc vào tình trạng chức năng của
từng loại tế bào miễn dịch. Ngoài ra, các tế bào miễn dịch trong
khối u, được gọi là các lymphô bào thâm nhập khối u (TILs), có
khả năng tấn công trực tiếp vào các tế bào ung thư và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh.5,6
PD-L1 là một phân tử nằm trong hệ trục kiểm soát điểm
miễn dịch, được biểu hiện trên bề mặt tế bào ung thư và một số
tế bào miễn dịch trong vi môi trường ung thư. Khi PD-L1 kết
nối với PD-1 trên bề mặt các tế bào miễn dịch, nó ngăn chặn
phản ứng miễn dịch gây ra sự giảm hoạt tính của tế bào miễn
dịch, điều này giúp tế bào ung thư tránh bị tấn công trong môi
trường miễn dịch. Sự hiện diện và mức độ biểu hiện PD-L1 trên
tế bào ung thư có thể ảnh hưởng đến số lượng và hoạt động của
2
TILs trong môi trường ung thư, ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát tế bào ung thư và phản ứng với điều trị miễn dịch.7-9
Hiện nay, các nghiên cứu đang tập trung vào nghiên cứu và
phát triển liệu pháp miễn dịch nhằm khắc phục cơ chế ức chế
miễn dịch của tế bào ung thư thông qua các tác động lên hệ trục
PD-1/PD-L1. Trong bối cảnh này, việc nghiên cứu biểu hiện
của TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lấn ở phụ nữ Việt
Nam cũng còn hạn chế. Chúng tôi đặt câu hỏi nghiên cứu như
sau: "Mức độ biểu hiện TILs và PD-L1, cũng như mối liên quan
của chúng với phân nhóm phân tử và đặc điểm lâm sàng ở phụ
nữ Việt Nam mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn như thế nào?"
Đề tài "Nghiên cứu biểu hiện của TILs và PD-L1 trong
carcinôm vú xâm lấn" gồm các mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ biểu hiện TILs và PD-L1 ở bệnh nhân bị
carcinôm vú xâm lấn.
2. Xác định mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-
L1 với đặc điểm lâm sàng, giải phẫu bệnh, dấu ấn sinh học (ER,
PR, HER2, Ki-67) và kết cục bất lợi ở bệnh nhân bị carcinôm
vú xâm lấn.
3
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1. Nghiên cứu trong nước
1.1. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của TILs
Tác giả Đoàn Thị Phương Thảo và cs (2020) đã tiến hành
nghiên cứu trên 228 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn.
Kết quả cho thấy có sự tương hợp về tỷ lệ lymphô bào thấm
nhập trong u ở mẫu sinh thiết lõi và mẫu bệnh phẩm phẫu thuật của bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn.123
1.2. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của PD-L1
Hiện tại, theo sự hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên
cứu nào được thực hiện trên bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn
nguyên phát tại Việt Nam.
2. Nghiên cứu ngoài nước
2.1. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của TILs
Năm 2014, hội thảo quốc tế giữa các chuyên gia trong lĩnh
vực đánh giá TILs, thống nhất đưa ra hướng dẫn đánh giá TILs
bằng kính hiển vi quang học trên tiêu bản H&E. Hướng dẫn này
đã chứng minh có giá trị cao, có tính lặp lại và có tính nhất quán trong thực hành hàng ngày.125
Tác giả Denker C và cs (2018) tiến hành nghiên cứu phân
tích gộp ở 3.771 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn. Kết
quả cho thấy rằng biểu hiện TILs là yếu tố tiên đoán khả năng
đáp ứng với hóa trị tân hỗ trợ đối với tất cả các phân nhóm phân
tử. Đối với nhóm HER2 dương và tam âm, biểu hiện TILs liên
4
quan đến tăng thời gian sống còn của bệnh nhân. Ngược lại,
biểu hiện TILs làm giảm thời gian sống còn của bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử lòng ống có HER2 âm.126
Gao Z và cs (2020) đã thực hiện 01 phân tích tổng hợp, bao
gồm 33 nghiên cứu chất lượng cao, trên 18.170 bệnh nhân
carcinôm vú xâm lấn xâm lấn. Kết quả nghiên cứu chỉ ra rằng
biểu TILs cao có tiên lượng tốt đối với kết cục sống còn, có khả
năng tiên đoán đáp ứng với tân hóa trị hỗ trợ đối với bệnh nhân
thuộc phân nhóm phân tử tam âm và HER2 dương. Đối với
bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử lòng ống, biểu hiện TILs cao có tiên lượng xấu ở kết cục sống còn chung.127
2.2. Nghiên cứu liên quan đến biểu hiện của PD-L1
Tác giả Quin T và cs (2015) đã tiến hành nghiên cứu trên
870 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn, nhằm đánh giá
biểu hiện của PD-L1 với các đặc tính lâm sàng và các đặc tính
trong phân nhóm phân tử carcinôm vú xâm lấn. Kết quả cho
thấy tỷ lệ PD-L1(+) trong carcinôm vú xâm lấn là 21,7%
(189/870). Biểu hiện cao của PD-L1 có liên quan nghịch với
kích thước khối u, độ mô học, số lượng hạch di căn, cũng như
tình trạng biểu hiện ER và PR-. Kết quả nghiên cứu đã khẳng
định biểu hiện của PD-L1 là một yếu tố chỉ điểm quan trọng cho tiên lượng xấu ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn.128
Tác giả Matika A và cs (2019) đã tiến hành 01 nghiên cứu
phân tích gộp mục đích là nghiên cứu ý nghĩa của biểu hiện của
5
PD-L1 khi phân tích HMMD và phân tích gen bệnh phẩm u vú
của các bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn. Kết quả
nghiên cứu đã khẳng định tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở từng dân
số khác nhau và ý nghĩa tiên lượng của PD-L1 đối với bệnh lý
carcinôm vú xâm lấn. Tuy nhiên, nghiên cứu này cũng khẳng
định cần phải chuẩn hóa phương pháp đánh giá PD-L1 trước
khi có thể đưa chúng vào trong thực hành hàng ngày vì hiện tại
có rất nhiều loại dấu ấn được sử dụng để đánh giá biểu hiện của PD-L1 trong bệnh lý carcinôm vú xâm lấn.15
Tác giả Guo H và cs (2020) đã tiến hành nghiên cứu sử
dụng dấu ấn HMMD 22C3 được FDA chấp thuận đánh giá biểu
hiện của PD-L1 ở 496 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn. Kết quả
nghiên cứu cho thấy với ngưỡng cắt 1%, có thể phát hiện được
biểu hiện của PD-L1 và mối liên quan với các yếu tố bệnh học
lâm sàng. Ngoài giá trị tiên lượng của PD-L1, nghiên cứu còn
cho thấy rằng PD-L1 có liên quan đến kết cục xấu về khía cạnh
lâm sàng. Tuy nhiên, các kết quả này theo tác giả cần được
nghiên cứu thêm để xác định giá trị thật sự của chúng bằng các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng lớn.131
6
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả.
2.2. Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn, đáp ứng các tiêu
chuẩn bao gồm tiêu chuẩn nhận vào và tiêu chuẩn loại trừ.
2.2.1. Tiêu chuẩn nhận vào
Có ghi nhận đầy đủ các dữ kiện lâm sàng, chẩn đoán lâm
sàng. Bệnh phẩm là mô u của phẫu thuật cắt vú và kết quả giải
phẫu bệnh là carcinôm vú xâm lấn. Có tiêu bản để có thể đọc và
phân tích và xác nhận lại các dữ kiện trên tiêu bản H&E, ER,
PR, HER2 và Ki-67. Khối mô còn nguyên vẹn đủ mô để có thể
nhuộm HMMD PD-L1 hoặc các dấu ấn ER, PR, HER2, Ki-67.
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân đã hóa, xạ trị vào khối u carcinôm tuyến vú
nguyên phát trước đó.
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu này được tiến hành tại tại Khoa Giải phẫu bệnh,
Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh; Bộ môn
Mô phôi - Giải phẫu bệnh, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí
Minh và Khoa Giải phẫu bệnh – Tế bào, Bệnh viện Hùng
Vương, Thành phố Hồ Chí Minh. Dữ liệu nghiên cứu được thu
thập trong khoảng thời gian ngày 15/01/2022 đến 30/11/2022.
7
2.4. Cỡ mẫu nghiên cứu
Cỡ mẫu được áp dụng theo công thức tính cỡ mẫu mô tả
định tính. P1 = 0,27, là tỷ lệ biểu hiện TILs trong nghiên cứu
của tác giả Guo H và cs (2020). P2 = 0,25, là tỷ lệ biểu hiện của
PD-L1 trong 01 nghiên cứu tổng quan của tác giả Matikas A và
cs (2019). Chúng tôi chọn số đối tượng nghiên cứu tối thiểu
phải là n = 211 trường hợp (với α = 0,05, d = 0,06 và z = 1,96)
carcinôm vú xâm lấn, phù hợp với điều kiện thực tế về thời gian
và năng lực nghiên cứu của chúng tôi.
2.5. Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc
2.5.1. Các biến phụ thuộc trong nghiên cứu chúng tôi
Biểu hiện lymphô bào thâm nhập trong u (TILs), biểu hiện
của PD-L1 và kết cục bất lợi của bệnh nhân.
2.5.2. Các biến độc lập trong nghiên cứu chúng tôi
Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm lâm sàng của
bệnh nhân: tuổi bệnh nhân, tình trạng mãn kinh, chỉ số khối cơ
thể (BMI), tiền căn bệnh đái tháo đường, tiền căn bệnh lý tuyến
vú lành tính, tình huống phát hiện bệnh. Các biến số độc lập
liên quan đến đặc điểm giải phẫu bệnh của bệnh nhân: kích
thước khối u, số hạch di căn, tình trạng xâm lấn mạch máu, loại
mô học, độ mô học, giai đoạn bệnh. Các biến số độc lập liên
quan đến đặc điểm các dấu ấn sinh học của bệnh nhân: biểu
hiện của ER, PR, Ki-67, phân nhóm phân tử.
8
2.6. Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu
2.6.1. Các biến phụ thuộc
Biểu hiện của lymphô bào thâm nhập khối u - TILs
Chúng tôi đánh giá số lượng TILs trên tiêu bản H&E: dựa
theo các bước đánh giá được đề nghị bởi nhóm chuyên gia TILs
Thế giới năm 2014 và Tổ chức Y tế Thế giới 2019.
Biểu hiện của PD-L1
Chúng tôi đánh giá biểu hiện của PD-L1 theo hệ thống
thang điểm dương tính kết hợp (gọi tắt là CPS).
Kết cục bất lợi
Kết cục bất lợi bao gồm tái phát ở vú cùng bên khối u vú
nguyên phát, ung thư vú di căn cùng bên hoặc đối bên, di căn xa
hoặc tử vong. Chúng tôi thu thập thông tin trong quá trình thu
thập số liệu, dựa vào hồi cứu hồ sơ bệnh án hoặc liên hệ bằng
điện thoại.
2.6.2. Các biến độc lập
Các biến số độc lập liên quan đến đặc điểm lâm sàng
Ghi nhận dựa theo hồ sơ tại thời điểm chẩn đoán bệnh.
Các biến số độc lập liên quan đến giải phẫu bệnh
Các dữ liệu được ghi nhận dựa theo hồ sơ, bệnh án. Nhóm
nghiên cứu đọc lại toàn bộ các lam H&E để đánh giá và ghi
nhận dữ liệu cho các biến liên quan.
9
Các biến số độc lập liên quan đến hóa mô miễn dịch
Nhóm nghiên cứu đọc lại tiêu bản HMMD, đánh giá biểu
hiện của ER, PR, HER2, Ki-67 và phân nhóm phân tử.
2.7. Quy trình nghiên cứu
Chúng tôi tìm danh sách bệnh nhân có chẩn đoán là
carcinôm vú xâm lấn. Bước tiếp theo, dựa vào danh sách nghiên
cứu chúng tôi tiến hành tìm lam H&E và lam HMMD để đánh
giá các biến liên quan đến giai đoạn bệnh, biến HMMD và biến
TILs. Bổ sung thông tin cần thiết vào phiếu thu thập số liệu của
bệnh nhân. Đọc lam HMMD để đánh giá PD-L1 và các dấu ấn
khác. Bổ sung các dữ liệu liên quan vào phiếu thu thập số liệu.
2.8. Phương pháp phân tích dữ liệu
Các trường hợp nghiên cứu được ghi nhận đầy đủ thông tin
và mã hóa dữ liệu. Số liệu được nhập bằng phần mềm EpiData
phiên bản 4.6.0.4 và sẽ được chuyển đổi định dạng sang phần
mềm phân tích số liệu Stata phiên bản 16.
2.9. Đạo đức trong nghiên cứu
Đạo đức trong nghiên cứu được thực hiện theo Tuyên ngôn
Helsinki. Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh học, Bệnh
viện Hùng Vương, TP.HCM đã phê duyệt chấp thuận cho phép
tiến hành nghiên cứu (Số: 141/HĐĐĐ-BVHV, ngày 12 tháng
01 năm 2022). Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu Y sinh của
Bệnh viện Hùng Vương được cấp mã số và được chấp thuận tại
các cơ sở nghiên cứu trên toàn quốc.
10
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Tỷ lệ biểu hiện TILs
Bảng 3.1. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện TILs
TILs (10%)
Tổng
Đặc điểm
OR
n (%)
P
Dương tính (>10%)
Âm tính (≤10%)
(KTC 95%)
Chung
216
77 (35,6)
139 (64,6)
-
-
Tuổi (năm)
<50
80 (37,0)
36 (45,0)
44 (55,0)
-
1
≥50
136 (63,0)
41 (30,1)
95 (69,9)
0,53 (0,30 – 0,94) 0,029
Mãn kinh
Không
110 (50,9)
50 (45,5)
60 (54,5)
-
1
Có
106 (49,1)
27 (25,5)
79 (74,5)
0,41 (0,23 – 0,73) 0,002
BMI, kg/m2
<25
163 (75,5)
67 (41,1)
96 (58,9)
-
1
≥25
53 (24,5)
10 (18,9)
43 (81,1)
0,33 (0,16 – 0,71) 0,004
Tiền căn ĐTĐ
Không
1
177 (81,9)
69 (39,0)
108 (61,0)
-
Có
39 (18,1)
8 (20,5)
31 (79,5)
0,40 (0,18 – 0,93) 0,033
Tiền căn bệnh lý tuyến vú
Không
1
201 (93,1)
73 (36,3)
128 (63,7)
-
Có
15 (6,9)
4 (26,7)
11 (73,3)
0,64 (0,20 – 2,07) 0,455
Tình huống phát hiện bệnh
1
Khám định kỳ
121 (56,0)
36 (29,8)
85 (70,2)
-
Tự phát hiện
95 (44,0)
41 (43,2)
54 (56,8)
1,79 (1,02 – 3,15) 0,042
Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để tính tỉ số số chênh (OR viết tắt
của Odds Ratio) và khoảng tin cậy 95% của OR.
11
Tỷ lệ biểu hiện TILs chung, dựa trên ngưỡng cắt >10% ở
phụ nữ mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn xâm lấn là 35,6% (Bảng
3.1). Biểu hiện của TILs được minh họa như Hình 3.4.
Hình 3.4. A. Không có biểu hiện TILs (≤10%); B. Có biểu
hiện TILs (>10%).
Nguồn: “Bệnh nhân N.T.L, A. MSL: B17-28856, H&E, x400;
B. (B17-09791, H&E, x400”
3.2. Tỷ lệ biểu hiện PD-L1
Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng và đặc điểm biểu hiện PD-L1
PD-L1 (CPS ≥1)
Tổng
Đặc điểm
Dương tính
Âm tính
OR
n (%)
P
(CPS ≥1)
(CPS <1)
(KTC 95%)
Chung
216
65 (30,1)
151 (69,9)
-
-
Tuổi (năm)
<50
80 (37,0)
26 (32,5)
54 (67,5)
1
-
≥50
136 (63,0)
39 (28,7)
97 (71,3)
0,84 (0,46 – 1,52) 0,554
Mãn kinh
Không
110 (50,9)
36 (32,7)
74 (67,3)
1
-
Có
106 (49,1)
29 (27,4)
77 (72,6)
0,77 (0,43 – 1,39) 0,390
BMI, kg/m2
12
<25
163 (75,5)
53 (32,5)
110 (67,5)
1
-
≥25
53 (24,5)
12 (22,6)
41 (77,4)
0,61 (0,30 – 1,25) 0,176
Tiền căn ĐTĐ
Không
177 (81,9)
53 (29,9)
124 (70,1)
1
-
Có
39 (18,1)
12 (30,8)
27 (69,2)
1,04 (0,49 – 2,21) 0,919
Tiền căn bệnh lý tuyến vú
Không
201 (93,1)
57 (28,4)
144 (71,6)
1
-
Có
15 (6,9)
8 (53,3)
7 (46,7)
2,89 (1,00 – 8,33) 0,050
Tình huống phát hiện bệnh
Khám định kỳ
121 (56,0)
26 (21,5)
95 (78,5)
1
-
Tự phát hiện u
95 (44,0)
39 (41,1)
56 (58,9)
2,54 (1,40 – 4,62) 0,002
Kiểm định Chi bình phương được sử dụng, phương pháp hồi qui logistic được dùng để
tính tỉ số số chênh (OR viết tắt của Odds Ratio) và khoảng tin cậy 95% của OR.
Tỷ lệ biểu hiện PD-L1 chung với ngưỡng CPS >1 trở lên là
30,1% (Bảng 3.4). Đặc điểm biểu hiện của PD-L1 được minh
họa bên dưới (Hình 3.5).
Hình 3.5. A. Không có biểu hiện PD-L1 (CPS <1); B. Biểu
hiện dương tính với PD-L1 (CPS ≥1).
Nguồn: “Bệnh nhân L.T.T.Đ, A. MSL: B17-14216, HMMD,
x100; B. B17-25864, HMMD, x400”
13
3.3. Mối liên quan giữa biểu hiện TILs và PD-L1 với đặc
điểm của bệnh nhân
3.3.1. Mối liên quan đa biến giữa biểu hiện TILs với đặc
điểm của bệnh nhân
Bảng 3.7. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm bệnh nhân
với biểu hiện TILs
TILs (10%)
Đặc điểm
OR (KTC 95%)
P
Tình trạng mãn kinh
-
-
Không
-
1
Có
0,43 (0,23 – 0,81)
0,010
Chỉ số khối cơ thể, kg/m2
-
-
<25
-
1
≥25
0,29 (0,13 – 0,66)
0,003
Biểu hiện Ki-67
-
-
Ki-67 <20%
-
1
Ki-67 ≥20%
2,78 (1,11 – 6,96)
0,029
Phân nhóm phân tử
-
-
Lòng ống
-
1
HER2 dương
5,9 (2,2 – 15,5)
<0,001
Tam âm
3,4 (1,5 – 7,6)
0,003
Phương pháp hồi qui logistic được dùng phân tích hồi quy đa biến.
Biểu hiện TILs có mối liên quan thuận giữa biểu hiện của
TILs với biểu hiện của Ki-67 ≥20%, phân nhóm phân tử HER2
dương và phân nhóm phân tử tam âm (Bảng 3.7). Chúng tôi tìm
thấy mối liên quan nghịch giữa biểu hiện của TILs và tình trạng
mãn kinh, chỉ số khối cơ thể (Bảng 3.7).
14
3.3.2. Mối liên quan đa biến giữa biểu hiện PD-L1 với đặc
điểm của bệnh nhân
Bảng 3.8. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm của bệnh
nhân với biểu hiện của PD-L1
PD-L1 (CPS ≥1)
Đặc điểm
OR (KTC 95%)
P
Tiền căn có bệnh lý tuyến vú
-
-
Không
-
1
Có
5,82 (1,68 – 20,13)
0,005
Tình huống phát hiện bệnh
-
-
Tầm soát
-
1
Tự phát hiện u
2,41 (1,21 – 4,81)
0,013
TILs (10%)
-
-
≤10%
-
1
>10%
10,46 (5,13 – 21,33)
<0.001
Phương pháp hồi qui logistic được dùng phân tích hồi quy đa biến.
Khi phân tích đa biến, biểu hiện PD-L1 có mối liên quan
thuận với bệnh nhân có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính, tự
phát hiện u và có biểu hiện của TILs >10% (Bảng 3.8).
Khi tiến hành phân tích đa biến, chúng tôi ghi nhận có mối
liên quan thuận giữa tỷ lệ kết cục bất lợi của những bệnh nhân
với đặc điểm giai đoạn bệnh, tình trạng di căn hạch và phân
nhóm phân tử. Bệnh nhân ở giai đoạn tiến xa có nguy cơ có kết
15
cục bất lợi cao hơn gấp 7,5 lần (HR = 7,48, KTC 95% 1,55 -
36,10, P = 0,012) so với bệnh nhân ở giai đoạn sớm.
Hình 3.8. Mô hình hồi quy Cox để xác định các yếu tố liên
quan đến kết cục bất lợi của bệnh nhân
Ngoài ra, những bệnh nhân có tình trạng di căn hạch cao
hơn gần 4 lần so với (HR = 3,73, KTC 95% 1,36 - 10,22, P =
0,011) so với những bệnh nhân không có tình trạng di căn hạch.
Những bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử tam âm có tỷ lệ kết
cục bất lợi cao hơn gần 5 lần so với bệnh nhân thuộc phân
nhóm phân tử lòng ống (HR = 4,60, KTC 95% 1,81 - 11,70, P =
0,001) (Hình 3.8).
16
Chương 4. BÀN LUẬN
4.1. Tỷ lệ biểu hiện TILs ở bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn
Tỷ lệ biểu hiện của TILs trong nghiên cứu chúng tôi tương
tự như nhiều nghiên cứu trước đó, nhưng tỷ lệ biểu hiện TILs thay đổi đáng kể giữa các dân số nghiên cứu khác nhau.126,127,135
Các nghiên cứu trước đây cho thấy tỷ lệ biểu hiện của TILs dao động từ 26,5% - 44,5% với ngưỡng cắt 10% - 11%132,133 và từ 5% - 26% khi sử dụng ngưỡng cắt 50% - 60% (Bảng 4.1).70,129,135 Cụ thể, trong nghiên cứu của tác giả Cha YJ138 trên
220 bệnh phẩm carcinôm vú xâm lấn của dân số người Hàn
Quốc, tỷ lệ biểu hiện của TILs lần lượt là 23,2% đối với các
mẫu bệnh phẩm sinh thiết và 27,6% đối với mẫu bệnh phẩm mổ.138 Trong nghiên cứu khác của tác giả Pujani M,133 trên 101 bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn ở Ấn Độ, tỷ lệ biểu hiện của TILs đạt 45,6%.133
Sự khác biệt về tỷ lệ biểu hiện của TILs trong các dân số
nghiên cứu này có thể là do sự khác biệt về đặc điểm của dân số
nghiên cứu, phương pháp đánh giá TILs, ngưỡng cắt TILs khác
nhau, bệnh phẩm nghiên cứu là mẫu sinh thiết, mẫu TMA hoặc
mẫu bệnh phẩm mổ, thậm chí có thể do sự khác biệt xảy ra giữa
chính bản thân các nhà mô bệnh học khi thực hiện quá trình đánh giá biểu hiện của TILs.126,131-133,135,138 Mặc dù có sự khác biệt này, nhưng tính phổ biến về tỷ lệ biểu hiện của TILs trong
các nghiên cứu trước đó và trong nghiên cứu này, cũng như vai
17
trò quan trọng của biểu hiện TILs đối với giá trị tiên lượng và
tiên đoán của bệnh lý carcinôm vú xâm lấn xâm lấn đã được chứng minh trong các nghiên cứu trước đây,126,131-133,135,138 cho
nên việc đánh giá TILs nên xem xét thực hiện và áp dụng một
cách thường quy trong thực hành hàng ngày.
4.2. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 ở bệnh nhân carcinôm vú
xâm lấn
Chúng tôi cũng phát hiện rằng biểu hiện của PD-L1 trên dân
số carcinôm vú xâm lấn xâm lấn ở người Việt Nam khá phổ
biến. Tương tự, kết quả nghiên cứu chúng tôi cũng tương tự như
nhiều nghiên cứu trước đó. Tuy nhiên, tỷ lệ biểu hiện của PD-
L1 cũng thay đổi khá lớn giữa các nghiên cứu khác nhau.128,131,139,140 Sự khác biệt này có thể là do các nghiên cứu đã sử dụng nhiều loại kháng thể kháng PD-L1 khác nhau,
phương pháp xác định ngưỡng cắt dương tính của PD-L1 khác
nhau, cũng như các loại bệnh phẩm được sử dụng trong nghiên
cứu khác nhau (ví dụ như mô sinh thiết, mô TMA, hay mẫu bệnh phẩm phẫu thuật).15,128,131,139,140
Ví dụ, trong nghiên cứu của tác giả Qin T128 tại Trung Quốc với dân số nghiên cứu là 870, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 21,7%.128 Trong một nghiên cứu khác của tác giả Park IH139 với
316 đối tượng nghiên cứu người Hàn Quốc, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 51,6%.139 Trong nghiên cứu của tác giả Guo H131 ở
345 bệnh nhân Hoa Kỳ với ngưỡng cắt CPS ≥1, tỷ lệ biểu hiện
18
của PD-L1 là 20,6%. Tuy nhiên, với những giá trị được ghi
nhận từ các nghiên cứu trước và nghiên cứu của chúng tôi, có
thể thấy biểu hiện của PD-L1 có thể là dấu ấn tiềm năng trên
dân số carcinôm vú xâm lấn người Việt Nam.
4.3. Mối liên quan giữa biểu hiện của TILs và PD-L1 với đặc
điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu
4.3.1. Mối liên quan đa biến giữa đặc điểm biểu hiện của
TILs và PD-L1 với đặc điểm của bệnh nhân
Nghiên cứu các yếu tố liên quan đến biểu hiện TILs rất
quan trọng để tiên lượng và lựa chọn liệu pháp điều trị phù hợp
cho bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn xâm lấn với biểu hiện TILs
cao. Nghiên cứu này đã xác nhận vai trò của các yếu tố liên
quan được báo cáo trước đó, bao gồm biểu hiện của Ki- 67,127,132,135,138,139 phân nhóm phân tử HER2 dương và phân nhóm phân tử tam âm.126,127,129,131-133,135,138-140
Hơn nữa, chúng tôi cũng tìm thấy các yếu tố liên quan
nghịch với biểu hiện của TILs cũng đã được báo cáo trong các
nghiên cứu trước đây, bao gồm chỉ số khối cơ thể lớn hơn 25 kg/m2 và tình trạng mãn kinh.127,132,135 Điều này cho thấy rằng chỉ số BMI và tình trạng mãn kinh có lẽ những yếu tố này phản
ánh tình trạng sức khỏe của hệ thống miễn dịch của người phụ nữ.141,142 Các mối liên quan trong nghiên cứu này được phát hiện tương tự như các nghiên cứu trước đây, cho thấy biểu hiện
19
TILs có thể đóng một vai trò quan trọng trong tiên lượng bệnh
trên những bệnh nhân carcinôm vú xâm lấn Việt Nam.
Đối với biểu hiện của PD-L1, khi thực hiện phân tích đơn
biến với ngưỡng PD-L1 dương tính là từ 1%, chúng tôi cũng
phát hiện rằng bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn có
tiền căn bệnh lý vú lành tính, tự phát hiện thấy khối u, độ mô học là độ 3,129,131,132 biểu hiện Ki-67 cao,139 và phân nhóm tam âm có tỷ lệ biểu hiện PD-L1 cao hơn. Ngược lại, những bệnh nhân dương tính với ER có tỷ lệ biểu hiện PD-L1 thấp.131,140
Hơn nữa, chúng tôi cũng nhận thấy rằng biểu hiện TILs có liên
quan thuận chặt chẽ với biểu hiện của PD-L1. Kết quả này tương đối phù hợp với nhiều nghiên cứu trước đây.15,130,170,129,131
Tuy nhiên, khi phân tích đa biến, chỉ có yếu tố có tiền căn bệnh
lý vú lành tính, tình huống phát hiện bệnh và biểu hiện của TILs
có ý nghĩa thống kê. Mặc dù vậy, kết quả nghiên cứu này cung
cấp cơ sở ban đầu cho các nghiên cứu tiếp theo trên dân số Việt
Nam về đặc điểm biểu hiện của PD-L1.
4.3.2. Đặc điểm kết cục bất lợi của bệnh nhân theo thời gian
Kết quả nghiên cứu chúng tôi cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có
kết cục bất lợi tương đối thấp trong thời gian theo dõi và các
yếu tố nguy cơ liên quan là giai đoạn bệnh, di căn hạch và phân
nhóm phân tử. Tỷ lệ kết cục bất lợi tương đối thấp được tìm
thấy trong nghiên cứu này phù hợp với các nghiên cứu trước
đây ở Châu Á và Châu Âu.171 Ví dụ, trong một nghiên cứu trên
20
4.105 bệnh nhân ung thư vú có thể phẫu thuật được trong các
thử nghiệm lâm sàng từ I đến V của Nhóm Nghiên cứu Ung thư
Vú Quốc tế, cho thấy nguy cơ tái phát thường xảy ra trong 5
năm đầu tiên (10,4%), cao nhất là giữa năm 1 và 2 (15,2%).155
Tỷ lệ kết cục bất lợi thấp trong nghiên cứu này có thể là do đa
số bệnh nhân có khả năng được tầm soát định kỳ, chẩn đoán và
điều trị ở giai đoạn sớm (76,5%) và u có kích thước từ 5 cm trở
xuống (94,6%).
Tuy nhiên, kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi thì tương
đối khác với một số nghiên cứu ở Châu Phi, nơi tỷ lệ sống
tương đối chuẩn hóa theo độ tuổi 5 năm thấp và thay đổi đáng
kể (12% ở Uganda (Kyadondo) và 20% đến 60% ở Nam Phi
(Eastern Cape), Kenya (Eldoret) và Zimbabwe (Harare).172 Sự
khác biệt về tỷ lệ kết cục bất lợi giữa các vùng địa lý khác nhau
có thể là do sự khác biệt về chất lượng dịch vụ y tế, nhận thức,
nguồn nhân lực và hiệu quả của các chương trình sàng lọc ung
thư vú. Một nghiên cứu gần đây được thực hiện ở năm quốc gia
châu Phi cận Sahara ước tính rằng 28% đến 37% trường hợp tử
vong do ung thư vú ở các quốc gia này có thể được ngăn ngừa
thông qua chẩn đoán sớm bệnh và điều trị đầy đủ.
21
KẾT LUẬN
Nghiên cứu này đã thu nhận 216 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn
để đưa vào phân tích. Đây là nghiên cứu cắt ngang mô tả, thực
hiện trong khoảng thời gian từ tháng 01 năm 2022 đến tháng 11
năm 2022. Địa điểm nghiên cứu tại các địa điểm được phê
duyệt. Các bệnh nhân được chẩn đoán bệnh carcinôm vú xâm
lấn từ tháng 4 năm 2014 đến tháng 11 năm 2022. Kết cục chính
trong nghiên cứu này là tỷ lệ biểu hiện của TILs và PD-L1.
Tỷ lệ biểu hiện của TILs chung ở phụ nữ mắc bệnh
carcinôm vú xâm lấn là 35,6%. Trong phân nhóm phân tử lòng
ống, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 25,2%. Trong phân nhóm phân
tử tam âm, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 55,3%. Đối với phân
nhóm phân tử HER2 dương, tỷ lệ biểu hiện của TILs là 66,7%.
Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 chung ở phụ nữ mắc bệnh carcinôm
vú xâm lấn là 30,1%. Trong phân nhóm phân tử lòng ống, tỷ lệ
biểu hiện của PD-L1 là 24,5%. Trong phân nhóm phân tử tam
âm, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 47,4%. Đối với phân nhóm
phân tử HER2 dương, tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 là 37%. Các
bệnh nhân có biểu hiện của TILs >10%, tỷ lệ biểu hiện của PD-
L1 lên đến 59,7%.
Tỷ lệ biểu hiện TILs thấp hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm
bệnh nhân: Mãn kinh (OR = 0,43; KTC 95% là 0,23 – 0,81) so
với nhóm bệnh nhân chưa mãn kinh. Chỉ số khối cơ thể (BMI)
từ 25 kg/m² trở lên (OR = 0,29; KTC 95% là 0,13 – 0,66) so với
22
nhóm bệnh nhân BMI <25 kg/m². Tỷ lệ biểu hiện TILs cao hơn
có ý nghĩa thống kê ở nhóm bệnh nhân: Biểu hiện Ki-67 ≥20%
(OR = 2,78; KTC 95% là 1,11 – 6,96) so với nhóm bệnh nhân
biểu hiện Ki-67 <20%. Phân nhóm phân tử HER2 dương (OR =
5,85; KTC 95% là 2,21 – 15,46) và phân nhóm phân tử tam âm
(OR = 3,40; KTC 95% là 1,53 – 7,56) so với phân nhóm phân
tử lòng ống. Tỷ lệ biểu hiện của PD-L1 cao hơn có ý nghĩa
thống kê ở những bệnh nhân: Có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành
tính (OR = 5,82; KTC 95% là 1,68 – 20,13) so với bệnh nhân
không có tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính. Tự phát hiện khối
u (OR = 2,41; KTC 95% là 1,21 – 4,81) so với bệnh nhân khám
sức khỏe định kỳ. Có biểu hiện TILs >10% (OR = 13,77; KTC
95% là 5,60 – 33,81) so với bệnh nhân có biểu hiện TILs ≤10%.
Mặc dù kết cục chính của nghiên cứu của chúng tôi liên
quan đến biểu hiện của TILs và PD-L1 ở 216 bệnh nhân được
chẩn đoán mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn, nhưng trong quá
trình thu thập dữ liệu, chúng tôi cũng ghi nhận được thêm thông
tin về kết cục bất lợi ở 204 bệnh nhân. Thời gian theo dõi trung
bình của bệnh nhân là 44,5 tháng (dao động từ 5,2 - 100,7
tháng. Tỷ lệ kết cục bất lợi tích lũy trong 5 năm là 12,8% và tỷ
lệ tích lũy trong 8 năm là 31,7%. Bệnh nhân ở giai đoạn tiến
triển có nguy cơ có kết cục bất lợi cao hơn có ý nghĩa thống kê
(HR = 7,48, KTC 95% là 1,55 - 36,10) so với bệnh nhân ở giai
đoạn sớm. Những bệnh nhân có tình trạng di căn hạch có tỷ lệ
23
kết cục bất lợi cao hơn có ý nghĩa thống kê (HR = 3,73, KTC
95% 1,36 - 10,22) so với những bệnh nhân không có tình trạng
di căn hạch. Những bệnh nhân thuộc phân nhóm phân tử tam
âm có tỷ lệ kết cục bất lợi cao hơn có ý nghĩa thống kê (HR =
4,60, KTC 95% 1,81 - 11,70) so với những bệnh nhân thuộc
phân nhóm phân tử khác.
24
KIẾN NGHỊ
1. Do tính phổ biến của TILs và mối liên quan của TILs với
nhiều yếu tố được khẳng định là yếu tố tiên lượng đối với bệnh
nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn, cho nên chúng ta có thể
cân nhắc việc đánh giá thường quy biểu hiện của TILs trong kết
quả chẩn đoán mô bệnh học trong thực hành hàng ngày. Điều
này có thể tối ưu hóa quá trình điều trị và cải thiện tiên lượng
cho các bệnh nhân khi đưa ra quyết định lựa chọn phương pháp
điều trị miễn dịch phù hợp.
2. Tùy thuộc vào nguồn lực tài chánh, ưu tiên đánh giá biểu
hiện của PD-L1 có chọn lọc đối với những đối tượng có những
yếu tố nguy cơ cao như đã mãn kinh, chỉ số khối cơ thể cao,
biểu hiện Ki-67 cao, thuộc phân nhóm phân tử HER2 dương,
phân nhóm phân tử tam âm, tiền căn bệnh lý tuyến vú lành tính
và có biểu hiện TILs >10%.
3. Chúng tôi đề xuất xem xét phát triển các chương trình
quản lý bệnh nhân mắc bệnh carcinôm vú xâm lấn để theo dõi
và quản lý tiếp tục theo dõi dài hạn, đặc biệt các bệnh nhân có
tình trạng di căn hạch, giai đoạn bệnh tiến triển và thuộc phân
nhóm phân tử tam âm để thu thập thêm thông tin về kết quả và
tiên lượng. Điều này sẽ cung cấp thông tin quý báu để cải thiện
quản lý và điều trị cho những bệnh nhân này trong tương lai,
giúp giảm nguy cơ kết cục bất lợi và cải thiện tiên lượng cho
bệnh nhân.
