Tóm tắt Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan toả

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THỊ THÚY HÀ NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO PHỐI HỢP RITUXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHOMA NÃO NGUYÊN PHÁT TẾ BÀO B LỚN LAN TOẢ

Chuyên ngành: Huyết học và truyền máu

Mã số: 9720107 Ngành: Nội khoa

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2023

CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Người hướng dẫn khoa học:

1. GS.TS. Phạm Quang Vinh 2. PGS. TS. Nguyễn Trường Sơn

Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án Tiến sĩ cấp

Trường, họp tại Trường Đại học Y Hà Nội

Vào hồi…… giờ…… ngày…… tháng…… năm 2023

Có thể tìm hiểu luận án tại:

- Thư viện Quốc gia Việt Nam

- Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội

1

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. Đặt vấn đề

Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát (LKHNNP) là một biến thể không hiếm gặp của LKH ngoài hạch, bệnh chỉ có tổn thương duy nhất trong não mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphoma hệ thống. LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa không chỉ nặng do bản chất mô bệnh học ác tính mà còn nguy hiểm do u phát triển trong nhu mô não, choán chỗ trong hộp sọ. Vì vậy nếu không điều trị, bệnh nhân sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Chẩn đoán bệnh cũng khó khăn do cần phải sinh thiết được nhu mô não, thường chỉ thực hiện ở các bệnh viện có phẫu thuật thần kinh. Do bệnh đáp ứng cao với hoá xạ trị nên vai trò của phẫu thuật dần giảm. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng muộn đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, vì vậy gây giảm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần. Dù nhiều phác đồ hóa trị có hiệu quả với LKH hệ thống, nhưng nhiều hóa chất không thể qua hàng rào máu-não. Những điều trên cho thấy tính chất phức tạp trong phát hiện và điều trị LKHNNP. Phác đồ methotrexate liều cao phối hợp thuốc nhắm đích CD20 rituximab được các trung tâm trên thế giới và một số cơ sở điều trị chuyên sâu trong nước sử dụng có hiệu quả nhưng chưa được đánh giá đầy đủ tại Việt Nam…

Với mong muốn đưa ra được góc nhìn đầy đủ nhất có thể về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, hiệu quả điều trị bệnh của phác đồ methotrexat liều cao phối hợp rituximab, trên cơ sở đó góp phần nâng cao năng lực chẩn đoán, cải thiện chất lượng điều trị bệnh nhân, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab trong điều trị lymphoma não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa” nhằm 2 mục tiêu: 1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả.

2. Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa bằng phác đồ methotrexate liều cao phối hợp với rituximab.

2. Tính cấp thiết của Luận án

2

LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa là một bệnh hiếm gặp, chẩn đoán khó do cần kết hợp nhiều chuyên khoa như chẩn đoán hình ảnh, phẫu thuật thần kinh, giải phẫu bệnh, huyết học…Bệnh rất ác tính do tính chất khối u thuộc nhóm bệnh u lympho tiến triển nhanh. Để tiên lượng bệnh tốt nhất cần đánh giá rất nhiều yếu tố nguy cơ như đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, các tổn thương di truyền khối u. Các thuốc điều trị LKH não không phổ biến do đòi hỏi thuốc phải qua được hàng rào máu não. methotrexate liều cao phối hợp rituximab đã được chứng minh tính hiệu quả bệnh này trên thế giới. Tuy nhiên, lựa chọn điều trị methotrexate liều cao cũng khá phức tạp do những độc tính trên thần kinh và thận. Cần lựa chọn điều trị phù hợp với từng cá thể và cân bằng giữa hiệu quả và độc tính của phác đồ điều trị. Cho đến nay tại Việt Nam, không nhiều cơ sở điều trị bệnh này và chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá đầy đủ. Vì vậy nghiên cứu là rất cần thiết, nhằm cung cấp những bằng chứng khoa học về bệnh cho các nhà lâm sàng huyết học cũng như một số chuyên khoa khác trong nước, góp phần nâng cao năng lực phối hợp các chuyên khoa trong chẩn đoán và điều trị bệnh. 3. Những đóng góp mới của Luận án

Nghiên cứu có thời gian theo dõi dài với một bệnh hiếm. Đề tài đã mô tả được đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân LKHNNP bao gồm cả những đặc điểm tái sắp xếp một số gen. Đồng thời, nghiên cứu đã cung cấp kết quả giá trị về đáp ứng với điều trị và thời gian sống thêm cũng như một số yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm của các nhóm bệnh nhân. Bên cạnh đó, đề tài cũng cho thấy tác dụng phụ không mong muốn của phác đồ điều trị methotrexate liều cao phối hợp rituximab đã được chỉnh liều theo mức lọc cầu thận là khá thấp. Kết quả của luận án đóng góp những thông tin có giá trị thực tiễn, có thể là nguồn tham khảo trong thực hành chẩn đoán và điều trị bệnh. 4. Bố cục của Luận án

Luận án có 131 trang. Đặt vấn đề (2 trang), kết luận và kiến nghị (3 trang). Luận án gồm 4 chương. Chương 1: Tổng quan tài liệu (40 trang); Chương 2: đối tượng và phương pháp nghiên cứu ( trang); Chương 3: Kết quả nghiên cứu (31 trang); Chương 4: bàn luận (35 trang). Kết quả bao gồm 34 bảng, 10 biểu đồ. Luận án có 147 tài liệu tham khảo (7 tài liệu tiếng Việt và 140 tài liệu tiếng Anh).

Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa

3

LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa là một thể bệnh đặc biệt của LKH ngoài hạch, biểu hiện bệnh chỉ giới hạn ở nhu mô não. Bệnh rất hiếm gặp, chiếm khoảng 1% số bệnh nhân lymphoma, tuổi chẩn đoán từ 45-65 tuổi. Chẩn đoán bệnh là một quá trình phức tạp, trước hết cần có mẫu mô qua sinh thiết nhỏ hoặc mổ cắt u não và làm xét nghiệm giải phẫu bệnh để chẩn đoán. Biểu hiện hình ảnh học trên phim chụp cộng hưởng từ có thể gợi ý chẩn đoán bệnh cho nên rất cần thiết sự phối hợp giữa chẩn đoán hình ảnh và ngoại khoa để tránh những phẫu thuật cắt u rộng không cần thiết.

Nguồn gốc tế bào B trong LKHNNP xuất phát từ tâm mầm muộn và hậu tâm mầm, do đó kết quả giải phẫu bệnh mang những đặc điểm: tỷ lệ dương tính CD10 thấp, hơn một nửa dương tính với BCL6 và phần lớn dương tính với MUM1. Do vậy, theo kết quả nhuộm hóa mô, phần lớn khối u mang dấu ấn của nhóm không tâm mầm. Với nguồn gốc tế bào u lympho như trên nên bệnh rất ác tính, tiến triển nhanh. Dấu ấn BCL6 có mối tương quan với tình trạng kháng trị của bệnh, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống bệnh không tiến triển ngắn, nên có thể sử dụng BCL6 như một dấu ấn để tiên lượng bệnh. Ngoài ra, các bất thường tái sắp xếp gen BCL2, BCL6, MYC trong LKHNNP gặp tỷ lệ ít hơn lymphoma hệ thống nhưng những bất thường này cũng có ý nghĩa tiên lượng bệnh xấu. Tái sắp xếp các gen này được xác định bằng xét nghiệm lai huỳnh quang tại chỗ FISH, đã được triển khai tại một số bệnh viện chuyên khoa ung thư và huyết học.

Đặc điểm lâm sàng của LKHNNP với những triệu chứng thần kinh rất đa dạng, phụ thuộc vào vị trí khối u và mức độ lan tràn của tổn thương. Những thay đổi về huyết học thường ít gặp trong LKHNNP do tế bào u không xâm nhập tủy xương. Mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ảnh hưởng xấu đến kết cục sống thêm của bệnh được chứng đánh giá bằng thang điểm IELSG bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi >60, điểm ECOG>2, vị trí khối u sâu, LDH cao và protein dịch não tủy tăng. 1.2. Phương pháp điều trị

LKHNNP có xu hướng nhạy với cả xạ trị và hóa trị, vai trò của phẫu thuật rất hạn chế, chủ yếu có giá trị trong chẩn đoán. Nhiều nghiên cứu lâm sàng chứng minh hóa trị mang lại kết quả đáp ứng tốt hơn xạ trị não. Tuy nhiên, không có nhiều hóa chất có thể qua được hàng rào máu- não để tiêu diệt khối u. Methotrexate là một tác nhân được nghiên cứu nhiều và đã được chứng minh mang lại hiệu quả điều trị tích cực. Phác

4

đồ hóa trị có methotrexate được nhiều trung tâm điều trị LKHNNP trong và ngoài nước sử dụng điều trị. Bên cạnh đó, rituximab - một kháng thể đơn dòng với đích tác động là các tế bào mang dấu ấn CD20 dương tính được sử dụng tuy cơ chế qua hàng rào máu- não còn chưa rõ. Ngoài ra, còn có một số phác đồ khác được sử dụng nhưng nhìn chung đều dựa trên nền tảng có methotrexate. Phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab là một lựa chọn phù hợp hơn so với một số phác đồ hóa trị tích cực khác vì nó cân bằng giữa hiệu quả điều trị và tác dụng phụ của thuốc. Methotrexate liều cao là phác đồ khá an toàn cho người bệnh lớn tuổi hay có suy thận mức độ nhẹ đến trung bình. Liều điều trị được điều chỉnh cho phù hợp với từng trường hợp cụ thể.

Hiện nay vẫn chưa có phác đồ điều trị tối ưu chữa khỏi bệnh, đa số bệnh nhân sẽ tái phát. Mục tiêu của điều trị tấn công là đạt được đáp ứng hoàn toàn trên hình ảnh học, hơn một nửa bệnh nhân có thể đạt đáp ứng trên và có dư hậu lâu dài cũng tốt hơn những bệnh nhân chỉ đạt đáp ứng một phần. Bên cạnh mục tiêu đạt đáp ứng tối đa, cần kiểm soát tác dụng phụ của phác đồ điều trị nhất là những độc tính trên thận và thần kinh.

Theo dõi bệnh nhân sau điều trị rất quan trọng nhằm mục tiêu phát hiện bệnh tái phát để có liệu trình điều trị tiếp theo phù hợp. Mỗi bệnh nhân sau hóa trị tấn công đều phải tuân thủ lịch trình tái khám, đánh giá lâm sàng, hình ảnh học đầy đủ và đúng lịch trình theo dõi.

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu:

Đối tượng nghiên cứu gồm 57 BN chẩn đoán LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa lần đầu, đồng ý hóa trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy trong thời gian từ tháng 10/2015 đến tháng 12/2017 (thời gian tuyển bệnh nhân), thời gian theo dõi sống thêm đến tháng 12/2021. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa có CD20 dương tính dựa trên kết quả xét nghiệm mô bệnh học của tổ chức sinh thiết u não. Chức năng thận phù hợp hóa trị (độ lọc cầu thận ≥ 60 ml/phút tính theo chỉ số Cockcroft – Gault). Bệnh nhân có độ tuổi từ 15 tuổi trở lên, tự nguyện tham gia nghiên cứu, có đầy đủ thông tin về xét nghiệm và quá trình theo dõi điều trị. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân: Bệnh nhân có u lympho vị trí khác

5

ngoài não; độ lọc cầu thận < 60ml/phút; có chống chỉ định đa truyền dịch; tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim hoặc phù chi; xét nghiệm anti – HIV (+); bệnh nhân bỏ dở điều trị, không tuân thủ đầy đủ theo liệu trình điều trị, không khám lại định kỳ. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng theo dõi dọc, tiến

cứu.

- Cỡ mẫu: công thức ước lượng cho một tỷ lệ, với tỷ lệ đáp ứng hoàn

toàn trung bình là 50%, cỡ mẫu tối thiểu là 49 bệnh nhân. 2.2.2 Nội dung nghiên cứu - Mục tiêu 1: + Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: tuổi, giới, bệnh lý đi kèm, tổng trạng bệnh nhân theo chỉ số ECOG, phương pháp phẫu thuật;

+ Một số đặc điểm lâm sàng: vị trí tổn thương, triệu chứng lâm sàng tại

thời điểm chẩn đoán;

+ Một số chỉ số huyết học: nồng độ hemoglobin, số lượng bạch cầu, số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu; một số chỉ số hóa sinh máu: creatinin, AST, ALT, bilirubin, LDH, beta2-microglobulin; + Đặc điểm dấu ấn miễn dịch khối u: CD10, BCL2, BCL6, MUM1;

Ki67;

+ Phân loại dưới nhóm theo lược đồ Hans; + Xác định tỷ lệ một số bất thường di truyền khối u: tái sắp xếp gen

BCL2, BCL6, MYC/IGH;

+ Phân nhóm nguy cơ tại thời điểm chẩn đoán theo thang điểm IELSG. - Mục tiêu 2: + Hóa trị phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab; xử lý các

tác dụng phụ do hóa trị;

+ Đánh giá kết quả điều trị: đánh giá đáp ứng điều trị sau 4 chu kì và

sau kết thúc hóa trị theo tiêu chuẩn ICG;

+ Đánh giá tỷ lệ tử vong, tỷ lệ xuất hiện các biến cố bất lợi, thời gian

sống thêm toàn bộ;

+ Tìm hiểu mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với thời gian sống thêm bệnh không tiến triển và thời gian sống thêm toàn bộ.

6

2.2.3. Một số tiêu chuẩn đánh giá – Một số tiêu chuẩn sử dụng trong đánh giá các biểu hiện lâm sàng: + Triệu chứng toàn thân được xác định khi bệnh nhân có một trong ba dấu hiệu sau: (1) gầy sút trên 10% trọng lượng cơ thể trong vòng một năm tính đến thời điểm chẩn đoán, (2) sốt không giải thích được nguyên nhân, (3) ra mồ hôi đêm trên 1 tháng;

+ Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG:

Điểm

0

1

2

3

4 Tình trạng người bệnh Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động thông thường, không hạn chế, không cần dùng thuốc giảm đau Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiện các công việc nhẹ nhàng, công việc không đòi hỏi đi lại nhiều. Nhóm này bao gồm cả nhóm 0 điểm nhưng có trợ giúp của thuốc giảm đau Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể làm việc được. Có thể ngồi hoặc đi lại trên 50% thời gian thức. Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế trên 50% thời gian thức Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác chăm sóc bản thân nào và hoàn toàn nằm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế

- Phân nhóm tiên lượng theo IELSG:

Điểm Yếu tố đánh giá

1 1 1 1 1 Tuổi > 60 tuổi ECOG 2-4 LDH cao Protein dịch não tủy cao Tổn thương vị trí sâu trong não (hạch nền, thể chai, thân não, tiểu não) – Phác đồ điều trị theo BCCA:

+ Cách kiềm hóa nước tiểu: đa dịch truyền (3 lít/m2 da ): 2/3 Glucose 5% + 1/3 Natriclorua 9‰; Natribicarbonate: 100mEq cho mỗi lít dịch truyền; Kalichlorua: 20mEq cho mỗi lít dịch truyền; Kiểm tra pH nước tiểu, nếu > 7,0 tiến hành hóa trị methotrexate liều cao.

7

+ Truyền methotrexate: liều 8000mg/m2 truyền tĩnh mạch. Trung hòa bằng leucovorine 25mg /6 giờ (sau hóa trị methotrexate 24 giờ, dùng 4 liều)

+ Rituximab liều 375 mg/m2, ngày 1 hoặc ngày 2 hoặc bất kì lúc

nào nhưng không trễ hơn 72 giờ sau khi điều trị methotrexate.

+ Chu kì mỗi 14 ngày. – Đánh giá đáp ứng theo ICG:

Mức độ đáp ứng Tế bào dịch não tủy Sử dụng corticoid Khối u đánh giá trên MRI Tổn thương mắt

Không Hoàn toàn Bình thường. Biến mất hoàn toàn các khối u trước đó

Không Bình thường. Biến mất hoàn toàn các khối u trước đó Hoàn toàn không xác định

Một phần Giảm kích thước khối u ≥ 50% Và/hoặc giảm tổn thương ở mắt Và/hoặc dịch não tủy còn tồn tại tế bào ác tính Không dùng bất kỳ liều corticosteroid tối thiểu 2 tuần trước Có sử dụng corticosteroid tối thiểu 2 tuần trước Và/hoặc lệ thuộc corticosteroid

Bất kì Bất kì

Hoặc tăng tổn thương ở mắt Tiến triển/ kháng trị Tăng kích thước khối u > 25% hoặc có khối u mới.

- Đánh giá biến cố bất lợi của phác đồ hóa trị: phân loại mức độ dựa vào bảng phân loại CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) phiên bản 4.03 của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kì.

Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 Biến cố bất lợi

8

<80 g/L Thiếu máu (theo Hb) <120 - 100 g/L <100 - 80 g/L Tử vong Đe dọa tính mạng

<0,5 G/L -

<0,2 G/L -

<25 G/L - Giảm bạch cầu hạt Giảm tế bào lympho Giảm tiểu cầu <1,8 - 1,5 G/L <0,9 - 0,8 G/L <100 - 75 G/L <1 - 0,5 G/L <0,5 - 0,2 G/L <50 - 25 G/L

- >1 - 1,5 mg/dL > 6 mg/dL Tăng creatinin máu >3-6 lần so với mức nền; 3-6 mg/dL

- Tăng bilirubin máu

>10 lần so với mức nền hoặc > 10mg/dL >3 - 10 lần so với mức nền hoặc 3 - 10mg/dL

- Tăng AST/ALT >5 - 20 lần so với mức nền >20 lần so với mức nền >1 – 1,5 lần so với mức nền hoặc 1 -1,5 mg/dL >1,5 - 3 lần so với mức nền <1,5 - 1 G/L <0,8 - 0,5 G/L <75 - 50 G/L >1,5 - 3 lần so với mức nền; 1,5 -3 mg/dL >1,5 - 3 lần so với mức nền hoặc 1,5 -3 mg/dL >3 - 5 lần so với mức nền

2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu

Các dữ liệu được mã hóa và thu thập vào phần mềm Excel, xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS: Sử dụng các thuật toán thống kê: Tính tỷ lệ, trung bình, trung vị, so sánh tỷ lệ. Xác định giá trị cutoff của biến định lượng sử dụng phân tích đường cong ROC. Sử dụng ước tính Kaplan - Meier để phân tích xác suất sống còn. Sử dụng mô hình Cox Regression để phân tích tác động của một số yếu tố nguy cơ. 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu đã được thông qua hội đồng đạo đức Trường Đại học Y Hà Nội. Bệnh nhân và gia đình tự nguyện tham gia vào nghiên cứu.

9

Bệnh nhân không phải trả chi phí xét nghiệm FISH. Kết quả nghiên cứu phục vụ cho công tác điều trị, chăm sóc sức khỏe của nhân dân.

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa

Nghiên cứu có 57 bệnh nhân, tuổi trung bình của bệnh nhân tại thời điểm chẩn đoán là 53,2 ± 12,5; trung vị tuổi là 55, đa số bệnh nhân trong độ tuổi từ 40-<70 tuổi (84,2%), bệnh nhân trẻ tuổi nhất 15, lớn tuổi nhất là 80. Tỷ lệ bệnh nam/ nữ là 1,47/1, sự khác biệt không có ý nghĩa (p= 0,18). 16/57 bệnh nhân có bệnh lý mãn tính kèm theo, tỷ lệ viêm gan B

gặp nhiều nhất (12,3%). a. Một số đặc điểm lâm sàng Bảng 3.1. Một số đặc điểm lâm sàng

Đặc điểm Số bệnh nhân ( %)

Chỉ số ECOG 0-1 điểm > 2 điểm Phương pháp phẫu thuật Sinh thiết Cắt trọn u Vị trí tổn thương 1 vị trí Nhiều vị trí Triệu chứng lâm sàng Đau đầu Rối loạn tri giác/ hôn mê Liệt dây thần kinh sọ Liệt nửa người Động kinh/ co giật, Triệu chứng B 25 (43,9) 32 (56,1) 46 (80,7) 11 (19,3) 41 (71,9) 16 (28,1) 50 (87,7) 13 (22,8) 10 (17,5) 10 (17,5) 10 (17,5) 3 (5,3) – Triệu chứng thần kinh: đau đầu (90%), rối loạn tri giác/hôn mê

(22,8%), Liệt dây thần kinh sọ (17,5%), liệt nửa người (17,5%)… b. Một số đặc điểm cận lâm sàng

10

– Trung vị hemoglobin, số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính, tiểu cầu bình thường. Tỷ lệ thiếu máu 19,3%, phần lớn thiếu máu mức độ nhẹ, có 1 bệnh nhân thiếu máu mức độ trung bình. Không có trường hợp nào giảm bạch cầu. Số lượng bạch cầu tăng gặp 22,8% và tăng số lượng bạch cầu đa nhân trung tính. Tỷ lệ giảm tiểu cầu 1,7%, tăng tiểu cầu 8,8%. Các trường hợp tăng bạch cầu và tiểu cầu được kết luận tăng phản ứng.

– Trung vị định lượng của các chỉ số creatinin, AST, ALT, Bilirubin bình thường; Có 2 chỉ số tăng: trung vị LDH là 459 U/L; beta2- microglobulin là 1934 mcg/L

Bảng 3.2. Đặc điểm dấu ấn miễn dịch

Dấu ấn miễn dịch Số BN làm xét nghiệm Âm tính % n Dương tính % n

51 89,5 6 10,5 57 CD10

22 7 18 38,6 12,3 32,7 35 50 37 61,4 87,7 67,3 57 57 55 BCL6 MUM-1 BCL2 – Tỷ lệ nhóm tâm mầm 19,3%, không tâm mầm 80,7%; Chỉ số KI67

cao (trung bình 54,1± 23,6%).

– Tái sắp xếp BCL6 là 9,8%, MYC là 5,9%, BCL2 và double- hit là

1,9%. Không phát hiện BN có triple- hit.

Bảng 3.3. Chỉ số tiên lượng theo thang điểm IELSG

Điểm IELSG 0-1 2-3 4-5 Nguy cơ Thấp Trung bình Cao

Tổng Số bệnh nhân 14 34 9 57 Tỉ lệ (%) 24,6 59,6 15,8 100

3.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab

11

a. Kết quả đáp ứng sau hóa trị và thời gian sống thêm

Bảng 3.4. Kết quả đáp ứng Sau 4 chu kì Số BN Tỷ lệ % Thời điểm Đáp ứng Hoàn toàn

Sau kết thúc hóa trị Tỷ lệ % Số BN 63,2 36 17,5 10 25 22 43,9 38,5 Một phần Tiến triển/ kháng trị

Tử vong 2 9 3,5 15,8 3 7 5,3 12,3

Tổng số 57 100 57 100

- Xác xuất sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) tại thời điểm 2 năm 66,5%, 5 năm là 61,8%. Thời gian PFS là 50,8 ± 4,5 tháng. Trung vị PFS chưa đạt tới.

- Xác xuất sống thêm toàn bộ (OS) tại thời điểm 2 năm 73,3%, 5 năm là 66,3%. Thời gian OS là 54,3 ± 4,3 tháng. Trung vị OS chưa đạt tới. b. Thay đổi chỉ số sinh hóa và huyết học trước và sau điều trị

- Trung vị nồng độ hemoglobin sau điều trị thấp hơn trước điều trị

với p= 0,017.

- Trung vị số lượng bạch cầu, bạch cầu trung tính sau điều trị thấp

hơn trước điều trị có ý nghĩa thống kê với p< 0,001.

- Trung vị nồng độ LDH sau điều trị thấp hơn trước điều trị với p= 0,034 c. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ

methotrexate liều cao phối hợp rituximab  Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều

trị - So sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị theo các nhóm: tuổi, giới, số lượng khối u, vị trí khối u, phương pháp phẫu thuật, phân nhóm nguy cơ IELSG, kết quả chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p> 0,05.

- Chưa thấy có mối liên quan giữa biểu hiện dương tính với dấu ấn miễn dịch khối u (CD10, BCL2, MUM1, BCL6), dưới nhóm mô bệnh học, biểu hiện tái sắp xếp gen, nồng độ LDH, beta2-mcroglobulin và đáp ứng điều trị (p> 0,05).  Các yếu tố liên quan đến thời gian PFS Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến PFS có ý nghĩa thống kê được

12

tóm tắt dưới đây.

Bảng 3.5. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian PFS có ý nghĩa

Biến số p

ECOG 0,008

BCL6 0,001

0,029 PFS trung bình tháng (95% CI) 63,4 (53,8-73,1) 38,8 (25,8-51,7) 39,0 (27,4-50,7) 70,3 (63,4-77,2) 54,4 (43,5-65,2) 29,0 (13,9-44,0) Bất thường di truyền 1 điểm (đối chiếu) 2-4 điểm (nguy cơ xấu) Dương tính (nguy cơ xấu) Âm tính (đối chiếu) Âm tính (đối chiếu) Có tái sắp xếp gen (nguy cơ xấu)

Bảng 3.6. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian PFS

Yếu tố nguy cơ xấu

Kết quả cho thấy chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa làm tăng nguy cơ bệnh tái phát so với nhóm âm tính lên 19,259 lần (p= 0,013).

ECOG 2-4 điểm Dấu ấn BCL6 dương tính Có tái sắp xếp gen khối u Tỷ số nguy cơ (95% CI) 0,195 (0,033-1,169) 19,259 (1,881-197,192) 3,566 (0,453-28,085) p 0,074 0,013 0,227

 Các yếu tố liên quan đến thời gian OS

- Biến số nồng độ beta2- microglobulin có giá trị phân biệt khả năng sống/ chết của nhóm BN nghiên cứu với kết quả diện tích dưới đường cong AUC là 0,763 với p= 0,011. Do đó, chúng tôi tiếp tục xác định giá trị cutoff của nồng độ beta 2- microglobulin là 1869 mcg/l (độ nhạy 0,8 và độ đặc hiệu 0,6).

13

Biểu đồ 3.1. Diện tích dưới đường cong ROC biểu diễn giá trị phân biệt sống/ chết của nồng độ beta2-microglobulin

Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến OS có ý nghĩa thống kê được tóm

tắt dưới đây. Bảng 3.7. Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian OS có ý nghĩa Biến số p

Vị trí khối u 0,042

BCL6 0,021

0,015 Beta2- microglobulin OS trung bình tháng (95% CI) Nông (đối chiếu) 67,5 (59,1-75,8) 47,7 (36,4-58,9) Sâu (nguy cơ xấu) Dương tính (nguy cơ xấu) 46,4 (34,9-58,0) 67,2 (58,5-76,0) Âm tính (đối chiếu) 64,9 (55,3-74,5) Bình thường (đối chiếu) 45,0 (32,7-57,3) Tăng (nguy cơ xấu)

14

Bảng 3.8. Phân tích hồi qui đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến OS Yếu tố nguy cơ xấu

Vị trí khối u sâu Dấu ấn BCL6 dương tính Beta2- microglobulin tăng Tỷ số nguy cơ (95% CI) 5,367 (0,799-36,031) 9,675 (1,571-39,57) 3,825 (0,719-20,34) p 0,084 0,014 0,116

Phân tích đa biến, kết quả cho thấy chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa làm tăng nguy cơ tử vong so với nhóm âm tính lên 9,675 lần (p= 0,014). d. Biến cố bất lợi do hóa trị

Biến cố bất lợi tính bằng số chu kỳ xảy ra tác dụng không mong muốn trên tổng số chu kỳ điều trị. Phân loại mức độ dựa vào bảng phân loại CTCAE. 57 BN trong nghiên cứu đã hóa trị tổng số 338 chu kì.  Biến cố bất lợi theo tỷ lệ bệnh nhân Bảng 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi do hóa trị

Triệu chứng

Nôn/ buồn nôn Độ 1-2 Độ 3 Mệt mỏi (< độ 3) Giảm cân (độ 1-2) Chán ăn (<độ 3) Tổn thương niêm mạc Độ 1-2 Độ 3 Sạm da Giảm bạch cầu hạt Độ 1-2 Độ 3 Thiếu máu Độ 1 Độ 2 Nhiễm trùng (> độ 3) Viêm gan B tái hoạt Giảm chức năng thận Tăng men gan độ 2 Số bệnh nhân (n) 57 55 02 33 23 26 10 07 03 10 11 6 5 17 15 2 20 01 03 03 Tỷ lệ % 100 96,4 3,5 57,9 40,3 45,6 17,5 12,3 5,3 17,5 19,3 10,5 8,7 29.8 26,3 3,5 35,1 1,7 5,3 5,3

15

 Biến cố bất lợi theo chu kì hóa trị – Độc tính toàn thân: nôn ói thường gặp chiếm 48,8% và ở mức độ nhẹ- trung bình. Tỷ lệ viêm loét niêm mạc miệng là 9,7%, mệt mỏi < độ 3 là 48,8%, sụt cân 8,0%, sạm da 7,1%.

– Độc tính huyết học: giảm nồng độ hemoglobin độ 1 (20,1%), giảm hemoglobin độ 2 (2,9%). Giảm bạch cầu hạt gặp ở 7,7% chủ yếu giảm độ 1, độ 2- 3 hiếm gặp. – Độc tính trên thận: tăng creatinin độ 1 gặp7,9%, tổn thương thận cấp 0,9%.

– Độc tính trên gan:5,3% – Nhiễm trùng: gặp 10,9%, trong đó nhiễm trùng hầu họng gặp nhiều nhất với tỷ lệ 3,6%. Viêm phổi chiếm 2,7%, tuy nhiên thường mức độ nặng và là nguyên nhân gây tử vong chính.

Chương 4: BÀN LUẬN

4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa

Chúng tôi có 57 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu. Có thể thấy, bệnh nhân chẩn đoán LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa tại Khoa Huyết học Bệnh viện Chợ Rẫy lớn hơn nhiều so với đặc điểm dịch tễ chung của bệnh. Là bệnh viện đa khoa tuyến cuối của khu vực phía Nam, chúng tôi có thế mạnh rất lớn trong phẫu thuật thần kinh nên số BN được chẩn đoán khá cao. Tuổi trung bình là 53,1 ± 12,5 tuổi (trung vị tuổi 55), đa số bệnh nhân trong độ tuổi từ 40-70 tuổi (84%). Kết quả của chúng tôi tương đồng với kết quả các báo cáo gần đây cho thấy, tuổi trung bình lúc chẩn đoán của LKHNNP khoảng từ 45-65 tuổi, nhóm tuổi nguy cơ cao nhất của bệnh là trên 60 tuổi. Tuy là bệnh có tiên lượng nặng, điều trị khó khăn, nhưng bệnh nhân LKHNNP dù lớn tuổi vẫn có cơ hội điều trị bệnh với những phác đồ phù hợp.

Tỷ lệ BN viêm gan B khá cao (12,3%). Kết quả này phù hợp với dịch tễ viêm gan B tại nước ta theo công bố của Bộ Y tế, Việt Nam là một trong các nước thuộc khu vực có tỉ lệ lưu hành virus viêm gan B cao nhất thế giới (10 – 20%). Điều này cũng là một khó khăn trong điều trị

16

bệnh vì phác đồ có sử dụng Rituximab, là một kháng thể đơn dòng kháng tế bào B có CD20 dương tính. Sử dụng Rituximab trên bệnh nhân có viêm gan B có khả năng gây tái hoạt viêm gan. Vì vậy, tất cả BN có dấu ấn HbsAg hoặc HbcAb dương tính lúc chẩn đoán bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi đều được điều trị dự phòng tái hoạt viêm gan B với tenofovir. a. Một số đặc điểm lâm sàng

So với kết quả nghiên cứu của Holdhoff (2014, Batchelor (2003), Ferreri (2002) , số bệnh nhân của chúng tôi có tổng trạng kém chiếm cao hơn (50%). Kết quả này phản ánh BN tại Việt Nam có thể đến khám chẩn đoán bệnh trễ hơn. Điều này cũng ảnh hưởng lớn đến kết quả điều trị, những BN tổng trạng kém thường phải giảm liều thuốc điều trị, BN ít vận động dễ mắc các bệnh nhiễm trùng, thời gian phục hồi sau điều trị dài hơn những BN thể trạng khá.

Cũng tương tự y văn, bệnh nhân của chúng tôi phần lớn tổn thương não 1 vị trí (71%). Tổn thương u tại thùy trán và thùy thái dương gặp nhiều nhất trên 30%, hiếm gặp tại thùy chẩm và thân não. Vị trí tổn thương sâu khá cao. Các triệu chứng lâm sàng khác nhau phụ thuộc vào vị trí tổn thương của khối u trong não. Có thể nói, lâm sàng của u não rất đa dạng, thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng đến khi tiến triển rất nhanh. Rất hiếm bệnh nhân có triệu chứng B, tương đồng với kết quả nghiên cứu của Ferreri. b. Một số đặc điểm cận lâm sàng

Phần lớn bệnh nhân có chỉ số huyết học bình thường do LKHNNP không có sự xâm lấn tủy xương tại thời điểm chẩn đoán. Thiếu máu mức độ nhẹ, có thể là hậu quả của phẫu thuật mổ cắt u.

Các trường hợp tăng bạch cầu và tiểu cầu trong nghiên cứu của chúng tôi được kết luận tăng phản ứng qua kết quả xét nghiệm tủy đồ và sinh thiết tủy xương. Triệu chứng tăng bạch cầu và tiểu cầu phản ứng thường gặp trong giai đoạn đầu của bệnh lý ác tính hoặc sau phẫu thuật, nhiễm trùng kèm theo. Bên cạnh đó, việc sử dụng rộng rãi corticoid trước điều trị đặc hiệu cũng là nguyên nhân gây tăng bạch cầu trung tính.

Tỷ lệ bệnh nhân tăng LDH cao 71%, kết quả của chúng tôi có sự khác biệt với Kasenda, Ferreri số lượng BN tăng nồng độ LDH khá cao.

17

Số BN có beta2-microglobulin tăng > 1600 mcg/L gặp ở 75%. Nhưng các phân tích tiếp theo chúng tôi chưa thấy được ảnh hưởng của 2 chỉ số này với kết cục của bênh, có thể do mẫu nghiên cứu nhỏ chưa đủ để kết luận.

Kết quả về tỷ lệ dấu ấn miễn dịch khối u chúng tôi phù hợp với đặc điểm sinh học của khối u trong LKHNNP và chứng minh phần lớn các ca bệnh thuộc phân nhóm không tâm mầm. Dấu ấn Ki67 trong nghiên cứu của chúng tôi thấy tỷ lệ cao dương tính +++ chiếm 63,2%, Giá trị trung bình của Ki67 là 54,1 ± 23,6%. Điều này chứng minh bản chất của tổ chức lymphoma não rất ác tính.

Chúng tôi thực hiện FISH trên trong tổng số 57 bệnh nhân, tỷ lệ tái sắp xếp 1 hoặc 2 gen thấp hơn các nghiên cứu trên thế giới, không gặp trường hợp nào có triple hit. Sự khác biệt này có thể do mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ.

Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có 59,6% bệnh nhân có điểm IELSG 2-3 điểm, 15,8% điểm từ 4-5 điểm và 24,6% xếp ở nhóm nguy cơ thấp với điểm số là 0-1. Đặc điểm tỷ lệ yếu tố nguy cơ trong nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu của Ferreri và CS (2003), nghiên cứu CALGB 50202. 4.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab a. Kết quả đáp ứng sau hóa trị và thời gian sống thêm

Đánh giá đáp ứng sau khi kết thúc điều trị: tỷ lệ đạt đáp ứng hoàn toàn 63,2%; một phần 17,5%; bệnh tiến triển/kháng trị 3,5%; tử vong là 15,8%. So sánh với kết quả nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tỷ lệ đạt đáp ứng là 80,7% khá tương đồng với các nghiên cứu trên thế giới (Holdhoff, Chamberlain, Inaly, Batchelor).

Với thời gian theo dõi trung vị 54 tháng, kết quả sống thêm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu chúng tôi khá khả quan, do thời gian theo dõi kéo dài hơn các nghiên cứu khác. b. Thay đổi chỉ số sinh hóa và huyết học trước và sau điều trị

Đánh giá sự thay đổi các chỉ số sinh hóa huyết học trước và sau điều trị chúng tôi chưa thấy có sự khác biệt trung vị nồng độ creatinin máu, men gan, bilirubin, beta2-microglobulin trước và sau điều trị.Trung

18

vị nồng độ LDH sau điều trị thấp hơn trước điều trị với p= 0,034. LDH là một yếu tố tiên lượng độc lập trong bệnh LKHNNP, trường hợp LDH tăng đồng nghĩa với một trong những điểm tiên lượng xấu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ LDH giảm sau điều trị có khả năng là một phản ánh gián tiếp sự đáp ứng tốt với điều trị của BN sau hóa trị. c. Liên quan của một số yếu tố tới kết quả điều trị của phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab  Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị

Theo chỉ số tiên lượng quốc tế IELSG, tuổi > 60 là một trong yếu tố tiên lượng độc lập trong LKHNNP. Bệnh nhân của chúng tôi được chia thành 2 nhóm tuổi, nhóm trên 60 tuổi có 26,3%, dưới 60 tuổi có 73,7%. Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn ở nhóm từ dưới 60 tuổi cao hơn nhóm trên 60 tuổi (75% vs 25%), tỷ lệ bệnh tử vong nhóm trên 60 tuổi cao hơn (55,6% vs 44,4%), tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa với p= 0,16. Chúng tôi cũng chưa thấy sự khác biệt về đáp ứng điều trị ở nhóm BN có khối u não sâu so với u vị trí nông, có tổng trạng kém so với khỏe, cũng như đáp ứng ở bệnh nhân nguy cơ khác nhau, có thể do số lượng bệnh nhân nghiên cứu còn hạn chế.

Kết quả của chúng tôi khi so sánh tỷ lệ đáp ứng sau hóa trị ở 2 nhóm phương pháp phẫu thuật ( sinh thiết và mổ hở cắt trọn u) , chưa thấy có sự khác biệt về đáp ứng điều trị giữa các phương pháp phẫu thuật. Tuy vậy, chúng tôi có thể thấy một lợi ích trước mắt đối với phương pháp phẫu thuật ít xâm lấn là BN không phải trải qua cuộc đại phẫu, thể trạng khá hơn, thời gian hậu phẫu ngắn hơn, giảm nguy cơ nhiễm trùng vết mổ và những khiếm khuyết thần kinh sau phẫu thuật. Đáp ứng sau hóa trị của nhóm bệnh có dấu ấn BCL6 âm tính cao hơn nhóm có BCL6 âm tính, tỷ lệ tử vong nhóm bệnh có BCL6 dương tính cao hơn nhóm có BCL6 âm tính với p= 0,014, tuy nhiên mối tương quan này thấp với hệ số Cramer’s V = 0,016. Chúng tôi chưa thấy mối liên quan giữa đáp ứng điều trị và bất thường di truyền (BN có tái sắp xếp gen BCL2, BCL6, MYC), hệ số tương quan = 0,050.  Liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và thời gian

19

sống thêm  Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm bệnh không tiến triển

PFS Qua các phân tích đơn biến, chúng tôi thấy có 3 yếu tố nguy cơ xấu liên quan có ý nghĩa đến thời gian PFS đó là: chỉ số tổng trạng ECOG cao 2-4 điểm, biểu hiện BCL6 dương tính và có tái sắp xếp gen. Phân tích hồi qui đa biến 3 yếu tố trên, kết quả cho thấy chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ tái phát bệnh, khả năng tái phát bệnh ở nhóm có biểu hiện BCL6 dương tính cao hơn 19,259 lần so với nhóm bệnh có BCL6 âm tính (p= 0,013).  Các yếu tố liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ OS:

Phân tích biến số có liên quan đến khả năng sống sót bao gồm: tỷ lệ Ki67, nồng độ LDH, nồng độ beta2- microglobulin trước điều trị, kết quả cho thấy chỉ có biến số nồng độ beta2- microglobulin có giá trị phân biệt khả năng sống/ chết của nhóm BN nghiên cứu với kết quả diện tích dưới đường cong AUC là 0,763 với p= 0,011. Chúng tôi tiếp tục xác định giá trị cutoff của nồng độ beta 2- microglobulin là 1869 mcg/L (độ nhạy 0,8 và độ đặc hiệu 0,6).

Phân tích đơn biến xác định được 3 yếu tố tiên lượng xấu đến khả năng sống sót là: vị trí khối u sâu, tăng nồng độ beta2-microglobulin và dấu ấn BCL6 dương tính. Chúng tôi phân tích hồi qui đa biến để tìm ra yếu tố thực sự ảnh hưởng đến nguy cơ tử vong. Kết quả cho thấy chỉ có dấu ấn BCL6 dương tính là yếu tố ảnh hưởng có ý nghĩa làm tăng nguy cơ tử vong gấp 9,675 lần so với nhóm có BCL6 âm tính (p= 0,014).

Kết quả của chúng tôi phù hợp với một số tác giả trên thế giới tập trung nghiên cứu hình thái của LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương thể tế bào B lớn. Kết quả cho thấy 50-80% LKHNNP có biểu hiện BCL6 trên lam nhuộm hóa mô. Theo nghiên cứu CALGB 50202, khối u tăng tiết BCL6 có mối tương quan với tình trạng kháng trị của bệnh, thời gian OS và thời gian PFS ngắn với sự khác biệt có ý nghĩa p< 0,016, do vậy có thể sử dụng BCL6 như một dấu ấn để tiên lượng bệnh. Dấu ấn BCL6 cũng là một dấu ấn tiên lượng trong lymphoma hệ thống hệ thống. Nghiên cứu của Suli và cộng sự tổng hợp của 22 nghiên cứu với 3037 bệnh nhân cho thấy nhóm có BCL6 dương tính có thời gian sống thêm toàn bộ kém hơn so

20

với nhóm BCL6 âm tính, với p = 0,000. Tác giả còn ghi nhận BCL6 là yếu tố tiên lượng xấu bất kể là chủng tộc hay phương pháp phát hiện. Một số kết quả không tương đồng giữa nghiên cứu của chúng tôi khi so sánh với các nghiên cứu khác như:

+ Sehui Kim trên 114 bệnh nhân LKHNNP, tỷ lệ dấu ấn BCL2 dương tính 75% và bệnh nhân có dấu ấn BCL2 dương tính có thời gian sống thêm ngắn hơn nhóm bệnh có BCL2 âm tính. Kết luận của nghiên cứu này cho rằng BCL2 là một dấu ấn tiên lượng trong LKH nguyên phát hệ thần kinh trung ương. Nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy ảnh hưởng của dấu ấn BCL2 đến khả năng sống sót của bệnh nhân LKHNNP.

+ Mặc dù tuổi > 60 là yếu tố độc lập ảnh hưởng xấu đến khả năng sống sót của bệnh nhân LKHNNP, kết quả nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy được ý nghĩa của chỉ số này. Ferreri đã chứng minh trong nghiên cứu của ông rằng: tuổi > 60 là một yếu tố tiên lượng khả năng tử vong của LKH nguyên phát thần kinh trung ương với OR= 1,02 (p=0,001). Kết quả nghiên cứu của chúng tôi không tương đồng, cũng tương tự các nghiên cứu với số mẫu nhỏ, thống kê chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa . + Nghiên cứu của Ferreri và CS cho thấy tỷ lệ sống thêm toàn bộ -2 năm ở nhóm bệnh có khối u nông là 42% vs 28% ở nhóm có khối u sâu với p= 0,0006. Nghiên cứu cũng kết luận vị trí khối u sâu là một yếu tố tiên lượng độc lập, nguy cơ tử vong gấp 1,45 lần so với BN có khối u ở vị trí nông (p= 0,007).

+ Chúng tôi chưa thấy sự khác biệt về thời gian thời sống thêm giữa nhóm có chỉ số ECOG thấp và cao (p=0,120). Trong nghiên cứu của Ferreri và CS, tỷ lệ sống thêm- 2 năm ở nhóm có chỉ số ECOG 0-1 điểm cao hơn nhóm còn lại (50% vs 31%, p= 0,00001). ECOG cao là một chỉ số tiên lượng khả năng tử vong cao hơn 1,64 lần với p=0,001.

+ Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về bất thường di truyền trong LKHNNP tế bào B lớn lan tỏa. Đặc điểm chung của các nghiên cứu này đều đưa ra kết luận: tỷ lệ phát hiện chuyển đoạn BCL2, BCL6, MYC thường không cao dao động từ 3-trên 10%; tuy nhiên các dấu ấn này đều đồng nghĩa với kết cục lâm sàng xấu về sống còn bệnh không tiến triển cũng như sống còn toàn bộ… d. Biến cố bất lợi

21

 Biến cố bất lợi theo tỷ lệ bệnh nhân

Tỷ lệ bệnh nhân có các biến cố bất lợi tương tự như một số nghiên cứu của Batchelor trên 25 bệnh nhân trong tổng số 287 chu kì hóa trị Methotrexate phối hợp Rituximab, độc tính độ 3 gặp 32%, độ 4 gặp 16%. Nghiên cứu của Zhu và CS năm 2009 trên 31 bệnh nhân lớn tuổi điều trị 303 chu kì Methotrexate phối hợp Rituximab, số bệnh nhân gặp biến cố từ độ 1 trở lên là 27/31, trong đó đa số là nôn ói, biến chứng đường tiêu hóa là 58%, huyết học 80,6%, độc thận 29%. Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi trong nghiên cứu này cao hơn kết quả của chúng tôi, do đối tượng BN của Zhu là BN lớn tuổi (trung vị 74 tuổi) .  Biến cố bất lợi theo chu kì hóa trị - Biến cố bất lợi toàn thân:

+ Tất cả BN đều gặp triệu chứng buồn nôn, nôn ói. Số chu kì hóa trị có triệu chứng này chiếm 165/338 (48,8%). Tuy nhiên nôn ói thường gặp ở mức độ nhẹ- trung bình. Chỉ có 1,5% nôn ói độ 3, BN cần phải bổ sung dinh dưỡng tĩnh mạch do nôn ói nhiều không ăn uống được. So sánh với mức độ nôn ói ở những BN hóa trị phác đồ chuẩn RCHOP trong điều trị DLBCL, mức độ nôn ói ở BN điều trị với MTX thấp hơn. Đây cũng là điểm khác biệt, tuy nhiên ở những BN có tổn thương niêm mạc miệng, tình trạng nôn ói làm cho bệnh nặng hơn, dễ nhiễm trùng tại chỗ. Để giảm những tác dụng phụ trên, tất cả BN của chúng tôi được hướng dẫn chế độ chăm sóc răng miệng, vệ sinh hợp lý tránh bội nhiễm. So sánh với các tác giả như Chambelain, nhóm BN của chúng tôi có biến chứng trên cao hơn nhưng thấp hơn kết quả của Zhu và CS.

+ Phần lớn bệnh nhân mệt mỏi ở các chu kì hóa trị, đặc biệt ở nhóm bệnh lớn tuổi, tỷ lệ mệt mỏi < độ 3 là 48,8%. Sụt cân gặp 8,0%, chủ yếu sụt cân ở những chu kì hóa trị đầu. Kết quả này tương tự như các nghiên cứu của nhiều tác giả. Tuy nhiên một số trường hợp bệnh chúng tôi rất khó đánh giá do triệu chứng bệnh nặng ngay từ đầu do bệnh nhân trải qua đại phẫu não, tổn thương triệu chứng thần kinh nặng, hoặc một số trường hợp hôn mê, thở máy kéo dài…nên đánh giá biến cố do thuốc hóa trị hay do bệnh nền cũng rất khó khăn.

+ Tỷ lệ sạm da 7,1% do đặc điểm của Methotrexate là gây sạm da sau hóa trị, đặc biệt là những trường hợp tiếp xúc nhiều với ánh sáng mặt

22

trời. Thời gian đầu khi mới sử dụng methotrexate tại Khoa Huyết học, chúng tôi chưa thực sự chú ý đến biến cố này và tỷ lệ BN gặp phải khá lớn. Từ năm 2010 trở đi, chúng tôi luôn chú trọng đưa thông tin cho BN và thân nhân về những biến cố bất lợi có thể gặp phải sau hóa trị methotrexate, do vậy số BN bị thay đổi sắc tố sau hóa trị giảm đáng kể và phần lớn BN sạm da mức độ nhẹ.

+ Viêm loét niêm mạc miệng chiếm 9,7%, viêm niêm mạc miệng do methotrexate là một biến cố khá thường gặp, gây đau, khó khăn trong ăn uống, dễ nhiễm trùng. Nghiên cứu của Mashhadi và CS trên 102 ca điều trị với MTX liều 8-10g/m2 với tổng số 273 chu kì, tỷ lệ biến cố viêm niêm mạc gặp là 5%.

- Độc tính trên huyết học: bệnh nhân của chúng tôi có biến cố này thấp, Độc tính huyết học gặp phải khi điều trị methotrexate liều cao khá cao nếu như chúng ta không trung hòa tốt bằng leucovorin. Tuy nhiên mức độ trầm trọng của giảm tế bào máu rất thấp do gần như các cơ sở điều trị đều sử dụng leucovorin. Nghiên cứu NABTT chỉ ghi nhân 4/375 chu kì có giảm bạch cầu. Tỷ lệ giảm bạch cầu hạt trong nghiên cứu của Chamberlain là 5/303 chu kì hóa trị. Tuy nhiên, biến cố huyết học trên đối tượng BN lớn tuổi trong nghiên cứu của Zhu gặp với tỷ lệ BN khá cao (25/31 BN có biến cố huyết học trong đó biến cố độ 3 gặp ở 2/31 BN- 6,5%).

- Độc tính trên gan, thận: trong 338 chu kì hóa trị, tăng creatinin độ 1 gặp ở 24 chu kì hóa trị, chiếm 7,9% và các chu kì hóa trị này chúng tôi đã phải giảm liều Methotrexate. Có 3 BN tổn thương thận cấp, Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương tự một số tác giả (3% trong nghiên cứu của Inaly; 6,2% trong nghiên cứu của Chamberlain. Độc tính trên gan thấp, có 1 BN viêm gan B tái hoạt, kết quả phù hợp với nghiên cứu của Chamberlain, Batchelor…

- Biến cố nhiễm trùng: tỷ lệ giảm bạch cầu hạt độ 3 không cao nhưng tỷ lệ nhiễm trùng trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn nhiều so với các tác giả trên thế giới, đặc biệt nhiễm trùng hầu họng, nhiễm trùng đường tiểu có thể do viêm niêm mạc kèm theo. Viêm phổi chiếm 2,7%, tuy nhiên biến cố viêm phổi thường mức độ nặng và là nguyên nhân gây tử vong chính. Tình trạng nhiễm trùng nặng thường phối hợp với giảm

23

bạch cầu nặng và tình trạng bất động do di chứng tạo điều kiện cho bội nhiễm. Vì vậy, cần có biện pháp điều trị dự phòng giảm bạch cầu và nhiễm trùng tốt hơn, đặc biệt ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ cao. Do vậy chúng tôi cần phải có những biện pháp tích cực hơn nữa về phòng chống nhiễm khuẩn bệnh viện, chiến lược chăm sóc BN tốt hơn, giảm quá tải điều trị nội trú. Hy vọng trong tương lai sẽ có những kết quả khả quan hơn.

KẾT LUẬN 1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh Lymphoma không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan toả: - Tuổi trung bình của BN tại thời điểm chẩn đoán là 53,2 ± 12,5 tuổi (từ 15-80 tuổi). Tỷ lệ nam/nữ = 1,47/1.

- BN có viêm gan B với tỷ lệ cao (12,3%). - Hơn 50% BN có tổng trạng kém (ECOG 3-4 điểm tại thời điểm chẩn đoán). - 24,6% BN xếp nhóm nguy cơ thấp, 60% nguy cơ trung bình, 15,8% nguy cơ cao theo chỉ số tiên lượng IELSG.

- Vị trí tổn thương thường gặp là: thùy trán: 38,6%, thùy thái dương: 31,5%, vị trí sâu trong não (đồi thị, thể chai, nhân bèo, thân não, tiểu não): 40,3%, tổn thường màng não kết hợp: 7%. - Tỷ lệ cao BN có tăng nồng độ LDH (71,9%) và tăng beta2- microglobulin (75,4%).

- Dấu ấn miễn dịch khối u: tỷ lệ CD10 dương tính: 10,5%, BCL6 dương tính: 61,4%, MUM 1 dương tính: 87,7%, BCL2 dương tính :67,3%. - Hầu hết BN (80,7%) thuộc nhóm không tâm mầm theo phân loại của Hans.

- Chỉ số Ki67 dương tính mạnh, giá trị trung bình là 54,1± 23,6%. - Chuyển đoạn BCL6 phát hiện ở 9,8%, MYC là 5,9%, BCL2 và MYC/BCL6, MYC/BCL2 là 1,9/1,9/1,9 %. 2. Hiệu quả điều trị bệnh bằng phác đồ methotrexate liều cao

phối hợp với rituximab. • Kết quả điều trị - Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn: 63,2%, một phần: 17,5%, tiến triển/ kháng

24

trị: 3,5%, tử vong: 15,8%. - Xác xuất PFS tại thời điểm 2 năm là 66,5%, 5 năm là 61,8%. Thời gian PFS là 50,8 ± 4,5 tháng. Trung vị PFS chưa đạt tới. - Xác xuất OS tại thời điểm 2 năm là 73,3 %, 5 năm là 66,3%. Thời gian OS là 54,3 ± 4,3 tháng. Trung vị OS chưa đạt tới.

- Thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân có dấu ấn BCL6 dương tính ngắn hơn so với nhóm có BCL6 âm tính (sự khác biệt có ý nghĩa với p=0,001 và 0,021). BCL6 là yếu tố tiên lượng xấu: làm tăng nguy cơ bệnh tái phát lên 19,259 lần, tăng nguy cơ tử vong lên 9,675 lần.

• Biến cố bất lợi: - Biến cố bất lợi thường gặp: nôn ói (48,8%), mệt mỏi (48,8%), chán ăn (38,4%), viêm niên mạc miệng (9,7%).

- Thiếu máu chiếm 23% chủ yếu độ 1. Giảm bạch cầu hạt < độ 3 là 7,7%. - Độc thận độ 1,2 chiếm 8,8%, tăng men gan xấp xỉ 5%. - Nhiễm trùng là biến cố nặng gây tử vong, tỷ lệ BN nhiễm trùng > độ 3 là 35,1% . Nhiễm trùng hầu họng chiếm tỷ lệ cao, sau đó là viêm phổi. - Tái hoạt viêm gan B hiếm (1,7%)

KIẾN NGHỊ

1. Áp dụng phác đồ hóa trị Methotrexate liều cao phối hợp Rituximab rộng rãi trong điều trị LKHNNP vì tính hiệu quả và cân bằng giữa kết quả điều trị và độc tính. 2. Tiếp tục tiến hành các nghiên cứu đa trung tâm với số lượng lớn bệnh nhân để đánh giá về hiệu quả, các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị bệnh và các tác dụng không mong muốn của phác đồ. 3. Xét nghiệm dấu ấn miễn dịch khối u BCL6 cần được làm rông rãi ở các BN vì có ý nghĩa tiên lượng bệnh.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ

1. Hoàng Thị Thúy Hà, Trần Thanh Tùng, Nguyễn Trường Sơn,

Phạm Quang Vinh (2019). Biến cố bất lợi trên bệnh nhân u lympho

25

không Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa điều trị với

methotrexate liều cao phối hợp rituximab tại Bệnh viện Chợ Rẫy.

Y học TP. Hồ Chí Minh, phụ bản tập 23, số 6, tr.489-496.

2. Hoàng Thị Thúy Hà, Lê Văn Được, Nguyễn Thái Hảo, Lý Quốc

Hưng, Nguyễn Thị Lan Hương, Nguyễn Ngọc Mai, Võ Thị Thu

Thảo, Trần Thanh Tùng, Nguyễn Trường Sơn, Phạm Quang Vinh

(2020). Hiệu quả phác đồ methotrexate liều cao phối hợp rituximab

trong điều trị u lympho không Hodgkin não nguyên phát tế bào B

lớn lan tỏa tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Y học Việt Nam, tập 496, số đặc

biệt, tr.454-462.

3. Hoàng Thị Thúy Hà, Lê Hùng Phong, Mạc Hồng Phước, Nguyễn

Trường Sơn, Phạm Quang Vinh (2020). Đặc điểm dấu ấn sinh học

và bất thường gen MYC, BCL2, BCL6 trong bệnh u lympho không

Hodgkin não nguyên phát tế bào B lớn lan tỏa tại Bệnh viện Chợ

Rẫy. Y học Việt Nam, tập 520, số đặc biệt, tr.298-304.