Nghiên cứu in silico tìm kiếm các chất ức chế B-cell lymphoma 2 trong điều trị bệnh ung thư

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

4
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nghiên cứu in silico nhằm tìm kiếm các chất ức chế Bcl-2 được tiến hành thực hiện với mục tiêu xây dựng mô hình 3Dpharmacophore, mô hình 2D QSAR để dự đoán hoạt tính ức chế protein Bcl-2, mô hình mô tả phân tử docking để đánh giá sự gắn kết của các chất ức chế với protein Bcl-2.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu in silico tìm kiếm các chất ức chế B-cell lymphoma 2 trong điều trị bệnh ung thư

Nghiên cứu in silico tìm kiếm các chất ức chế B-cell lymphoma 2 trong điều trị bệnh ung thư Võ Thị Minh Nguyên1, Lê Minh Trí1,2 Trần Thành Đạo1, Thái Khắc Minh1* 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh 2 Khoa Y, Đại học Quốc gia TP. Hồ Chí Minh Summary Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) is an anti-apoptotic protein member of the Bcl-2 family, its overexpression is important for tumor cells to escape apoptosis. Therefore, Bcl-2 is potential therapeutic target for new antitumor drug development. Building in silico models (docking molecular descriptions, 3D-Pharmacophore, and 2D-QSAR) based on the structure of Bcl-2 protein (PDB ID:6O0K) and Bcl-2 inhibitors to screen database libraries for substance targeting Bcl-2. Molecular docking results indicated that good binding ability of Bcl-2 inhibitors are into the binding grove of Bcl-2 protein. Amino acids such as Arg146, Asp111, Asp103 and two P2, P4 hydrophobic pockets are important in binding Bcl-2 inhibitors. A 5-point 3D-pharmacophore model was developed including F1:Aro|PiR, F2:Hyd, F3:Hyd, F4:Acc2 and F5:Acc2. For 250 aryl sulfonamid/amids, 2D QSAR model with 6 molecular descriptors was obtained with R2 = 0.81, RMSE = 0.47. Using those models and ADME assessment on ChemDiv, Maybridge, Drugbank and Traditional Chinese Medicine (TCM) database, in silico screening showed that K284-5760, 8010-4956, G936-1802, KM05110, DB12138, 27253, 27592 were the 7 top potential structures and suggested running in other studies to evaluate the effectiveness on treatment cancer. Keywords: Bcl-2, apoptosis, QSAR, pharmacophore, docking, in slilico screening. Đặt vấn đề protein ức chế apoptosis đầu tiên của họ protein Apoptosis là quá trình chết theo chương trình Bcl-2 được xác định. Nó được phát hiện lần đầu của tế bào và đóng vai trò quan trọng ở động tiên trong bệnh u lympho tế bào B do sự chuyển vật có vú trong sự phát triển cũng như cân bằng vị nhiễm sắc thể giữa nhiễm sắc thể 14 và 18 t nội mô. Nó giúp loại bỏ những tế bào không (14:18). Sự chuyển vị nhiễm sắc thể này gây ra cần thiết hoặc không mong muốn [1]. Trong sự tăng cường phiên mã BCL-2, tạo ra lợi thế hầu hết mô khối u và các dòng tế bào ung thư, sống sót cho các tế bào ung thư [3]. Do vậy, ức các protein họ Bcl-2 ức chế apoptosis thường chế protein Bcl-2 được xem là mục tiêu hứa hẹn được tăng cao. Sự tăng quá mức các protein trong điều trị ung thư. Nghiên cứu in silico nhằm chống apoptosis của gia đình họ protein Bcl-2 tìm kiếm các chất ức chế Bcl-2 được tiến hành thúc đẩy sự sống sót và tăng sinh tế bào, dẫn thực hiện với mục tiêu xây dựng mô hình 3D- tới sự đề kháng trị liệu do tế bào tránh khỏi quá pharmacophore, mô hình 2D QSAR để dự đoán trình apoptosis [2]. Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) là hoạt tính ức chế protein Bcl-2, mô hình mô tả phân tử docking để đánh giá sự gắn kết của các chất ức chế với protein Bcl-2. Ứng dụng các mô Chịu trách nhiệm: Thái Khắc Minh hình này và kết hợp đánh giá dược động học, Email: thaikhacminh@ump.edu.vn nghiên cứu tiến hành sàng lọc trên cơ sở dữ Ngày nhận: 09/11/2021 liệu ChemDiv, Maybridge, Drugbank và TCM Ngày phản biện: 11/11/2021 nhằm tìm ra chất có tiềm năng ức chế protein Ngày duyệt bài: 25/01/2022 Bcl-2. TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 49
Đối tượng và phương pháp tính gồm 239 chất Ki > 1000 nM và 172 chất tập nghiên cứu decoy không có hoạt tính tạo ra từ phần mềm Cơ sở dữ liệu DecoyFinder 2.0. Cấu trúc tinh thể protein Bcl-2 và ligand đồng Xây dựng mô hình 2D QSAR kết tinh venetoclax được tải về từ ngân hàng dữ Cơ sở dữ liệu 250 chất aryl sulfonamid/amid liệu Protein Data Bank (mã PDB: 6O0K). Tổng với cấu trúc 2D, giá trị pKi và tính toán 206 hợp 480 hợp chất có hoạt tính ức chế Bcl-2 với thông số mô tả tại MOE 2015.10, sau đó chia các nhóm cấu trúc khác nhau thu thập từ các thành tập xây dựng (80 % số chất) và tập kiểm bài báo khoa học. Đơn vị tính hoạt tính ức chế tra (20% số chất). Tiến hành loại bỏ các thông Ki là nanomol (nM), phương pháp xác định hoạt số không có ý nghĩa, tương quan với nhau, chia tính sinh học là thử nghiệm dựa trên phân cực thông số mô tả 0 - 1 bằng các phần mềm Excel, huỳnh quang trên protein Bcl-2. Rapidminer 5.0 và lựa chọn các thông số tương Phương pháp nghiên cứu quan với giá trị pKi thực nghiệm bằng phương Xây dựng mô hình docking phân tử pháp BestFirst phần mềm Weka 3.9.5. Từ đó, Các ligand được chuẩn bị bởi phần mềm mô hình 2D QSAR được xây dựng dựa trên MOE 2015.10 và tối thiểu hóa năng lượng nhờ thuật toán bình phương tối thiểu từng phần PLS phần mềm Sybyl-X 2.0. Cấu trúc tinh thể đồng bằng phần mềm MOE 2015.10. Mô hình được kết tinh Bcl-2 với ligand venetoclax (mã số tiến hành đánh giá nội và đánh giá trên tập kiểm 6O0K, độ phân giải 1,62 Å) được lựa chọn làm tra, sau đó xây dựng mô hình QSAR hoàn chỉnh cho toàn tập dữ liệu với những thông số mô tả đích tác động trong nghiên cứu này. Protein Bcl-2 đã chọn. được chuẩn bị bằng MOE 2015.10, sau đó được Sàng lọc ảo tải lên LeadIT 2.1.8 để tiến hành docking. Vị trí Đánh giá dược động học quan trọng trong khoang gắn kết được lựa chọn Bcl-2 với khoang gắn kết dạng rãnh và dài, bằng công cụ Define Binding Site. Sau đó, từ vị đòi hỏi cấu trúc ligand lớn để tạo gắn kết mạnh, trí hoạt động của protein mở rộng 6,5 Å xung nghiên cứu xem xét mở rộng giới hạn quy tắc 5 quanh ligand đồng kết tinh. Quá trình docking Lipinski với các tiêu chí: Khoảng trọng lượng được thực hiện bằng công cụ FlexX được tích phân tử ≤ 1000 Da, 2 ≤ cLogP ≤ 10, không quá hợp trong phần mềm LeadIT 2.1.8. Điểm số 6 nhóm cho hydro (HBD ≤ 6), không quá docking (đơn vị kJ/mol) thể hiện ái lực gắn kết 15 nhóm nhận hydro (HBA ≤ 15), diện tích bề ligand với protein dựa trên mức độ tương thích mặt phân cực PSA ≤ 250 Å2, không quá 20 liên với vị trí gắn kết tại đích tác động. Kết quả kết đơn có thể xoay (NRotB ≤ 20 [4]. Ngoài ra, docking cho biết ái lực gắn kết của ligand với nghiên cứu lựa chọn hai mô hình PAINS và protein cũng như tương tác giữa ligand với các Brenk để ứng dụng tìm những chất có đặc tính acid amin quan trọng. dược động học phù hợp [5]. Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore Các hợp chất sau khi được sàng lọc qua mô 6 chất ức chế Bcl-2 tốt với giá trị Ki thấp, hình pharmacophore sẽ được chuyển thành điểm số docking tốt và có sự đa dạng trong cấu danh pháp SMILES trong phần mềm MOE trúc được lựa chọn để xây dựng mô hình 2015.10, sau đó được sao chép lên cửa sổ pharmacophore. Dựa trên kết quả docking, các SMILES của SwissADME (http://www. cấu dạng gắn kết thích hợp với điểm số docking swissadme.ch) để tiến hành đánh giá. Kết quả tốt được tạo ra để tiến hành xây dựng được tải về ở dạng *.csv và đưa vào Microsoft pharmacophore bằng công cụ Pharmacophore Excel để thực hiện sàng lọc bằng chức năng Elucidator của phần mềm MOE 2015.10. Mô Filter theo các tiêu chí sàng lọc là: MW ≤ 1000 hình pharmacophore xây dựng được đánh giá Da, 2 ≤ cLogP ≤ 10, HBD ≤ 6, HBA ≤ 15, PSA ≤ trên tập kiểm tra bao gồm: Chất có hoạt tính 250 Å2 và NRotB ≤ 20, không có vi phạm trong gồm 236 chất Ki < 1000 nM, chất không có hoạt các mô hình PAINS, Brenk. 50 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
Kết quả RMSD thu được thấp hơn 2,00 chứng tỏ Mô hình mô tả phân tử docking phương pháp nghiên cứu cùng với các thông số Quá trình re-docking được tiến hành trên ba cài đặt trong phần mềm là thích hợp để tiến cấu dạng của ligand đồng kết tinh Venetoclax hành docking. với protein Bcl-2 6O0K (bảng 1), các giá trị Bảng 1. Kết quả re-docking trên cấu trúc protein Bcl-2 (6O0K) Điểm số RMSD Đánh giá STT Cấu dạng docking (Å) (RMSD < 2Å) 1 Venetoclax tách ra từ phức hợp đồng kết tinh -37,10 1,47 Đạt 2 Venetoclax tách ra từ phức hợp đồng kết tinh và -38,03 1,17 Đạt được chuẩn bị theo quy trình 3 Venetoclax tạo ra từ MOE được chuẩn bị theo quy -38,35 1,98 Đạt trình Tiến hành docking các chất trong tập cơ sở amin tạo liên kết hydro với chất ức chế, có vai dữ liệu, 96% số chất được dock thành công vào trò quan trọng trong gắn kết với protein Bcl-2. khoang gắn kết với điểm số từ 1,40 kJ/mol đến Khoang gắn kết với cấu trúc dạng rãnh dài, -35,72 kJ/mol. Đánh giá trên điểm số và cấu tương đối hẹp, hai túi kỵ nước P2 và P4 trong hình gắn kết từ LeadIT 2.1.8, kết hợp sử dụng cấu trúc Bcl-2 tạo các liên kết bề mặt với vòng công cụ FLIP trong MOE 2015.10 để phân tích aryl hoặc khung carbon của ligand cũng là yếu kết quả docking của 239 chất có hoạt tính mạnh tố quan trọng trong gắn kết với protein Bcl-2. (Ki < 1000 nM) được dock vào khoang gắn kết, Cấu dạng gắn kết được minh họa bởi đại diện ghi nhận Arg146, Asp111, Asp103 là các acid ABT-737 như hình 1. Hình 1. Mô hình và tương tác của ABT-737 với protein Bcl-2 (6O0K) Mô hình 3D-Pharmacophore năng dự đoán tốt nhất trên các chất ức chế 6 chất được lựa chọn để xây dựng mô hình Bcl-2 với độ nhạy, độ đặc hiệu và khả năng dự pharmacophore với hoạt tính tốt, có sự đa dạng đoán lần lượt 0,72; 0,84; 0,79; GH = 0,60 trong cấu trúc và gắn kết tốt với protein Bcl-2 (bảng 2). Mặc dù không phải là giá trị tối ưu cho được lựa chọn để xây dựng mô hình một mô hình pharmacophore tốt song vẫn có thể pharmacophore (hình 2). Kết quả thu được tổng xem xét để tiến hành khởi đầu sàng lọc cho các cộng 78 mô hình, trong đó mô hình A8 có khả chất có hoạt tính ức chế Bcl-2. TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 51
O HN O O O N NH O O O O S O NH COOH Cl N NH + N - N O O O Venetoclax EJMC-2018-26-3 Ki = 1nM Ki = 90nM Docking score = - 38, 35 kJ/mol COOH Docking score = -10,29 kJ/mol Cl S O S N N O O N N S N NH O O N NH N S S O N ACSMC-2014-1088-11 OH O Ki = 0,14 nM WL276 Docking score = -16,41 kJ/mol Ki = 760 nM Docking score = -18,81 kJ/mol O Cl O OH F 3C S O NH O S O O N HO N OH HN N O S HO N O HO O OH ApoG2 BM957 Ki = 35 nM Ki = 1,2 nM Docking score = -14,18 kJ/mol Docking score = -26,03 kJ/mol Hình 2. Các chất trong tập xây dựng mô hình 3D pharmacophore Hình 3. Mô hình pharmacophore A8 trên các chất ức chế Bcl-2 gồm 1 điểm tương tác tạo bởi vòng aren hoặc dị vòng nitơ F1F1:Aro|PiR, hai điểm kỵ nước F2:Hyd, F3:Hyd và hai điểm nhận liên kết hydro F4:Acc2 và F5:Acc2 52 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
Bảng 2. Các thông số đánh giá mô hình pharmacophore A8 Mô hình pharmacophore A8 (RHHaa_1) Tỷ lệ các chất thỏa pharmacophore Độ Độ Tỷ suất Tập có Tập không có Độ nhạy Độ đặc Độ chính chính chồng Tập decoy hoạt GH hoạt tính hoạt tính (Se) hiệu (Sp) xác (Acc) xác phủ (172 chất) tính (Ya) (236 chất) (239 chất) 100 % 1,93 170 43 24 0,72 0,84 0,79 0,72 0,60 Mô hình 2D QSAR dự đoán hoạt tính ức tập xây dựng, đánh giá LOO, đánh giá L-20%-O, chế Bcl-2 đánh giá trên tập kiểm tra và toàn tập cho thấy Từ 250 chất có hoạt tính ức chế Bcl-2, với mức độ tương quan cao với RMSE < 0,5; R2/Q2 giá trị Ki từ 0,14 nM đến 138 µM, tập xây dựng 2 > 0,5. Đánh giá Roy đạt ở cả hai thông số rm và gồm 200 chất, trong đó, có 12 chất gây nhiễu được loại ra gồm 4 chất có giá trị thông số mô tả rm . Ngoài ra, đánh giá thông qua hệ số tương 2 có độ lệch nằm ngoài giá trị chung (phương quan phù hợp CCC = 0,89 > 0,85 ở tập kiểm tra pháp loại nhiễu bằng PCA), 8 chất có giá trị và toàn tập cho thấy phương trình có sự thống z-score > 2,0 khi tiến hành khảo sát sơ bộ. Tập nhất giữa giá trị thực nghiệm và các giá trị dự xây dựng còn lại 188 chất được sử dụng để xây đoán (bảng 3). Giá trị dự đoán của các chất hầu dựng mô hình 2D-QSAR trung gian. Mô hình như đều nằm trong khoảng 95 % dự đoán đúng QSAR trung gian giữ lại 6 thông số mô tả sau của mô hình (hình 4). Kết quả từ cơ sở dữ liệu khi lọc 206 thông số bằng phần mềm Rapid toàn tập 238 chất xây dựng được mô hình 2D Miner 5, Excel và Weka 3.9.5. Đánh giá tương QSAR với phương trình hồi quy: quan giữa pKi thực nghiệm và pKi dự đoán trên pKi = 5,92269 + 0,73952*a_nS - 1,22236*balabanJ - 0,92059*BCUT_PEOE_2 + 2,00317*b_max1len + 0,04451*PEOE_VSA+0 + 2,03278* SlogP. Bảng 3. Các giá trị đánh giá của mô hình 2D QSAR N N RMSE R2/Q2 2 rm  rm2 2 rm  rm 2 CCC Tập xây dựng 188 0,46 0,80 0,63 0,80 0,72 0,17 LOO 188 0,48 0,78 L-20%-O 188 0,46 0,80 Tập kiểm tra 50 0,49 0,81 0,62 0,79 0,71 0,17 0,89 Toàn tập 238 0,47 0,81 0,64 0,78 0,71 0,15 0,89 Hình 4. Đồ thị tương quan giữa giá trị pKi thực nghiệm và pKi dự đoán từ mô hình 2D QSAR hoàn chỉnh của toàn tập dữ liệu TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 53
Ứng dụng sàng lọc ảo protein Bcl-2 với điểm số docking từ -22,583 Cơ sở dữ liệu gồm 1.761.494 chất kJ/mol đến -2,493 kJ/mol. Phân tích kết quả (Drugbank, ChemDiv, Maybridge, ngân hàng docking thành công của hợp chất bằng công cụ các chất phân lập từ các bài thuốc cổ truyền FLIP, các acid amin có tần suất tạo tương tác Trung Hoa TCM) được sàng lọc bằng mô hình cao nhất là: Arg146, Gly145, Asp111 và pharmacophore A8, kết quả có tổng cộng Asp103. Đây cũng là các acid amin quan trọng 74.458 chất thỏa được mô hình pharmacophore cần thiết cho việc gắn kết của các ligand vào A8. Mô hình QSAR trên các chất aryl khoang gắn kết của protein Bcl-2. Nghiên cứu sulfonamid/amid được sử dụng để dự đoán hoạt lựa chọn 7 hợp chất thể hiện khả năng gắn kết tính ức chế Bcl-2, kết quả tìm được 1397 chất tốt nhất với khoang gắn kết thông qua điểm số có pKi dự đoán ≥ 7. Tập chất có pKi ≥ 7 được docking < -20 kJ/mol và có sự gắn kết với các đánh giá ADME với các tiêu chí: Pains, Brenk, acid amin quan trọng. Kết quả ứng dụng các mô trọng lượng phân tử MW ≤ 1000 Da, số nhóm hình in silico trên các thư viện nhằm mục đích nhận hydro HBA ≤ 15, số nhóm cho hydro HBD tìm các chất ức chế protein Bcl-2 được tóm tắt ≤ 6, diện tích bề mặt phân cực PSA ≤ 250 Å2, qua hình 5. Nghiên cứu đánh giá 7 chất K284- giá trị cLogP trong khoảng [2,10], số liên kết đơn 5760, 8010-4956, G936-1802, KM05110, có thể xoay NRotB ≤ 20 bằng công cụ DB12138, 27253, 27592 (hình 5) là các chất swissADME. Kết quả có 117 chất thỏa yêu cầu tiềm năng có hoạt tính ức chế protein Bcl-2 và được tiếp thực hiện docking trên cấu trúc có thể được cân nhắc lựa chọn để tiến hành các protein Bcl-2 (ID PDB: 6O0K). Tổng cộng nghiên cứu xa hơn nhằm đánh hoạt tính ức chế 115/117 hợp chất docking thành công vào Bcl-2 in vitro trong điều trị ung thư. DB12138 (Ki = 74 nM) 8010-4956 (Ki = 30,2 nM) K284-5760 (Ki = 63,2 nM) 27253 (Ki = 47,4 nM) G936-1802 (Ki = 100 nM) KM05110 (Ki = 52,8 nM) 27292 (Ki = 87,1 nM) Hình 5. Các chất được dự đoán có hoạt tính ức chế Bcl-2 từ sàng lọc ảo 54 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022
Bàn luận chất tiềm năng tìm được, nghiên cứu sẽ tiến Với mục tiêu sàng lọc in silico tìm ra những hành mô phỏng động học phân tử, xem xét các chất có tiềm năng ức chế protein Bcl-2 để ứng thử nghiệm in vitro để đánh giá hiệu quả ức chế dụng trong khám phá tìm ra thuốc ung thư mới, Bcl-2 thực nghiệm. nghiên cứu đã tiến hành mô tả phân tử docking Kết luận trên cấu trúc đồng kết tinh 6O0K protein Bcl-2, Protein ức chế apoptosis Bcl-2 là mục tiêu đây là cấu trúc được công bố năm 2019 với độ tìm ra thuốc mới điều trị ung thư. Nghiên cứu phân giải 1,62 Å và ligand đồng kết tinh với việc xây dựng các mô hình in silico 3D venetoclax là thuốc ức chế Bcl-2 đã được FDA pharmacophore, 2D QSAR và mô tả phân tử chấp thuận trong điều trị ung thư. Kết quả docking trên cấu trúc protein Bcl-2 6O0K và ứng nghiên cứu đã ghi nhận những acid amin quan dụng sàng lọc trên các ngân hàng dữ liệu các trọng trong gắn kết như Arg146, Asp111, chất hóa học đã góp phần tìm ra những chất có Asp103 cũng như vai trò của hai túi kỵ nước P2 tiềm năng ức chế protein Bcl-2. Nghiên cứu hy và P4. Dựa trên cấu dạng gắn kết của 6 chất ức vọng đóng góp được một phần nhỏ trong sàng chế Bcl-2 với protein Bcl-2 (6O0K), nghiên cứu lọc các chất có tiềm năng điều trị ung thư trong đã tiến xây dựng mô hình pharmacophore A8. tương lai. Đánh giá trên tập chất có hoạt tính và không có Tài liệu tham khảo hoạt tính ghi nhận độ nhạy, độ đặc hiệu, độ 1. Pfeffer C. M., Singh A. (2018). chính xác lần lượt là 0,72; 0,84; 0,79; GH = “Apoptosis: A target for anticancer therapy”, Int. 0,60. Đây không phải mô hình pharmacophore J. Mol. Sci., 19 (2), pp. 448. tối ưu nhưng vẫn chấp nhận để có thể sàng lọc 2. Roberts A. W., Huang D. (2017). các chất. Việc lấy ngưỡng Ki > 1000 nM cho “Targeting BCL2 with BH3 mimetics: Basic chất không có hoạt tính có thể mang tính chủ science and clinical application of venetoclax in quan gây khó khăn cho việc tìm một mô hình chronic Lymphocytic leukemia and related B cell pharmacophore với độ chọn lọc cao. Nghiên malignancies”, Clin. Pharmacol. Ther., 101, pp. cứu đã xây dựng thành công mô hình 2D QSAR 89–98. dựa trên thuật toán bình phương tối thiểu từng 3. Kirkin V., Joos S., Zörnig M. (2004). phần PLS trên các chất aryl sulfonamid/amid với “The role of Bcl-2 family members in R2 = 0,81; RMSE = 0,47. Ứng dụng các mô hình tumorigenesis”, Biochim. Biophys. Acta., 1644, 3D-pharmacophore, 2D-QSAR, vận dụng linh pp. 229–249. động quy tắc 5-Lipinski, đánh giá ADME và mô 4. Doak B. C., Over B., Giordanetto F., tả phân tử docking, nghiên cứu tiến hành sàng Kihlberg J. (2014), "Oral druggable space lọc trên cơ sở dữ liệu 1.761.494 chất từ beyond the rule of 5: Insights from drugs and ChemDiv, Maybridge, Drugbank và TCM, kết clinical candidates", Chem. Biol., 21(9), pp. quả tìm được 7 chất với dự đoán hoạt tính ức 1115-1142. chế Bcl-2 Ki cũng như gắn kết tốt với protein 5. Daina A., Michielin O., Zoete V., (2017), Bcl-2. Nghiên cứu sẽ tiếp tục hướng tới việc sử "SwissADME: A free web tool to evaluate dụng các mô hình in silico này để tiến hành pharmacokinetics, drug - likeness and medicinal sàng lọc các tập cơ sở dữ liệu lớn khác như chemistry friendliness of small molecules", Sci. ZINC database… nhằm tìm ra những chất ức Rep., 7, pp. 42717. chế có tiềm năng ức chế protein Bcl-2. Với 7 TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC SỐ 40 - THÁNG 1/2022 55