Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -------- NGÔ MINH VINH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành Nội chung Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1. TS. TRẦN NGỌC ÁNH 2. TS. BÙI THỊ VÂN

Hà Nội – 2018

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của hai

cô TS. Trần Ngọc Ánh và TS. Bùi Thị Vân.

2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được

công bố.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực

và khách quan đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nghiên cứu.

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018

Người viết cam đoan

Ngô Minh Vinh

LỜI CẢM ƠN

Trong quá trình thực hiện đề tài “Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp

tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại bệnh

viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh”, Tôi đã nhận được nhiều sự giúp đỡ và tạo

điều kiện từ Ban Giám đốc, Phòng Sau Đại học, Bộ môn Da liễu – Dị ứng của Viện

Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108; cùng với những hỗ trợ của Ban Giám

đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh của Bệnh viện Da liễu TP. Hồ

Chí Minh. Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành về những giúp đỡ này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Cô TS. Trần Ngọc Ánh, là người

hướng dẫn khoa học, Cô TS. Bùi Thị Vân, giáo viên đồng hướng dẫn. Hai Cô luôn

nhiệt tình chỉ bảo, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện nghiên cứu, để

tôi có thể hoàn thành luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn trân trọng tới PGS. TS. Đặng Văn Em, Chủ

nhiệm Bộ môn Da liễu – Dị ứng, Viện Nghiên cứu Khoa học Y Dược lâm sàng 108,

là người Thầy luôn định hướng cho tôi trong nghiên cứu, truyền dạy cho tôi biết bao

kiến thức khoa học và cuộc sống. Sự trưởng thành của tôi trên mỗi bước đường

khoa học cũng như trong sự nghiệp đều có bàn tay và khối óc của Thầy. Sự động

viên, giúp đỡ và dìu dắt của Thầy đã cho tôi thêm nghị lực để vượt lên chính mình,

vượt lên những khó khăn trở ngại.

Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp đang công tác tại

Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch và gia đình đã động viên, khích lệ, tạo

điều kiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành luận án này.

Tôi xin bày tỏ lòng vô cùng biết ơn tới các bệnh nhân đã đồng ý tham gia

vào nghiên cứu để tôi có thể thực hiện được nghiên cứu này.

Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2018

Tác giả luận án

Ngô Minh Vinh

MỤC LỤC

Trang Lời cam đoan

Mục lục .................................................................................................................. i

Danh mục các chữ viết tắt ..................................................................................... v

Danh mục bảng ...................................................................................................... viii

Danh mục sơ đồ, biểu đồ ....................................................................................... xi

Danh mục hình ...................................................................................................... xii

ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................... 1

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3

1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN ................. 3

1.1.1. Lâm sàng .................................................................................................. 3

1.1.2. Cận lâm sàng ............................................................................................ 7

1.1.3. Chẩn đoán ................................................................................................ 8

1.1.4. Chẩn đoán phân biệt ................................................................................ 9

1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN .......................................................... 10

1.1.6. Các yếu tố liên quan................................................................................. 12

1.1.7. Các hội chứng liên quan đến VKVN ....................................................... 13

1.1.8. Tiên lượng ................................................................................................ 13

1.2. Sinh bệnh học VKVN và vai trò của KNPHTC (HLA-Cw06, B27 và DR7) . 14

1.2.1. Yếu tố miễn dịch ...................................................................................... 14

1.2.2. Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) ................................................... 15

1.3. Điều trị VKVN và Methotrexat trong điều trị VKVN .................................... 33

1.3.1. Chiến lược điều trị VKVN ....................................................................... 33

1.3.2. Điều trị VKVN mức độ nhẹ ..................................................................... 33

1.3.3. Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình

và nặng (DMARDs) ................................................................................. 34

1.3.4. Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN .................................. 36

1.3.5. Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α ......... 38

1.3.6. Methotrexat trong điều trị VKVN ........................................................... 39

1.3.7. Các nghiên cứu về Methotrexat trong điều trị VKVN ............................ 43

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................ 47

2.1. Đối tượng và chất liệu nghiên cứu .................................................................. 47

2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 47

2.1.2. Vật liệu nghiên cứu .................................................................................. 49

2.1.3. Nhân lực ................................................................................................... 51

2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 51

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 51

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu .................................................................................. 51

2.3. Các kỹ thuật và tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu .................................... 51

2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến thể khớp.................................................. 52

2.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ nặng của vảy nến da ............................... 52

2.3.3. Tiêu chuẩn DAS28................................................................................... 52

2.3.4. Kỹ thuật xét nghiệm ................................................................................. 53

2.4. Các bước tiến hành .......................................................................................... 60

2.5. Các thông số theo dõi, đánh giá ...................................................................... 61

2.6. Xử lý số liệu .................................................................................................... 64

2.7. Địa điểm nghiên cứu ....................................................................................... 64

2.8. Thời gian nghiên cứu ...................................................................................... 64

2.9. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................................ 64

2.10. Hạn chế của đề tài ......................................................................................... 65

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 67 3.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ....................................................... 67

3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ............................................... 67

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của VKVN .................................................... 70

3.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền

sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 75

3.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối liên quan đến

iii

lâm sàng VKVN ............................................................................................ 78

3.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 78

3.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 79

3.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới,lâm

sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................................ 81

3.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM,

nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 87

3.3. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX .............................................................. 89

3.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 89

3.3.2. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX ....................................................... 90

3.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số

yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 92

3.3.4. Tính dung nạp và độ an toàn của MTX trong điều trị VKVN................. 94

CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................ ..... 97

4.1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN ............................. 97

4.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến .............................................. 98

4.1.2. Đặc điểm về lâm sàng của VKVN ........................................................... 101

4.1.3. Mối tương quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới, tiền

sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát, thời gian viêm khớp ............... 107

4.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, Cw06, DR7) và mối tương quan đến

lâm sàng VKVN ............................................................................................. 108

4.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu ........................................................... 109

4.2.2. Kết quả tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm 109

4.2.3. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, đặc

điểm lâm sàng, và một số yếu tố liên quan ........................................................ 117

4.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM,

nhóm người khỏe, và giữa VNM với nhóm người khỏe ................................... 122

4.3. Hiệu quả của MTX trong điều trị VKVN ....................................................... 126

4.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu ................................................................. 126

4.3.2. Hiệu quả điều trị của MTX ...................................................................... 126

4.3.3. Mối tương quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một số

yếu nguy cơ như: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA .............. 131

4.3.4. Tính an toàn và khả năng dung nạp của MTX trong điều trị VKVN ...... 132

KẾT LUẬN .......................................................................................................... 137

KIẾN NGHỊ ......................................................................................................... 139

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

VIẾT TẮT TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT

Acne Autoimmune Mụn trứng cá Tự miễn

Autoinflammatory Viêm tự miễn

Coepitope theory Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện

Dendritic Tế bào tua

Tăng sản xương

Hyperostosis Immune Response Gen theory Giả thuyết gen đáp ứng miễn

Linkage Diseuilibrium theory

AAD dịch Giả thuyết do liên kết không đồng đẳng Giả thuyết mô phỏng Viêm tủy xương Viêm Quanh Móng Bút chì cắm trong tách Mụn mủ Giả thuyết thụ thể Dấu chấm đỏ Dát màu cá hồi Xuất huyết từng mảng Viêm màng hoạt dịch Hội Da liễu Hoa Kỳ

ACR Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ

BC BCĐNTT BN CASPAR

CLCS CS CTM DAS28 Mimicry theory Osteomyelitis Paronychia Pencil in cup Pustulosis Receptor theory Red spots Salmon patches Splinterhemorrhage Synovitis American Academy of Dermatology The American College of Rheumatology Classification Criteria For Psoriatic Arthritis Disease Activity Score 28

DHFR Dihydrofolate reductase Bạch cầu Bạch cầu đa nhân trung tính Bệnh nhân Tiêu chuẩn phân loại viêm khớp vảy nến Chất lượng cuộc sống Cộng sự Công thức máu Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh

DIP DMARDs

dNTP ĐT ESR Khớp liên đốt xa Các thuốc chống thấp làm biến đổi bệnh Điều trị Tốc độ lắng hồng cầu

EURLA Liên đoàn Chống Thấp khớp châu Âu

FDA Distal Interphalangeal Disease Modifying Antirheumatic Drugs deoxynucleotide triphotphat Erythrocyte Sedimentation Rate European League Against Rheumatism Food and Drug Administration Cơ quan Quản lý thuốc và thực

FDRs First-Degree Relatives phẩm Hoa Kỳ Phả hệ đời thứ nhất

GFR Glomerular Filtration Rate Độ lọc cầu thận

GRAPPA

HLA IgA IL KIR

KNPHTC MEFV Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis Human Leucocyte Antigen Immunoglobulin A Interleukin Killer-cell Immunoglobulin- like Receptor Mediterranean fever Nhóm các nhà nghiên cứu và đánh giá về vảy nến và viêm khớp vảy nến Kháng nguyên bạch cầu người Thụ thể giống immunoglobulin tế bào tiêu diệt Kháng nguyên phù hợp tổ chức Bệnh Sốt người Địa Trung Hải

MHC Kháng nguyên phù hợp tổ chức chính

MRI MTX NCS NK-cell NSAIDs

PASI

PCR PsA Major Histocompatibility Complex Magnetic Resonance Imaging Hình ảnh cộng hưởng từ Methotrexate Natural Killer Cell Nonsteroidal Anti- inflammatory Drugs Psoriasis Area And Severity Index Polymerase Chain Reaction Primer Psoriasis Arthritis Methotrexat Nghiên cứu sinh Tế bào chết theo chu trình Thuốc kháng viêm không Steroid Chỉ số diện tích và độ nặng của bệnh vảy nến Phản ứng chuỗi Polymerase Đoạn mồi Viêm khớp vảy nến

QoL RF RR SGOT Quality of Life Rheumatoid Factor Relative Risk Serum Glutamic Oxaloacetic Chất lượng cuộc sống Yếu tố thấp Nguy cơ tương đối Glutamic Oxaloacetic

vii

SGPT

SSP T-cell TC TNF TP UVA Transaminase Serum Glutamic Pyruvic Transaminase Sequence Specific Primer Tumor necrosis factor Ultra Violet A Transaminase huyết thanh Glutamic Pyruvic Transaminase huyết thanh Tế bào T Tiểu cầu Yếu tố hoại tử u Thành phố Tia cực tím A

UVB Ultra Violet B Tia cực tím B

Visual Analog Scale Vitesse De Sédimentation Thang tương đồng trực quan Viêm cột sống dính khớp Viêm khớp Viêm khớp dạng thấp Viêm khớp vảy nến Vảy nến Vảy nến mảng Tốc độ lắng máu Xét nghiệm

VAS VCSDK VK VKDT VKVN VN VNM VS XN

viii

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương............................................................ 4

Bảng 1.2. Xác định độ nặng của VKVN ................................................................ 11

Bảng 1.3. Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ ........................................ 12

Bảng 1.4. Chống chỉ định của MTX ...................................................................... 40

Bảng 2.1. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh theo EURLA………. ..... 53

Bảng 3.1. Phân bố theo giới ................................................................................... 67

Bảng 3.2. Phân bố theo nghề nghiệp ...................................................................... 67

Bảng 3.3. Phân bố theo địa dư ............................................................................... 68

Bảng 3.4. Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da khớp) và

thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 69

Bảng 3.5. Phân bố về thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42) ............................. 70

Bảng 3.6. Trị số trung bình của số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, và

mức độ đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân (n = 42) .... 70

Bảng 3.7. Phân bố dấu hiệu khởi phát của VKVN (n = 42) .................................. 71

Bảng 3.8. Phân bố vị trí các khớp bị viêm (n = 42) ............................................... 72

Bảng 3.9. Phân bố vảy nến ở da đi kèm VKVN (n = 42) ...................................... 73

Bảng 3.10. Phân bố tổn thương các khớp theo vị trí trên hình ảnh X quang ......... 74

Bảng 3.11. Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng ở VKVN (n = 42) ............. 74

Bảng 3.12. Phân bố trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của

bệnh DAS28 (n = 42) ............................................................................ 74

Bảng 3.13. Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng của VKVN theo EURLA (n=42) ..... 75

Bảng 3.14. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình,

dấu hiệu khởi phát (n = 42) ................................................................... 75

Bảng 3.15. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp),

thời gian viêm khớp (n = 42) .................................................................. 76

Bảng 3.16. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình,

dấu hiệu khởi phát (n = 42) ..................................................................... 76

Bảng 3.17. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp),

thời gian viêm khớp (n = 42) ................................................................ 77

Bảng 3.18. Mối tương quan giữa DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình,

dấu hiệu khởi phát (n = 42) ................................................................... 77

Bảng 3.19. Mối tương quan giữa DAS28 với các yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp),

thời gian mắc bệnh (n = 42) .................................................................. 78

Bảng 3.20. Đặc điểm giới, tuổi giữa nhóm VKVN, VNM và nhóm người khỏe .. 78

Bảng 3.21. Tỷ lệ dương tính HLA-B27 ở 3 nhóm ................................................. 79

Bảng 3.22. Tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm .............................................. 79

Bảng 3.23. Tỷ lệ dương tính HLA-DR7 ở 3 nhóm ................................................ 80

Bảng 3.24. Phân bố phối hợp giữa các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ......... 80

Bảng 3.25. Tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới

(n = 40) ............................................................................................... 81

Bảng 3.26. Mối tương quan giữa HLA-B27 với lâm sàng (n = 40)....................... 82

Bảng 3.27. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với lâm sàng (n = 40) .................... 83

Bảng 3.28. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với lâm sàng (n = 40) ...................... 84

Bảng 3.29. Mối tương quan giữa HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp),

thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 85

Bảng 3.30. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp),

thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86

Bảng 3.31. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp),

thời gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40) ................................................ 86

Bảng 3.32. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN

với nhóm người khỏe (n = 40) .............................................................. 87

Bảng 3.33. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN

với VNM (n = 40) ................................................................................. 88

Bảng 3.34. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VNM

với nhóm người khỏe ............................................................................ 88

Bảng 3.35. Phân bố tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da, khớp) và thời gian

viêm khớp (n = 37) ............................................................................... 89

Bảng 3.36. Phân bố mức độ hoạt động của bệnh theo EURLA (n = 37) ............... 90

Bảng 3.37. Đáp ứng của tổn thương da do VN dựa theo chỉ số PASI (n = 37) ..... 90

Bảng 3.38. Cải thiện mức độ nhận biết đau của bệnh nhân VAS100 (n = 37) ...... 91

Bảng 3.39. Thay đổi tốc độ máu lắng giờ đầu khi điều trị VKVN bằng

MTX (n = 37)........................................................................................ 91

Bảng 3.40. Cải thiện chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 37) ....... 91

Bảng 3.41. Đáp ứng điều trị theo EURLA dựa trên DAS28 (n = 37) .................... 92

Bảng 3.42. Mối tương quan của đáp ứng điều trị theo DAS28 với một số yếu tố

nguy cơ tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA (n = 37) . 93

Bảng 3.43. Tần suất các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của MTX

(n = 37) ............................................................................................... 94

Bảng 3.44. Thay đổi trị số các giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm

trước điều trị và 12 tuần sau điều trị VKVN bằng MTX (n = 37) ..... 95

Bảng 3.45. Các trường hợp bất thường về giá trị các chỉ số xét nghiệm

huyết học trong suốt quá trình điều trị (n = 37) ................................. 95

Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ các đặc điểm của viêm khớp trong VNK với một số

các nghiên cứu khác ........................................................................... 103

1…3…

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

Sơ đồ 2.1. Qui trình kỹ thuật phát hiện mẫu dương tính với HLA-B27, HLA-Cw06

và HLA-DR7 ........................................................................................ 53

Sơ đồ 2.2. Qui trình kỹ thuật kiểm tra serotype HLA-B và HLA-C bằng kỹ thuật

giải trình tự ............................................................................................ 54

Sơ đồ nghiên cứu ................................................................................................... 66

Đồ thị 3.1. Tần suất theo nhóm tuổi hiện tại (n = 42) ............................................ 68

Đồ thị 3.2. Tỷ lệ VKVN có tiền sử gia đình bị vảy nến (n = 42) .......................... 69

Đồ thị 3.3. Tỷ lệ tổn thương móng ở VKVN (n = 42) ........................................... 71

0100

Đồ thị 3.4. Tỷ lệ biến dạng khớp ở VKVN (n = 42) ............................................ 72

Đồ thị 3.5. Tỷ lệ tổn thương khớp trên hình ảnh X quang (n = 42) ....................... 73

Đồ thị 3.6. Tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN

(n = 40) ................................................................................................. 81

Đồ thị 3.7. Tỷ lệ giới tính và VKVN (n = 37) ....................................................... 89

xii

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. VKVN viêm ngón chân thứ 3 và 4, viêm chỗ bám gân gót Achilles

bên phải, viêm ngón tay giữa, X quang bàn tay ......................................... 3

Hình 1.2. VKVN biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5, ly móng ......................... 6

Hình 1.3. Viêm khớp biến dạng - X quang ngón tay ................................................. 6

Hình 1.4. Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới ............................... 7

Hình 1.5. Sinh bệnh học của tổn thương khớp ......................................................... 15

Hình 1.6. Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 ........................ 16

Hình 1.7. Cấu trúc protein hai lớp của MHC ........................................................... 17

Hình 1.8. Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II ................................ 18

Hình 1.9. Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến ..................... 19

Hình 1.10. Các bước khuếch đại DNA đích ............................................................ 22

Hình 1.11. Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN ......................................... 24

Hình 1.12. Sinh bệnh học của VKVN ...................................................................... 26

Hình 1.13. Vai trò của HLA-B27 trong VKVN ....................................................... 30

Hình 1.14. Tóm tắt hướng điều trị VKVN theo ARC .............................................. 33

Hình 1.15. Sơ đồ quản lý VKVN theo khuyến cáo của EULAR 2015 .................... 37

Hình 2.1. Máy PCR Bio-rad, Máy Simpli Amp Thermo Cycler ............................. 50

Hình 2.2. Giải trình tự ADN trên máy 3130xl Genetic Analyser ............................ 50

Hình 2.3. Thang tự đánh giá đau của bệnh nhân (VAS 100 mm) ............................ 52

Hình 2.4. Phát hiện HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7 bằng kỹ thuật Sequence

Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR) ........................ 57

Hình 2.5. Xác định serotype bằng kỹ thuật giải trình tự .......................................... 59

Hình 2.6. Kết quả trên blast search (NCBI) ............................................................. 60

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vảy nến khớp nay gọi là viêm khớp vảy nến (VKVN) là một thể lâm sàng

nặng của bệnh vảy nến, chiếm tỷ lệ từ 6 – 42% bệnh vảy nến tùy nghiên cứu, và từ

0,1 – 0,25% dân số chung [1], [2], [3]. Bệnh có thể xuất hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào

kể cả trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương

đương nhau [4].

VKVN thường xảy ra ở vảy nến thể thông thường khoảng từ 10 – 20% [2].

Lâm sàng VKVN là sưng đau các khớp, cứng khớp, viêm điểm bám gân, bệnh kéo

dài tăng dần và có gây biến dạng khớp 40 – 60%, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng

cuộc sống của người bệnh [5].

Cơ chế sinh bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng đến nay vẫn chưa

hoàn toàn sáng tỏ. Tuy nhiên, bằng sự phát triển của khoa học và công nghệ như

miễn dịch, sinh học phân tử, kỹ nghệ gen…. Đến nay, đa số tác giả xác định bệnh

vảy nến có yếu tố di truyền và cơ chế tự miễn. Bệnh liên quan đến yếu tố gia đình

[4], [5], [6], liên quan đến HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, ... và có biến đổi

miễn dịch bằng sự thay đổi hiện diện của các tế bào (Th1, Th9, Th17...), và các

cytokin (TNF-, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-23...). Nhiều nghiên cứu cho thấy rằng

HLA-B27, HLA-Cw06 có liên quan đến VKVN [6], [7], [8], [9], [10]. Tỷ lệ HLA-

B27 cao ở VKVN, liên quan đến khởi phát sớm viêm khớp, viêm khớp trục, viêm

liên khớp liên đốt các ngón, viêm màng bồ đào, thường gặp ở nam và tiên lượng

xấu [10]; còn HLA-Cw06 liên quan đến khởi phát sớm vảy nến da, viêm khớp

muộn, tổn thương ở da lan rộng, thường gặp trên bệnh nhân có tiền sử gia đình bị

vảy nến [10]. HLA-DR7 có liên quan đến tiến triển của VKVN, nhiều nghiên cứu

cho thấy HLA-B27 phối hợp với HLA-DR7, HLA-B39 và HLA-DQ3, mà không có

sự hiện diện của HLA-DR7 thì bệnh tiến triển nặng. Vì vậy, nhiều tác giả cho rằng

HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo vệ" [11], [12].

Bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng do sinh bệnh học còn chưa biết

rõ hoàn toàn nên điều trị đến nay chưa khỏi hoàn toàn. Các thuốc hiện có như thuốc

bôi (salicylic, anthranol, vitamin D3…), thuốc toàn thân (methotrexat, salazopyrin,

cyclosporin A…) và thuốc sinh học (infliximab, adalimumab, secukinumab…) đều

làm giảm hoặc ổn định bệnh và nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh.

Trong các thuốc toàn thân thì đến nay methotrexat (MTX) vẫn được xác định là tiêu

chuẩn vàng trong điều trị bệnh vảy nến nói chung và VKVN nói riêng. MTX là

thuốc được Food and Drug Administration (FDA) chấp thuận trong điều trị VKVN

[13], mới đây là thuốc được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015

[14] (European League against Rheumatism - EULAR) khuyến cáo dùng trong điều

trị VKVN mức độ trung bình hoặc nặng [13], hiệu quả điều trị thay đổi tùy theo các

nghiên cứu [15], có thể sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp với các thuốc khác hay

phương pháp trị liệu khác. Ngoài ra, MTX có tác dụng trên tổn thương khớp và

sang thương ở da, thuốc có giá thành thấp hơn rất nhiều so với các chế phẩm sinh

học khác [16].

Trên thế giới có khá nhiều nghiên cứu về sinh bệnh học (HLA và rối loạn

miễn dịch…) và điều trị vảy nến nói chung và VKVN nói riêng (thuốc cổ điển và

thuốc sinh học mới). Tại Việt Nam, các nghiên cứu thường tập trung vào bệnh vảy

nến thông thường, còn VKVN chưa nhiều, hoặc chưa được tổng kết công bố. Chính

vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số

kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng

methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh", nhằm mục tiêu sau:

1. Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng của viêm khớp vảy nến

tại bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến 3/2017.

2. Xác định tỷ lệ HLA-B27, Cw06, HLA-DR7 và mối liên quan với lâm sàng

viêm khớp vảy nến.

3. Đánh giá hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat.

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố liên quan VKVN

1.1.1. Lâm sàng

1.1.1.1. Bệnh sử

Tuổi khởi phát và tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến rất có ích trong việc

đánh giá sự tiến triển của bệnh [4]. Nếu khởi phát bệnh sớm và tiền sử gia đình có

người mắc bệnh thì tiên lượng bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và thường tái phát.

1.1.1.2. Biểu hiện của VKVN

Rất đa dạng, từ viêm khớp trục đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịch

khớp và các mô xung quanh, viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xương

mới và phá hủy xương nghiêm trọng, các tổn thương này có thể xảy ra đồng thời

với nhau.

Hình 1.1. Hình ảnh VKVN. A: viêm ngón chân thứ 3 và 4. B: viêm chỗ bám

gân gót Achilles bên phải. C: viêm ngón tay giữa. D: X quang bàn tay.

Nguồn: Alice et al. J Am Acad Dermatol [17]

Hình ảnh tổn thương xương đặc trưng của VKVN gồm thoái hóa khớp, hẹp

khe khớp, tăng sinh xương mới và xương bị viêm, hủy xương gây biến dạng, hình

ảnh bút chì cắm trong tách “pencil in cup”, viêm đầu chi, cứng khớp, biến dạng

hình cựa gà, viêm cột sống. Thoái hóa khớp liên đốt xa là một bằng chứng có độ

nhạy và đặc hiệu cao giúp chẩn đoán VKVN. Viêm khớp ở khớp bàn tay thường

gặp nhiều hơn viêm khớp bàn chân và tỉ lệ này gần 2/1. Viêm khớp ngón tay thường

gặp hơn so với viêm các khớp ngón chân và không đối xứng [18].

Bảng 1.1. Tần suất các khớp bị tổn thương

Tần suất Khớp bị tổn thƣơng

10% Liên đốt ngón xa

5 – 20% Viêm đa khớp đối xứng

70 – 80% Viêm 1 khớp hoặc viêm ít khớp

5 – 20% Viêm khớp trục (viêm cột sống, khớp cùng – chậu)

Rất hiếm Viêm khớp biến dạng

Nguồn: M. Elaine Husni, MD. Psoriatic arthritis (2016) [1]

1.1.1.3. Wright và Moll đã phân VKVN ra thành 5 dạng [17]

- Dạng thường gặp nhất (80%): phần lớn dạng thường gặp là viêm một hay vài

khớp ngoại biên không đối xứng, hay bỏ sót (khớp hông, gối, mắt cá, cổ tay),

liên quan một số khớp nhỏ như khớp liên đốt gần hoặc xa, ít mòn xương, ít biến

dạng và bảo tồn chức năng. Hình dáng tương tự bệnh gút nhẹ, hoặc sưng dạng

xúc xích do tổn thương liên đốt gần và xa, và viêm bao hoạt dịch gân gấp.

- Viêm khớp liên đốt xa ngón tay, chân (dạng cổ điển, khoảng 5%), thường kết

hợp với tổn thương móng.

- Viêm đa khớp đối xứng giống VKDT (chiếm khoảng 15%) thường nhẹ hơn

VKDT, mòn xương, biến dạng và mất chức năng, nhưng phân biệt với viêm đa

khớp dạng thấp là có tổn thương khớp liên đốt xa, viêm cột sống và RF (-).

- Viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟, tương đối ít gặp (<5%), viêm khớp

biến dạng nặng, liên quan khớp ngón tay, ngón chân. Hủy xương đại thể gây

ngắn và cứng ngón, thường ở phần đầu khớp liên đốt bàn và đốt ngón. Thường

kết hợp với vảy nến mủ.

- Viêm khớp trục: viêm cột sống gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đau

vùng lưng dưới và viêm cùng chậu thường kết hợp với viêm khớp ngoại biên.

Tổn thương cột sống thường có triệu chứng im lặng nhưng thấy trên X quang,

ảnh hưởng đến 1/3 các trường hợp VKVN.

1.1.1.4. Viêm khớp cột sống

Đau lưng do viêm cột sống, xương cùng chậu, hay viêm điểm bám gân của

các khớp trục: khởi phát trước 40 tuổi, đau âm ỉ vùng hông, lưng, khó xác định vị

trí, không đau theo rễ dây thần kinh, kéo dài trên 3 tháng, cứng khớp, đau lúc sáng

thức dậy hay lúc ngủ, chẩn đoán phân biệt với bệnh thoái hóa cột sống hay do chấn

thương.

1.1.1.5. Viêm khớp liên đốt ngón xa

Là điển hình của bệnh và thường kết hợp với VN móng. Ngón tay xúc xích:

cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 - 48%, đó là hiện tượng

viêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa.

1.1.1.6. Viêm điểm bám gân

Vị trí thường gặp nhất là vùng gân gót Achilles và cân cơ bàn chân, nơi bám

gân và cơ xung quanh xương chậu, phần dưới xương bánh chè và khuỷu tay. Viêm

khớp cột sống thật ra cũng là viêm điểm bám gân ở nhiều vị trí khác nhau.

1.1.1.7. Tổn thƣơng móng

Tổn thương móng thường gặp trong VN, nhất là những bệnh nhân kèm viêm

khớp. Tổn thương móng gặp ở khoảng 40% bệnh nhân VN. Tổn thương móng tăng

dần theo tuổi, với thời gian mắc bệnh và độ lan rộng của bệnh.

Tổn thương móng thường gặp trong VKVN so với VN, chiếm 67% những

bệnh nhân VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% những bệnh nhân vảy

nến da.

1.1.1.8. Một số hình ảnh của VKVN

Hình 1.2. Viêm khớp vảy nến biểu hiện ở khớp liên đốt xa ngón thứ 5 (mũi

tên). Ly móng. Nguồn: Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

Hình 1.3. Viêm khớp biến dạng - X quang cho thấy sự biến dạng và phá hủy

đáng kể ngón tay. Nguồn Fitzpatrick‟s dermatology in general medicine [19]

1.1.2. Cận lâm sàng

1.1.2.1. Hình ảnh X quang

Tổn thương cấu trúc của khớp được đánh giá trên phim X quang thông

thường và là công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng với điều trị. Các khớp

thường được khảo sát là tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân và đầu gối, khớp vai kèm với

liên đốt ngón xa, cùng với tính chất không đối xứng là một đặc trưng của VKVN.

Hình ảnh tổn thương khớp có thể chia thành hình ảnh hủy xương, tạo xương. Ăn

mòn là một đặc trưng của tình trạng hủy xương, thường bắt đầu ở rìa và tiến vào

trung tâm. Hình ảnh bào mòn xương đi kèm với tạo xương là đặc trưng của VKVN,

tiến triển lan rộng tạo nên hình ảnh khe khớp bị rộng ra. Hình ảnh mòn xương lan

rộng có thể tạo thành hình ảnh đặc trưng là “bút chì cắm trong chiếc tách”.

Chỉ số Sharp-Vander Heijde cải tiến sử dụng trong VKVN

Chỉ số này sử dụng cho VKDT nhằm đánh giá sự mòn khớp, hẹp khe khớp,

trật khớp, cứng khớp, hủy xương lớn, hiện tượng “bút chì cắm trong chiếc tách”, sử

dụng trong đánh giá VKDT ngoài ra còn được sử dụng cho viêm khớp liên đốt ngón

xa trong VKVN.

Hình 1.4. Hình ảnh hủy xương, khe khớp hẹp, tạo xương mới khớp bàn-cổ

tay, các khớp liên đốt ngón gần và liên đốt ngón xa ở bàn tay. Nguồn Fitzpatrick‟s

dermatology in general medicine [19]

1.1.2.2. Cận lâm sàng khác

- RF (-): Đặc biệt ở BN viêm khớp liên đốt xa và VK biến dạng. VKVN có dạng

VKDT, khoảng ¼ BN RF (+) hay dao động giữa (-) và (+), một vài BN này có

sự kết hợp VKVN và VKDT. Khoảng 5% dân số bình thường có RF (+).

- Thiếu máu, tăng ESR, CRP, tăng BC thoáng qua, tăng IgA (các test này không

đặc hiệu, chỉ củng cố chẩn đoán).

- Dịch trong hoạt dịch khớp: BC > 25000/mm3 (do IL8), lymphocyte tăng (CD8-

T-cell, NK cell).

- Siêu âm: Siêu âm kèm Doppler có thể xác định tình trạng viêm khớp và viêm

điểm bám gân. Siêu âm có thể phát hiện sự mài mòn trước khi nó xuất hiện trên

X quang đặc biệt là ở các khớp tay. Siêu âm cũng được dùng để hướng dẫn tiêm

vào trong khớp [19].

- MRI: MRI với chất cản quang có thể phát hiện tình trạng viêm. MRI cũng có thể

cho thấy sự mài mòn ở xương trước khi nó xuất hiện trên X quang. Dấu hiệu

phù xương cũng thường xuất hiện trước tình trạng mài mòn và cũng có thể dễ

dàng phát hiện nhờ MRI. MRI cũng rất hữu ích trong việc xác định quá trình

viêm đang diễn ra trong cột sống và sự thay đổi trên MRI cũng rất rõ ràng hơn

các bất thường có thể thấy được trên phim X quang. Vì thế, MRI rất quan trọng

trong chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm, đặc biệt là khi cột sống bị ảnh hưởng [19].

- CT Scan: CT Scan hữu dụng nhất khi cần đánh giá các khớp hay cột sống, đặc

biệt là khi MRI không có sẵn hay có chống chỉ định với MRI. CT Scan cho một

cái nhìn chi tiết vào các khớp. Xương trên CT thấy rõ hơn trên MRI [19].

1.1.3. Chẩn đoán

1.1.3.1. Những đặc điểm lâm sàng giúp ích cho chẩn đoán

Yếu tố quan trọng là cứng khớp buổi sáng kéo dài 30 – 45 phút hoặc không

hoạt động trong thời gian dài. Sự hiện diện của sưng ngón (viêm ngón) và viêm

điểm bám gân (chỗ bám của gân Achilles vào xương gót hoặc các cân bàn chân),

viêm các ngón tay, chân, và viêm các khớp lớn trên lâm sàng gợi ý đến VKVN.

Đánh giá VKVN một cách toàn diện bao gồm đánh giá về các yếu tố khách quan

như tình trạng khớp sưng, đau khớp, chụp X quang nhằm đánh giá mức độ tổn

thương khớp, đánh giá một cách đầy đủ mức độ ảnh hưởng của bệnh đến công việc

và hoạt động hàng ngày của bệnh nhân, cùng với đánh giá các tác động chủ quan

của bệnh lên sức khỏe, kinh tế, ảnh hưởng tâm lý và chất lượng cuộc sống [17].

1.1.3.2. Tiêu chuẩn của Moll và Wright để chẩn đoán VKVN

Định nghĩa VKVN là:

 Bệnh viêm khớp

 Liên quan tới vảy nến da

 Yếu tố thấp (Rheumatoid factor, RF) trong máu âm tính

Gồm có 5 thể lâm sàng:

• Viêm đa khớp đối xứng (giống VKDT)

• Viêm ít khớp không đối xứng

• Viêm khớp liên đốt ngón xa

• Viêm khớp trục

• Viêm khớp biến dạng

Tiêu chuẩn Moll và Wright năm 1973 để chẩn đoán VKVN. Một BN được

chẩn đoán VKVN khi xét nghiệm huyết thanh học RF (-) và có 1 trên 5 tiêu chuẩn

trên. Độ đặc hiệu là 98% và độ nhạy là 91% [20].

1.1.4. Chẩn đoán phân biệt

- Viêm khớp dạng thấp

Các yếu tố để chẩn đoán phân biệt VKVN và VKDT, đặc biệt trong trường hợp

VCSDK mà yếu tố dạng thấp âm tính với VKVN và với viêm đa khớp ngoại vi. Sự

hiện diện của thương tổn VN ở da hoặc ở móng gợi ý đến chẩn đoán VKVN, ở một

số bệnh nhân khác có một số yếu tố gợi ý đến VKDT như các nốt dạng thấp ngoài

khớp, nồng độ RF tăng cao thì không nên nghỉ đến chẩn đoán VKVN. Tổn thương

khớp trong VKVN thường khớp ít căng, ít sưng và ít khi có tính chất đối xứng như

trong VCSDK. Tuy nhiên, có 20% VKVN, đặc biệt là bệnh nhân nữ có viêm đa

khớp đối xứng giống như là VCSDK, để phân biệt dựa vào tìm các tổn thương VN

ở da và móng. Viêm ngón tay, viêm điểm bám gân, viêm khớp liên đốt ngón xa thì

thường gặp trong VKVN hơn là trong VCSDK [17].

- Viêm xương khớp (thoái hóa khớp)

Các yếu tố để giúp phân biệt giữa VKVN và viêm xương khớp. VKVN có đặc

điểm chung là viêm xương khớp. Ở tay viêm khớp liên đốt ngón xa, các nốt cổ điển

của Herbedan trong VCSDK có liên quan đến đầu xương, còn trong VKVN thì có

liên quan đến các khớp. Cứng khớp vào buổi sáng, khi không hoạt động trong thời

gian dài như ngồi máy bay, xe ô tô… thường gặp trong VKVN, nhưng cứng khớp

xuất hiện khi vận động nhiều gặp trong viêm xương khớp. VKVN gặp ở nam và nữ

tương đương nhau, còn viêm xương khớp mạn tính thường gặp ở bàn tay và chân ở

nữ. Viêm điểm bám gân, viêm ngón tay, viêm khớp cùng chậu không xảy ra ở bệnh

nhân có viêm xương khớp mạn tính [17].

- Viêm cột sống dính khớp (VCSDK)

Đặc điểm lâm sàng của viêm khớp trục của VKVN có những đặc điểm giống

với VCSDK. Tuy nhiên, VKVN thường ít triệu chứng hơn, tổn thương không đối

xứng, và mức độ ít trầm trọng hơn. Ngoài ra, tổn thương VN ở da và móng gặp

trong viêm cột sống ở VKVN nhưng không gặp trong VCSDK. Hơn nữa, viêm

khớp trục trong VKVN thường xuất hiện sau tổn thương viêm các khớp ngoại vi nổi

bật. Viêm khớp trục trong VKVN thường đi kèm với viêm khớp cùng chậu, thường

không đối xứng hay không có triệu chứng. Viêm cột sống trong VKVN có nhiều

mức độ khác nhau, nhưng thường hay bỏ qua. VCSDK bệnh nhân ít có khả năng

vận động, tiến triển đến cứng khớp (mất toàn bộ các khớp) [17].

1.1.5. Đánh giá mức độ viêm của VKVN

1.1.5.1. Chỉ số đánh giá mức độ nặng của VKVN

Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh (DAS) sử dụng lần đầu tiên tại

Châu Âu. Ban đầu được sử dụng 44- hoặc 28- khớp để đánh giá mức độ hoạt động

của VCSDK, trong VN thường được sử dụng 78 khớp đau và 76 khớp sưng, bao

gồm cả khớp liên đốt ngón xa, khớp cổ tay và khớp bàn-cổ tay [17]. Chỉ số ACR

được sử dụng trong thử nghiệm lâm sàng của VKDT, đánh giá mức độ thay đổi của

mức độ bệnh, còn chỉ số DAS ngoài đánh giá sự thay đổi mức độ của bệnh thì còn

dùng để đánh giá tình trạng bệnh hiện tại và mức độ hoạt động của bệnh. Điểm bất

lợi của chỉ số DAS là cần phải có máy tính (sử dụng phép tính có căn bậc 2).

1.1.5.2. Mức độ nặng của VKVN

Bảng 1.2. Xác định độ nặng của VKVN

Độ nặng Đáp ứng với điều trị CLCS

Nhẹ NSAIDs Rất ít

Trung bình DMARDs Ảnh hưởng đến cuộc sống, công việc hàng

ngày, rối loạn về tinh thần; ít đáp ứng với

DMARDs

Nặng DMARDs phối hợp Có thể ảnh hưởng đến công việc hàng ngày,

với kháng TNF-α hay không đau, rối loạn chức năng. Ảnh hưởng

các thuốc sinh học lớn đến tâm lý, rối loạn tâm thần. Ít đáp ứng

khác với DMARDs hoặc kháng TNF-α đơn trị

liệu

Disease-modifying antirheumatic drugs DMARDs, nonsteroidal anti-inflammatory

drugs (NSAIDs); quality of life (QoL); tumor necrosis factor (TNF-α)

1.1.5.3. Tiêu chuẩn của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ (American College of

Rheumatology-ACR)

Bảng số 1.5 là công cụ đầu tiên dùng để theo dõi điều trị VKVN. ACR 20 là

tiêu chuẩn dùng cho đánh giá đáp ứng lâm sàng chính cho hầu hết các thử nghiệm

lâm sàng trong VKVN, còn chỉ số đáp ứng ACR 50/70 là tiêu chuẩn thứ 2 trong các

thử nghiệm. Mô hình tổn thương khớp trong VKVN khác với VCSDK là đếm số

lượng tổn thương liên đốt xa bàn tay và liên đốt gần và xa ở chân bị sưng và đau.

Bất lợi của chỉ số ACR là việc đánh giá mức độ nặng của bệnh phải chờ đợi kết quả

của xét nghiệm C-reactive protein hoặc tốc độ máu lắng [22]

Bảng 1.3. Chỉ số đánh giá của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ

1. Giảm > 20% số khớp căng

2. Giảm > 20% số khớp sưng

3. Giảm > 20% của 3 trong 5 tiêu chuẩn sau:

a. Thang điểm đau của bệnh nhân

b. Thang điểm đánh giá mức độ bệnh toàn bộ của bệnh nhân

c. Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động bệnh toàn bộ của bác sĩ

d. Câu hỏi đánh giá chỉ số tàn tật

e. Tình trạng viêm: tốc độ lắng hồng cầu, C-creactive protein

ARC50, ARC70 đánh giá tương tự ARC20 nhưng mức độ cải thiện của bệnh cao

hơn (> 50, > 70%)

Chỉ số PsARC được sử dụng rộng rãi trong nghiên cứu đáp ứng thuốc điều

trị của VKVN, đặc biệt là đánh giá điều trị của Sulfasalazine trong điều trị VKVN,

đáp ứng với điều trị khi cải thiện ít nhất 2 trong 4 tiêu chuẩn sau: (1) cải thiện hơn

20% mức độ hoạt động của bệnh theo thang điểm đánh giá của bác sĩ, (2) cải thiện

hơn 20% mức độ hoạt động của bệnh theo đánh giá của bệnh nhân, (3) cải thiện hơn

30% tổng số khớp sưng, (4) cải thiện hơn 30% tổng số khớp đau, yếu tố quan trọng

trong PsARC là đếm số lượng khớp sưng và số lượng khớp căng.

1.1.6. Các yếu tố liên quan

1.1.6.1. Liên quan giữa VN và VKVN

Ngoài các phần bị ảnh hưởng nêu trên gồm da, móng, khớp, VKVN còn ảnh

hưởng lên các cơ quan khác. Tổn thương mắt không thường gặp. Viêm kết mạc

thường gặp và viêm giác mạc xuất hiện ở 2,3% bệnh nhân. Tổn thương niêm mạc

như tình trạng loét miệng hay viêm niệu đạo. Bệnh lí viêm ruột ở bệnh nhân VKVN

có thể biểu hiện tương tự bệnh Crohn hay bệnh viêm loét đại tràng, có thể gây đau

bụng, phân đàm máu [17].

1.1.6.2. Các tổn thƣơng móng và lƣỡi

- Tổn thương móng: Thường gặp trong VKVN, chiếm 67% những bệnh nhân

VKVN, trong khi đó, chỉ gặp khoảng 20 – 30% VN da. Tổn thương móng và

viêm quanh móng đặc biệt liên quan đến khớp ngón xa DIP của ngón bị viêm.

- Lưỡi bản đồ: Lưỡi bản đồ đang ngày càng tăng trong các bệnh nhân VN, tuy

nhiên nó cũng thường gặp ở các đối tượng không có bệnh vảy nến, do đó mối

liên hệ giữa lưỡi bản đồ và VN vẫn còn nhiều bàn cãi.

1.1.7. Các hội chứng liên quan đến VKVN

1.1.7.1. Hội chứng Reiter (Keratoderma Blennorrhagicum):

Là phản ứng miễn dịch tái hoạt do viêm niệu đạo hay viêm cổ tử cung. Triệu

chứng là viêm khớp ngoại biên kéo dài hơn 1 tháng, sau 1 - 2 tháng thì nổi sang

thương da dạng vảy nến. Sang thương đặc trưng keratoderma blennorrhagicum xuất

hiện ở lòng bàn chân, ngón chân, chân, da đầu và tay. Sang thương da dạng VN

điển hình với vảy tróc ngoài rìa do sự trộn lẫn của vảy vàng dày và sẩn mảng mụn

nước [23].

1.1.7.2. Hội chứng SAPHO

Đôi khi gặp kết hợp với VKVN. Là viết tắt của Synovitis (viêm màng hoạt

dịch), Acne (mụn trứng cá nặng hay ác tính), Pustulosis (mụn mủ ở lòng bàn tay,

lòng bàn chân), Hyperostosis (tăng sản xương ở vùng ức đòn), Osteomyelitis (viêm

tủy xương đa ổ) [23].

1.1.8. Tiên lƣợng

Tiên lượng của VKVN thay đổi từ chỉ thương tổn 1 khớp có tiên lượng tốt,

đến thoái hóa và phá hủy nhiều khớp có tiên lượng xấu. Một nghiên cứu trên 71

trường hợp VKVN cho thấy mức độ nặng có liên quan đến số lượng khớp bị tổn

thương (> 5 khớp bị sưng) thì có nguy cơ gây thoái hóa khớp và phá hủy khớp theo

thời gian, do vậy cần phát hiện sớm và điều trị kịp thời để ngăn ngừa biến chứng

gây tàn tật [24].

1.2. Sinh bệnh học của VKVN và vai trò của kháng nguyên phù hợp tổ chức

(HLA-Cw06, B27 và DR7) trong VKVN

1.2.1. Yếu tố miễn dịch

VKVN là có sự thâm nhiễm lympho bào, khu trú trong nhú bì của da và dưới

màng đệm của khớp và viêm điểm bám gân. Lympho bào T, đặc biệt là lympho bào

CD41 là tế bào viêm thường gặp nhất trong tổn thương da và khớp với tỷ lệ

CD41/CD81 là 2/1, trong dịch khớp và phù hợp với tỷ lệ tìm thấy trong máu ngoại

vi. Tế bào lympho CD81 thường thấy ở điểm bám gân. Mô của màng hoạt dịch

thâm nhiễm nhiều lympho bào T, tăng sinh mạch máu và ít có các đại thực bào hơn

so với VKDT. Quần thể lympho bào ở mô hoạt dịch cho thấy không giống như

trong tổn thương da, ở da cho thấy có sự điều hòa giữa lympho bào có liên quan với

kháng nguyên, điều này cho thấy có quần thể lympho bào khác nhau di chuyển đến

da và mô hoạt dịch. Vai trò của interleukin (IL) 12/23 có vai trò trong sinh bệnh học

của vảy nến, người ta thấy nồng độ của các IL này tăng cao của protein p40 (protein

này cho thấy sự hiện diện cả IL12, IL23) trong huyết thanh của bệnh nhân VKVN

hơn so với nhóm người bình thường [17] .

Hệ thống miễn dịch, đặc biệt là TB Lympho đóng 1 vai trò quan trọng trong

sinh bệnh học VKVN. Quá trình tự miễn trực tiếp chống lại các tự kháng nguyên

trên da và khớp → sự tự tái hoạt mạn tính của các tế bào T gây nên hiện tượng

viêm. Những petide tự thân được biểu lộ trên mô đích được các thụ thể của tế bào

T nhận biết và gắn kết nhờ phân tử MHC Class 1. Gia tăng số lượng TB lympho T

nhớ CD8+ giúp nhận biết các peptide tự thân và duy trì quá trình viêm nhờ yếu tố

phiên mã như yếu tố nhân κB và sự hoạt hóa protein-1. Kết quả làm xuất hiện hiện tượng viêm ở da và chất hoạt dịch tại khớp.

Hình 1.5. Sinh bệnh học của tổn thương khớp. Nguồn: “Psoriasis and Psoriatic

Arthritis”Kenneth B.Gordo and Eric M. Ruderman Editors

Hệ thống các monocyte-macrophage đóng vai trò chính trong sự khởi đầu và

duy trì quá trình viêm khớp. Monocytes là tế bào chính thâm nhập vào mô liên kết

sụn tại điểm bám tận của gân, dây chằng và hiện diện ở màng hoạt dịch khớp bị vảy

nến. VNK có sự gia tăng tần số lưu hành các tiền thân hủy cốt bào trong tuần hoàn

và mô hoạt dịch. Những lớp tế bào hoạt dịch viêm làm biểu lộ các M-CSF

(Monocyte colony stimulating factor) và RANKL (Receptor activator of nuclear

factor κB ligand. Monocyte CD14+ biệt hóa thành tiền hủy cốt bào. Các tiền hủy

cốt bào sau khi tiếp xúc với M-CSF và RANKL thành hủy cốt bào -> ăn mòn

xương.

1.2.2. Kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA)

Kháng nguyên bạch cầu người còn gọi tên khác là kháng nguyên phù hợp tổ

chức chính (MHC: Major Histocompatibility Complex)

1.2.2.1. Đại cƣơng về HLA

Phức hợp HLA bao gồm một cụm gen sắp xếp tương đối gần nhau trên một

đoạn DNA dài khoảng 4000 kb nằm trên cánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 [26],

chiếm khoảng 1/3000 khối lượng thông tin di truyền của cơ thể [25].

Cấu trúc của HLA

Dựa vào cấu trúc và chức năng của các phân tử nhóm HLA, người ta chia

chúng ra làm 2 lớp thực thụ là lớp I và lớp II, còn HLA lớp III có cấu tạo và chức

năng khác.

HLA lớp I: gồm HLA-A, HLA-B và HLA-C.

HLA lớp II: gồm HLA DR, HLA DQ và HLA DP.

Hình 1.6. Các locus gen nhạy cảm với VN trên nhiễm sắc thể số 6 (CDSN,

cormeodesmosin, HCR, và MICA). Nguồn: Lionel Fry MD FRCP,

ProfessorEmeritus of Dermatology, Imperial College, London, UK [27]

Người ta đã xác định được hệ thống các gen HLA nằm trên nhánh ngắn

nhiễm sắc thể số 6 [28] với trên 200 gen khác nhau nằm trên vùng 4Mb. Ở đây, có

hai hệ thống locus gen đa alen. MHC lớp I có 3 locus (HLA-A, -B, và -C). Trong đó

HLA-A có 207 alen, HLA-B có 412 alen và HLA-C có 100 alen. Protein MHC lớp I

có cấu tạo gồm 2 chuỗi polypeptid. Một chuỗi là glycoprotein có tính đa hình cao -

chuỗi a cắm sâu vào màng sinh chất; chuỗi kia là microglobulin b-2 (viết tắt là

b2m), [29],[30].

Không có tính đa hình, đây là một polypeptid nhỏ hơn nhiều so với chuỗi a,

chúng gắn với các peptid ngoại lai chưa qua chế biến có nguồn gốc trong tế bào

(peptid virus), giúp trình diện kháng nguyên cho tế bào T CD8+ phản ứng lại một số

virus khi chúng xâm nhập vào cơ thể. Các locus MHC lớp I khác ít tính đa hình

hơn. Các HLA lớp I có ý nghĩa nhiều trong ghép mô, ghép tạng chủ yếu là các locus

HLA-A, HLA-B, và một số locus HLA-C. Mỗi locus này có hàng chục alen khác

nhau tạo nên tính đa dạng cao giữa các cá thể.

Danh pháp HLA

Trước đây, người ta sử dụng phương pháp huyết thanh để định nhóm HLA,

nhưng sau này kỹ thuật sinh học phân tử PCR (Polymerase chain reaction) được sử

dụng nhiều hơn vì nó cho phép phân ra nhiều hơn kỹ thuật huyết thanh. Vì vậy,

danh pháp cũng có thay đổi so với trước đây:

Hình 1.7. Cấu trúc protein hai lớp của MHC. Nguồn Andrew J, George T [31]

Với HLA lớp I: trước đây đánh dấu sau locus A, B, C bằng một số thì nay để 2 cột

và 1 cột tiếp theo để ghi kiểu alen.

Với HLA lớp II: gồm có locus DP, DQ, DR. Phía sau các chữ cái này là: nếu chuỗi

α sẽ ghi thêm A và của chuỗi β sẽ ghi thêm B. Dấu hoa thị (*) sau các chữ cái để

chứng tỏ phân loại dùng kỹ thuật gen. Ví dụ: HLA-Cw*0602: locus Cw, alen 06,

tiểu alen 02. HLA-DR A1, HLA-DRB1.

Hình 1.8. Quá trình đáp ứng miễn dịch và vai trò của HLA-II.

Nguồn Jan Klein, Akie Sato (2000) [32]

Trong điều kiện bình thường thì hệ miễn dịch của cơ thể không có phản ứng

với các thành phần của cơ thể (sự dung nạp miễn dịch) mới bảo vệ được các tổ chức

của cơ thể không bị tổn thương. Khởi điểm của quá trình đáp ứng miễn dịch là tế

bào T-h (T help) (có nhiệm vụ nhận mặt kháng nguyên), sau đó trình diện kháng

nguyên để hoạt hóa tế bào lympho T. Quá trình nhận mặt kháng nguyên lại chịu sự

chi phối của hệ HLA, hay nói cách khác, các tế bào miễn dịch của cơ thể khi nhận

mặt kháng nguyên phải đồng thời nhận mặt được kháng nguyên HLA trên bề mặt

của tế bào trình diện kháng nguyên mới hoạt hóa được.

Hệ kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA là một hệ kháng nguyên đa dạng và

phức tạp. Tính đa dạng này quyết định sự khác biệt của các cá thể về sự đáp ứng

miễn dịch. Đã có nhiều nghiên cứu và giả thuyết về cơ chế của mối liên quan giữa

các alen của hệ HLA với bệnh tật.

Hình 1.9. Vai trò sinh bệnh học của HLA-Cw06 trong bệnh vảy nến.

Nguồn Fitzpatrick‟s [19]

Chú thích: Kháng nguyên HLA-Cw06 tương tác với thụ thể của tế bào

lympho T (T cell receptor: TCR), HLA-Cw06 sẽ được hoạt hóa thông qua peptide trình diện chéo nằm trên tế bào tua  hoạt hóa tế bào lympho T CD8+. Quá trình này chịu sự chi phối của tế bào lympho T CD4+ và xảy ra ở cả 2 vị trí: lớp bì (nơi có

các tế bào lympho T thường trú) và hạch bạch huyết (nơi chứa tế bào T sơ khai). Sau đó, các tế bào T CD8+ di chuyển đến thượng bì gặp kháng nguyên HLA-Cw06 trên bề mặt các tế bào sừng trình diện peptide tương tự như trên. Tế bào T CD8+

được hoạt hóa nhận ra peptide trình diện bởi HLA-Cw06 trên bề mặt tế bào sừng và

có thể gây tổn thương trực tiếp các tế bào sừng bằng cách gây độc tế bào, đồng thời

phóng thích các chất như: cytokine, chemokine, eicosanoid, chất trung gian miễn

dịch bẩm sinh gây ra tình trạng viêm tại chỗ và kích thích các tế bào sừng tăng sinh

tạo nên tổn thương vảy nến.

1.2.2.2. Cơ chế có thể mối liên quan giữa HLA với bệnh tật

Giả thuyết mô phỏng (Mimicry theory)

Kháng nguyên của hệ HLA về mặt cấu trúc phân tử gần giống với kháng

nguyên của bệnh nguyên (vi sinh vật) nên dẫn đến tình trạng miễn dịch chéo và từ

đó có thể cơ thể sẽ mất phản ứng đáp ứng miễn dịch với bệnh nguyên này, nghĩa là

cơ thể không nhận biết và cũng không bài trừ bệnh nguyên, hoặc đồng thời có thể

gây đáp ứng miễn dịch với yếu tố bệnh nguyên và với cả kháng nguyên HLA của cơ

thể [11].

Giả thuyết thụ thể (Receptor theory)

Kháng nguyên HLA có thể là thụ thể của bệnh nguyên vi sinh vật hoặc các

loại bệnh nguyên khác, khi hai yếu tố này kết hợp với nhau sẽ gây ra tổn thương tổ

chức và gây bệnh.

Giả thuyết gen đáp ứng miễn dịch (Immune Response Gen theory)

Gen đáp ứng miễn dịch của cá thể nằm trong hệ HLA- nhóm II, mỗi loại

HLA-nhóm II khác nhau có lẽ gây ra những phản ứng miễn dịch đặc hiệu bất

thường khác nhau, từ đó gây ra tình trạng nhạy cảm với bệnh tật.

Giả thuyết do liên kết không đồng đẳng (Linkage diseuilibrium theory)

Các alen của hệ HLA và các gen nhạy cảm với bệnh tật liên kết không đồng

đẳng một cách chặt chẽ với nhau, từ đó alen của HLA thật sự không phải là nguyên

nhân trực tiếp gây ra bệnh mà chỉ là một tiêu chí di truyền (maker).

Giả thuyết cùng vị trí biểu hiện (Coepitope theory)

Các alen của HLA tập trung ở khu vực có khả năng biến đổi cao, chúng

mang cùng một gốc axit amin hay cùng vị trí biểu hiện, trực tiếp kết hợp với các thụ

thể của tế bào lympho T làm phát sinh tác dụng tương hỗ [9].

1.2.2.3. Các phƣơng pháp phát hiện HLA

1.2.2.3.1. Kỹ thuật PCR

Kỹ thuật PCR (polymerase chain reaction) là một kỹ thuật dùng sợi đơn

DNA khuôn mẫu để tổng hợp nên sợi DNA bổ sung. Quá trình tổng hợp DNA này

khởi đầu bằng sự bắt cặp của 1 oligonucleotide (gọi là đoạn mồi) vào DNA khuôn

mẫu. Từ đoạn mồi này enzyme DNA polymerase gắn kết các nucleotide tự do vào

đoạn mồi và kéo dài chuỗi DNA theo chiều 5‟- 3‟ tạo thành sợi DNA bổ sung

[33],[34].

Các thành phần tham gia phản ứng PCR

DNA đích: Là chuỗi acid nucleotic mà phản ứng PCR sẽ khuếch đại lên để

chúng có thể phát hiện trong bệnh phẩm.

Men polymerase: Taq polymerase chịu nhiệt được tách chiết từ vi khuẩn

sống ở các suối nước nóng Thermus aquaticus. Enzyme này không bị phá vỡ ở

nhiệt độ biến tính. Ngày nay, nhiều polymerase chịu nhiệt khác được đưa ra thị

trường với nhiều chức năng chuyên biệt và hoàn thiện hơn.

Primer (đoạn mồi): Là những đoạn DNA đơn (oligonucleotide) có kích

thước chỉ vài chục base (18 – 30), có thể bắt cặp theo nguyên tắc bổ sung. Primer là

chìa khóa quan trọng cho sự thành công hay thất bại của một thí nghiệm PCR. Nếu

primer được thiết kế một cách chính xác thì thí nghiệm sẽ mang lại kết quả đặc hiệu

về sự khuếch đại của một mảnh DNA đơn.

Các thành phần khác

Nồng độ dNTP (các deoxynucleotide triphotphat): thường được sử dụng

là 20 – 200 μM. Nồng độ cao hơn dễ dẫn đến sự khuếch đại “ký sinh". Bên cạnh đó,

sự cân bằng trong thành phần các dNTP cũng ảnh hưởng đến phản ứng PCR.

Nồng độ MgCl2: cũng là một nhân tố ảnh hưởng mạnh đến phản ứng PCR.

Mg2+ rất cần cho quá trình liên kết các dNTP, xúc tác cho enzyme Taq polymerase,

làm tăng Tm của DNA mạch kép.

Số lƣợng chu kỳ của phản ứng PCR: Trong thực tế số chu kỳ cho một

phản ứng PCR không nên vượt quá 40. Số chu kỳ cho một phản ứng PCR tùy thuộc

số lượng mẫu DNA ban đầu. Nếu số mẫu ban đầu là 105 thì cần 25 – 30 chu kỳ.

Quy trình phản ứng PCR

Hình 1.10. Các bước khuếch đại DNA đích

(a) Vật liệu khởi đầu là 1 phân tử DNA sợi đôi, một cặp đoạn mồi, dNTP và DNA

polymerase

(b) Các sợi DNA được tách ra nhờ đun nóng hỗn hợp, rồi hạ nhiệt độ. Do đó, đoạn

mồi bắt cặp vào 2 vị trí bổ sung của nó trên 2 sợi DNA đơn

hợp kéo dài qua vị trí đoạn mồi trên sợi đối diện

(d) Hỗn hợp được đun nóng lần nữa. Sợi cũ và sợi mới tổng hợp lại tách ra. 4 vị trí

gắn kết đã sẵn sàng để gắn với 4 đoạn mồi (2 đoạn mồi trên 2 sợi cũ và 2 đoạn

mồi trên 2 sợi mới). Để đơn giản hóa sơ đồ chỉ vẽ các quá trình xảy ra trên 2

sợi DNA vừa tổng hợp

(e) Quy trình được lặp lại

(f) DNA polymerase lại tổng hợp trên 2 sợi bổ sung

1.2.2.3.2. Kỹ thuật Sequences Specific Primer- Polymerase Chain Reaction

(SSP-PCR)

Phản ứng SSP - PCR sử dụng cặp mồi (Primers) được thiết kế để khuếch đại

đặc hiệu (chọn lọc đặc biệt) cho trình tự đích mà trình tự này là riêng biệt cho một

allen hay group allen.

SSP - PCR: có thể xác định type HLA ở mức độ đặc hiệu thấp hoặc trung

bình nếu primer được thiết kế xác định cho nhóm hay vài allen, cũng có thể đạt

được mức độ đặc hiệu cao nếu khuếch đại được chính xác duy nhất một allen nào

đó.

Hạn chế:

• Chỉ phát hiện được allen mong muốn, không ghi nhận được allen mới.

• Yêu cầu biết chính xác trình tự của allen để thiết kế primer chuyên biệt.

1.2.2.4. HLA liên quan đến VKVN

VKVN là một bệnh lí có tính di truyền mạnh. Tỉ số nguy cơ (λ) ước tính

trong phả hệ đời thứ nhất (First-degree relatives-FDRs) của VKVN dao động từ

30,4 đến 55 cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong việc mắc bệnh.

Tính thừa kế mạnh này cũng được chứng minh trong một nghiên cứu gần đây ở

Iceland, nơi mà các bệnh nhân VKVN ở Reykjavik có mối liên quan phả hệ với

nhau. Từ thế hệ đầu tiên đến thế hệ thứ tư có nguy cơ tương đối mắc bệnh VKVN

theo thứ tự 39,12, 3.6 và 2.3, những con số đó cho thấy sự quan trọng của yếu tố di

truyền khi mắc bệnh. Sự giảm λ-1 nhanh hơn bởi một yếu tố của λ-2 với mức độ

liên quan biểu thị cho sự tham gia của nhiều gen tác động lẫn nhau trong sự nhạy

cảm bệnh. Các gen liên quan đến VKVN bao gồm các allen HLA, chuỗi các gen

liên quan đến MHC nhóm I, TNFa, IL23R, IL1 và các gen thụ thể giống

immunoglobulin tế bào tiêu diệt (killer-cell immunoglobulin-like receptor genes –

KIR). HLA-B13, -B16, -B38, -B39, -B17 và –Cw6 liên quan đến vảy nến, có hoặc

không viêm khớp, HLA-B27 và HLA B7 liên quan đặc biệt đến VKVN. Tuy nhiên,

hầu hết các bệnh nhân VKVN có tổn thương da vảy nến, vì vậy rất khó xác định các

gen tìm được trong bệnh nhân VKVN liên quan đến vảy nến da hay VKVN khi so

sánh với nhóm chứng. Một nghiên cứu trên bộ gen đã có thể xác định sự liên quan

với VKVN và sự khác biệt giữa VKVN với vảy nến thông thường. HLA-C, IL12B

và TNIP1 có mối liên kết với VKVN khi so sánh với nhóm chứng. Di truyền đa

hình cũng biểu hiện được kiểu hình của VKVN. HLA-B39 đơn độc, HLA-B27 đi

kèm sự hiện diện của HLA-DR7, HLA-DQ3 mà không có sự hiện diện của HLA-

DR7 cho thấy tăng nguy cơ thúc đẩy diễn tiến bệnh [7]. TNF đa hình cũng có liên

kết với sự bùng phát bệnh và gây tổn thương khớp sớm trong bệnh VKVN. Gen thụ

thể IL-4 I50V SNP có liên quan với bùng phát VKVN, mặc dù sự liên kết không

được biểu hiện rõ [19].

Hình 1.11. Các giai đoạn hình thành của VN và VKVN. Nguồn Fitzpatrick‟s

dermatology in general medicine [19]

Sinh bệnh học

Sinh bệnh học theo trường phái cổ điển cho rằng VKVN là hiện tượng tự

miễn trực tiếp chống lại các kháng nguyên bình thường trên da và khớp dẫn đến tự

kích hoạt hoạt động mãn tính tế bào T hướng viêm. Tính mẫn cảm gen có khuynh

hướng giúp các peptide mục tiêu dễ dàng nhận diện thụ thể tế bào T từ đó dẫn đến

biểu hiện trên mô đích. Đáp ứng tiên phát cho các phối tử ngoại sinh được mã hóa

bởi các gen bệnh nguyên cũng như giai đoạn đầu quá trình viêm là kết quả của sự

tăng phát triển của tế bào T nhớ CD8+, được nhận diện bằng các tự kháng nguyên

liên quan đến stress, cũng như sự khởi nguồn và duy trì các chất điều hòa viêm bằng

việc biểu hiện các yếu tố chuyển mã như yếu tố nhân kB, protein hoạt hóa-1, hậu

quả sau cùng là tình trạng viêm da và viêm khớp. Khuyết điểm đầu tiên của hình

thái sinh bệnh này bao gồm sự biểu hiện của tự kháng khuyên, các peptide gắn với

tự kháng nguyên bằng phân tử MHC nhóm I dẫn đến sự kích hoạt bản sao sơ khởi

và sự bành trướng đáp ứng miễn dịch thích nghi. Tuy nhiên, gần đây các nghiên cứu

về hình ảnh, mô học và di truyền đã khiến chúng ta suy xét lại, đặc biệt là các vấn

đề về khớp và móng. Viêm điểm bám rất thường gặp trong VKVN và VN da kèm

với viêm khớp. Viêm kết mạc có liên quan đến viêm xương - khớp liền kề. Bệnh lí

móng là một chỉ điểm cho VKVN ở bệnh nhân vảy nến, do nó xuất hiện ở gần 90%

bệnh nhân VKVN, nhưng ít hơn 50% trên những bệnh nhân VN da đơn thuần. Tổn

thương móng có quan hệ chặt chẽ với tổn thương khớp gian đốt ngón xa và vùng

gân duỗi bám vào, và mối liên kết giữa bệnh lí khớp liên đốt xa, tổn thương móng

với viêm điểm bám đã được chứng minh gần đây. Bao khớp và điểm bám được đề

nghị gọi bằng phức hợp bao khớp - điểm bám và viêm điểm bám là một tổn thương

bệnh lí tuy chưa được thống nhất nhưng có thể giải thích nhiều dấu hiệu lâm sàng

trong VKVN. Trong thuyết bệnh sinh này, các yếu tố đặc hiệu mô bao gồm vi sang

chấn, dẫn đến các đáp ứng miễn dịch tiên phát và quá trình viêm dai dẳng. Yếu tố di

truyền của VKVN gồm các allen HLA nhóm 1 và các gen KIR cũng như sự liên

quan giữa bệnh VKVN vị thành niên với bệnh Sốt người Địa Trung Hải (MEFV) và

nhóm NLR, các gen chứa pyrin 3 (NLRP3) biểu thị rằng VKVN gần hơn với cơ chế

bệnh lí viêm tự miễn (autoinflammatory) hơn là tự miễn (autoimmune) trong phổ

bao quát của các bệnh lí điều hòa bởi hệ miễn dịch. Bệnh lí trong nhóm bệnh viêm

tự miễn được xác định chủ yếu bằng đáp ứng miễn dịch tiên phát với các yếu tố đặc

hiệu khu trú mô [19].

Bạch cầu đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào, hủy cốt bào, tế bào

Langerhans và tế bào tua (dendritic) để đáp ứng với các tín hiệu vi môi trường.

Trong mô của viêm điểm gân, các bạch cầu đơn nhân là các tế bào chính xâm nhập

vào sụn sợi. Bạch cầu đơn nhân cũng hiện diện trong các sợi bao khớp trong các

khớp viêm vảy nến. Có sự tăng tiền thân của hủy cốt bào trong tuần hoàn và trong

mô bao khớp ở bệnh nhân VKVN. Những tiền thân này xuất thân từ bạch cầu mono

CD14+, biệt hóa thành hủy cốt bào sau khi tiếp xúc với yếu tố tổng hợp dòng bạch

cầu mono (M-CSF) và yếu tố kích hoạt thụ thể của yếu tố nhân kB (RANKL) biểu

hiện bằng các tế bào lót xương khớp của các khớp viêm vảy nến, hậu quả dẫn đến

hủy xương. Mật độ tuần hoàn của các tiền thân hủy cốt bào ở các bệnh nhân VKVN

giảm đi nhanh chóng khi được điều trị với các thuốc chống TNF có thể nhờ tác

dụng chống ăn mòn của thuốc.

Hình 1.12. Sinh bệnh học của VKVN.

Nguồn Fitzpatrick‟s Dermatology in general medicine [19]

1.2.2.5. Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa HLA và VKVN

1.2.2.5.1. Các nghiên cứu trên thế giới

Mối quan hệ giữa các gen HLA và bệnh vảy nến có liên quan đến việc đánh

giá tính nhạy cảm của bệnh và hiểu biết một số kiểu hình của chúng. Chandran nhận

thấy rằng HLA-B27 (OR 2,90, P < 0,0001) có liên quan VKVN ở bệnh nhân VN

loại II (bệnh vảy nến bắt đầu từ > 40 tuổi), làm tăng nguy cơ của allele này ở

VKVN hơn là VN ngoài da. Trong nghiên cứu này, so sánh VKVN không kèm theo

viêm ngón thì tần số HLA-C*02 và B*27 cao hơn so với VKVN có kèm viêm ngón

trong phân tích đa biến, HLA-C*02 (OR 1,85, P = 0,046) và HLA-B*27 (OR 1,74,

P = 0,029) [35].

Các yếu tố di truyền thường có tác động đến sự tiến triển của viêm khớp

trong VKVN. Gladman và cs [11] cho thấy HLA-B27 khi có HLA-DR7, HLA-B39

và HLA-DQw3 khi không có HLA-DR7 đều liên quan đến sự tiến triển nặng lên

của tổn thương lâm sàng, trong khi kháng nguyên HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo

vệ". Trong một nghiên cứu khác, đánh giá sự thay đổi số lượng khớp bị tổn thương

lâm sàng qua các lần thăm khám, đánh giá VKVN từ 1 đến 53 sự thay đổi giữa các

lần thăm khám. Có thời gian trung vị 6 năm, allele HLA B*39 (OR 1,87, P <

0,005), B*27 (OR 1,51, P = 0,003) và A*02 (P = 0,026) liên quan độc lập với nguy

cơ tiến triển tổn thương khớp qua các lần thăm khám, trong khi các alen

DQB1*0604, C*04 và B*50 có liên quan với nguy cơ thấp [35]. Những phát hiện

này có mâu thuẫn bởi vì những bệnh nhân B*27 âm tính phát triển nhiều sự hủy bề

mặt khớp hơn những bệnh nhân dương tính B*27 trong một nghiên cứu trước đó

[36]. Giải thích cho sự khác biệt này được tìm thấy trong một nghiên cứu gần đây

của Haroon et al. trong đó điểm có xu hướng cao nhất đối với VKVN nặng là ở

nhóm B*27:05: 02-C*02: 02: 02, B*08: 01: 01-C*07: 01: 01 và B*37: 01: 01-C*06:

02: 01 haplotypes chứ không phải B*27: 05: 02-C*01: 01: 01 hoặc B*57: 01: 01-

C*06: 02: 01 haplotypes. Do đó, các haplotype có chứa B*27-C*02 liên quan đến

bệnh nặng, trong khi đó có chứa B*27-C*01 thì không.

Hai nghiên cứu nhỏ sử dụng xét nghiệm kháng nguyên HLA huyết thanh học

cho thấy rằng B27 và CW02 có liên quan đến viêm khớp trục ở VKVN [37]. Phát

hiện này gần đây đã được khẳng định trong một nghiên cứu có sức mạnh sử dụng

cách đánh dấu HLA phân tử. Nghiên cứu cho thấy C*02 và B*27 không độc lập với

nhau và phát hiện ra mối liên hệ của chúng với viêm khớp cùng chậu và các viêm

điểm bám gân [35]. Vì HLA-B*27 có liên quan đến sự tiến triển của tổn thương

khớp ngoại vi, những phát hiện này chỉ ra rằng HLA-B *27 kèm HLA-C*02 là dấu

hiệu tiến triển của bệnh và tiên lượng xấu trong VKVN.

HLA-B*27 có liên quan đến VKVN trục trong một số nghiên cứu về HLA.

Trong một loạt các VKVN ở Tây Ban Nha, 57% bệnh nhân nằm trong nhóm bệnh

nhân VKVN trục có alen này, so với 19% trong viêm đa khớp kèm với khớp trục và

29% ở nhóm bệnh viêm ít khớp trục (P = 0,016). Các tác giả ghi nhận rằng bệnh

nhân bị viêm khớp trục thường gặp ở nam, có nhiều biểu hiện lâm sàng hơn (đau

lưng, tổn thương của viêm), X quang (viêm khớp cùng chậu 2 bên và viêm điểm

bám gân), sinh miễn dịch (HLA-B27) và các đặc điểm ngoài khớp (như là viêm

mống mắt) có liên quan chặt chẽ với bệnh VCSDK [38]. Gần đây, phát hiện này đã

được xác nhận bởi Chandran và cs [35], nghiên cứu trên 633 đối tượng là người da

trắng bị VKVN đáp ứng các tiêu chí phân loại theo tiêu chuẩn CASPAR và thu thập

dữ liệu vào thời điểm có ít nhất trường hợp viêm khớp cùng chậu cấp độ 2 hoặc cao

hơn và viêm điểm bám gân đầu tiên được quan sát thấy trên X quang của khớp cùng

chậu và cột sống. Các tác giả tiến hành hai phân tích riêng biệt. Kết quả phân tích

đầu tiên là thời gian để phát triển viêm khớp cùng chậu bằng tia X sau khi chẩn

đoán VKVN, và kết quả chủ yếu cho phân tích thứ hai là thời gian để phát triển các

viêm điểm bám gân sau khi chẩn đoán VKVN. Sự liên quan giữa viêm khớp cùng

chậu và VKVN đã được khẳng định trong phân tích đơn biến. Trong phân tích đa

biến, HLA-B*27 [tỉ số nguy cơ (HR) 1,66 (95% CI 1,21, 2,29), P = 0,002] liên quan

độc lập với nguy cơ cao phát triển viêm chỗ gân bám xương, trong khi alen HLA-

A*29 [HR 0,39 (KTC 95% 0,18, 0,85), P = 0,018] có nguy cơ thấp hơn.

Eder và cs [39] phát hiện ra rằng allele HLA-Cw*06 liên quan với một

khoảng thời gian kéo dài từ khi khởi phát bệnh vảy nến tới VKVN, HLA này có tác

dụng bảo vệ. HLA-Cw*06 đã tăng gấp đôi khoảng thời gian từ lúc bắt đầu bệnh vảy

nến đến VKVN. Những kết quả này phù hợp với nghiên cứu trước đây của Queiro

et al. [10], tác giả đã báo cáo rằng các bệnh nhân VKVN dương tính HLA-C*06 thì

thời gian từ VN đến VKVN kéo dài hơn (9 đến 5 năm, P = 0,03). Winchester et al.

[22] phát hiện ra, ngoài tính nhạy cảm của các alen và haplotype đặc hiệu của

MHC, những bằng chứng ban đầu cho thấy kiểu gen nhạy cảm ảnh hưởng đến thời

gian bắt đầu của các đặc điểm cơ xương trong VKVN liên quan đến sự khởi phát

của bệnh vảy nến. Phân tích số liệu theo tứ vị dựa trên giá trị trung vị của khoảng

thời gian giữa khởi phát bệnh vảy nến và sự xuất hiện của VKVN cho thấy trong

phân vị đầu tiên, viêm khớp phát triển trước khi bệnh vảy nến, trong khi viêm khớp

xảy ra sau khi bệnh vảy nến khởi phát > 14,75 năm, phần tư cuối cùng. Các trường

hợp B*27 dương tính chiếm 26,3% trong số những người trong khoảng thời gian

phần tư đầu tiên, và phần tư này bao gồm 58,8% của tất cả các bệnh nhân B*27-

dương tính. Tần số của B*27 dần dần giảm qua từng tứ vị của khoảng thời gian kéo

dài, chỉ chiếm 5,1% trong số phần tư trong phần tư thứ tư, bao gồm 7,8% của tất cả

các trường hợp B*27 dương tính. Những người có kết quả dương tính với C*06

chiếm 24,6% số người trong khoảng thời gian đầu tiên-khoảng thời gian, và tỉ lệ

này đã tăng lên 38,5% trong phần tư thứ tư. Phản ánh sự gia tăng thời gian của

C*06 trong các trường hợp này có khoảng thời gian kéo dài từ có biểu hiện da đến

có biểu hiện viêm khớp, tỉ lệ trường hợp dương tính C*06 đối với trường hợp

dương tính B*27 là 0,93 ở nhóm đầu một phần tư, tăng lên tới 7,5 ở phần tư thứ tư.

Trong một nghiên cứu nhỏ hơn được thực hiện ở bệnh nhân VKVN có tổn thương

trục, B*27 đã được tìm thấy có liên quan đến nguy cơ mắc bệnh chung (OR 6,4, P <

0,0004); Tuy nhiên, sự kết hợp này mạnh hơn ở những bệnh nhân khởi phát sớm so

với trường hợp khởi phát muộn (51% so với 13%, P = 0,001) [40].

Hình 1.13. Vai trò của HLA-B27 trong VKVN. Nguồn: Queiro R (2016).[10]

Số liệu từ các nghiên cứu trước đây cho thấy hai mô hình chính, riêng biệt

của hiệu ứng MHC sẽ dẫn đến kiểu hình bệnh vảy nến (Hình 2.15). Mô hình đầu

tiên liên quan đến gen nhạy cảm vảy nến Cw06, và được đặc trưng bởi bệnh da hơn

với sự phát triển biểu hiện cơ xương khớp ít hơn và phụ thuộc thời gian hơn. Dạng

thứ hai dường như được trung gian bởi các allele của locus HLA-B, bao gồm B*27

và B*39. Mô hình thứ hai này bao gồm một kiểu hình xương và chỗ xương bám gân

như tương đương với của bệnh da, và trong trường hợp của B*27, xảy ra nhiều hơn

liên quan đến cơ xương và khớp [41]. Ngoài ra, có thể hợp lý hơn là, ngoài locus

HLA-B, và do sự mất cân bằng liên kết giữa các gen centromeric với HLA-C, các

gen khác có thể góp phần vào nguy cơ bệnh tổng thể và xác định các kiểu phụ khác

nhau của VKVN [10].

Hai phenotypes chính có thể được nhận ra trong bệnh vảy nến, theo sự hiện

diện của HLA-C*06 và B*27. Khoảng 10-20% bệnh nhân vảy nến phát triển

VKVN. HLA-C *06 hiện diện trong ~ 30% bệnh nhân VKVN và 60% bệnh nhân

vảy nến, trong khi B*27 hiện diện trong ~ 20% của VKVN và 5% bệnh nhân vảy

nến. Trong số bệnh vảy nến, 5 - 10% bệnh nhân C*06 dương tính VKVN, trong khi

30 - 60% B*27 người dương tính phát triển VKVN.

HLA-B*27 có một mối quan hệ nổi bật với VCSDK và có liên quan đến mức

độ nghiêm trọng của viêm xương trên hình ảnh X quang, bằng chứng chụp MRI

trong bộ xương trục và vùng ngoại vi [42, 43]. Castillo-Gallego và cs [44] so sánh

tổng số điểm MRI của các nhóm bệnh nhân khác nhau (VKVN, Viêm khớp trục tự

phát và VCSDK) và bệnh nhân có và không có HLAB* 27. Khi các nhóm được

phân nhóm theo vị trí HLA-B*27, mức độ nghiêm trọng của bệnh về mặt tổng số

điểm MRI được thấy liên quan đến sự có mặt của HLA-B*27. Các bệnh nhân

VKVN HLA-B*27 có điểm số MRI thấp hơn bệnh nhân VKVN và VCSDK trong

HLA-B*27, trong khi bệnh nhân HLA-27 dương tính có điểm tương đồng với bệnh

nhân VCSDK. Ngoài ra, tổng thể số tổn thương viêm xương, tủy xương có liên

quan đến sự hiện diện của HLA-B*27 vì bệnh nhân VKVN âm tính HLA-B*27 có

ít tổn thương cột sống thắt lưng so với VCSDK và HLA-B*27 kèm với VKVN,

trong khi không có sự khác biệt giữa các bệnh nhân VCSDK và nhóm VKVN HLA-

B*27 dương tính. Kết hợp những phát hiện này ủng hộ quan điểm về vai trò chính

của gen HLA-B27 như là một yếu tố quyết định mức độ viêm xương trong Viêm

khớp trục tự phát, bao gồm cả VKVN. Những phát hiện này hoàn toàn trái ngược

với các nghiên cứu cắt ngang trước đây về VKVN trên cơ thể, trong đó phân tích

đơn biến không thể chứng minh mối tương quan giữa B*27 và các triệu chứng lâm

sàng như sự liên quan khớp trục, viêm điểm bám gân hoặc suy giảm chức năng

[36].

Tỉ lệ hiện mắc và tỉ lệ mắc bệnh này đã tăng lên trong những thập niên gần

đây ở nam giới và phụ nữ, nhưng sự gia tăng này đã được nhận thấy rõ hơn ở nam

giới hơn ở phụ nữ [45]. Lý do cho sự khác biệt về giới này không được biết đầy đủ;

Tuy nhiên, có thể giải thích là một biểu hiện khác biệt của các gen có nguy cơ giữa

các giới tính. Queiro et al. [11] gần đây đã so sánh cấu hình gen MHC giữa nam

giới và phụ nữ với VKVN, và HLA-B*27 đã được tìm thấy ở 36% nam giới (OR

7,3) và 27% phụ nữ (OR 4,8); So sánh bao gồm kiểm soát sức khoẻ phù hợp với

giới tính. Sự biểu hiện khác biệt này của B*27 giữa giới tính thậm chí còn rõ nét

hơn khi dân số nghiên cứu bị phân tầng theo tuổi khi bệnh khởi phát. Trong số

những bệnh nhân khởi phát bệnh trước 40 tuổi, 42% nam giới và 30% phụ nữ có

allele này. Hiệu quả giảm của HLA-*27 đã được nhìn thấy song song với sự gia

tăng tuổi khi khởi phát bệnh, và hiệu quả này đã được nhận thấy rõ hơn ở nam giới

hơn ở phụ nữ [46]. Trong một số nghiên cứu về bệnh học, nguy cơ liên quan đến

B*27 bị hạn chế chỉ đối với nam giới [10]. Do đó, B*27 có thể giúp giải thích nguy

cơ bệnh tật vì nó có liên quan đến sự khởi phát sớm của VKVN, và có thể giúp giải

thích tỷ lệ và tần suất xuất hiện của VKVN cao hơn ở nam giới, như được nhấn

mạnh trong các nghiên cứu dịch tễ học gần đây.

Mặc dù vai trò sinh lý của bệnh vảy nến B*27 đã được công nhận trong

nhiều thập kỷ và khẳng định gần đây nhất của GWAS, có vai trò bổ sung xác định

các đặc điểm đặc hiệu của bệnh được nhấn mạnh trong thời gian gần đây. Vì vậy,

các bệnh nhân VKVN biểu hiện allele này có khuynh hướng có khoảng thời gian

ngắn hơn giữa sự xuất hiện của bệnh da và các triệu chứng cơ xương khớp. Chúng

dễ bị viêm khớp cùng chậu, viêm điểm bám gân, viêm móng mắt và chúng thường

có xu hướng phát triển các tổn thương khớp ngoại vi và trục hơn thường xuyên hơn

theo thời gian. Hiện nay, HLA-C*06 và B*27 là các dấu sinh học quan trọng nhất

trong bệnh vảy nến bởi vì chúng tạo ra các đặc điểm đã được đánh dấu, cho phép

những khác biệt về kiểu hình ở cả hai quần thể. Sokolik và cs trong một nghiên cứu

mới đây cho rằng sự phối hợp HLA C02 và HLA E góp phần tạo ra đáp ứng miễn

dịch trong VKVN [47].

1.2.2.5.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam

Tại Việt Nam, Từ Tuyết Tâm [48], nghiên cứu cho thấy HLA-Cw06 liên

quan đến khởi phát sớm VN, có liên quan đến độ nặng của bệnh, và tiền sử gia đình

mắc VN, và ít có tổn thương móng nhóm bệnh nhân VN mà có HLA-Cw06 âm tính,

tuy nhiên nghiên cứu của tác giả chỉ thực hiện trên bệnh nhân VN thể thông thường.

1.3. Điều trị VKVN và Methotrexat trong điều trị VKVN

1.3.1. Chiến lƣợc điều trị VKVN

Hình 1.14. Sơ đồ tóm tắt hướng điều trị VKVN theo hội thấp khớp học Anh quốc-

ARC. Nguồn Fitzpatrick‟s Dermatology in general medicine [19].

1.3.2. Điều trị VKVN mức độ nhẹ

VKVN mức độ nhẹ: bao gồm tâm lý liệu pháp, giáo dục sức khỏe cho BN và

sử dụng thuốc. Chỉ có khoảng ½ trường hợp VKVN có diễn tiến nặng, còn phần lớn

mức độ nhẹ chỉ cần điều trị bằng các thuốc kháng viêm không steroids (nonsteroidal

anti-inflammatory drugs - NSAIDs) [49]. Khi chỉ có một vài khớp bị tổn thương thì

thường các bác sĩ chuyên khoa về khớp tiêm trực tiếp corticosteroids vào khớp. Mặc

dù cả NSAIDs và corticosteroids tiêm đều cải thiện các triệu chứng viêm khớp,

nhưng nếu không được điều trị có thể gây tổn thương cấu trúc của khớp.

1.3.3. Sử dụng thuốc chống viêm khớp để điều trị VKVN mức độ trung bình

và nặng (DMARDs)

VKVN mức độ trung bình và nặng cần phải điều trị bằng thuốc có hoạt lực

mạnh hơn so với NSAIDs và corticosteroids tiêm như là DMARDs, thật không may

các thử nghiệm lâm sàng còn ít, trên một số lượng bệnh nhân ít và cho thấy có hiệu

quả điều trị mức trung bình so với giả dược [49].

Methotrexat (MTX)

Dữ liệu từ 2 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát so với giả dược

cho thấy MTX có hiệu quả điều trị trong điều trị VKVN. Nghiên cứu đầu tiên được

thực hiện trên 21 bệnh nhân VKVN tiêm bắp MTX 3 liều liên tục cách nhau 10

ngày. Nghiên cứu cho kết quả là giảm độ căng, độ sưng của khớp và tốc máu lắng

[17]. Nghiên cứu thứ 2 cho bệnh nhân uống MTX 7,5 – 15 mg mỗi tuần và so sánh

với giả dược. Sau 12 tuần bệnh nhân được các bác sĩ đánh giá đáp ứng trên mức độ

hoạt động của viêm khớp cao hơn so với nhóm giả dược [50]. Mặc dù hiệu quả điều

trị không cao, nhưng MTX thường được sử dụng hơn các thuốc DMARDs vì MTX

có đáp ứng điều trị trên cả viêm khớp và tổn thương da, hơn nữa giá thành thấp.

Các DMARDs khác

Sulfasalazine trong một nghiên cứu mới đây trên 121 VKVN sau 36 tuần

điều trị cho thấy hiệu quả điều trị 58% PsARC so với 45% điều trị với giả dược đạt

được PsARC [51].

Leflunomide là thuốc ức chế chọn lọc tổng hợp prumidine, gây ức chế sự

hoạt hóa lympho bào T. Một nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng, sau 6

tháng điều trị thu được kết quả là ở nhóm VKVN 59% BN đạt được PsARC so với

nhóm giả dược chỉ có 30% BN đạt được PsARC. Các DMARDs khác như thuốc

kháng sốt rét tổng hợp, cyclosporine, vàng thì thường ít được sử dụng vì hiệu quả

điều trị của các thuốc này thấp hơn so với MTX, Sulfasalizine, Leflunomide [49].

Đối với VKVN có mức độ trung bình đến trầm trọng mà bệnh đang tiến triển

nặng hoặc bệnh có ảnh hưởng đến CLCS thì điều trị bằng MTX hoặc thuốc ức chế

TNF-α, hoặc phối hợp cả hai trong điều trị. Mặc dù MTX có hiệu quả điều trị thấp

hơn các DMARDs trong một số ít các nghiên cứu, để đánh giá sự khác biệt này rõ

ràng hơn cần có nhiều các nghiên cứu ngẫu nhiên so sánh để đánh giá chính xác

hơn. Nhiều loại thuốc điều trị VKVN cũng có ảnh hưởng đến VN, chẳng hạn nhiều

bác sĩ Da liễu tránh dùng corticosteroid trong điều trị VN vì có nguy cơ gây biến

chứng và bùng phát VN mủ hoặc đỏ da toàn thân xảy ra khi ngưng thuốc đột ngột.

Tuy nhiên, các BS chuyên khoa về khớp thì thường sử dụng corticoid đường toàn

thân ngắn ngày đến nhiều ngày với liều thấp từ 5 – 10 mg/ngày để điều trị VKVN

hơn so với các BS Da liễu, họ thường sử dụng corticosteroid trong điều trị các bệnh

da mãn tính. Khoảng 10 – 20% bệnh nhân được nghiên cứu điều trị với

Adalimumab, Etanercept, và Infliximab đã được điều trị bằng corticosteroid uống,

tác dụng phụ tối thiểu [52, 53]. Tình trạng da của bệnh nhân trở nên xấu khi sử dụng

NSAIDs đặc hiệu hay không đặc hiệu với Cyclo-oxygenase-2, với việc chuyển hóa

Acid Arachidonic theo con đường tạo ra Leucotriene được xem là giả thuyết gây ra

tình trạng trên. Ngược lại, các phương pháp điều trị bằng MTX và chất kháng TNF-

α thì hiệu quả điều trị cho tổn thương da và viêm khớp.

Trong vòng 10 năm qua, người ta ngày càng quan tâm hơn đến TNF-α, là

một cytokine gây viêm, có liên quan đến tổn thương viêm ở da và màng hoạt dịch,

và phân tử này là mục tiêu được hướng tới trong điều trị VKVN, các thuốc ức chế

phân tử TNF-α thấy có hiệu quả trong điều trị VKVN. Có 3 hoạt chất ức chế TNF-α

là Adalimumab, Etanercept, và Infliximab được FDA chấp nhận cho điều trị

VKVN.

Mặc dù chất đối kháng TNF-α đắc hơn rất nhiều so với DMARDs nhưng sẽ

tiết kiệm chi phí về sau và mang lại lợi ích lâu dài. Bao gồm giảm nhu cầu phẫu

thuật thay khớp, giảm nhu cầu về các dịch vụ y tế, điều dưỡng và điều trị, giảm nhu

cầu dùng nhiều thuốc cùng lúc, giảm nhu cầu về dịch vụ xã hội và nghề nghiệp, cải

thiện CLCS, triển vọng được cải thiện lực lượng lao động và tăng tuổi thọ [54].

1.3.4. Khuyến cáo chung cho bệnh nhân điều trị VKVN

Các bác sĩ Da liễu được khuyến khích xem xét chẩn đoán VKVN đồng thời

trên bệnh nhân VN, việc này sẽ được thực hiện qua mỗi lần thăm khám, tuy nhiên

đến hiện nay chưa có công cụ nhạy cảm và chuyên biệt nhằm giúp bác sĩ Da liễu

chẩn đoán bệnh. Sự phát triển công cụ như vậy hiện nay đang tiến hành, tầm soát

VKVN trên bệnh nhân VN về các dấu hiệu và triệu chứng của VK [55].

Trên thế giới, hiện đang có hai hướng dẫn điều trị viêm khớp vảy nến

(Psoriasis Arthritis – PsA), một được phát triển bởi Nhóm các nhà nghiên cứu và

đánh giá về VN và VKVN năm 2009 (Group for Re¬search and Assessment of

Psoriasis and Psoriatic Arthritis - GRAPPA) và hướng dẫn còn lại được phát triển

bởi Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 (European League

against Rheumatism - EULAR). Những hướng dẫn này hiện vẫn đang được tiếp tục

chỉnh sửa, cập nhật. Nhóm các thuốc chống viêm không steroid, glucocorticoid,

luôn ở vị trí khởi đầu trên các bản hướng dẫn, sau đó lần lượt đến các thuốc điều trị

bệnh khớp tổng hợp truyền thống và thuốc ức chế yếu tố hoại tử u. Những khuyến

cáo năm 2015 cũng hướng dẫn đối với các thuốc mới có cơ chế hoạt động khác như

Ustekinumab, Secukinumab và Apremilast.

Ustekinumab Kháng thể người đơn dòng ức chế receptor gắn với IL-12 và IL-23. Nghiên cứu ở phase 2 trong điều trị VKVN, có hiệu quả điều trị cao và dung

nạp tốt.

Secukinumab Kháng thể người đơn dòng ức chế receptor gắn với IL-17.

Nghiên cứu phase 3 trong điều trị VKVN, có hiệu quả điều trị cao và dung nạp tốt.

Apremilast là thuốc ức chế phosphodiesterase-4. Thuốc sinh học dạng uống

đầu tiên được FDA và EMA chấp thuận trong điều trị VKVN. Hiệu quả trung bình,

thuốc có hiệu quả điều trị cao đối với tổn thương khớp, da và viêm điểm bám gân.

Alefacept có chức năng của lympho bào người đầy đủ liên quan với kháng

nguyên-3/immunoglobulin G1 mà đích là ở lympho T nhớ. Nghiên cứu phase 3

[Alefacept +MTX] đạt ACR20 cao hơn so với [giả dược +MTX] ở tuần 24, đạt

PASI 50 cao hơn so với [giả dược +MTX] ở tuần 24 ở bn có BSA > 3%.

Hình 1.15. Sơ đồ quản lý VKVN theo khuyến cáo của EULAR 2015 [14]

1.3.5. Khuyến cáo chung cho VKVN điều trị bằng thuốc ức chế TNF-α

Thuốc ức chế TNF-α được sử dụng trên 10 năm nay trên toàn thế giới với

tính chất chống viêm được sử dụng trong bệnh Bowel và VKDT, trên thế giới có

hơn 1,5 triệu người đang được điều trị với thuốc ức chế TNF-α. Những năm gần

đây, chỉ định của hoạt chất này được mở rộng cho điều trị VN và VKVN.

Alefacept trong VKVN

Được chỉ định trong điều trị VN mảng mức độ trung bình và nặng, sử dụng

điều trị đường toàn thân hay quang liệu pháp, mặc dù hoạt chất này không được

FDA chấp thuận trong điều trị VKVN, nhưng được sử dụng trong nghiên cứu cho

một liệu pháp điều trị VKVN trong một thử nghiệm phase II phối hợp với MTX so

sánh với sử dụng MTX đơn thuần. Liều chuẩn Alefacept (15 mg) hoặc giả dược

được tiêm bắp mỗi tuần một lần trong 12 tuần kết hợp với Methotrexat, tiếp theo là

12 tuần quan sát, trong đó chỉ điều trị bằng Methotrexat tiếp theo với điểm kết thúc

chính là tỉ lệ bệnh nhân đạt đáp ứng ACR20 ở tuần 24 [56].

Trong tổng số 185 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên dùng Alefacept cộng với

Methotrexat (n = 123) hoặc giả dược cộng với Methotrexat (n = 62) (liều trung bình

Methotrexat 14 mg/tuần). Vào tuần 24, 54% bệnh nhân trong nhóm Alefacept cộng

Methotrexat đạt được phản ứng ACR20, so với 23% bệnh nhân dùng giả dược cộng

với nhóm Methotrexat (P < 0,001) [57]. Độ an toàn của bệnh nhân điều trị với

Alefacept cộng với Methotrexat trong thử nghiệm này cho thấy không có bất

thường gan nghiêm trọng hoặc các độc tính khác. Alefacept dự đoán sẽ làm giảm số

tế bào T CD4. Tuy nhiên, không có bệnh nhân nào ngưng Alefacept do số lượng tế

bào T CD4 thấp và không có sự liên quan nào giữa số tế bào T CD4 và tỉ lệ mắc

bệnh. Giảm các tế bào CD4 ở bệnh nhân điều trị với Alefacept cộng với

Methotrexat phù hợp với những kết quả được báo cáo trong các thử nghiệm lâm

sàng về liệu pháp đơn trị Alefacept ở bệnh nhân VN. Kết quả của thử nghiệm phase

II này cho thấy Alefacept kết hợp với Methotrexat có thể là một lựa chọn điều trị có

hiệu quả và được dung nạp tốt đối với một số bệnh nhân VKVN. Các nghiên cứu

sâu hơn được đảm bảo để xác nhận những phát hiện này.

1.3.6. Methotrexat trong điều trị VKVN

1.3.6.1. Tổng quan về Methotrexat

1.3.6.1.1. Cấu trúc phân tử

MTX có tên khoa học là 4-amino-N10 metyl pteroylglutamic acid

MTX có cấu trúc phân tử tương tự như acid folic (chỉ khác ở 2 vị trí: nhóm amino ở vị trí C số 4 thay thế nhóm hydroxyl, nhóm metyl ở vị trí N10 thay thế cho

nguyên tử H).

1.3.6.1.2. Cơ chế tác dụng

Tác dụng lên tổng hợp DNA

MTX cạnh tranh và gắn với men dihydrofolate reductase (DHFR) trong vòng

1 giờ với lực gắn mạnh hơn so với acid folic, ngăn chặn chuyển hóa dihydrofolate

→ tetrahydrofolate, đây là một chất cần thiết tổng hợp thymidylate và purine,

những thành phần cần thiết cho tổng hợp DNA và RNA.

MTX còn cạnh tranh với emzym Thymidylate synthetase trong vòng 24 giờ

sau uống → làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho sự tổng hợp RNA và DNA

trong pha S của chu kỳ tế bào → sinh tổng hợp DNA bị ức chế và gián phân bị

ngừng lại. Các mô tăng sinh mạnh như tế bào ác tính phân chia nhanh, tủy xương, tế

bào thai nhi, biểu mô da, biểu mô miệng và niêm mạc ruột là những tế bào nhạy

cảm nhất với MTX.

Tác dụng ức chế dihydrofolate reductase của MTX có thể hồi phục bởi

Leucovorin calcium (folinic acid, yếu tố citrovorum) hoặc Thymidin → độc tính

của MTX lên hệ máu có thể điều trị với acid folinic liều cao.

Tác dụng lên tế bào T

Cơ chế tác dụng của MTX trong bệnh VN trước đây được cho là do MTX ức

chế sự tăng sinh của tế bào sừng. Tuy nhiên, Jefes và cộng sự đã chứng minh hiệu

quả ức chế tế bào T của MTX cao gấp 1000 lần so với tác dụng trên tế bào sừng.

MTX là chất ức chế miễn dịch, không chỉ ức chế tăng sinh tế bào T mà còn ức chế

sự di chuyển của tế bào T đến các mô.

Ức chế miễn dịch

MTX ức chế tổng hợp DNA của các tế bào tham gia miễn dịch, nên ức chế

đáp ứng kháng thể nguyên phát và thứ phát.

Tác dụng kháng viêm

MTX còn có tác dụng chống viêm thông qua chất trung gian là Adenosine.

MTX ức chế men AICAR (một chất xúc tác giai đoạn cuối cùng tổng hợp purin) →

AICAR không bị ức chế → tăng Adenosin.

1.3.6.1.3. Chống chỉ định

Bảng 1.4. Chống chỉ định của MTX [58]

CCĐ tuyệt đối CCĐ tƣơng đối

Có thai RL chức năng thận (có thể giảm liều)

Cho con bú Bệnh về máu (có thể giảm liều)

Bệnh gan/RL chức năng gan

BN không tin cậy được

Nghiện rượu

ĐTĐ ± béo phì

Đang nhiễm trùng ± nhiễm trùng hoạt động tiềm ẩn (lao)

HIV

Nam/nữ có ý định có con

> 70 tuổi

1.3.6.2. Liều dùng và cách sử dụng

Liều cao MTX được dùng trong ung thư có tác dụng gây độc tế bào (100 - 200 mg/m2/tuần). Tuy nhiên, liều thấp hơn (7,5 mg – 25 mg/tuần) lại có tác dụng

điều hòa miễn dịch. Trong bệnh da, MTX dùng với liều dưới 30 mg/tuần, và thường

là dùng dưới 17,5mg/tuần.

Liều duy nhất mỗi tuần hoặc chia 3 lần liên tục cách nhau 12h mỗi tuần.

Hiệu quả như nhau nhưng liều chia nhỏ giúp giảm tác dụng phụ đường tiêu hóa.

Liều bắt đầu kinh điển 7,5 – 10 mg/tuần. Tùy mức độ nặng, tổng trạng, BMI.

Một số tác giả khởi đầu liều cao 15mg/tuần.

Tăng liều 2,5 – 5 mg/4-8 tuần cho đến khi khống chế được bệnh và không

gây độc cơ thể.

Khi bệnh ổn định, giảm liều dần dần mỗi 2,5mg đến khi giai đoạn hoạt động

bệnh chỉ tăng lên nhẹ.

Theo Bangert C.A trong điều trị các bệnh da liễu dùng liều thấp 10 -

25mg/tuần đã đạt hiệu quả, thông thường nhiều bệnh nhân đáp ứng với liều 15

mg/tuần.

Liều duy nhất 36 giờ/tuần tác dụng độc hại ít hơn là một tổng liều như vậy

được sử dụng thành các liều hàng ngày trong thời gian từ 5 - 7 ngày.

- Nếu BN không đáp ứng ở liều 20 - 25mg/tuần xem xét thay đổi thuốc khác.

- VN dai dẳng: kết hợp MTX với liệu pháp ánh sáng UVB, PUVA, cyclosporine,

retinoid uống, thuốc sinh học phân tử khác.

1.3.6.3. Tác dụng phụ

Dạ dày - ruột

Khoảng 10 - 30% bệnh nhân sử dụng MTX đường uống sẽ có rối loạn tiêu

hóa và chủ yếu liên quan đến liều (liều càng cao thì tác dụng phụ này càng nhiều).

Bệnh nhân sẽ dễ bị buồn nôn, nôn, chán ăn.

Gan

- MTX gây tăng men gan, nặng hơn là xơ hóa gan và cuối cùng là xơ gan.

- MTX gây xơ gan mà không tăng men gan cũng đã được ghi nhận.

- Xơ gan phụ thuộc vào thời gian dùng thuốc, liều tích lũy, tuổi và yếu tố nguy cơ

gây độc cho gan.

- Nguy cơ bệnh gan thấp hơn ở những bệnh nhân tích lũy < 1,5g.

- Bệnh nhân có yếu tố nguy cơ gây độc gan: nghiện rượu, bất thường chức năng

gan kéo dài, tiền sử bệnh gan (bao gồm VGSV B, C), tiền sử gia đình bệnh gan

di truyền, ĐTĐ, béo phì, tăng lipid máu, tiền sử phơi nhiễm các tác nhân gây

độc gan, thiếu folate.

- Giảm liều hoặc dùng cách quãng nếu men gan tăng 2 - 3 lần bình thường (được

XN ít nhất 5-6 ngày sau liều dùng cuối cùng).

- Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xơ gan do MTX là sinh thiết gan qua da. Thủ

thuật không gây nhiều nguy cơ, xuất huyết nhẹ 1/1000 trường hợp, tử vong

1/10000.

Huyết học

- Gây ức chế tủy cấp tính: biểu hiện thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu hoặc

giảm 3 dòng. Xét nghiệm CTM khi thấy dung tích HC giảm nhẹ → nguy cơ ức

chế tủy phải theo dõi sát.

- Số lượng BC, TC giảm một cách có ý nghĩa thì tạm thời giảm liều hoặc ngưng điều trị MTX. Khi BC < 3500 tế bào/mm3 hoặc tiểu cầu < 100 000 tế bào/mm3

thì nên ngừng MTX. Có thể điều trị tiếp sau 2-3 tuần.

Da và niêm mạc

- Loét miệng, viêm dạ dày nên chú ý.

- Ở những bệnh nhân VN điều trị MTX có loét các mảng VN nhanh chóng gợi ý

tình trạng nhiễm độc [59].

- Rụng tóc nhẹ cũng được ghi nhận.

- Các biểu hiện khác: hồng ban lòng bàn tay - bàn chân, hoại tử thượng bì, viêm

mạch.

Nguy cơ sinh ung

- Liều thấp MTX không có nguy cơ gây ung thư. Một nghiên cứu cho thấy có sự

gia tăng nhẹ lymphoma ở bệnh nhân bị VN, mà MTX vẫn còn bị nghi ngờ.

Nguy cơ đột biến và sinh quái thai

- Việc mang thai có thể thực hiện sau khi đã ngưng thuốc. Tuy nhiên, ở nam giới

nên đợi sau 3 tháng ngưng thuốc trước khi muốn có con, còn phụ nữ thì nên đợi

sau khi hoàn tất 1 chu kỳ kinh nguyệt.

Phổi: Viêm phổi cấp và xơ phổi đã được báo cáo ở những trường hợp VN, mặc dù

những tác dụng phụ này thường thấy ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp hơn.

1.3.6.4. Bổ sung acid folic (folate) và acid folinic

Folate: Bổ sung folate 1-5 mg/ngày có thể làm giảm buồn nôn, nôn, viêm dạ

dày, loét miệng, giảm tăng men gan và ức chế tủy xương (mức độ nhẹ) [60].

1.3.6.5. Tƣơng tác thuốc

Cần tránh tất cả các thuốc làm tăng độc tính MTX:

- Một trong những thuốc thường gặp nhất là TMP-SMZ và NSAIDs như là:

salicylates, naproxen, ibuprofen, indomethacin.

- Một số kháng sinh như penicillin, sulfonamides, ciprofloxacin, tetracyclines.

- Thuốc lợi tiểu, an thần, colchicine, phenytoin, dapson.

1.3.7. Các nghiên cứu về Methotrexat trong điều trị VKVN

1.3.7.1. Các nghiên cứu trên Thế giới

Methotrexat (MTX) là loại thuốc thường được sử dụng nhất trong thực hành

lâm sàng, mặc dù có ít các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên và dữ liệu sẵn cho thấy

hiệu quả của MTX trong điều trị VKVN [61], [50]. Các nghiên cứu sau đây minh

họa các dữ liệu về hiệu quả điều trị của MTX trong VKVN.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh MTX với giả dược ở 221 bệnh nhân

VKVN, kết quả được mô tả là MTX có tác dụng điều trị khi được đánh giá bằng

hiệu quả điều trị của thuốc bằng các thang điểm đánh giá (PsARC, ACR20, hoặc

DAS28) tại thời điểm 3 hoặc 6 tháng. Bệnh nhân và bác sĩ đánh giá kết quả dựa trên

thang điểm đánh giá toàn bộ, hoặc thang điểm đánh giá về da đã thấy thuốc có hiệu

quả điều trị có ý nghĩa thống kê ở thời điểm 6 tháng điều trị. Hạn chế của thử

nghiệm này là việc sử dụng MTX ở liều thấp (15 mg/tuần dùng đường uống) so với

liều tối đa thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng (lên đến 20 đến

25 mg/tuần, sử dụng đường tiêm thuốc), một tỉ lệ bỏ điều trị cao ở cả hai nhóm, và

số lượng ít của các khớp liên quan. Nghiên cứu sâu hơn đã được đưa ra nhằm xác

định xem với liều cao hơn của MTX nhằm đánh giá hiệu quả điều trị.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên ở 115 bệnh nhân với VKVN đã so sánh hiệu quả

của MTX kết hợp với infliximab với chỉ điều trị bằng MTX đơn [62]. Ở tuần 16, ít

nhất 20% cải thiện đáng kể đã được tìm thấy thường xuyên hơn ở những bệnh nhân

điều trị bằng MTX phối hợp với infliximab (phản ứng ACR20 trong 86 so với

67%). Chỉ số PASI giảm được 75%, giảm rõ rệt nhất ở những bệnh nhân có chỉ số

PASI lúc đầu là 2,5 hoặc cao hơn, trên những bệnh nhân điều trị bằng infliximab

phối hợp MTX (97 so với 54%). Các kết quả với cả hai phác đồ phối hợp và MTX

đơn trị liệu là rất ấn tượng, nhưng cần được giải thích một cách thận trọng vì nghiên

cứu này thiếu nhóm giả dược để so sánh, đáp ứng da với MTX vượt xa những báo

cáo trước đây trong một thử nghiệm so sánh với giả dược của MTX ở bệnh vảy nến

(PASI 75 là 36%) [57].

Đánh giá hiệu quả của liều tối thiểu MTX đã được đề xuất trong một thử

nghiệm mới đây, ở 37 bệnh nhân VKVN được phân nhóm ngẫu nhiên hoặc MTX

(7,5 - 15 mg/tuần) hoặc giả dược. Đánh giá của bác sĩ ghi nhận được là MTX tác

động đến cải thiện tình trạng viêm khớp sau 12 tuần điều trị. Tuy nhiên, sự khác

biệt không có ý nghĩa được ghi nhận về số lượng khớp sưng và khớp căng. Mặc dù

có một số ít các thử nghiệm ngẫu nhiên của MTX trong điều trị VKVN, thử nghiệm

này có một số hạn chế, trong đó có sử dụng MTX với liều tương đối thấp so với

thực tế lâm sàng thông thường và không đủ mạnh do mẫu nghiên cứu rất nhỏ.

Một trong những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn chứng minh lợi ích của

MTX trong VKVN khi so sánh hiệu quả và tình trạng ổn định khi điều trị bằng

MTX (liều trung bình tại sáu tháng 14 mg/tuần) ở 430 bệnh nhân với VKVN và

1218 bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp (VKDT) tại Na Uy của những bệnh nhân bị

viêm khớp bắt đầu một DMARDs và không sử dụng DMARDs [56]. Sau sáu tháng,

sự cải thiện trong DAS28 được nhìn thấy ở cả hai nhóm, mặc dù mức giảm ít hơn

đáng kể ở những bệnh nhân với VKVN (-1,13 so với -1,38). Mức độ cải thiện được

thấy trong cả hai nhóm về tốc độ hồng cầu lắng, protein C-reactive, và điểm số đánh

giá của toàn bộ bác sĩ. Sau hai năm, một tỷ lệ tương tự của bệnh nhân với VKVN và

VKDT điều trị MTX (65% và 66%, tương ứng). Một nghiên cứu quan sát ở 59 bệnh

nhân được điều trị bằng MTX trong ít nhất hai năm từ năm 1994 đến năm 2004 đã

xác định một số yếu tố liên quan đến khả năng đáp ứng với thuốc bằng cách so sánh

những bệnh nhân này với một nhóm đối chứng giữa những năm 1978 và 1993

[35]. Trong khoảng thời gian theo dõi bởi hai nghiên cứu, những thay đổi xảy ra

trong thuốc đã được sử dụng trên lâm sàng, tạo điều kiện cho phân tích này. Các

nhóm đối chứng trước đây đã được đánh giá trong một nghiên cứu bệnh chứng lồng

nhau [63]. Nghiên cứu trước đây, trong đó bao gồm 24 bệnh nhân được MTX trong

hai năm và nhóm chứng bắt cặp, cho thấy không có lợi ích tại hai năm về tiến triển

lâm sàng hoặc X quang. Nghiên cứu này bị giới hạn bởi cỡ mẫu nhỏ. Trong nhóm

điều trị gần đây, đã có một tỷ lệ đáp ứng điều trị cao hơn (68% so với 47% bệnh

nhân giảm trên 40% số khớp bị tổn thương và tỉ lệ giảm trên chụp X quang hơn hai

năm quan sát (tăng 1,5 so với 2,3 đánh giá theo chỉ số Steinbrocker cải tiến). Bệnh

nhân trong nhóm điều trị gần đây đã nhận được liều MTX cao hơn (liều trung bình

16,2 so với 10,8 mg / tuần) và đã có một thời gian bệnh ngắn hơn tại thời điểm bắt

đầu điều trị (8 so với 11,5 năm).

Uống MTX có lợi thế ở chỗ thuốc chỉ được dùng mỗi tuần một lần, với liều

khác nhau 7,5 - 25 mg như một liều duy nhất hay chia thành ba liều trong vòng một

khoảng thời gian 24 giờ. Với liều lượng chính xác, đáp ứng bắt đầu trong vòng 4 - 6

tuần. Nghiên cứu này chỉ ra rằng, ở liều trên 15 mg mỗi tuần, hấp thụ bằng uống là

không thể đoán trước, và đường tiêm cần được xem xét [64].

Bệnh nhân điều trị với liều cao hơn 17,5 mg/tuần của MTX nên được chuyển

sang tiêm. Tiêm dưới da có thể có lợi hơn so với đường tiêm bắp. MTX đường tiêm

có thể được đẩy lên 25 đến 30 mg/tuần. Axit folic thường được chỉ định một ngày

sau khi điều trị MTX. Tần số dao động từ liều một lần mỗi tuần đến sáu ngày một

tuần. Không có thử nghiệm ngẫu nhiên để xác định liều tối ưu. Bệnh nhân không

uống được axit folic có thể được cho uống axit folinic 5 mg một ngày sau khi MTX.

Những bệnh nhân không đáp ứng với MTX 25 mg/tuần trong thời gian 6 đến

8 tuần không có khả năng đáp ứng với điều trị kéo dài hơn. Mặt khác, ngưng MTX

trong phản ứng thường gắn liền với hiện tượng bùng phát bệnh nghiêm trọng của cả

da và bệnh khớp. Chúng tôi thấy rằng những bệnh nhân muốn ngừng MTX nên

giảm liều từ từ rồi ngưng thuốc.

1.3.7.2. Các nghiên cứu ở Việt Nam

Đã có một số cơ sở điều trị VKVN bằng MTX nhưng chưa có tổng hợp công

bố.

Chƣơng 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng và chất liệu nghiên cứu

2.1.1. Đối tƣợng nghiên cứu

42 bệnh nhân VKVN được chẩn đoán xác định và điều trị tại Bệnh viện Da

liễu Tp Hồ Chí Minh.

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKVN

Tiêu chuẩn CASPAR sửa đổi (2006) [65]

Chẩn đoán VKVN khi có bệnh lý viêm khớp rõ ràng kèm theo có ít nhất 3

điểm trong các đặc điểm sau (độ đặc hiệu 98,7%; độ nhạy 91,4%):

- Tiêu chuẩn 1: Hiện tại có bệnh vảy nến (được tính 2 điểm, các đặc trưng khác

được tính 1 điểm)

o Tiền sử bệnh vảy nến (không tính nếu hiện tại có vảy nến).

o Tiền sử gia đình bị vảy nến (không tính nếu bệnh nhân hiện tại hoặc tiền

sử có vảy nến).

- Tiêu chuẩn 2: Hiện tại hoặc tiền sử có sưng ngón tay, ngón chân hình khúc dồi.

- Tiêu chuẩn 3: Hình ảnh tạo xương mới cạnh khớp.

- Tiêu chuẩn 4: Yếu tố dạng thấp âm tính.

- Tiêu chuẩn 5: Tổn thương loạn dưỡng móng điển hình của bệnh vảy nến: lõm

móng, tăng sừng hóa, bong móng.

Mục tiêu 1: Khảo sát yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh

VKVN:

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: 42 bệnh nhân VKVN được chẩn đoán VKVN theo tiêu

chuẩn CASPAR sửa đổi tại Bệnh viện Da liễu TP Hồ Chí Minh, đồng ý hợp tác

nghiên cứu.

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Viêm khớp dạng thấp

- Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp phản ứng và hội chứng Reiter

- Viêm khớp gút

- Tổn thương da trong bệnh lý khác, không phải do vảy nến

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

Mục tiêu 2: Xác định tỉ lệ HLA-B27, Cw06, DR7 và mối liên quan đến lâm

sàng bệnh VKVN:

Nhóm bệnh gồm 40 bệnh nhân VKVN có kết quả xét nghiệm kháng nguyên

HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 (do có 2 mẫu không thực hiện được xét nghiệm

do mẫu không đảm bảo chất lượng – phụ lục 7), đồng ý hợp tác nghiên cứu.

Nhóm chứng 1: 37 bệnh nhân vảy nến thể mảng (VNM) đến khám tại Bệnh viện

Da liễu TP Hồ Chí Minh, có các yếu tố tương đồng về tuổi và giới.

Nhóm chứng 2: 33 Bệnh nhân đến khám tại Bệnh viên Da liễu TP Hồ Chí Minh,

không bị các bệnh về khớp và vảy nến, có các yếu tố tương đồng về tuổi và giới.

Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả điều trị của MTX trong vảy nến thể khớp:

Gồm 37 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh nhân và tiêu chuẩn chọn

bệnh và tiêu chuẩn loại trừ từ 42 bệnh nhân được chẩn đoán xác định VKVN đưa

vào điều trị.

Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: Bệnh nhân được chẩn đoán VKVN theo tiêu chuẩn

CASPAR sửa đổi (2006)

- Viêm khớp mức độ trung bình, nặng, hoặc viêm khớp mức độ nhẹ kèm theo

yếu tố tiên lượng xấu (Yếu tố tiên lượng xấu: > 5 khớp bị tổn thương, tổn

thương trên X quang, phản ứng viêm nặng, tổn thương ngoài khớp, đặc biệt

là viêm ngón);

- Ngưng thuốc NSAID (thuốc kháng viêm không steroid) trước đó 2 tuần;

- Ngưng các thuốc DMARD (thuốc chống thấp khớp làm chuyển đổi bệnh)

trước đó 1 tháng;

- Bệnh nhân đồng ý hợp tác nghiên cứu, đảm bảo dùng thuốc đúng hướng dẫn

và đủ liều.

Tiêu chuẩn loại trừ:

- Viêm khớp khác

- Điều trị corticoid đường uống trong vòng 3 tháng qua

- Mắc các bệnh nội khoa khác về gan, thận, bệnh tim, lao phổi…

- Phụ nữ có thai hoặc cho con bú

- Phụ nữ và nam giới có ý định sinh con trong 1 - 3 tháng tới

- Xét nghiệm công thức máu hoặc chức năng gan bất thường

- Các chống chỉ định khác của điều trị MTX

2.1.2. Vật liệu nghiên cứu

Thuốc

- MTX: tên biệt dược Unitrexate hàm lượng 2,5 mg/1 viên. Được sản xuất

bởi Korea United Pharm .Inc. Và được phân phối bởi Công ty TNHH Dược

phẩm Song Việt. Lô thuốc E736615, hạn sử dụng tháng 04/2019.

- Axit folic: tên biệt dược Folacid hàm lượng 5 mg/1 viên. Được sản xuất và

phân phối bởi Công ty Cổ phần Dược phẩm Dược liệu Pharmadic

(http://www.pharmedic.com.vn/vn/folacid.html). Lô thuốc 0080716,

0090716 hạn sử dụng tháng 7/2019.

Các sinh phẩm cần cho xét nghiệm HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7

- Tách chiết DNA toàn phần bằng bộ thuốc thử QIAamp DNA Mini Kit® (có

nguồn gốc từ hãng QIAGEN, xuất xứ từ Đức (GERMANY)), phân phối trực

tiếp thông qua công ty GETZ BROS. & CO., (vietnam) LTD.

https://www.qiagen.com/us/shop/sample-technologies/dna/genomic-

dna/qiaamp-dna-mini-kit/#orderinginformation

- Tinh sạch sản phẩm PCR bằng Illustra ExoProStar kit của hãng GE

healthcare Lifesciene có xuất xứ từ nước Anh (ENGLAND): link sản phẩm:

https://www.gelifesciences.com/shop/molecular-biology/pcr-and-

amplification/gel-extraction-and-clean-up/illustra-exoprostar-1-step-p-

00261?current=US77701.

Máy móc xét nghiệm kháng nguyên HLA

Hình 2.1. Máy PCR Bio-rad, Máy Simpli Amp Thermo Cycler (ABI

Applied Biosystem). Nguồn: phòng xét nghiệm công ty Nam Khoa Biotek

Hình 2.2. Giải trình tự ADN trên máy: 3130xl Genetic Analyser. Nguồn:

phòng xét nghiệm công ty Nam Khoa Biotek

2.1.3. Nhân lực

- NCS và 2 Bác sĩ đang học chuyên khoa 1 năm cuối.

- NCS thì khám và điều trị.

- 2 cộng tác viên được tập huấn kỹ về cách hỏi bệnh sử và thu thập dữ liệu

theo phiếu thu thập thông tin.

- Tiến hành thử bảng câu hỏi, sau đó được chỉnh sửa lại cho phù hợp với ngôn

ngữ của đa số bệnh nhân.

- Các cộng tác viên này được đánh giá độc lập không biết bệnh nhân có đang

điều trị MTX hay không.

2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

- Mục tiêu 1: Khảo sát yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh

VKVN: Tiến cứu, mô tả cắt ngang.

- Mục tiêu 2: Xác định tỉ lệ HLA-B27, Cw06, DR7 và mối liên quan đến lâm

sàng bệnh VKVN: Tiến cứu, phân tích cắt ngang.

- Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả điều trị của MTX trong vảy nến thể khớp:

Tiến cứu, thử nghiệm lâm sàng tự so sánh trước sau.

2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu

- Mục tiêu 1: Khảo sát yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh

VKVN: 42 bệnh nhân VKVN

- Mục tiêu 2: Xác định tỉ lệ HLA-B27, Cw06, DR7 và mối liên quan đến lâm

sàng bệnh VKVN: Mẫu thuận tiện

o Nhóm bệnh: 40 bệnh nhân VKVN

o Nhóm chứng 1: 37 bệnh nhân VNM

o Nhóm chứng 2: 33 người khám bệnh da mắc bệnh vảy nến, các bệnh

về khớp và các bệnh tự miễn khác

- Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả điều trị của MTX trong VKVN: 37 bệnh nhân

VKVN

2.3. Các kỹ thuật và tiêu chuẩn sử dụng trong nghiên cứu

2.3.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến thể khớp

Tiêu chuẩn CASPAR sửa đổi (2006)

2.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ nặng của vảy nến da (phụ lục 2)

Dựa vào thang điểm PASI (Psoriasis Aera & Severity Index)

Để xác định độ nặng của bệnh, một số tác giả đề nghị áp dụng “quy tắc số 10”:

PASI < 10  Mức độ nhẹ

PASI 10 – 20  Mức độ trung bình

PASI > 20  Mức độ nặng

2.3.3. Tiêu chuẩn DAS28 [55]

Đánh giá mức độ hoạt động của VK theo chỉ số DAS28 (Disease Activity

Score), công thức tính DAS28 như sau:

DAS 28 = 0,56(√ ) + 0,28(√ ) + 0,70 (LnESR) +

0,014VAS.[66]

- Visual Analog Scale (VAS) 100 mm: thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân

100 mm (do bệnh nhân tự đánh giá). Thang này được đánh giá từ „không đau‟

tương ứng vơi 0 mm và đến đau “không chịu nổi” tương ứng với 100 mm trên

thang nhận biết đau 100 mm. Sau khi giải thích, Bác sĩ hỏi người bệnh “Xin

đánh dấu bằng một vạch dọc (I) trên thang để chỉ rõ mức đau nhiều nhất của

ông/bà hôm nay do VKVN”

Hình 2.3. Thang tự đánh giá đau của bệnh nhân (VAS 100 mm)

Bảng 2.1. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh theo EULAR (Tiêu chuẩn

đáp ứng EULAR dựa trên điểm số DAS28 phối hợp với sự cải thiện DAS28)

Viêm khớp DAS28

- Nặng - Trung bình - Nhẹ - Lui bệnh - > 5,1 - 3,2 – 5,1 - 2,6 < 3,2 - < 2,6

2.3.4. Kỹ thuật xét nghiệm

Mẫu nghiên cứu sau khi thu nhận được thực hiện phân tích tại phòng xét

nghiệm Công ty TNHH Thương Mại và Dịch vụ Nam Khoa.

Địa chỉ: 793/58 Trần Xuân Soạn, Phường Tân Hưng, quận 7, Thành phố Hồ

Chí Minh, Việt Nam.

Nguồn lực: TS. Phạm Hùng Vân và cộng sự thực hiện

2.3.4.1. Qui trình kỹ thuật phân tích mẫu nghiên cứu:

Mẫu nghiên cứu

Tách chiết DNA tổng số

Khuếch đại gen đặc hiệu tương ứng cho các trình tự allen HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DRb7

Mẫu âm tính Điện di phát hiện sản phẩm khuếch đại

Ghi nhận kết quả xác định allen HLA tương ứng với sản phẩm khuếch đại đã biết trước

Sơ đồ 2.1. Qui trình kỹ thuật phát hiện mẫu dương tính với HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7

2.3.4.2. Qui trình kĩ thuật kiểm tra serotype HLA-B và HLA-C bằng kỹ thuật

giải trình tự

Sơ đồ 2.2. Qui trình kỹ thuật kiểm tra serotype HLA-B và HLA-C

bằng kỹ thuật giải trình tự

2.3.4.3. Quy trình kỹ thuật phát hiện HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DRb7

bằng kỹ thuật Sequence Specific Primer-Polymerase Chain Reaction

(SSP-PCR)

Quy trình được thực hiện trong buồng hút vô trùng, tránh tạp nhiễm. Các thao tác

thực hiện theo hướng dẫn của nhà sản xuất.

Tách chiết DNA:

 Hút 200 µl huyết tương cho vào tube eppendorff sạch. Bổ sung 20 µl

Proteinase K. Ủ ở 56oC trong 15‟.

 Thêm 200 µl Buffer AL, vortex đều. Ủ 56oC trong 10‟.

 Load toàn bộ dịch mẫu vào Cột (Collection Column), ủ 1‟ ở nhiệt độ phòng

để các DNA bắt lại trên màng Silica. Ly tâm trong 1‟ ở tốc độ 8000 rpm.

 Chuyển cột qua Collection tube mới, bổ sung vào cột 500 µl Buffer AW1.

Ly tâm ở tốc độ 8000 rpm trong 1‟.

 Chuyển cột qua Collection tube mới, bổ sung vào cột 500 µl Buffer AW2.

Ly tâm ở tốc độ 8000 rpm trong 1‟.

 Chuyển cột qua Collection tube mới, ly tâm ở 13000 rpm trong 3‟ để làm

khô hoàn toàn màng silica. Tiếp tục chuyển cột qua Elution tube mới. Thêm

vào cột 100 µl Buffer AE (Elution Buffer). Ủ ở nhiệt độ phòng trong 1‟ để

thu DNA.

 Ly tâm trong 2‟ ở tốc độ 13000 rpm để thu hồi dịch ly trích.

Kiểm tra nồng độ DNA ly trích: dịch DNA thu được thực hiện kiểm tra nồng độ và

độ tinh sạch bằng thiết bị Eppendorf BioPhotometer ở bước sóng 260nm/280nm.

Thực hiện SSP-PCR phát hiện HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DRb7:

 Với mỗi mẫu tách chiết DNA từ mẫu thử, sử dụng 5 µl dịch ly trích DNA bổ

sung vào HLA-SSP PCR mix tương ứng cho HLA-B27, HLA-Cw06 và

HLA-DRb7.

 Sau khi đã cho tách chiết DNA của mẫu thử vào các tube PCR mix, ly tâm

lắng bọt trong 5 giây trước khi cho vào buồng ủ của máy PCR.

 Chạy chương trình chu kỳ nhiệt HLA SSP PCR như sau:

o 1 chu kỳ: 95oC - 15 phút

o 40 chu kỳ 95oC – 30 giây, 60oC - 30 giây, 72oC - 1 phút

o 1 chu kỳ 72oC - 10 phút

Kiểm tra HLA DNA trong sản phẩm phản ứng PCR bằng điện di trên thạch

agarose:

 Chuẩn bị gel agarose 2%: cho 4g agarose vào 200 ml dung dịch đệm TBE

0,5X. Đun trong lò vi sóng cho agarose tan hoàn toàn. Để nguội xuống khoảng 50oC rồi đổ dung dịch agarose vào khuôn gel đã cài sẵn lược. Sau

khoảng 1h, khi gel đã đông, gỡ lược và đặt bản gel vào bể điện di. Đổ đệm

TBE 0,5X vào bể để dung dịch ngập cách mặt gel từ 1 - 2 mm.

 Tra mẫu DNA: Lấy 5 µl sản phẩm PCR pha trong 3 µl đệm tra mẫu 5X và

tra vào các giếng nhỏ trong gel. Tra 15 µl DNA marker thang 100 bp vào 1

giếng trên gel để làm chỉ thị phân tử.

 Chạy điện di ở hiệu điện thế 135 V, trong khoảng 25 phút. DNA di chuyển từ

cực âm đến cực dương. Quan sát sự di chuyển của màu Bromophenol Blue

để biết khi nào cần dừng điện di. Bromophenol Blue đã hòa tan Gelred (tỉ lệ

100:1).

 Sau đó lấy bản gel ra tráng nước rồi quan sát và chụp ảnh dưới ánh sáng tia

tử ngoại.

Hình 2.4. Phát hiện HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7 bằng kỹ thuật Sequence

Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR). Nguồn: phòng xét nghiệm

công ty Nam Khoa Biotek

Giải thích: A. Thang điểm ADN, B. Nhóm chứng nội, C. HLA-B27(+) với 150bps,

D. HLA-DR7(+) với 231bps, E. HLA-Cw06(+) với 297 bps

2.3.4.4. Quy trình kỹ thuật xác định serotype HLA-B và HLA-C bằng kỹ thuật

giải trình tự

Quy trình được thực hiện trong buồng hút vô trùng, tránh tạp nhiễm. Các

thao tác thực hiện theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Thực hành trên mẫu thử dương

tính với HLA-B27 và HLA-Cw06 (đã xác định bằng kỹ thuật SSP-PCR) cũng như

một số mẫu âm tính nhằm kiểm tra tính chính xác của thí nghiệm.

Tách chiết DNA: Thực hành theo hướng dẫn của nhà sản xuất tương ứng với bộ

QIAamp Mini Kit.

Kiểm tra nồng độ DNA ly trích: dịch DNA thu được thực hiện kiểm tra nồng độ và

độ tinh sạch bằng thiết bị Eppendorf BioPhotometer ở bước sóng 260nm/280nm.

Thực hiện PCR khuếch đại đặc hiệu gen HLA-B và HLA-C:

 Với mỗi mẫu tách chiết DNA từ mẫu thử, sử dụng 5 µl dịch ly trích DNA bổ

sung vào HLA-C và HLA-B PCR mix.

 Sau khi đã cho tách chiết DNA của mẫu thử vào các tube PCR mix, ly tâm

lắng bọt trong 5 giây trước khi cho vào buồng ủ của máy PCR.

 Chạy chương trình chu kỳ nhiệt HLA SSP PCR như sau:

o 1 chu kỳ: 95oC - 12 phút

o 20 chu kỳ 95oC – 30 giây, 65oC - 45 giây, 72oC - 45 giây

o 15 chu kỳ 95oC – 30 giây, 60oC - 45 giây, 72oC - 45 giây

o 10 chu kỳ 95oC – 30 giây, 55oC - 45 giây, 72oC - 45 giây

o 1 chu kỳ 72oC - 10 phút

Kiểm tra HLA DNA trong sản phẩm phản ứng PCR bằng điện di trên thạch

agarose:

 Chuẩn bị gel agarose 2%: cho 4g agarose vào 200 ml dung dịch đệm TBE

0,5X. Đun trong lò vi sóng cho agarose tan hoàn toàn. Để nguội xuống khoảng 50oC rồi đổ dung dịch agarose vào khuôn gel đã cài sẵn lược. Sau

khoảng 1h, khi gel đã đông, gỡ lược và đặt bản gel vào bể điện di. Đổ đệm

TBE 0,5X vào bể để dung dịch ngập cách mặt gel từ 1-2 mm.

 Tra mẫu DNA: Lấy 5 µl sản phẩm PCR pha trong 3 µl đệm tra mẫu 5X và

tra vào các giếng nhỏ trong gel. Tra 15 µl DNA marker thang 100 bp vào 1

giếng trên gel để làm chỉ thị phân tử.

 Chạy điện di ở hiệu điện thế 135 V, trong khoảng 25 phút. DNA di chuyển từ

cực âm đến cực dương. Quan sát sự di chuyển của màu Bromophenol Blue

để biết khi nào cần dừng điện di. Bromophenol Blue đã hòa tan Gelred (tỉ lệ

100:1).

 Sau đó lấy bản gel ra tráng nước rồi quan sát và chụp ảnh dưới ánh sáng tia

tử ngoại.

Tinh sạch sản phẩm PCR bằng illustra ExoProStar kit: Cho vào tube 0,2ml 2 µl

enzyme bổ sung vào 5 µl sản phẩm PCR đã ghi nhận sản phẩm khuếch đại đặc hiệu.

Ly tâm lắng nhẹ hỗn dịch. Thực hiện chu kỳ luân nhiệt:

 1 chu kỳ 37oC - 15 phút

 1 chu kỳ 80oC - 15 phút

Thực hiện phản ứng PCR sequencing 3130: sản phẩm PCR sau khi đã tinh sạch

được sử dụng thực hiện phản ứng PCR Sanger theo hướng dẫn nhà sản xuất. Chu

trình nhiệt được thiết lập theo mô tả bộ kit Bigdye Terminator V3.1 cycle

sequencing kit.

Tinh sạch sản phẩm PCR sequencing: sản phẩm PCR sequencing được tinh sạch và

tủa để thu sản phẩm khuếch đại phục vụ cho bước điện di mao quản kế tiếp. Tất cả

thao tác thực hành theo hướng dẫn thiết bị ABI 3130xl.

Điện di trên máy 3130xl: Ghi nhận tín hiệu trình tự mẫu thử thông qua phần mềm

chuyên dụng kết nối với thiết bị

Xác định serotype HLA-B và HLA-C: Trình tự ghi nhận từ phần mềm được đối

chiếu với cơ sở dữ liệu trên ngân hàng gen để xác định chính xác serotype của mẫu.

Hình 2.5. Xác định serotype bằng kỹ thuật giải trình tự

Các vạch xanh đánh giá chất lượng của các tín hiệu thu nhận được trên máy: 3130xl

Genetic Analyser.

Hình 2.6. Kết quả trên blast search (NCBI)

Mỗi màu tương ứng với một loại acid nucleotide nhất định

2.4. Các bƣớc tiến hành

Mục tiêu 1: Khảo sát yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh VKVN:

Điền thông tin vào mẫu hồ sơ bệnh án (Bảng kiểm thu thập số liệu: để thu thập

các thông tin của bệnh nhân như: các đặc điểm chung, các đặc điểm lâm sàng như

thời điểm khởi bệnh, thời gian mắc bệnh, các triệu chứng thực thể, chỉ số PASI, và

các xét nghiệm cận lâm sàng (phụ lục 1)

- Khi bệnh nhân vào khám bệnh nếu thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh. Tiến hành giải

thích kỹ về mục tiêu, cách thức tiến hành, nếu bệnh nhân đồng ý tham gia

vào nghiên cứu thì ký tên vào bản thỏa thuận tham gia nghiên cứu.

- Bệnh nhân được hỏi kỹ về bệnh sử, khám lâm sàng, ghi nhận tất cả các yếu

tố liên quan vào bảng thu thập thông tin.

- Bệnh nhân được lấy máu làm các xét nghiệm: Công thức máu, CRP, SGOT,

SGPT, RF, axit Uric.

- Bệnh nhân có viêm khớp thì chụp phim X- quang.

Mục tiêu 2: Xác định tỉ lệ HLA- B27, -CW-06, -DR7 và mối liên quan đến

lâm sàng bệnh VKVN:

Xét nghiệm định tính HLA-B27, CW6, DR7 được thực hiện tại Mẫu nghiên

cứu sau khi thu nhận được thực hiện phân tích tại phòng xét nghiệm công ty Nam

Khoa Biotek, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. Lấy 2 ml máu ngoại vi cho vào

ống vô trùng có chất chống đông EDTA và chuyển về phòng xét nghiệm trong vòng

48 giờ ở nhiệt độ phòng.

Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả điều trị của MTX trong vảy nến thể khớp:

- Bệnh nhân VKVN đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được tiến

hành điều trị MTX

- Đường dùng thuốc: Đường uống

- Cách dùng thuốc: Thuốc được dùng hàng tuần (cho dùng một ngày cố định

trong tuần – thứ năm), chia ra làm 2 liều uống cách nhau 12 giờ đồng hồ

(hướng dẫn bệnh nhân uống thuốc 1 lần vào lúc 8 giờ sáng và 1 lần 8 giờ tối)

- Liều lượng: bắt đầu 10 mg/1tuần, tuần thứ 2 là 15 mg, và duy trì 3 tháng (12

tuần)

- Điều trị kèm theo có uống acid folic 5mg mỗi tuần sau ít nhất 24 giờ sau khi

dùng thuốc MTX hoặc uống trước 24 giờ dùng MTX trong trường hợp tác dụng

phụ trên đường tiêu hóa dai dẳng. Chống nôn nếu cần thiết, có thể cho thêm

thuốc giảm đau.

- Đánh giá lúc bắt đầu điều trị, sau 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần. Đánh giá kết quả

chủ yếu dựa vào tiêu chuẩn đáp ứng của VNK: DAS28.

2.5. Các thông số theo dõi, đánh giá

Mục tiêu 1: Khảo sát yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng của bệnh VKVN:

+ Giới tính: Biến định tính có 2 giá trị nam, nữ

+ Tuổi (năm): Biến định lượng, tính theo ngày sinh

+ Nghề nghiệp: Biến định tính có 2 giá trị lao động trí óc, lao động chân tay

+ Cư ngụ: Biến định tính có 2 giá trị thành thị, nông thôn

+ Tuổi khởi vảy nến da (năm): Biến định lượng, tuổi bệnh nhân bị vảy nến ở da

+ Tuổi khởi phát vảy nến khớp (năm): Biến định lượng, tuổi bệnh nhân bị VKVN

+ Thời khoảng từ VN da đến VKVN (năm): Biến định lượng, khoảng thời gian từ

khi bị vảy nến da đến VKVN

+ Thời khoảng VKVN (năm): Biến định lượng, khoảng thời gian từ khi VKVN

đến thời điểm nghiên cứu

+ Tiền căn gia đình vảy nến (có/không): xét trong 3 thế hệ có người vảy nến[67]:

o Thế hệ 1: cha, mẹ, chị, em, con ruột

o Thế hệ 2: ông, bà, cháu, dì, cậu, chú, cô ruột

o Thế hệ 3: con bác, con chú, con dì, con cậu ruột

+ Chẩn đoán đầu tiên: Biến định tính, thể lâm sàng đầu tiên của khởi phát vảy nến

o Vảy nến

o Viêm khớp

o Vảy nến và viêm khớp cùng một lúc

+ Biến dạng khớp (có/không): Biến định tính, tổn thương khớp gây biến dạng

+ Viêm khớp ngoại vi (có/không): Biến định tính, viêm khớp ngoại vi

+ Viêm khớp cùng chậu (có/không): Biến định tính

+ Viêm đốt sống cổ (có/không): Biến định tính

+ Tổn thương móng (có hoặc không): Biến định tính

+ Viêm khớp liên đốt ngón xa (có hoặc không): Viêm các khớp liên đốt xa các

ngón

+ ESR (mm/1 giờ): Biến định lượng, tốc độ lắng máu

+ HLA-B27 (có/không): Biến định tính

+ HLA-CW06 (có/không): Biến định tính

+ HLA-DR7 (có/không): Biến định tính

Mục tiêu 2: Xác định tỉ lệ HLA- B27, -Cw06, -DR7 và mối liên quan đến lâm sàng

bệnh VKVN:

+ HLA-B27 (có/không): Biến định tính

+ HLA-CW06 (có/không): Biến định tính

+ HLA-DR7 (có/không): Biến định tính

+ DAS 28 (đơn vị): Biến định lượng, chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh

+ PASI (đơn vị): Biến định lượng, chỉ số diện tích và độ nặng của bệnh vảy nến

+ Hút thuốc lá (có/không): Biến định tính, có hút thuốc là hút > 1 điếu/ngày, hút

thuốc lá trước đây khi ngưng hút thuốc lá < 5 năm [68]

+ Uống rượu (có/không): Biến định tính, trên 6 lon bia hoặc 6 ly rượu vang trong

1 tuần

Mục tiêu 3: Đánh giá hiệu quả điều trị của MTX trong vảy nến thể khớp:

+ Số lượng khớp đau (n): Biến định lượng

+ Số lượng khớp sưng (n): Biến định lượng

+ Viêm đa khớp (có/không): Biến định lượng, viêm trên 4 khớp

+ VAS 100 (thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân): Biến định lượng, từ 0 – 100

+ Theo dõi chức năng gan (SGOT, SGPT): Biến định lượng

+ Hemoglobine (g/dL): Biến định lượng, hàm lượng huyết sắc tố hồng cầu

+ Số lượng bạch cầu: Biến định lượng (đơn vị/L)

+ Số lượng BCĐN: Biến định lượng (đơn vị/L)

+ DAS28 = DAS28 tuần 12 – DAS28 tuần 0 (là hiệu số của giá trị DAS28 sau 12

tuần điều trị và trị số của DAS28 trước khi điều trị)

+ Tiêu chuẩn đáp ứng EULAR dựa trên điểm số DAS28 phối hợp với sự cải thiện

DAS28.

Bảng 2.1. Thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh theo EULAR

Viêm khớp DAS28

- Nặng - >5,1

- Trung bình - 3,2 – 5,1

- Nhẹ - <3,2

- Lui bệnh - <2,6

+ Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng: Biến định tính, có 3 mức độ

o Nhẹ: Thường có tính chất thoáng qua và không gây trở ngại đến các

hoạt động bình thường

o Trung bình: Gây khó chịu đủ để gây trở ngại cho các hoạt động bình

thường

o Nặng: Ngăn chặn các hoạt động bình thường

2.6. Xử lý số liệu

Nhập và phân tích dữ liệu bằng phần mềm Epi InfoTM7. Dữ liệu được trình bày

bằng tần số, tỉ lệ phần trăm, trị trung bình, độ lệch chuẩn, trung vị.

Sử dụng phép kiểm χ2 để tìm ra mối liên quan cho các biến định tính hoặc phép

kiểm chính xác Fisher (Fisher‟s exact test) khi có > 20% tần số mong đợi trong

bảng < 5, tính OR với khoảng tin cậy 95% và phân tích phương sai bằng phép kiểm

ANOVA.

So sánh các trị số trung bình đối với các biến số định lượng có phân phối chuẩn

dùng phép kiểm T Test đối để kiểm định 2 trị số trung bình và phân tích phương sai

ANOVA để so sánh nhiều trị số trung bình. Đối với các biến số có phân phối không

chuẩn dùng phép kiểm Wilcoxon Two-Sample Test.

2.7. Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh

2.8. Thời gian nghiên cứu: từ tháng 1/2016 – 3/2017

2.9. Đạo đức nghiên cứu

Tìm hiểu mối liên quan giữa kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-B27, CW6,

DR7 với các biểu hiện lâm sàng của VKVN, lấy máu qua đường tĩnh mạch không

gây nguy hiểm cho bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu góp phần bổ sung cơ chế sinh

bệnh học của vảy nến.

Đánh giá hiệu quả điều trị của MTX trong VKVN, đây là một thử nghiệm lâm

sàng, do vậy trước khi điều trị xem xét kỹ các chống chỉ định sử dụng thuốc MTX,

trong khi điều trị chúng tôi theo dõi chặt chẽ các biểu hiện bất lợi trên lâm sàng và

các xét nghiệm công thức máu, chức năng gan. Bệnh nhân được giải thích kỹ các

tác dụng bất lợi của thuốc có thể xảy ra và đồng ý tham gia thử nghiệm. Từ những

kết quả thu được góp phần vào đưa ra các khuyến cáo điều trị VKVN bằng MTX.

Trước khi tiến hành nghiên cứu, các đối tượng nghiên cứu được thông báo, giải

thích về mục đích nghiên cứu và đồng ý tự nguyện tham gia (có bản thỏa thuận).

Các xét nghiệm trong nghiên cứu do người thực hiện đề tài chi trả. Ngoài ra,

bệnh nhân được tư vấn kỹ càng thêm về bệnh vảy nến, hướng dẫn chăm sóc da, chế

độ ăn uống và hoạt động thể lực thích hợp. Chuyển khám chuyên khoa và theo dõi

khi có rối loạn tiêu hóa, viêm phổi hoặc tình trạng viêm khớp nặng lên cần phải hội

chẩn.

Tất cả các thông tin cá nhân và bệnh tật đều nhằm mục đích phục vụ nghiên cứu

và được giữ bí mật thông qua việc mã hoá trên máy tính để đảm bảo quyền riêng tư

của người tham gia nghiên cứu.

2.10. Hạn chế của đề tài

- Xác định sự hiện diện của kháng nguyên HLA-B27, HLA-Cw06, và HLA-

DR7 với 42 bệnh nhân VKVN, nếu được trên 100 bệnh nhân thì cho kết quả

tốt hơn.

- Chưa theo dõi được tái phát sau điều trị (3 tháng)

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Nhóm chứng 1 Nhóm chứng 2 Nhóm bệnh

37 VNM 33 người khỏe 42 VKVN

Hỏi bệnh sử, khám lâm sàng Hỏi bệnh sử, khám lâm sàng

X-quang

Xét nghiệm Xét nghiệm ESR, SGOT, SGPT, CTM, RF, a. URIC

HLA-B27, HLA- Cw06, HLA-DR7 HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7

Xác định tỷ lệ và so sánh mối tương quan giữa các HLA

Tương quan các yếu tố liên quan, lâm sàng với VKVN

Tiêu chuẩn chọn, và loại trừ điều trị MTX

Tiến hành điều trị (37 bệnh nhân VKVN)

Theo dõi lâm sàng,

xét nghiệm

tác dụng phụ MTX

Đánh giá hiệu quả,

Chƣơng 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Sau thời gian nghiên cứu từ tháng 1/2016 đến 3/2017 tại Bệnh viện Da liễu

TP Hồ Chí Minh chúng tôi thu thập được 112 cá thể, gồm: 42 bệnh nhân VKVN

(trong đó có 40 bệnh nhân VKVN có được kết quả xét nghiệm kháng nguyên HLA,

và 37 bệnh nhân VKVN đủ tiêu chuẩn chọn điều trị MTX). Nhóm chứng 1 gồm 37

bệnh nhân VNM, và nhóm chứng 2 gồm 33 người đến khám bệnh da nhưng không

bị các bệnh về khớp, vảy nến (người khỏe). Chúng tôi ghi nhận được kết quả sau:

3.1. Một số yếu tố tƣơng quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN

3.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN

3.1.1.1. Yếu tố giới, nhóm tuổi, nghề nghiệp và địa dƣ

Bảng 3.1. Phân bố theo giới (n = 42)

Phân bố Giới n %

Nam 15 35,7

Nữ 27 64,3

Tổng 42 100,0

Nhận xét: Đa số là Nữ, chiếm 64,3% tổng số các trường hợp.

Bảng 3.2. Phân bố theo nghề nghiệp (n = 42)

Phân bố Nghề nghiệp n %

Lao động trí óc 8 19,1

Lao động chân tay 34 80,9

Tổng 42 100,0

Nhận xét: Đa số lao động chân tay, chiếm 80,9% tổng số các trường hợp.

Bảng 3.3. Phân bố theo địa dư (n = 42)

Phân bố Địa dƣ % n

Thành thị 47,6 20

52,4 22 Nông thôn

100,0 42 Tổng

20 - 30 tuổi 31 - 40 tuổi 41 - 50 tuổi 51 - 60 tuổi 61 - 70 tuổi

Nhận xét: Phân bố tỷ lệ bệnh nhân ở thành thị và nông thôn tương đương nhau.

Đồ thị 3.1. Tần suất theo nhóm tuổi hiện tại (n = 42)

Nhận xét: Nhóm tuổi nhiều nhất là từ 51 - 60 tuổi, chiếm gần 1/3 tổng số các

trường hợp.

3.1.1.2. Trị số trung bình của tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da, khớp) và thời

gian mắc bệnh

Bảng 3.4. Phân bố trị số trung bình tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da khớp) và thời

gian viêm khớp (n = 42)

Trung bình (X±SD) Yếu tố tƣơng quan đến thời gian (năm)

Tuổi hiện tại 49,0 ± 12,0

Tuổi khởi phát VN da 37,1 ± 14,4

Tuổi khởi phát VKVN 45,8 ± 12,8

Thời khoảng từ VN da đến VKVN 8,6 ± 8,9

Thời khoảng bị VKVN 3,0 ± 3,8

Nhận xét: Tuổi trung bình khởi phát của VN ở da là 37,1 tuổi, tuổi trung bình khởi

phát VKVN là 45,8 tuổi. Khoảng thời gian chuyển từ vảy nến da sang VKVN có giá

trị trung bình là 8,6 năm.

19.0%

Có tiền sử gia đình VN

81.0%

Không có tiền sử gia đình

3.1.1.3. Yếu tố về tiền sử gia đình và thói quen

Đồ thị 3.2. Tỷ lệ VKVN có tiền sử gia đình bị vảy nến (n = 42)

Nhận xét: Có 19% VKVN có tiền sử gia đình bị bệnh VN.

Bảng 3.5. Phân bố về thói quen hút thuốc, uống rượu (n = 42)

Phân bố Thói quen n %

Hút thuốc 5 11,9 - Có 37 88,1 - Không

Uống rượu 8 19,1 - Có 34 80,9 - Không

Nhận xét: Thói quen hút thuốc chiếm 11,9%, và thói quen uống rượu chiếm 19,1%

tổng số các trường hợp.

3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng của VKVN

3.1.2.1. Số lƣợng khớp sƣng, số lƣợng khớp đau, mức độ nhận biết đau của

bệnh nhân

Bảng 3.6. Trị số trung bình của số lượng khớp sưng, số lượng khớp đau, và mức độ

đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh nhân (n = 42)

Phân bố Đặc điểm khớp + SD Trung bình

2,9 3,0 Số lượng khớp sưng

2,5 3,2 Số lượng khớp đau

39,0 18,3 Mức độ đau (VAS100)

Nhận xét: Số khớp sưng có trung bình là 2,9 khớp và số khớp đau có trung bình

là 2,5 khớp, mức độ nhận biết đau trung bình của bệnh nhân là 39,0 mm.

3.1.2.2. Dấu hiệu khởi phát của VKVN

Bảng 3.7. Phân bố dấu hiệu khởi phát của VKVN (n = 42)

Phân bố Dấu hiệu khởi phát n %

Vảy nến da 32 76,2

Viêm khớp 9 21,4

VN da và VK xảy ra đồng thời 1 2,4

Nhận xét: Phần lớn VKVN có dấu hiệu VN ở da là biểu hiện đầu tiên của bệnh

chiếm đa số, chiếm 76,2 % tổng số các trường hợp.

12%

Có tổn thương móng

Không có tổn thương móng

88%

3.1.2.3. Tổn thƣơng móng

Đồ thị 3.3. Tỷ lệ tổn thương móng ở VKVN (n = 42)

Nhận xét: Tổn thương móng chiếm 88% tổng số các trường hợp VKVN.

3.1.2.4. Vị trí khớp viêm

Bảng 3.8. Phân bố vị trí các khớp bị viêm (n = 42)

Phân bố Vị trí viêm khớp n %

Viêm khớp ngoại vi 34 81,0

Viêm ít khớp 28 66,7

Viêm đa khớp 7 16,7

Viêm khớp cùng chậu 2 4,8

Viêm đốt sống 6 14,3

Viêm khớp liên đốt ngón xa 15 35,7

Ngón tay hình khúc dồi 5 11,9

Nhận xét: Biểu hiện viêm khớp ngoại vi chiếm đa số, chiếm 81,0% trường hợp,

kế đến là viêm khớp liên đốt ngón xa chiếm 35,7% tổng số các trường hợp.

38.1%

Biến dạng khớp

61.9%

Không có biến dạng

3.1.2.5. Biến dạng khớp trên lâm sàng

Đồ thị 3.4. Tỷ lệ biến dạng khớp ở VKVN (n = 42)

Nhận xét: Biến dạng khớp ở VKVN chiếm tỷ lệ 38,1%.

1…3…

3.1.2.6. Vảy nến ở da kèm theo VKVN

Bảng 3.9. Phân bố vảy nến ở da đi kèm VKVN (n = 42)

Phân bố Vảy nến ở da kèm VKVN n %

42 100,0 Có

0 0 Không

Nhận xét: Tất cả các trường hợp (100%) VKVN đều có thương tổn vảy nến ở da.

45.2%

54.8%

Có tổn thương

Không tổn thương

3.1.2.7. Đặc điểm cận lâm sàng

0100

Đồ thị 3.5. Tỷ lệ tổn thương khớp trên hình ảnh X quang (n = 42)

Nhận xét: Tổn thương xương khớp trên hình ảnh X quang chiếm 45,2%.

Bảng 3.10. Phân bố tổn thương các khớp theo vị trí trên hình ảnh X quang (n = 42)

Phân bố Thƣơng tổn trên hình ảnh X quang n %

Khớp ngoại vi 7 16,6

Khớp đốt sống 2 4,8

Khớp gốc chi 6 14,3

Liên đốt ngón xa 4 9,5

Không có tổn thương 23 54,8

Tổng 42 100,0

Nhận xét: Hình ảnh tổn thương khớp ngoại vi trên X quang chiếm 16,6%, tổn

thương khớp đốt sống chỉ chiếm 4,8%.

Bảng 3.11. Phân bố trị số trung bình tốc độ máu lắng ở VKVN (n = 42)

Tốc độ máu lắng Phân bố

(mm/1 giờ) Trung bình + SD

ESR 66,8 43,0

Nhận xét: Trung bình của chỉ số ESR là 66,8 mm/1 giờ.

3.1.2.8. Mức độ hoạt động của bệnh

Bảng 3.12. Phân bố trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của

bệnh DAS28 (n = 42)

Phân bố Mức độ hoạt động của bệnh Trung bình + SD

DAS28 4,4 1,1

Nhận xét: Trị số trung bình của chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DAS28

là 4,4.

Bảng 3.13. Phân bố theo tỷ lệ mức độ nặng của VKVN theo EULAR (n=42)

EULAR

DAS28 > 5,1 3,2 – 5,1 2,6 – < 3,2 < 2,6

Tổng Nặng Trung bình Nhẹ Hồi phục Số trƣờng hợp (n) 11 24 4 3 42 Tỷ lệ (%) 26,2 57,2 9,5 7,1 100,0

Nhận xét: Đa số trường hợp viêm khớp mức độ hoạt động của bệnh trung bình

chiếm 57,2%, viêm khớp mức độ hoạt động của bệnh nặng chiếm 26,2% tổng số

các trường hợp.

3.1.3. Mối tƣơng quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới,

tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian

viêm khớp

3.1.3.1. Mối tƣơng quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp

Bảng 3.14. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu

khởi phát (n = 42)

Yếu tố nguy cơ OR 95% CI p

Giới tính

NS NS 0,66 Nam Nữ

Tiền sử gia đình vảy nến NS NS 0,72 Có Không

Khởi phát bằng viêm khớp NS NS 0,13 Có Không

Viêm đa khớp Có n (%) 3 (20,0%) 4 (15%) 1 (12,5%) 6 (17,7%) 3 (33,3%) 4 (12,1%) Không n (%) 12 (80,0%) 23 (85,0%) 7 (87,5%) 28 (82,3%) 6 (66,7%) 29 (87,9%)

Nhận xét: Không có mối tương quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình,

và viêm khớp là dấu hiệu khởi phát của bệnh.

Bảng 3.15. Mối tương quan giữa viêm đa khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời

gian viêm khớp (n = 42)

Viêm đa khớp Yếu tố nguy cơ p Có Không

39,1 ± 16,9 36,7 ±1 3,9 0,7

44,4 ± 16,9 46,0 ± 11,6 0,7

* Wilcoxon Two-Sample Test.

1,6 ± 1,2 3,2 ± 4,1 0,3 Tuổi khởi phát VN da (năm) X±SD Tuổi khởi phát VKVN (năm) X±SD Thời khoảng bị VKVN (năm) X±SD

Nhận xét: Không có mối tương quan có ý nghĩa thống kê giữa viêm đa khớp với

tuổi khởi phát, thời khoảng bị viêm khớp.

3.1.3.2. Mối tƣơng quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu

hiệu khởi phát, tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp

Bảng 3.16. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu

khởi phát (n = 42)

Biến dạng khớp

Yếu tố nguy cơ OR 95% CI p

Giới tính

4,2 1,1 – 16,4 0,03 Nam Nữ

Tiền sử gia đình vảy nến NS NS 0,9 Có Không

Khởi phát bằng viêm khớp 9,3 1,6 – 53,6 0,01 Có Không

Có n (%) 9 (60,0%) 7 (26%) 3 (37,5%) 13 (38,2%) 7 (77,8%) 9 (27,3%) Không n (%) 6 (40,0%) 20 (74,0) 5 (62,5%) 21 (61,8%) 2 (22,2%) 24 (73,7%)

Nhận xét: Nam giới có nguy cơ biến dạng khớp cao hơn nữ với OR = 4,2, và viêm

khớp là dấu hiệu khởi phát bệnh thì khớp có nguy cơ bị biến dạng OR = 9,3.

Bảng 3.17. Mối tương quan giữa biến dạng khớp với tuổi khởi phát (da, khớp), thời

gian viêm khớp (n = 42)

Biến dạng khớp Yếu tố p Có Không

38,6±15,4 36,2±13,8 0,60 Tuổi khởi phát VN da (năm) X±SD

48,0±10,2 44,3±13,5 0,36

4,9±4,9 1,8±2,3 0,01*

Tuổi khởi phát VKVN (năm) X±SD Thời khoảng bị VKVN (năm) X±SD * Wilcoxon Two-Sample Test.

Nhận xét: Khoảng thời gian bị viêm khớp kéo dài thì bệnh nhân có nguy cơ bị biến

dạng khớp cao, với OR = 1,8.

3.1.3.3. Mối tƣơng quan DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát,

tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp

Bảng 3.18. Mối tương quan giữa DAS28 với yếu tố: giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu

khởi phát (n = 42)

DAS28

Yếu tố nguy cơ OR 95% CI p

Giới tính

NS NS 0,12 Nam Nữ

Tiền sử gia đình vảy nến NS NS 0,3 Có Không

NS NS 0,15 Khởi phát bằng viêm khớp Có Không > 5,1 (VK nặng) n (%) 6 40,0% 5 18,5% 1 12,5% 10 29,4% 4 44,4% 7 21,2% < 5,1 n (%) 9 60,0% 22 81,5% 7 87,5% 24 70,6% 5 55,6% 26 78,8%

Nhận xét: Không có mối tương quan giữa DAS28 > 5,1 (VK nặng) với yếu tố giới,

tiền sử gia đình, và khởi phát bằng viêm khớp.

Bảng 3.19. Mối tương quan giữa DAS28 với các yếu tố: tuổi khởi phát (da, khớp),

thời gian mắc bệnh (n = 42)

DAS28 Yếu tố p > 5,1 (VK nặng) < 5,1

Tuổi khởi phát VN da (năm) 38,8±11,1 28,3±15,2 0,37 X±SD

Tuổi khởi phát VKVN (năm) 42,6±10,2 46,8±13,0 0,33 X±SD

Thời khoảng bị VKVN (năm) 3,4±2,0 2,9±4,2 0,79*

X±SD * Wilcoxon Two-Sample Test.

Nhận xét: Không có mối tương quan giữa DAS28 > 5,1 (VK nặng) với yếu tố tuổi

khởi phát, thời khoảng bị viêm khớp.

3.2. Tỷ lệ một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA-B27, HLA-Cw06,

HLA-DR7) và mối tƣơng quan đến lâm sàng của VKVN

3.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu

Bảng 3.20. Đặc điểm giới, tuổi giữa nhóm VKVN, VNM và nhóm người khỏe

VKVN VNM Ngƣời khỏe

Đặc điểm ( n = 40) (n = 37) p1,p2 (n = 33) p1,p3

(1) (2) (3)

Giới

- Nam, n (%) 14 (35,0%) 14 (37,8%) 7 (21,2%) 0,79 0,19 - Nữ, n (%) 26 (65,0%) 23 (62,2%) 26 (78,8%)

Tuổi hiện tại 49,12 + 12,4 48,18 + 13,5 0,75 46,30 + 13,2 0,35 (X±SD)

Nhận xét: Sự khác biệt về giới, tuổi giữa VKVN và VNM cũng như giữa VKVN

với nhóm người khỏe không có ý nghĩa thống kê, với p > 0,05.

3.2.2. Kết quả tỷ lệ dƣơng tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm

3.2.2.1. Kết quả tỷ lệ dƣơng tính HLA-B27 ở 3 nhóm nghiên cứu

Bảng 3.21. Tỷ lệ dương tính HLA-B27 ở 3 nhóm

HLA-B27 VKVN ( n = 40) (1) VNM (n = 37) (2) Ngƣời khỏe (n = 33) (3)

n 13 27 40 % 32,5 67,5 100,0 n 7 30 37 % 18,9 81,1 100,0 n 3 30 33 % 9,1 90,9 100,0

Dương tính Âm tính Tổng p1,p2 p2,p3 p1,p3 0,17 0,24 0,01

Nhận xét: Trong nhóm VKVN thì HLA-B27 (+) chiếm tỷ lệ cao 32,5%. So sánh tỷ

lệ dương tính của nhóm VKVN – VNM và nhóm VNM – nhóm người khỏe thì sự

khác biệt không có ý nghĩa thống kê, đều với p > 0,05 còn so sánh giữa VKVN giữa

VKVN – nhóm người khỏe thì sự thay đổi có ý nghĩa thông kê với p = 0,01 (<

0,05).

3.2.2.2. Kết quả tỷ lệ dƣơng tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm nghiên cứu

Bảng 3.22. Tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm

HLA-Cw06 VKVN ( n = 40) (1) VNM (n = 37) (2) Ngƣời khỏe (n = 33) (3)

n 3 37 40 % 7,5 92,5 100 n 7 30 37 % 18,9 81,1 100 n 1 32 33 % 3,0 97,0 100

Dương tính Âm tính Tổng p1,p2 p2,p3 p1,p3 0,13 0,04 0,40

Nhận xét: Tỷ lệ HLA-Cw06 (+) ở VNM chiếm tỷ lệ cao nhất 18,9%. So sánh tỷ lệ

dương tính của nhóm VKVN – VNM, nhóm VKVN – nhóm người khỏe thì sự khác

biệt đều không có ý nghĩa thống kê, đều với p > 0,05. Còn so sánh giữa VNM –

nhóm người khỏe thì sự thay đổi có ý nghĩa thông kê với p = 0,04 (< 0,05).

3.2.2.3. Kết quả tỷ lệ dƣơng tính HLA-DR7 ở 3 nhóm nghiên cứu

Bảng 3.23. Tỷ lệ dương tính HLA-DR7 ở 3 nhóm

HLA-DR7 VKVN ( n = 40) (1) VNM (n = 37) (2) Ngƣời khỏe (n = 33) (3)

n 13 27 40 % 32,5 67,5 100 n 10 27 37 % 27,0 73,0 100 n 8 25 33 % 24,2 75,8 100

Dương tính Âm tính Tổng p1,p2 p2,p3 p1,p3 0,60 0,79 0,43

Nhận xét: HLA-DR7 (+) chiếm tỷ lệ cao trong VKVN (32,5%), cao hơn so với

VNM và nhóm người khỏe. So sánh tỷ lệ dương tính của nhóm VKVN – VNM,

nhóm VNM – nhóm người khỏe, và nhóm VKVN – nhóm người khỏe thì sự khác

biệt đều không có ý nghĩa thống kê, đều với p > 0,05.

Bảng 3.24. Phân bố phối hợp giữa các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7

VKVN N = 40 VNM N = 37 Ngƣời khỏe N = 33 KNPHTC

HLA-B27, CW6 HLA-B27, DR7 HLA-Cw06, DR7 HLA-B27, CW6, DR7 n 2 1 1 0 % 5,1 2,5 2,5 0,0 n 0 0 4 1 % 0,0 0,0 10,8 2,7 n 0 1 1 0 % 0,00 3,0 3,0 0.0

Nhận xét: HLA-Cw06 (+) kết hợp HLA-DR7 (+) trong nhóm VNM chiếm tỷ lệ cao

(10,8% tổng số các trường hợp).

HLA-B27

25.0%

HLA-Cw06

37.5%

HLA-DR7

0.0%

HLA-B27, CW6

HLA-B27, DR7

27.5%

HLA-Cw06, DR7

0.0%

HLA-B27, CW6, DR7

2.5%

Âm tính

5.0%

Đồ thị 3.6. Tỷ lệ dương tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN (n = 40)

Nhận xét: Ở VKVN có 10% trường hợp kết hợp dương tính giữa các kháng nguyên

HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, không có trường hợp nào HLA-Cw06 (+) độc

lập.

3.2.3. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, lâm

sàng, và một số yếu tố liên quan

3.2.3.1. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới

Bảng 3.25. Tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới (n = 40)

Giới

Kháng nguyên HLA RR 95% CI p

NS NS 0,07 HLA-B27

NS NS 0,94 HLA-Cw06

NS NS 0,75 HLA-DR7 Nam n (%) 2 (14,3) 12 (85,7) 1 (7,2) 13 (92,8) 5 (35,7) 9 (64,3) Nữ n (%) 11 (42,3) 15 (57,7) 2 (7,7) 24 (92,3) 8 (30,8) 18 (69,2) + - + - + -

Nhận xét: Không có mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với

giới tính.

3.2.3.2. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với lâm sàng

Bảng 3.26. Mối tương quan giữa HLA-B27 với lâm sàng (n = 40)

HLA-B27

Đặc điểm lâm sàng RR 95% CI p

+ n (%) - n (%)

Viêm đa khớp Có 4 (57,1%) 3 (42,9%) NS NS 0,12 Không 9 (27,3%) 24 (72,7%)

Viêm khớp ngoại vi Có 11 (34,8%) 21 (65,6%) NS NS 0,61 Không 2 (25,0%) 6 (75,0%)

Có 1 (50,0%) 1 (50,0%) NS NS 0,58 Viêm khớp cùng chậu Không 12 (31,6%) 26 (68,4%)

Viêm cột sống Có 1 (20,0%) 4 (80,0%) NS NS 0,53 Không 12 (34,3%) 23 (65,7%)

Có 6 (40,0%) 9 (60,0%) NS NS 0,42 VK liên đốt ngón xa Không 7 (28,0%) 18 (72,0%)

Tổn thương móng Có 10 (27,8%) 26 (72,2%) NS NS 0,06 Không 3 (75,0%) 1 (25,0%)

Có 2 (40,0%) 3 (60%) NS NS 0,70 Ngón tay hình khúc dồi Không 11 (31,4%) 24 (68,6%)

Biến dạng khớp Có 3 (18,8%) 13 (81,2%) NS NS 0,13 Không 10 (41,7%) 14 (58,3%)

Nhận xét: Viêm đa khớp có HLA-B27 (+) chiếm tỷ lệ 57,4%, cao hơn so với nhóm

không viêm đa khớp (27,27%), tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống

kê với p = 0,12.

Bảng 3.27. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với lâm sàng (n = 40)

HLA Cw06

Yếu tố lâm sàng RR 95% CI p

+ n (%) - n (%)

Có 1 (14,3%) 6 (85,7%) Viêm đa khớp NS NS 0,45 Không 2 (6,0%) 31 (94%)

Có 2 (6,3%) 30 (93,7%) Viêm khớp ngoại vi NS NS 0,54 Không 1 (12,5%) 7 (87,5%)

Có 0 (0,0%) 2 (100%) Viêm khớp cùng NS NS 0,67 chậu Không 3 (7,9%) 35 (92,1%)

Có 0 (0,0%) 5 (100%) Viêm cột sống NS NS 0,49 Không 3 (8,6%) 32 (91,4%)

Có 0 (0,0%) 15 (100%) Viêm khớp liên đốt NS NS 0,16 ngón xa Không 3 (12,0%) 22 (88%)

Tổn thương móng Có 2 (5,6%) 34 (94,4%) NS NS 0,16 Không 1 (25,0%) 3 (75,0%)

Ngón tay hình khúc Có 0 (0,0%) 5 (100%) NS NS 0,49 dồi Không 3 (8,6%) 32 (91,4%)

Biến dạng khớp Có 0 (0,0%) 16 (100%) NS NS 0,14 Không 3 (12,5%) 21 (87,5%)

Nhận xét: HLA-Cw06 không có mối tương quan có ý nghĩa thống kê với một số

các biểu hiện lâm sàng, với p > 0,05.

Bảng 3.28. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với lâm sàng (n = 40)

HLA-DR7

- + Yếu tố lâm sàng 95% CI p RR

n (%) n (%)

Có 7 (100.0%) 0 (0,0%) Viêm đa khớp 1,6 1,3 -2,2 0,04* Không 20 (60,6%) 13 (39,4%)

Có 22 (68,7%) 10 (31,3%) Viêm khớp ngoại vi NS NS 0,73 Không 5 (62,5%) 3 (37,5%)

Có 2 (100,0%) 0 (0,0%) Viêm khớp cùng NS NS 0,31 chậu Không 25 (65,8%) 13 (34,2%)

Có 3 (60,0%) 2 (40,0%) Viêm cột sống NS NS 0,70 Không 24 (68.6%) 11 (31,4%)

Có 13 (86,7%) 2 (13,3%) Viêm khớp liên đốt 1,5 1,1 – 2,3 0,04* ngón xa Không 14 (56,0%) 11 (44,0%)

Có 23 (64,0%) 13 (36,0%) Tổn thương móng NS NS 0,14 Không 4 (100,0%) 0 (0,0%)

Có 5 (100%) 0 (0,0%) Ngón tay hình khúc NS NS 0,09 dồi Không 22 (62,9%) 13 (37,1%)

* Fisher exact

Có 12 (75,0%) 4 (25.0%) NS NS 0,4 Biến dạng khớp Không 15 (62,5%) 9 (37,5%)

Nhận xét: Sự khác biệt giữa HLA-DR7 và viêm đa khớp có ý nghĩa thống kê, bệnh

nhân có HLA-DR7 (-) thì có nguy cơ viêm đa khớp và sự khác biệt này có ý nghĩa

thống kê với p = 0,04 (< 0,05) và OR = 1,6. Sự khác biệt giữa viêm khớp liên đốt

ngón xa với HLA-B27 (-) có ý nghĩa thống kê với p = 0,04 (< 0,05) và OR = 1,5.

3.2.3.3. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với một số

yếu tố liên quan

Bảng 3.29. Mối tương quan giữa HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian

mắc bệnh và DAS28 (n = 40)

HLA-B27 Yếu tố tƣơng quan p + -

Tuổi khởi phát VN da (năm) 36,1±13,8 38,1 ±15,1 0,69 (X±SD)

Tuổi khởi phát VKVN (năm) 41,7±13,6 48,1±11,7 0,12 (X±SD)

Thời gian từ VN đến VKVN (năm) 5,5±5,9 10,0 ± 10,0 0,81* (X±SD)

* Wilcoxon Two-Sample Test.

DAS28 (đơn vị) 4,9±1,0 4,1±1,1 0,04 (X±SD)

Nhận xét: HLA-B27 có tương quan đến mức độ hoạt động của viêm khớp và sự

khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,04 (< 0,05), nghĩa là bệnh nhân có

HLA-B27 (+) thì có chỉ số mức độ hoạt động của viêm khớp DAS28 cao hơn âm

tính với HLA-B27.

Bảng 3.30. Mối tương quan giữa HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời

gian mắc bệnh và DAS28 (n = 40)

HLA-Cw06 Yếu tố tƣơng quan p + -

Tuổi khởi phát VN da (năm) 26,3±6,0 38,4±14,7 0,17 (X±SD)

Tuổi khởi phát VKVN (năm) 26,4±5,6 47,6±11,6 0,00 (X±SD)

0,1±0,1 9,3±9,0 0,01* Thời gian từ VN đến VKVN (năm)

4,6±3,0 4,4±1,2 0,72

DAS28 (đơn vị) * Wilcoxon Two-Sample Test

Nhận xét: HLA-Cw06 (+) thì tuổi khởi phát VKVN sớm hơn so với bệnh nhân

HLA-Cw06 (-), và thời gian chuyển từ VN da sang VKVN sớm hơn và sự khác biệt

này có ý nghĩa thống kê, với p đều < 0,05.

Bảng 3.31. Mối tương quan giữa HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian

mắc bệnh và DAS28 (n = 40)

HLA-DR7 Yếu tố tƣơng quan p + -

Tuổi khởi phát VN da (năm) 32,4±12,8 39,9±15,0 0,12 (X±SD)

Tuổi khởi phát VKVN (năm) 46,3±11,0 45,9±13,4 0,93 (X±SD)

14,0±9,8 6,0± 7,5 0,01* Thời gian từ VN đến VKVN (năm)

4,2±31,0 4,5±1,2 0,37

DAS28 (đơn vị) * Wilcoxon Two-Sample Test

Nhận xét: HLA-DR7 (+) thì thời gian chuyển từ VN ở da sang VKVN chậm hơn so

với bệnh nhân HLA-DR7 (-) và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,01

(<0,05).

3.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM,

nhóm ngƣời khỏe, và giữa VNM với nhóm ngƣời khỏe

3.2.4.1. Mối tƣơng quan giữa một số kháng nguyên HLA ở VKVN với nhóm

ngƣời khỏe.

Bảng 3.32. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN với

nhóm người khỏe (n = 40)

VKVN Ngƣời khỏe KNPHTC RR 95% CI p (n=40) (n=33)

13 (32,5%) 3 (9,09%) (+) HLA-B27 1,6 1,2 – 2,4 0,01 27 (67,5%) 30 (90,91%) (-)

(+) 13 (32,50%) 8 (24,24%) HLA-DR7 NS NS 0,43 (-) 27 (67,50%) 25 (75,76%)

(+) 3 (7,5%) 1 (3,03%) HLA-Cw06 NS NS 0,40 (-) 37 (92,5%) 32 (96,07%)

Nhận xét: Sự khác biệt của kháng nguyên phù hợp tổ chức HLA-B27 (+) giữa

nhóm VKVN và nhóm người khỏe có ý nghĩa thống kê với p = 0,01 (< 0,05), bệnh

nhân có HLA-B27 (+) có nguy cơ mắc bệnh cao hơn với RR = 1,6.

3.2.4.2. Mối tƣơng quan giữa một số kháng nguyên HLA ở VKVN với VNM

Bảng 3.33. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VKVN với

VNM (n = 40)

VKVN VNM RR 95% CI p KNPHTC (n=40) (n=37)

13 (32,5%) 7 (18,9%) (+) NS NS 0,12 HLA-B27 27 (67,5%) 30 (81,1%) (-)

3 (7,5%) 7 (18,9%) (+) NS NS 0,13 HLA-Cw06 37 (92,5%) 30 (81,1%) (-)

14 (35,0%) 10 (27,0%) (+) NS NS 0,54 HLA-DR7 26 (65%,0) 27 (73,0%) (-)

Nhận xét: Tỷ lệ HLA-B27 trong nhóm VKVN là 32,5%, cao hơn nhiều so với

VNM (18,9%), tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p = 0,12

(> 0,05).

3.2.4.3. Mối tƣơng quan giữa một số kháng nguyên HLA ở VNM với nhóm

ngƣời khỏe

Bảng 3.34. Mối tương quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở VNM với

nhóm người khỏe

VNM Ngƣời khỏe KNPHTC RR 95% CI p (n=37) (n=33)

(+) 7(18,9%) 3(8,1%) HLA-B27 NS NS 0,35 (-) 30(81,1%) 30(91,9%)

(+) 10(27,0%) 8(32,0%) HLA-DR7 NS NS 0,73 (-) 27(73,0%) 25(68,0%)

*Fisher Exact

(+) 7(18,9%) 1(3,0%) HLA-Cw06 1,8 1,3 – 2,6 0,04* (-) 30(81,1%) 32(97,0%)

Nhận xét: Người có HLA-Cw06 (+) có nguy cơ VNM cao hơn nhóm nhóm người

khỏe với OR = 1,8 và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,04 (p < 0,05).

3.3. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX

32.4%

Nam

67.6%

Nữ

3.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Đồ thị 3.7. Tỷ lệ giới tính và VKVN (n = 37)

Nhận xét: Nữ chiếm đa số 67,6% tổng số các trường hợp.

Bảng 3.35. Phân bố tuổi hiện tại, tuổi khởi phát (da, khớp) và thời gian viêm khớp

(n = 37)

Trung bình (năm) Yếu tố tƣơng quan (X±SD)

Tuổi hiện tại 49,4 ± 12,5

Tuổi khởi phát VN da 37,5 ± 14,9

Tuổi khởi phát VKVN 46,6 ± 12,3

Thời khoảng từ VN đến VKVN 9,1 ± 9,1

Thời khoảng bị VKVN 2,8 ± 3,8

Nhận xét: Tuổi trung bình khởi phát VKVN là 37,5 tuổi, khoảng thời gian chuyển

từ VN da sang VKVN trung bình là 9,1 năm.

Bảng 3.36. Phân bố mức độ hoạt động của bệnh theo EULAR (n = 37)

DAS28 EULAR Số trƣờng hợp (n) Tỷ lệ (%)

Nặng 11 29,7 > 5,1

Trung bình 20 54,1 3,2 – 5,1

Nhẹ 6* 16,2 2,6 – < 3,2

Hồi phục 0 0 < 2,6

Tổng 37 100

(*) Bệnh nhân viêm khớp mức độ nhẹ kèm theo yếu tố tiên lượng xấu (> 5 khớp bị

tổn thương, tổn thương trên X quang, phản ứng viêm nặng, tổn thương ngoài khớp,

đặc biệt là viêm ngón)

Nhận xét: Viêm khớp mức độ trung bình chiếm tỷ lệ cao nhất (54,1%), viêm khớp

mức độ nặng chiếm 29,7% tổng số các trường hợp.

3.3.2. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX

3.3.2.1. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX trên tổn thƣơng da do vảy nến

theo thang điểm PASI

Bảng 3.37. Đáp ứng của tổn thương da do VN dựa theo chỉ số PASI (n = 37)

4 tuần 8 tuần 12 tuần Đáp ứng PASI n % n % n %

PASI 50 4 10,8 10 27,0 15 40,5

PASI 75 1 2,7 5 13,5 9 24,3

PASI 90 0 0 4 10,8 6 16,2

PASI < 50 33 89,2 27 73,0 22 59,5

Nhận xét: Sau 12 tuần điều trị VKVN bằng MTX thì triệu chứng lâm sàng của vảy

nến ở da cũng được cải thiện rõ rệt, tỷ lệ đạt PASI 50 trở lên là 40,5%, đáp ứng

PASI 75 là 24,3%, có 16,2% trường hợp đáp ứng PASI 90.

Bảng 3.38. Cải thiện mức độ nhận biết đau của bệnh nhân VAS100 (n = 37)

Trung bình VAS, 100 mm Điểm giảm % (X±SD)

Trước điều trị 38,0 + 19,5 -

4 tuần 17,1 + 14,7 20,9 55,0

8 tuần 10,0 + 11,7 28,0 73,7

12 tuần 4,7 + 8,4 33,7 88,7

Nhận xét: Mức độ nhận biết đau của bệnh nhân theo thang điểm VAS100 cải thiện

rõ rệt theo thời gian điều trị.

3.3.2.2. Hiệu quả trên cận lâm sàng cải thiện tốc độ máu lắng

Bảng 3.39. Thay đổi tốc độ máu lắng giờ đầu khi điều trị VKVN bằng MTX (n=37)

ESR mm/1 giờ Trung bình (X±SD)

60,6 + 40,8 Trước điều trị

54,2 + 38,7 4 tuần

55,1 + 40,1 8 tuần

52,0 + 41,1 12 tuần

Nhận xét: Tốc độ máu lắng giảm dần trong quá trình điều trị theo thời gian.

3.3.2.3. Hiệu quả đáp ứng điều trị chung theo thang điểm DAS28 và theo

EULAR

Bảng 3.40. Cải thiện chỉ số về mức độ hoạt động của bệnh DAS28 (n = 37)

Trung bình DAS28 Điểm giảm % (X±SD)

Trước điều trị 4,4 + 1,1 -

4 tuần 3,7 + 1,1 0,8 17,1

8 tuần 3,3 + 1,0 1,2 26,6

12 tuần 3,0 + 1,0 1,4 32,4

DAS28 -1,4 + 0,8

Nhận xét: Chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DAS28 của VKVN điều trị

bằng MTX có trị số trung bình của DAS28 cải thiện qua suốt quá trình điều trị. Sau

12 tuần giảm 32,4%.

Bảng 3.41. Đáp ứng điều trị theo EULAR dựa trên DAS28 (n = 37)

Trƣớc điều trị Sau 12 Sau 4 tuần Sau 8 tuần tuần n = 37 Đáp ứng theo EULAR

n % n % n % n %

Nặng: 11 29,7 6 16,2 0 DAS28 > 5,1

Trung bình: 20 54,1 20 54,1 21 56,8 16 43,2 3,2 < DAS28 < 5,1

Nhẹ: 6* 16,2 4 10,8 6 16,2 7 18,9 2,6 < DAS28 < 3,2

(*) VKVN có yếu tố tiên lượng xấu

Lui bệnh: 0 0 7 18,9 10 27,0 14 37,8 DAS28 < 2,6

Nhận xét: Mức độ nặng VKVN giảm dần theo thời gian điều trị. Sau 12 tuần điều

trị VKVN bằng MTX thì không còn bệnh nhân nào VKVN mức độ nặng, 37,8%

bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn.

3.3.3. Mối tƣơng quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một

số yếu nguy cơ nhƣ: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA

Bảng 3.42. Mối tương quan của đáp ứng điều trị theo DAS28 với một số yếu tố

nguy cơ tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA (n = 37)

DAS28 Một số yếu tố nguy cơ Trung bình Trung vị p

Tuổi khởi phát VKVN > 40 tuổi - 1,55 + 0,85 -1,37 (-0,24-3,24) 0,74* < 40 tuổi - 1,36 + 0,78 -1,36 (-0,15-2,96)

Giới - 1,49 + 0,88 -1,40 (-0,53-3,24) Nam 0,80 Nữ - 1,41 + 0,78 -1,36 (-0,15–2,96)

Thời gian VK đợt này > 6 tháng - 1,49 + 00,93 -1,56 (-0,15-2,75) 0,85 < 6 tháng - 1,45 + 0,77 -1,36 (-0,24-3,24)

Viêm khớp liên đốt Có - 1,38 + 0,70 -1,44 (-0,24-2,53) 0,74 ngón xa Không - 1,47 + 0,85 -1,36 (-0,15-3,24)

Viêm cột sống Có - 1,27 + 0,76 -1,05 (-0,53-2,45) 0,58 Không - 1,47 + 0,80 -1,42 (-0,15-3,24)

Viêm khớp ngoại vi Có - 1,44 + 0,82 -1,38 (-0,15-3,24) 0,89 Không - 1,40 + 0,68 -1,36 (-0,44-2,19)

Viêm đa khớp Có - 1,47 + 0,90 -142 (-0,15-3,24) 0,91 Không - 1,43 + 0,78 -1,36 (-0,26-2,53)

HLA-B27 Dương - 1,78 + 0,74 -1,93 (-0,26-2,96) 0,04* Âm - 1,27 + 0,77 -1,18 (-0,15-3,24)

HLA-DR7 Dương - 1,54 + 0,81 -1,46 (-0,15-2,96) 0,58 Âm - 1,38 + 0,79 -1,32 (-0,24-3,24)

HLA-Cw06 Dương - 1,30 + NaN -1,30 (-1,3-1,3) 0,77* - 1,44 + 0,80 -1,39 (-0,15-3,24)

Âm * Wilcoxon Two-Sample Test

Nhận xét: VKVN với HLA-B27 (+) đáp ứng với điều trị bằng MTX cao hơn so với

bệnh nhân VKVN mà HLA-B27 (-), và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p =

0,04 (< 0,05)

3.3.4. Tính dung nạp và độ an toàn của MTX trong điều trị VKVN

3.3.4.1. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng

Bảng 3.43. Tần suất các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng của MTX (n =

37)

Mức độ Xử trí

Tác dụng không mong Nhẹ Trung Nặng Tiếp tục Ngƣng Nhập

MTX

muốn trên lâm sàng bình MTX viện

n % n % n % n % n % n %

Mệt mỏi 2,7 0 0 0 0 37 100 0 1 0 0 0

Nôn/buồn nôn 5,4 1 2,7 0 0 37 100 0 2 0 0 0

Rụng tóc 2,7 0 0 0 0 37 100 0 1 0 0 0

Sốt/ớn lạnh 0 0 0 0 0 37 100 0 0 0 0 0

Viêm phổi 0 0 0 0 0 37 100 0 0 0 0 0

Nhận xét: Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng chủ yếu là nôn, và buồn nôn

chiếm 8,1% tổng số các trường hợp. Hầu hết các tác dụng phụ này thoáng qua

không cần điều trị, chỉ có 1 trường hợp bệnh nhân buồn nôn gây khó chịu và chỉ cho

thuốc điều trị triệu chứng và vẫn tiếp tục điều trị MTX.

3.3.4.2. Biểu hiện tác dụng không mong muốn của thuốc trên cận lâm sàng

Bảng 3.44. Thay đổi trị số các giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm trước

điều trị và 12 tuần sau điều trị VKVN bằng MTX (n = 37)

Thay đổi Xét nghiệm Trƣớc điều trị Sau 12 tuần Điểm %

SGOT (U/L) 21,8 + 7,9 22,0 + 8,4 +0,2 0,9

SGPT (U/L 19,0 + 10,8 22,8 + 19,3 + 3,8 16,6

Hemoglobin (g/dL) 12,1 + 1,0 12,0 + 1,0 -0,1 0,8

Số lượng BC (x109/L) 8,3 + 2,2 8,2 + 2,8 -0,1 1,2

Số lượng BCĐN (x109/L) 5,6 + 1,9 5,5 + 2,7 -0,1 1,7

Số lượng TC* (x103/L) 365 + 98,6 336,9 + 68,6 -28,1 7,6

Nhận xét: Hầu hết các giá trị trung bình của các xét nghiệm theo dõi trước và sau

12 tuần điều trị có sự thay đổi không đáng kể, trong đó giá trị của men SGPT sau 12

tuần điều trị tăng cao 16,6% so với trị số trung bình ban đầu.

Bảng 3.45. Các trường hợp bất thường về giá trị các chỉ số xét nghiệm huyết học

trong suốt quá trình điều trị (n = 37)

Trƣớc 4 tuần, 12 tuần, Các xét nghiệm 8 tuần, n ĐT, n n n

SGOT (5 – 40 U/L) *

- Trên 60U/L 0 0 0 0

SGPT (7 – 40 U/L) *

0 0 1 (2,7%) 1 (2,7%) - Từ 60 - 80 U/L

- Từ 81 – 120 U/L 0 0 0 1 (2,7%)

- Trên 120 U/L 0 0 0 0

Hemoglobin (12 – 16g/dL) *

- Nhỏ hơn 2g/dL 0 0 1 (2,7%) 1 (2,7%)

0 0 1 (2,7%) 1 (2,7%)

Số lượng BC (5,0-10x109/L) * - Nhỏ hơn 5 x109/L - Nhỏ hơn 3 x109/L 0 0 0 0

Số lượng BCĐN (1,8-7,5x109/L) *

0 0 1 (2,7%) 0

- Nhỏ hơn 1,8 x109/L - Nhỏ hơn 1,0 x109/L 0 0 0 0

Số lượng tiểu cầu (140 – 440x103/L) *

0 0 0 0

- Nhỏ hơn 140 x103/L - Nhỏ hơn 100 x103/L 0 0 0 0

(*) Trị số bình thường

Nhận xét: Ở tuần thứ 8 có 1 trường hợp (2,7%) tăng men SGPT, 1 trường hợp

(2,7%) giảm số lượng bạch cầu, và 1 trường hợp (2,7%) giảm Hemoglobin nhưng

không có biểu hiện trên lâm sàng và chúng tôi vẫn tiếp tục điều trị. Ở tuần lễ thứ 12,

có thêm 1 trường hợp (2,7%) tăng men gan trên 2 lần giá trị bình thường, và 1

trường hợp (2,7%) giảm Hemoglobin dưới trị số của ngưỡng bình thường.

Chƣơng 4

BÀN LUẬN

Qua nghiên cứu 42 bệnh nhân VKVN (trong đó nhóm bệnh gồm 40 bệnh

nhân VKVN có được kết quả xét nghiệm kháng nguyên HLA, và 37 bệnh nhân

VKVN đủ tiêu chuẩn chọn điều trị bằng MTX), nhóm chứng 1 gồm 37 bệnh nhân

VNM và nhóm chứng 2 gồm 33 người không mắc bệnh khớp cũng như vảy nến

(người khỏe) về tỷ lệ HLA-B27, HLA-Cw06 và HLA-DR7, về mối tương quan giữa

các kháng nguyên HLA này với lâm sàng, và đánh giá hiệu quả điều trị VKVN

bằng MTX tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2016 đến

3/2017. Từ kết quả có được, chúng tôi đưa ra một số bàn luận sau:

4.1. Một số yếu tố liên quan và đặc điểm lâm sàng bệnh VKVN

Nghiên cứu của chúng tôi có tổng cộng 42 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn

đoán VKVN theo tiêu chuẩn CASPAR sửa đổi (2006). Chúng tôi chẩn đoán VKVN

dựa vào tiêu chuẩn này vì tiêu chuẩn này có độ nhạy 98,7% và độ đặc hiệu là 91,4%

[21]. Vì vậy, tất cả bệnh nhân VKVN đều được làm các xét nghiệm loại trừ các

bệnh khác như làm xét nghiệm acid uric trong máu để loại trừ bệnh thống phong và

xét nghiệm RF để loại trừ bệnh viêm đa khớp dạng thấp.

Chẩn đoán VKVN dựa trên đánh giá lâm sàng. Tình trạng viêm khớp điển

hình, yếu tố dạng thấp âm tính và có biểu hiện tổn thương da và móng điển hình của

vảy nến giúp ích cho chẩn đoán. Mặc dù không có các xét nghiệm huyết thanh

chuyên biệt giúp cho chẩn đoán VKVN nhưng chụp phim X quang có ích cho chẩn

đoán, cho thấy được vị trí và mức độ của khớp bị tổn thương, phân biệt với

VĐKDT hoặc thoái hóa khớp. Thay đổi trên X quang có thể xảy ra trong giai đoạn

sớm của VKVN. Có 2 dạng viêm khớp chính trong VKVN là viêm khớp ngoại vi,

có thể là viêm nhiều khớp hay chỉ viêm vài khớp và viêm khớp trục. Khoảng 95%

bệnh nhân VKVN có viêm khớp ngoại vi, phần lớn là biểu hiện viêm nhiều khớp,

một số ít trường hợp có biểu hiện viêm ít khớp [69]. Chỉ có 5% bệnh nhân có viêm

khớp trục đơn độc, 20 – 50% bệnh nhân phối hợp giữa viêm cột sống và viêm các

khớp ngoại vi, với các biểu hiện viêm khớp ngoại vi chiếm ưu thế. Một số trường

hợp viêm cột sống hoặc viêm khớp cùng chậu không có biểu hiện triệu chứng. Chụp

phim X quang, hoặc trong một số trường hợp chụp cộng hưởng từ hoặc chụp cắt lớp

điện toán có thể giúp ích cho chẩn đoán các trường hợp không có triệu chứng [44].

4.1.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh vảy nến

4.1.1.1. Yếu tố giới, nhóm tuổi, nghề nghiệp và địa dƣ

Nữ chiếm tỷ lệ là 64,3% (bảng 3.1), số lượng bệnh nhân nữ cao gần gấp đôi

số lượng bệnh nhân nam. Tỷ lệ này cao hơn so với một số nghiên cứu của các tác

giả khác, như nghiên cứu của Reich thì nam nhiều hơn nữ và chiếm 58%, nữ chiếm

42% [4, 70], còn theo tác giả Fitzpatrick thì tỷ lệ giữa nam và nữ tương đương nhau

[19], còn trong nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa thì nữ chiếm 35,4% [71]. Tỷ lệ

nữ/nam trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với một số nghiên cứu của các

tác giả khác có lẽ do tỷ lệ nam/nữ chỉ phản ánh tỷ lệ trong nhóm nghiên cứu, chưa

đại diện cho dân số, hơn nữa tại Việt Nam chưa có nghiên cứu dịch tễ nào để đánh

giá dịch tễ về tỷ lệ giới ở bệnh nhân VKVN. Theo nghiên cứu của tác giả Gisondi

thì VKVN xảy ra ở nữ thường ở mức độ nặng và trầm trọng hơn so với nam [72],

theo Querio thì giới tính có tương quan đến biểu hiện của bệnh, sự khác nhau này có

lẽ là do tỷ lệ kiểu hình của KNPHTC giữa nam giới và nữ giới khác nhau [73],

chính vì vậy cũng có ảnh hưởng đến tỷ lệ chênh lệch về giới tính trong nghiên cứu,

vì nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành tại bệnh viện nên có lẽ bệnh nhân đến

khám nội viện trong những trường hợp bệnh nặng. Vì vậy, cần nghiên cứu với cỡ

mẫu lớn hơn để xác định tỷ lệ phân bố về giới tính trong VKVN chính xác hơn.

Tuổi hiện tại tập trung nhiều nhất là từ 40 – 60 tuổi, chiếm gần ¾ tổng số các

trường hợp (đồ thị 3.1), tuổi hiện tại trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 49

+ 12 tuổi, bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 21 tuổi và nhiều tuổi nhất là 70 tuổi, phù hợp

với nghiên cứu của Ruiz và cs có tuổi trung bình là 52,9 + 14,9 tuổi [74]. Tuổi trung

bình trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Jamshidi

và cs có tuổi trung bình là 43 + 18,9 tuổi [75], và nghiên cứu của Nguyễn Lê Trà Mi

là 43,6 + 14,7 tuổi [23], tương đương với nghiên cứu của Reich là 50,9 tuổi [70].

4.1.1.2. Trị số trung bình của tuổi hiện tại, tuổi khởi phát và thời gian mắc

bệnh

Tuổi khởi phát bệnh VN da trung bình là 37,1 ± 14,4 tuổi (bảng 3.4), bệnh

nhân tuổi nhỏ nhất là 16 tuổi, nghiên cứu này của chúng tôi cũng tương đương với

nghiên cứu của Reich có tuổi trung bình khởi phát VN là 35 tuổi [70], và của Ruiz

là 36,2 tuổi [74]. Như vậy, phần lớn các trường hợp tuổi khởi phát vảy nến ở da

thường trước 40 tuổi.

Tuổi khởi phát VKVN trung bình là 45,8 ± 12,8 tuổi (bảng 3.4), tương

đương với nghiên cứu của Franova và cs có tuổi trung bình là 48 tuổi [76], của

Laura là 44,5 tuổi [77], và của Ruiz là 43,4 tuổi [74]. Như vậy, tuổi trung bình mắc

bệnh VKVN thường là sau tuổi 40, điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của tác

giả Reich thì tuổi khởi phát của VKVN thường trễ hơn so với vảy nến thông

thường. Theo tác giả Gottieb thì VKVN có thể xuất hiện bất kỳ lứa tuổi nào kể cả

trẻ em, nhưng thường xuất hiện từ 30 – 50 tuổi, tỷ lệ giữa nam và nữ tương đương

nhau [17]. Như vậy, VKVN xảy ra ở lứa tuổi lao động, làm ảnh hưởng đến chất

lượng cuộc sống của bệnh nhân và vấn đề kinh tế của bản thân, gia đình và xã hội,

do đó cần quản lý và điều trị có hiệu quả VKVN để cải thiện chất lượng sống cho

bệnh nhân vảy nến.

Thời khoảng từ VN da chuyển sang viêm khớp trong nghiên cứu của chúng

tôi là 8,6 + 8,9 năm (bảng 3.4), khoảng thời gian này trong nghiên cứu của chúng

tôi cũng phù hợp với các nghiên cứu khác, như nghiên cứu của Querio và cs thì đối

với nam là 5,5 + 7,1 năm và thời gian này đối với giới nữ là 9,3 + 6,6 năm [73],

theo FitzGerald thì thời gian này là 6 năm [4]. Hiện trong nước, chúng tôi chưa tìm

thấy nghiên cứu nào về khoảng thời gian chuyển từ vảy nến ở da sang VKVN để

đối chiếu và so sánh. Như vậy, VKVN xảy ra sau khi có vảy nến ở da trung bình

khoảng 5,5 năm – 9,3 năm. Do đó, trong thực tiễn lâm sàng khi điều trị vảy nến ở

da cần theo dõi các dấu hiệu tổn thương khớp nhằm mục đích phát hiện sớm VKVN

100

để điều trị kịp thời và quản lý tình trạng viêm khớp, từ đó hạn chế biến chứng tàn

tật do tình trạng viêm khớp làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân vảy nến.

Thời khoảng bị tổn thương khớp trung bình là 3,0 + 3,8 năm (bảng 3.4), thời

khoảng này của chúng tôi thấp hơn nghiên cứu của Danafa và cs là 9,8 năm (0,1 -

47) [78]. Như vậy, thời gian bị tổn thương khớp trong nghiên cứu của chúng tôi

thấp hơn thời gian tổn thương khớp trong các nghiên cứu của nước ngoài, có lẽ đây

là một đặc điểm riêng của mẫu nghiên cứu. Do vậy, đối với những bệnh nhân vảy

nến ở da đang được quản lý và điều trị cần phải thường xuyên theo dõi các dấu hiệu

của viêm khớp nhằm chẩn đoán và điều trị kịp thời.

4.1.1.3. Yếu tố tiền sử gia đình và thói quen

Trong nghiên cứu của chúng tôi có 19,0% bệnh nhân VKVN có tiền căn

trong gia đình có người bị vảy nến (đồ thị 3.2), tỷ lệ này cũng tương đương với

nghiên cứu của tác giả Gisondi [79], và nghiên cứu của FitzGerald trên 282 bệnh

nhân VKVN, tác giả ghi nhận ở bệnh nhân bị VKVN có tiền căn gia đình có người

bị vảy nến chiếm 16% [4]. Từ lâu, bệnh vảy nến được xem là có tương quan đến

yếu tố gia đình, Gudjonson nghiên cứu phả hệ những gia đình của bệnh nhân bị

VKVN thì nguy cơ mắc bệnh cao gấp 55 lần người bình thường [80]. Người ta

thường thấy VKVN có liên kết với một số kháng nguyên như HLA-Cw06, HLA-

DR7 và HLA-B27. Phân tử CARD15 tương quan đến khởi phát tín hiệu đơn bào,

đại thực bào trong VKVN nhưng không có trong VN ở da [5]. Tuổi khởi phát và

tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến rất có ích trong việc đánh giá sự tiến triển của

bệnh. Nếu khởi phát bệnh sớm và tiền sử gia đình có người mắc bệnh thì tiên lượng

bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và thường hay tái phát [79]. Vì vậy, cần khám tầm

soát vảy nến cho các gia đình có người bị vảy nến vì đây là các đối tượng có nguy

cơ cao mắc bệnh vảy nến cũng như khi mắc bệnh thì thường có mức độ nặng.

Thói quen hút thuốc lá trong nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ là 11,9%

(bảng 3.5), tỷ lệ hút thuốc lá trong nghiên cứu của chúng tôi tương đương với

nghiên cứu của Haroon và trên 283 trường hợp VKVN có tỷ lệ bệnh nhân hiện đang

101

hút thuốc lá là 11% trong tổng số bệnh nhân VKVN mà tác giả đang nghiên cứu

[81], tỷ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Tất Thắng, tỷ lệ bệnh nhân

vảy nến hút thuốc lá chiếm tỷ lệ 39,62% và thuốc lá là yếu tố nguy cơ làm tiến triển

bệnh vảy nến [82]. Tuy nhiên, nghiên cứu của tác giả được tiến hành trên bệnh nhân

vảy nến thể thông thường. Hút thuốc trên 20 điếu/ngày làm tăng nguy cơ vảy nến

nặng gấp 2 lần [83].

Thói quen uống rượu chiếm tỷ lệ 19,1% (bảng 3.5), theo nghiên cứu của

Haroon thì bệnh nhân trong nhóm VKVN có thói quen tiêu thụ lượng rượu trung

bình là 8,3 + 8,3 đơn vị/tuần [81], theo tác giả Đặng Văn Em ghi nhận uống rượu có

tương quan nhiều nhất đến sự tái vượng bệnh vảy nến là 71% (đỏ da, ngứa tăng và

sau đó là vảy và cộm chỉ sau thời gian ngắn 3 - 4 giờ [84]). Rượu được cho rằng có

tương quan đến vảy nến, làm nặng bệnh vảy nến đang có sẵn, nhưng không gây ra

bệnh. Uống rượu nhiều và liên tục làm cho vảy nến nặng hơn, lan rộng hơn, hiện

tượng viêm nhiều hơn, rối loạn tâm lý, tổn thương tế bào gan, bệnh tim mạch, suy

kiệt. Ngoài ra, rượu còn góp phần làm bệnh kháng với điều trị, giảm sự dung nạp

với thuốc điều trị [11].

4.1.2. Đặc điểm về lâm sàng của VKVN

Biểu hiện lâm sàng của tổn thương khớp thường đa dạng, từ viêm khớp trục

đến viêm khớp ngoại vi, viêm bao hoạt dịch khớp và các mô xung quanh khớp,

viêm điểm bám gân, viêm xương, hình thành xương mới và phá hủy xương nghiêm

trọng, các tổn thương này có thể xảy ra đồng thời với nhau.

4.1.2.1. Số lƣợng khớp sƣng, số lƣợng khớp đau và mức độ nhận biết đau của

bệnh nhân

Số khớp sưng và số khớp đau có giá trị trung bình lần lượt là 2,9 + 3,0 và 2,5

+ 3,2 (bảng 3.6). So với nghiên cứu của Laura trên 206 bệnh nhân VKVN có trung

bình của số khớp đau là 9, và trung bình của số khớp sưng là 5 [77], cao hơn trong

nghiên cứu của chúng tôi. Sự khác biệt này có lẽ do tình trạng VKVN phụ thuộc

vào yếu tố chủng tộc, ngoài ra một số trường hợp tổn thương viêm của khớp có biểu

hiện dưới lâm sàng, cần phải làm các xét nghiệm như chụp phim X quang, cắt lớp

102

để tìm hình ảnh tổn thương của khớp hoặc chụp cộng hưởng từ nhằm xác định

những trường hợp viêm điểm bám gân, đặc biệt là tổn thương viêm của cột sống

thường ít có biểu hiện trên khám lâm sàng.

4.1.2.2. Dấu hiệu khởi phát của VKVN

Đa số BN bị VKVN xuất hiện sau tổn thương VN ở da chiếm 76,2% (bảng

3.7), tỷ lệ này phù hợp với nghiên cứu của Bio-Oriente là 68%, trong một nghiên

cứu mới đây trên 1000 bệnh nhân VKVN người ta thấy rằng có trên 84% trường

hợp biểu hiện tổn thương da trước đó, trung bình 12 năm trước khi bị VKVN [85].

Theo Rahman và cs thì vảy nến da khởi phát trước khi VKVN chiếm 90% [6]. Như

vậy, hầu hết các nghiên cứu đều chỉ ra rằng hầu hết các VKVN xảy ra sau tổn

thương vảy nến ở da, chính vì vậy bác sĩ chuyên khoa Da liễu mỗi lần thăm khám

bệnh nhân phải luôn luôn khám và tìm ra các biểu hiện lâm sàng có liên quan đến

tổn thương khớp. Việc phát hiện sớm tình trạng viêm khớp và điều trị kịp thời sẽ

hạn chế tổn thương thực thể của khớp, hạn chế biến chứng tàn tật và ảnh hưởng đến

chất lượng sống của bệnh nhân. Theo Philip và cs thì khoảng 40% bệnh nhân vảy

nến da tiến triển sang VKVN trong thời gian 5 – 10 năm [86].

4.1.2.3. Tỷ lệ tổn thƣơng móng

Tỷ lệ tổn thương móng chiếm 88% (đồ thị 3.3), cao hơn so với nghiên cứu

của Scarpa, tỷ lệ này chiếm 63% [87], tương đương với nghiên cứu của FitzGerald

và cs tỷ lệ tổn thương móng trong nghiên cứu của tác giả là 79%, trong đó rỗ móng

chiếm 34% và ly tách móng chiếm 55% tổng số các trường hợp [4]. Theo

Fitzpatrick, tổn thương khớp liên đốt ngón xa rất thường gặp có liên quan đến tổn

thương móng của cùng ngón đó, phản ánh tình trạng loạn dưỡng đầu chi [19]. Tổn

thương móng điển hình trong VKVN cũng là một tiêu chuẩn quan trọng để chẩn

đoán VKVN. Rỗ móng là dấu hiệu thường thấy nhất, thường gặp ở ngón tay nhiều

hơn ngón chân. Những dấu rỗ móng thay đổi từ 0,5 – 2 mm và có thể xuất hiện đơn

độc hay nhiều móng. Những tổn thương khác ở phần nền móng gây ra bất thường

bản móng như loạn dưỡng móng bao gồm viêm quanh móng, móng dễ bể vụn và

những dấu chấm đỏ (red spots) ở liềm móng. Vết dầu loang và dát màu cá hồi

103

(salmon patches) là những rối loạn màu sắc kiểu vàng đỏ, trong, nhìn thấy ở bên

dưới bản móng, thường lan rộng ở vùng dưới móng, nguyên nhân do tăng sản dạng

vảy nến, á sừng, thay đổi vi mao mạch và bắt giữ bạch cầu đa nhân trung tính tại

giường móng. Vết dầu loang được coi là khá đặc hiệu cho bệnh vảy nến. Xuất huyết

từng mảng (splinterhemorrhage) là do xuất huyết mao mạch bên dưới phiến móng

[23]. Tổn thương móng thường gặp trong VKVN hơn so với VN ở bệnh nhân chỉ có

sang thương da. Tổn thương móng và viêm quanh móng (paronychia) đặc biệt liên

quan đến khớp ngón xa của cùng ngón tổn thương khớp.

4.1.2.4. Vị trí khớp viêm

Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ các đặc điểm của viêm khớp trong VNK với một số các

nghiên cứu khác

Đặc điểm Chúng tôi Elain [1] Jamshidi Reich [70]

[75] viêm khớp (Bảng 3.8)

Viêm ít khớp 66,7% 70 – 80% 34% 31,6%

Viêm đa khớp 16,7% 5 – 20% 48,3% 58,7%

Viêm khớp liên đốt 35,7% 10% 17,3% 41% ngón xa

Viêm khớp trục 19,0% 5 – 20% 31%

Viêm khớp biến dạng 0% Rất hiếm 0% 4,9%

Trong nghiên cứu của chúng tôi viêm ít khớp là thường gặp nhất (66,7%),

của các tác giả khác, tỷ lệ này thay đổi từ 31 - 80%. Như vậy, tỷ lệ này của chúng

tôi cũng phù hợp với một số nghiên cứu của nước ngoài, phần lớn dạng thường gặp

là viêm một hay vài khớp ngoại biên không đối xứng và thường bị bỏ sót (ảnh

hưởng các khớp: hông, gối, mắt cá, cổ tay), tương quan một số khớp nhỏ như khớp

liên đốt gần hoặc xa, ít mòn xương, ít biến dạng và bảo tồn chức năng. Hình dáng

tương tự gout nhẹ, hay là sưng dạng khúc dồi do tổn thương liên đốt gần và xa, và

104

viêm bao hoạt dịch gân gấp. Viêm khớp liên đốt xa ngón tay và chân (35,7%)

thường kết hợp với tổn thương móng, là điển hình của bệnh và thường kết hợp với

VN móng. Viêm cột sống và RF (-), viêm khớp biến dạng „Arthritis mutilans‟ tương

đối ít gặp (0%), viêm khớp biến dạng nặng, liên quan khớp ngón tay, ngón chân.

Hủy xương đại thể gây ngắn và cứng ngón, thường ở viêm khớp liên đốt ngón và

khớp bàn ngón. Thể kết hợp với vảy nến mủ, trong nghiên cứu của chúng tôi không

gặp thể này. Viêm khớp trục bao gồm viêm khớp cột sống và viêm khớp cùng chậu,

trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm 19,0% tổng số các trường hợp. Viêm cột sống

gây cứng cổ và viêm khớp cùng chậu gây đau vùng lưng dưới và cùng chậu thường

kết hợp với viêm khớp ngoại biên. Tổn thương cột sống thường im lặng nhưng biểu

hiện trên hình ảnh X quang.

Ngón tay khúc dồi cũng là dấu hiệu điển hình của bệnh, xuất hiện trong 16 -

48%, trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm tỷ lệ 11,9% (bảng 3.8), đó là hiện tượng

viêm cả khớp bàn ngón, khớp liên đốt gần và khớp liên đốt xa. Viêm đa khớp đối

xứng giống VĐKDT (chiếm 27,5%) thường nhẹ hơn VĐKDT, mòn xương, biến

dạng và mất chức năng, nhưng phân biệt với viêm đa khớp dạng thấp là có tổn

thương khớp liên đốt xa, tỷ lệ này cũng phù hợp với Đặng Văn Em là viêm khớp

ngón ngoài cùng chiếm 25% tổng số bệnh nhân VKVN [88].

4.1.2.5. Biến dạng khớp trên lâm sàng

Biến dạng khớp chiếm tỷ lệ cao 38,1% (đồ thị 3.4), cao hơn so với nghiên

cứu của Moll và Wright là 5% [89], theo FitzGerald và cs là 65% [4]. Do vậy, các

nhà Da liễu học cần theo dõi BN VN để phát hiện và điều trị kịp thời nhằm ngăn

ngừa tàn tật cho bệnh nhân VN. Các giai đoạn của VKVN rất thay đổi, khó có thể

tiên đoán được, từ mức độ nhẹ, khớp không bị phá hủy đến bị phá hủy trầm trọng,

gây thoái hóa khớp. Thoái hóa và biến dạng khớp chiếm 40 – 60% bệnh nhân

VKVN và có thể xảy ra ngay trong năm đầu tiên. Các nghiên cứu trên toàn bộ dân

số chỉ ra rằng mức độ tổn thương khớp thường ở mức độ nhẹ và thường không gây

ra tử vong [24]. Các giai đoạn diễn tiến của VKVN không tuân theo một trình tự

nhất định. Đặc trưng của bệnh là có những giai đoạn bùng phát xen kẽ với giai đoạn

105

lui bệnh. Nếu không được điều trị thì tình trạng VK sẽ kéo dài dai dẳng gây tổn

thương khớp trầm trọng, làm giới hạn vận động, tàn tật và làm gia tăng nguy cơ tử

vong.

4.1.2.6. Tỷ lệ vảy nến ở da kèm theo VKVN

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ vảy nến da đi kèm với VKVN chiếm

tỷ lệ 100% (bảng 3.9), theo Rahman và cs thì vảy nến da khởi phát trước khi VKVN

chiếm 90% [6], còn trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ vảy nến da xảy ra trước khi

có biểu hiện viêm khớp là 76,2%. Như vậy, đa số các trường hợp viêm khớp sau khi

có tổn thương da, hơn nữa, những trường hợp bệnh nhân VKVN không kèm với

thương tổn da do vảy nến thì phần lớn họ đến khám và điều trị chuyên khoa về

Khớp hơn là chuyên khoa về Da liễu, có lẽ vì vậy mà tất cả bệnh nhân trong nhóm

nghiên cứu của chúng tôi đều có thương tổn da do vảy nến đi kèm.

4.1.2.7. Đặc điểm cận lâm sàng

Đặc điểm tổn thƣơng khớp trên hình ảnh X quang: Tổn thương khớp trên

hình ảnh X quang chiếm 45,2% (đồ thị 3.5) tổng số trường hợp bệnh nhân VKVN,

biểu hiện bằng giảm calci lan tỏa đầu xương, đưa đến khe khớp giãn rộng, sụn khớp

phá hủy, đầu xương mòn, cuối cùng các xương dính lại với nhau gây biến dạng và

tàn tật. Viêm khớp ngoại vi và viêm khớp gốc chi chiếm tỷ lệ cao, lần lượt là 16,6%

và 14,3%, kế đến là viêm khớp liên đốt ngón xa chiếm 9,5% (bảng 3.10). Tổn

thương cấu trúc của khớp được đánh giá trên phim X quang thông thường và là

công cụ quan trọng trong đánh giá đáp ứng với điều trị, các khớp thường được khảo

sát đó là bàn tay, cổ tay, bàn chân, cổ chân và đầu gối, khớp vai kèm với liên đốt

ngón xa, cùng với tính chất không đối xứng là một đặc trưng của VKVN. Hình ảnh

tổn thương khớp có thể chia thành hình ảnh hủy xương và tạo xương. Ăn mòn là

một đặc trưng của tình trạng hủy xương, thường bắt đầu ở rìa và tiến vào trung tâm.

Hình ảnh bào mòn xương đi kèm với tạo xương là đặc trưng của VKVN, tiến triển

lan rộng tạo nên hình ảnh khe khớp bị rộng ra hơn là hình ảnh khe khớp bị hẹp.

Hình ảnh mòn xương lan rộng có thể tạo thành hình ảnh đặc trưng đó là “bút chì

106

cắm trong chiếc tách” do xương ở gần khớp bị bào mòn gần, đầu xương gần khớp bị

rộng ra.

Tốc độ máu lắng: Tốc độ máu lắng (ESR) trung bình là 63,8 + 43,0 (bảng

3.11), điều này chứng tỏ rằng bệnh nhân VKVN có tình trạng viêm biểu hiện bằng

tăng ESR, sự gia tăng này cao hơn so với một số nghiên cứu khác, và tương đương

với nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa là 58,4 ± 35,8 [71], có lẽ đối đượng nghiên

cứu của chúng tôi ở bệnh nhân đang trong giai đoạn viêm khớp đang hoạt động nên

ESR tăng cao. Tốc độ máu lắng là chỉ số nhằm đánh giá mức độ viêm trong thang

điểm đánh giá mức độ hoạt động của bệnh DAS28, đồng thời cũng là chỉ số để theo

dõi và đánh giá hiệu quả điều trị của VKVN trên lâm sàng.

4.1.2.8. Mức độ hoạt động của bệnh

Đặc điểm về mức độ hoạt động của VKVN: Trong nghiên cứu của chúng

tôi, chúng tôi đánh giá mức độ nặng của VKVN dựa vào tiêu chuẩn DAS28 (disease

activity score) [66].

Chỉ số đánh giá mức độ nặng của bệnh DAS28 có trị số trung vị là 4,4 + 1,1

(bảng 3.12). Như vậy, phần lớn mức độ viêm khớp trong nghiên cứu của chúng tôi

ở mức độ hoạt động trung bình theo tiêu chuẩn đánh giá của EULAR dựa trên chỉ số

DAS28, VKVN có mức độ hoạt động trung bình tương ứng với trị số của DAS28 từ

3,2 đến 5,1.

Trong nghiên cứu của chúng tôi, 57,2% trường hợp VK ở mức độ trung bình,

kế đến là VK ở mức độ nặng chiếm 26,2% (bảng 3.13). Viêm nặng gây phá hủy sụn

và hủy đầu xương sẽ gây dính khớp và dẫn đến tàn phế.

Diễn tiến và tiên lượng trên VKVN rất bất định. Trong khi các bệnh nhân rất

khỏe mạnh, chỉ có một số lượng ít các khớp bị ảnh hưởng và không có sự tổn

thương nghiêm trọng nào, thì có một số bệnh nhân bị VKVN khác tiến triển rất

nhanh, tổn thương khớp nặng và tàn tật. Trong một nghiên cứu theo dõi hơn 10 năm

ở bệnh nhân VKVN tác giả cho thấy rằng 55% các bệnh nhân có ít nhất 5 khớp bị

tổn thương trên lâm sàng. Sau một thời gian, các bệnh nhân đến phòng khám để

khám VKVN, 67% bệnh nhân có ít nhất một sự mài mòn. Kể cả trong giai đoạn

107

sớm, có 129 bệnh nhân khởi phát triệu chứng trong vòng 5 tháng và 47% trong số

đó xuất hiện hình ảnh ăn mòn trong 2 năm đầu tiên. Các yếu tố tương quan đến tiến

triển tổn thương khớp bao gồm số khớp bị viêm, mức ESR tại thời điểm chẩn đoán

và số lượng các khớp viêm tại mỗi lần khám bệnh. Có những bệnh nhân đạt được sự

lui bệnh, được xác định khi không có khớp bị viêm trong vòng 12 tháng. Giai đoạn

lui bệnh kéo dài 2,6 năm, sau đó 52% bệnh nhân bùng phát bệnh. Vì vậy, khi bệnh

đang bùng phát cần được điều trị tấn công, đặc biệt là khi có sự mài mòn. Chất

lượng cuộc sống (QoL) của bệnh nhân VKVN bị suy giảm khi so với dân số chung.

Bệnh nhân VKVN có chất lượng cuộc sống thấp hơn VN đơn thuần [19].

4.1.3. Mối tƣơng quan giữa viêm đa khớp, biến dạng khớp, DAS28 với giới,

tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi phát, tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian

viêm khớp

4.1.3.1. Mối tƣơng quan giữa viêm đa khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu

hiệu khởi phát, tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp

Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có mối tương quan giữa viêm đa

khớp với các yếu tố: giới, tuổi khởi phát, tiền căn gia đình, và dấu hiệu khởi phát

đầu tiên của bệnh (bảng 3.14). Tuổi khởi phát và tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến

rất có ích trong việc đánh giá sự tiến triển của bệnh [4]. Nếu khởi phát bệnh sớm và

tiền sử gia đình có người mắc bệnh thì tiên lượng bệnh VKVN sẽ tiến triển nặng và

thường tái phát.

4.1.3.2. Mối tƣơng quan giữa biến dạng khớp với giới, tiền sử gia đình, dấu

hiệu khởi phát, tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp

Tổn thương khớp gây tàn tật làm ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh

nhân. Qua nghiên cứu, chúng tôi thấy rằng bệnh nhân nam có nguy cơ biến dạng

khớp cao hơn so với nữ và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,03 (<

0,05) và OR = 4,2 (bảng 3.16), điều này cũng phù hợp với nghiên cứu của Queiro

và cs là viêm khớp trục, viêm màng bồ đào tổn thương cấu trúc của khớp thường

xảy ra ở nam và tiên lượng xấu [10]. Bệnh có biểu hiện ban đầu là viêm khớp thì

nguy cơ gây biến dạng khớp cao hơn so với nhóm tổn thương da ban đầu với p =

108

0,01 (< 0,05) và OR = 9,3 (bảng 3.16), và thời gian viêm khớp có tương quan có ý

nghĩa thống kê với biến dạng khớp, bệnh nhân có thời gian mắc VKVN càng lâu thì

có nguy cơ bị biến dạng khớp cao với p = 0,01 (< 0,05) (bảng 3.17), Haroon và cs

thấy rằng thời gian tổn thương khớp có tương quan đến viêm khớp trầm trọng, thoái

hóa khớp gây biến dạng [90]. Vì vậy, bệnh nhân bị VKVN cần được theo dõi, giám

sát thường xuyên và điều trị kịp thời nhằm tránh biến chứng biến dạng khớp [91].

4.1.3.3. Mối tƣơng quan giữa DAS28 với giới, tiền sử gia đình, dấu hiệu khởi

phát, tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian viêm khớp

Không có mối tương quan giữa mức độ nặng của bệnh DAS28 với các yếu

tố: giới, tuổi khởi phát, tiền căn gia đình, và dấu hiệu khởi phát (da, khớp) của bệnh

(bảng 3.18). Mức độ nặng của VK và tổn thương da không có tương quan với nhau.

Tổn thương móng thường gặp trên VKVN, đặc biệt là ở bệnh nhân tổn thương khớp

liên đốt ngón xa. Tổn thương khớp thường xảy ra từ từ với các triệu chứng nhẹ, đôi

khi tiến triển nặng gây phá hủy khớp [17].

4.2. Tỷ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7) và mối

tƣơng quan đến lâm sàng của VKVN

Trong nghiên cứu này, nhóm bệnh của chúng tôi là 42 bệnh nhân VKVN đủ

tiêu chuẩn chẩn đoán theo CASPAR và 42 bệnh nhân đều được làm xét nghiệm các

HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, có 2 trường hợp mẫu máu không phân tích

được vì vậy nhóm bệnh của chúng tôi còn lại là 40 bệnh nhân VKVN. Để tìm ra

mối tương quan giữa các tỷ lệ của các KNPHTC, chúng tôi so sánh với nhóm chứng

1 gồm có 37 bệnh nhân VNM và nhóm chứng 2 gồm 33 người không mắc các bệnh

về khớp (người khỏe) cũng như vảy nến và có tương đồng về giới và tuổi, từ đó

chúng tôi so sánh và xác định tỷ lệ các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 và khảo

sát mối tương quan giữa các kháng nguyên HLA này với lâm sàng và các yếu tố

liên quan của VKVN.

Nghiên cứu mới đây của Bowes đăng trên tạp chí Nature về xác định kiểu

gen tương quan đến vảy nến nằm tại vị trí nhiễm sắc thể 1q31 tương quan đến gen

DENND1B, nghiên cứu này xác định những hiểu biết sâu hơn về di truyền học của

109

VKVN, tác giả xác định vị trí gene đặc hiệu của VKVN tại nhiễm sắc thể 5q31 là

gen SNP (rs100657871) và gen (SLC22A5). Locus cảm ứng (IL23R) trên tế bào lympho T CD8+, tế bào chịu trách nhiệm về đáp ứng viêm miễn dịch trong vảy nến,

ngoài ra tác giả cũng xác định được vị trí các axit amin trên các alen kháng nguyên

HLA lớp I có tương quan đến vảy nến và VKVN [92], Stuart nghiên cứu về hệ gen

(genome-wide association study - GWAS) cho thấy có 10 vị trí có tương quan đến

VN ở da và 11 vị trí trên hệ gen có tương quan đến VKVN đó là IFNLR1, IFIH1,

NFKBIA tương quan đến VKVN; TNFRSF9, LCE3C/B, TRAF3IP2, IL23A,

NFKBIA liên quan đến vảy nến ở da [93].

4.2.1. Đặc điểm của 3 nhóm nghiên cứu

Sự khác biệt về giới giữa nhóm VKVN và VNM không có ý nghĩa thống kê

với giá trị p = 0,79, tương tự như vậy, sự khác nhau về giới giữa nhóm VKVN và

nhóm người khỏe cũng không có ý nghĩa thống kê với giá trị của p = 0,19 (bảng

3.20). Như vậy, giữa các nhóm nghiên cứu VKVN, VNM, nhóm người khỏe có

tương đồng về tuổi và giới và đây cũng là thiết kế trong nghiên cứu của chúng tôi

về sự tương đồng giữa các nhóm nghiên cứu trong đề tài nghiên cứu này.

Tương tự mối tương quan về tuổi giữa VKVN với VNM, và VKVN với

nhóm người khỏe cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với giá trị p lần

lượt là 0,75 và 0,35 (bảng 3.20). Như vậy, giữa các nhóm nghiên cứu của chúng tôi

gồm VKVN, VNM và nhóm người khỏe có tương đồng yếu tố về tuổi, và đây cũng

là mong muốn trong thiết kế nghiên cứu của chúng tôi nhằm tìm ra mối tương quan

giữa HLA-B27, HLA-Cw06, và HLA-DR7 với VKVN.

4.2.2. Kết quả tỷ lệ dƣơng tính HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 ở 3 nhóm

4.2.2.1. Kết quả tỷ lệ dƣơng tính HLA-B27 ở 3 nhóm

Qua nghiên cứu HLA-B27 ở bệnh nhân VKVN chiếm tỷ lệ cao 32,5%, cao

hơn so với nhóm bệnh nhân VNM chiếm 18,9% và cao hơn rất nhiều so với nhóm

người khỏe 9,1% (bảng 3.21), tỷ lệ này cũng phù hợp với y văn [94, 95]. Như vậy,

ở bệnh nhân VKVN, HLA-B27 chiếm tỷ lệ cao hơn so với VNM và nhóm người

khỏe. Sự khác biệt về tỷ lệ HLA-B27 giữa nhóm bệnh nhân VKVN với nhóm

110

chứng có ý nghĩa thông kê với p = 0,01, ở người có HLA-B27 (+) có nguy cơ

VKVN cao hơn so với người khỏe (bảng 3.19).

Tỷ lệ HLA-B27 trong VKVN

Trong nhóm bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán VKVN theo tiêu chuẩn

CASPAR sửa đổi (2006) thì kháng nguyên HLA-B27 dương tính chiếm tỷ lệ 32,5%

(bảng 3.21)

Một số nghiên cứu của các tác giả khác, như nghiên cứu của Alenius và cs về

biểu hiện lâm sàng và kháng nguyên HLA trên bệnh nhân VKVN ở Thụy Sĩ trên 88

bệnh nhân VKVN kết quả có 25,7% bệnh nhân VKVN có kháng nguyên HLA-B27

dương tính [96], nghiên cứu của Danafa và cs về mối tương quan giữa kháng

nguyên HLA với VKVN trên 158 bệnh nhân VKVN kết quả có 15,8% bệnh nhân

VKVN có HLA-B27 (+) [97], trong một nghiên cứu nữa của Woodrow và cs trên

50 bệnh nhân VKVN tỷ lệ HLA-B27 (+) tác giả ghi nhận là 26% [94], hay trong

một nghiên cứu khác của Ivo Jaje‟ [38] về kháng nguyên HLA với VNM và VKVN

tỷ lệ HLA-B27 (+) là 26,7%.

So sánh đối chiếu tỷ lệ HLA-B27 trong nghiên cứu của chúng tôi dương tính

trong bệnh VKVN cao hơn so với một số tác giả nước ngoài. Ở Việt Nam, có một

vài nghiên cứu HLA-B27 trên bệnh VCSDK chứ chúng tôi chưa tìm thấy nghiên

cứu nào khảo sát tỷ lệ HLA-B27 trên đối tượng bệnh nhân VKVN để đối chiếu so

sánh. Vì vậy, đây có thể xem là khảo sát bước đầu về tỷ lệ của HLA-B27 trên bệnh

nhân VKVN để làm cơ sở so sánh và nghiên cứu tiếp theo sau này về VKVN tại

thành phố Hồ Chí Minh nói riêng và tại Việt Nam nói chung. Hơn nữa, tỷ lệ kháng

nguyên HLA dương tính còn phụ thuộc vào yếu tố chủng tộc [98], có lẽ đây là đặc

điểm khác biệt của VKVN trong nghiên cứu này của chúng tôi.

Tỷ lệ HLA-B27 trong VNM

Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ HLA-B27 trong VNM chiếm 18,9%

(bảng 3.21).

111

Một số các nghiên cứu liên quan, nghiên cứu Danafa và cs về mối tương

quan giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 101 bệnh nhân VNM kết quả có

6,9% bệnh nhân VNM có HLA-B27 (+) [97], nghiên cứu của Woodrow và cs trên

50 bệnh nhân VNM tỷ lệ HLA-B27 (+) tác giả ghi nhận là 8% [94], hay trong một

nghiên cứu khác của Ivo Jaje‟ [38] về kháng nguyên HLA với VNM và VKVN tỷ lệ

HLA-B27 (+) trong VNM là 7,7%.

So sánh đối chiếu tỷ lệ HLA-B27 trong VNM của chúng tôi với một số

nghiên cứu ở trên, tỷ lệ dương tính với HLA-B27 trong nghiên cứu của chúng tôi

nhìn chung cao hơn so với một số nghiên cứu nước ngoài, và tại Việt Nam chúng

tôi chưa thấy có nghiên cứu trên bệnh nhân VKVN để so sánh tỷ lệ HLA-B27 trên

bệnh nhân VNM. Theo Queiro và cs, có khoảng 30 – 60% bệnh nhân VNM có

HLA-B27 (+) có nguy cơ chuyển biến sang VKVN [10]. Do vậy, bệnh nhân VNM

có HLA-B27 (+) thì cần phải khám theo dõi và quản lý kỹ hơn nhằm phát hiện sớm

các dấu hiệu chuyển sang viêm khớp để chẩn đoán và điều trị kịp thời nhằm ngăn

ngừa các biến dạng khớp ảnh hưởng đến chất lượng sống của bệnh nhân.

Tỷ lệ HLA-B27 trong nhóm ngƣời khỏe

Nhóm người khỏe trong nghiên cứu của chúng tôi có các đặc điểm dân số

học tương đồng với nhóm VKVN, không mắc các bệnh vảy nến, bệnh về khớp,

trong nhóm người khỏe của chúng tôi thu thập được 33 đối tượng và tỷ lệ HLA-B27

(+) là 9,1% (bảng 3.21).

Một số nghiên cứu có liên quan, như trong nghiên cứu của Danafa và cs về

mối tương quan giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 243 người khỏe để so

sánh, kết quả có 8% người khỏe có HLA-B27 (+) [97], nghiên cứu của Woodrow và

cs trên 550 người khỏe để so sánh thì tỷ lệ HLA-B27 (+) tác giả ghi nhận ở người

khỏe là 5,5% [94].

So sánh đối chiếu với các nghiên cứu ở trên, phân bố tỷ lệ HLA-B27 của

nhóm người khỏe trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với một số

nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, tại Việt Nam thì chúng tôi chưa tìm thấy có

112

nghiên cứu nào về mối liên quan giữa HLA-B277 ở người khỏe, vì vậy kết quả

nghiên cứu này bước đầu cho thấy được tỷ lệ kháng nguyên HLA-B27 ở người

khỏe tại Việt Nam và là cơ sở dữ liệu để đối chiếu và so sánh cho các nghiên cứu

sau này về kháng nguyên HLA.

4.2.2.2. Tỷ lệ dƣơng tính HLA-Cw06 ở 3 nhóm nghiên cứu

Kháng nguyên HLA-Cw06 trong nghiên cứu của chúng tôi ở nhóm VNM

chiếm tỷ lệ cao nhất là 18,9%, cao hơn so với VKVN là 7,5% và ở nhóm người

khỏe chiếm tỷ lệ thấp nhất là 3,0% (bảng 3.22). Tỷ lệ này phù hợp với các nghiên

cứu của y văn là HLA-Cw06 chiếm tỷ lệ cao ở bệnh nhân VNM, cao hơn so với

VKVN và ở người khỏe [94-96].

Tỷ lệ HLA-Cw06 trong VKVN

Tỷ lệ kháng nguyên HLA-Cw06 nhóm VKVN trong nghiên cứu của chúng

tôi là 7,5% (bảng 3.22).

Một số các nghiên cứu có liên quan, nghiên cứu 2015 của FitzGerald và cs

về kiểu gene và biểu hiện lâm sàng của VKVN thì tỷ lệ HLA-Cw06 (+) trong

VKVN là 28,5% [4], hay trong một nghiên cứu của Danafa và cs về mối tương quan

giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 158 bệnh nhân VKVN kết quả có 12%

bệnh nhân VKVN có HLA-Cw06 (+) [97], nghiên cứu Woodrow và cs trên 50 bệnh

nhân VKVN tỷ lệ HLA-Cw06 (+) tác giả ghi nhận là 56% [94].

So sánh, đối chiếu nghiên cứu của chúng tôi với một số nghiên cứu của các

tác giả ở trên thì tỷ lệ HLA-Cw06 của chúng tôi thấp hơn, trong nghiên cứu này

chúng tôi chỉ so sánh với tỷ lệ của nước ngoài: Danafa và cs [97] thì HLA-Cw06

chiếm tỷ lệ là 32,6% và trong một nghiên cứu của Woodrow và cs [94] chiếm tỷ lệ

23,4%. Còn trong nước thì chỉ có nghiên cứu của tác giả Từ Tuyết Tâm về HLA-

Cw06 trong bệnh vảy nến mảng, chứ chưa có nghiên cứu nào trong nước khảo sát

về tỷ lệ HLA-Cw06 trên đối tượng VKVN để chúng tôi đối chiếu và so sánh. Theo

Chen và cs, thì tỷ lệ HLA-Cw06 trên vảy nến thay đổi từ 10,5% - 77,2%, tỷ lệ này

phụ thuộc vào yếu tố chủng tộc [99]. Có lẽ đây cũng là một đặc điểm riêng trên

113

bệnh nhân nghiên cứu của nhóm nghiên cứu tại bệnh viện Da liễu nói riêng hay tại

Việt Nam nói chung, tỷ lệ này cũng phù hợp với nghiên cứu của Chen là tỷ lệ HLA-

Cw06 dương tính ở người châu Âu cao hơn so với người châu Á [99]. Do vậy, để

xác định rõ về tỷ lệ này cần phải có một thiết kế nghiên mới trên một số lượng bệnh

nhân nhiều hơn để xác định rõ hơn về tỷ lệ HLA-Cw06 trên bệnh nhân vảy nến nói

chung và trên bệnh nhân VKVN nói riêng.

Tỷ lệ HLA-Cw06 trong VNM

Tỷ lệ kháng nguyên HLA-Cw06 nhóm VNM trong nghiên cứu của chúng tôi

là 18,9% (bảng 3.22).

Một số các nghiên cứu liên quan, nghiên cứu Danafa và cs về mối tương

quan giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 101 bệnh nhân VNM kết quả có

32% bệnh nhân VNM có HLA-Cw06 (+) [97], nghiên cứu của Woodrow và cs trên

50 bệnh nhân VNM tỷ lệ HLA-Cw06 (+) tác giả ghi nhận là 72% [94], hay trong

một nghiên cứu khác của Từ Tuyêt Tâm về kháng nguyên HLA với VNM thì tỷ lệ

HLA-Cw06 (+) trong VNM là 78% [48].

Có nhiều nghiên cứu về HLA-Cw06 tương quan đến VNM, các nghiên cứu

này chỉ ra rằng HLA-Cw06 dương tính với tỷ lệ cao hơn ở VNM hơn so với VKVN

hay nhóm người khỏe. Còn trong nghiên cứu của chúng tôi thì tỷ lệ HLA-Cw06

dương tính với tỷ lệ cao trong VNM, và tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 thấp hơn trong

bệnh nhân VKVN cũng như nhóm người khỏe (bảng 3.20). Nhưng so với nghiên

cứu ở ngoài nước thì tỷ lệ thấp hơn trong nhóm nghiên cứu là bệnh nhân vảy nến

thể mảng. Tỷ lệ này theo một số nghiên cứu ngoài nước thay đổi từ 32% - 78% tùy

theo các nghiên cứu khác nhau, có lẽ tỷ lệ này là một đặc điểm riêng cho tỷ lệ HLA-

Cw06 trên đối tượng VKVN trong nghiên cứu của chúng tôi, và cũng phù hợp với

Chen là tỷ lệ HLA-Cw06 rất thay đổi tùy thuộc vào yếu tố chủng tộc, tỷ lệ này trên

bệnh nhân vảy nến chiếm từ 10,5 – 77,2% [99]. Tuy nhiên, để xác định rõ hơn về sự

khác biệt này cần có một thiết kế nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn.

114

Tỷ lệ HLA-Cw06 trong nhóm ngƣời khỏe

Nhóm người khỏe trong nghiên cứu của chúng tôi có các đặc điểm dân số

học tương đồng với nhóm VKVN, không mắc các bệnh vảy nến, bệnh về khớp,

trong nhóm chứng của chúng tôi thu thập được 33 đối tượng và tỷ lệ HLA-Cw06

(+) là 3,0% (bảng 3.22)

Một số nghiên cứu có liên quan như trong nghiên cứu của Danafa và cs về

mối tương quan giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 243 người khỏe để so

sánh, kết quả có 6% người khỏe có HLA-Cw06 (+) [97], nghiên cứu của Woodrow

và cs trên 550 người khỏe để so sánh thì tỷ lệ HLA-Cw06 (+) tác giả ghi nhận ở

người khỏe là 2,35% [94], nghiên cứu của tác giả Từ Tuyết Tâm trên 50 người khỏe

thì tỷ lệ HLA-Cw06 ở người khỏe là 30% [48].

So sánh đối chiếu với các nghiên cứu ở trên, phân bố tỷ lệ HLA-Cw06 của

nhóm chứng trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với một số nghiên

cứu của các tác giả nước ngoài, tại Việt Nam thì tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 trong

nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nhiều so với tác giả Từ Tuyết Tâm, và chúng tôi

chưa tìm thêm được nghiên cứu nào khác ở Việt Nam để đối chiếu và so sánh, vì

vậy để xác định tỷ lệ dương tính HLA-Cw06 ở người khỏe chúng tôi thiết nghĩ cần

có một nghiên cứu với cở mẫu lớn hơn để đánh giá sự khác biệt này.

4.2.2.3. Tỷ lệ HLA-DR7 ở 3 nhóm nghiên cứu

Kháng nguyên HLA-DR7 chiếm tỷ lệ 32,5%, cao so với nhóm bệnh nhân

VNM 27,0%, và nhóm chứng 24,2% (bảng 3.23), tỷ lệ trong nhóm VNK và nhóm

chứng của chúng tôi gần tương đương với các tác giả khác. Tuy nhiên, trong nhóm

VNM thì tỷ lệ này thấp hơn so với nghiên cứu của các tác giả khác như của Danafa

và cs chiếm 48,51% [78], hoặc của tác giả Woodrow và cs chiếm 63% [94], có lẽ sự

khác biệt này là một đặc trưng mang dấu ấn riêng, phụ thuộc vào từng quần thể

người khác nhau. Hiện nay, tại Việt Nam, chúng tôi chưa tìm được nghiên cứu nào

về tỷ lệ HLA-DR7 trên bệnh nhân VKVN để đối chiếu so sánh, đây cũng là bước

115

đầu nghiên cứu về tỷ lệ các kháng nguyên HLA trong VKVN để làm cơ sở cho các

nghiên cứu về di truyền sau này.

Tỷ lệ HLA-DR7 trong VKVN

Tỷ lệ dương tính với HLA-DR7 trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm tỷ lệ

32,5% (bảng 3.23)

Một số nghiên cứu của các tác giả khác, nghiên cứu của Hamiton và cs khảo

sát về kháng nguyên HLA ở VKVN ở người trẻ tuổi trên 28 bệnh nhân VKVN tác

giả ghi nhận tỷ lệ HLA-DR7 (+) là 21,5% [100], nghiên cứu của Danafa và cs về

mối tương quan giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 158 bệnh nhân VKVN

kết quả có 48,5% bệnh nhân VKVN có HLA-DR7 (+) [97], trong một nghiên cứu

nữa của Woodrow và cs trên 50 bệnh nhân VKVN tỷ lệ HLA-DR7 (+) tác giả ghi

nhận là 32,6% [94], nghiên cứu của Querio và cs nghiên cứu về tính mẫn cảm của

kháng nguyên HLA-DR7 và biểu hiện lâm sàng trên bệnh nhân VKVN thì tỷ lệ

HLA-DR7 (+) ở bệnh nhân VKVN là 36%.

So sánh, đối chiếu nghiên cứu của chúng tôi với các giả trên thì nhìn chung

tỷ lệ HLA-DR7 trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với một số nghiên

cứu của các tác giả nước ngoài, tại Việt Nam, hiện chúng tôi chưa tìm được nghiên

cứu về HLA-DR7 trong VKVN để so sánh, như vậy qua nghiên cứu này chúng tôi

thấy rằng tỷ lệ HLA-DR7 dương tính tỷ lệ cao trên VKVN.

Tỷ lệ HLA-DR7 trong VNM

HLA-DR7 trên vảy nến thể mảng trong nghiên cứu của chúng tôi chiếm tỷ lệ

27,3% (bảng 3.23).

Một số các nghiên cứu liên quan, nghiên cứu của Danafa và cs về mối tương

quan giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 101 bệnh nhân VNM kết quả có

48,51% bệnh nhân VNM có HLA-DR7 (+) [97], nghiên cứu của Woodrow và cs

trên 50 bệnh nhân VNM tỷ lệ HLA-DR7 (+) tác giả ghi nhận là 62,0% [94], và

116

nghiên cứu của Robert và cs về tỷ lệ kháng nguyên HLA trên bệnh nhân VKVN thì

tỷ lệ HLA-DR7 (+) là 66,7% [101].

So sánh, đối chiếu với các nghiên cứu trên, trong nghiên cứu của chúng tôi,

trong nhóm bệnh nhân VNM chiếm 27,3 % trường hợp và tỷ lệ này chỉ thấp hơn các

nghiên cứu của nước ngoài, còn tại Việt Nam hiện cũng chưa có một nghiên cứu

nào, vì vậy chúng tôi không có số liệu để so sánh. Vì vậy, qua nghiên cứu tỷ lệ này

trong nghiên cứu của chúng tôi, số liệu này là cơ sở để đối chiếu và so sánh cho các

nghiên cứu sau này khi nghiên cứu về kháng nguyên HLA nói riêng và nghiên cứu

về sinh học phân tử nói chung trên đối tượng nghiên cứu của người Việt Nam, vì

các tỷ lệ kháng nguyên HLA phụ thuộc vào yếu tố chủng tộc.

Tỷ lệ HLA-DR7 trong nhóm ngƣời khỏe

Nhóm người khỏe trong nghiên cứu của chúng tôi có các đặc điểm dân số

học tương đồng với nhóm VKVN, không mắc các bệnh vảy nến, bệnh về khớp,

trong nhóm người khỏe của chúng tôi thu thập được 33 đối tượng và tỷ lệ HLA-

DR7 (+) là 24,2% (bảng 3.23).

Một số nghiên cứu có liên quan như trong nghiên cứu của Danafa và cs về

mối tương quan giữa kháng nguyên HLA với VKVN trên 243 người khỏe để so

sánh, kết quả có 30% người khỏe có HLA-DR7 (+) [97], nghiên cứu của Woodrow

và cs trên 550 người khỏe để so sánh thì tỷ lệ HLA-DR7 (+) tác giả ghi nhận ở

người khỏe là 29,2% [94].

So sánh đối chiếu với các nghiên cứu ở trên, phân bố tỷ lệ HLA-DR7 của

nhóm người khỏe trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương đồng với một số

nghiên cứu của các tác giả nước ngoài, tại Việt Nam, thì chúng tôi chưa tìm thấy có

nghiên cứu nào về mối liên quan giữa HLA-DR7 ở người khỏe, vì vậy kết quả

nghiên cứu này bước đầu cho thấy được tỷ lệ kháng nguyên HLA-DR7 ở người

khỏe tại Việt Nam và là cơ sở dữ liệu để đối chiếu và so sánh cho các nghiên cứu

sau này về kháng nguyên HLA.

117

4.2.2.4. Tỷ lệ phối hợp giữa các HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7

Trong nhóm VKVN và VNM tỷ lệ dương tính kết hợp các KNPHTC lần lượt

là 10% và 13,5%, trong nhóm người khỏe thì tỷ lệ này là 6,0% (bảng 3.24). Đặc

biệt, trong nhóm VNM có trên 10% tổng số các trường kết hợp HLA-B27 và HLA-

DR7, và 1 trường hợp đồng thời kết hợp 3 KNPHTC là HLA-B27, HLA-Cw06 và

HLA-DR7 mà chúng tôi đang nghiên cứu chiếm 2,7%. Tỷ lệ phối hợp của các

KNPHTC trong nhóm nghiên cứu VKVN của chúng tôi thì phù hợp với nghiên cứu

của tác giả Danafa và cs nghiên cứu trên 158 trường hợp VKVN và 101 đối tượng

VNM cho thấy tỷ lệ kết hợp nhiều KNPHTC trong nhóm VKVN là 10% và trong

nhóm VNM là 15%. Như vậy, tỷ lệ kết hợp các KNPHTC trong nghiên cứu của

chúng tôi phù hợp với y văn, mỗi HLA có tương quan đến mô hình bệnh tật riêng,

tuy nhiên trên một số cá thể có sự đồng thời kết hợp nhiều KNPHTC thì chúng có

tác động lẫn nhau ảnh hưởng đến sinh bệnh học cũng như là diễn tiến và tiên lượng

bệnh, theo nghiên cứu của Danafa và cs cho thấy rằng sự phối hợp các HLA-B3,

HLA-B13 và HLA-DR7 có tương quan đến việc làm giảm mức độ tiến triển nặng

của bệnh vảy nến [78], có thể xem sự phối hợp các KNPHTC này như là yếu tố bảo

vệ [10].

4.2.3. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới, đặc

điểm lâm sàng, và một số yếu tố liên quan

4.2.3.1. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với giới

Trong nghiên cứu này của chúng tôi không tìm ra mối tương quan giữa các

KNPHTC (HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7) với yếu tố giới tính (bảng 3.25).

Trong một nghiên cứu của Ruiz, tác giả thấy có sự tương quan giữa HLA-B27 và

giới nam và tương quan đến tình trạng viêm khớp cổ tay [74], trong nước thì chúng

tôi chưa thấy nghiên cứu nào đề cập đến mối tương quan này để đối chiếu và so

sánh, có lẽ đây cũng là một đặc điểm riêng trong nghiên cứu của chúng tôi, hơn nữa

các KNPHTC có tương quan đến yếu tố chủng tộc, do vậy, cần thêm các nghiên cứu

khác để làm sáng tỏ hơn nữa mối tương quan giữa các KNPHTC này với yếu tố

giới.

118

4.2.3.2. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với lâm sàng

Tƣơng quan giữa HLA-B27 với các biểu hiện lâm sàng

Tìm hiểu về sự hiện diện của HLA-B27 với một số yếu tố nguy cơ trong

VKVN, chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thông kê với tuổi, vị trí

của các khớp bị viêm (bảng 3.26). Theo nghiên cứu của Alenius và cs trên 88 bệnh

nhân VKVN, tác giả cho thấy kháng nguyên HLA-B27 không có tương quan đến

viêm đa khớp, viêm khớp liên đốt ngón xa, và biến dạng khớp [96], kết quả này phù

hợp với nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, nghiên cứu của tác giả cũng chỉ ra

rằng HLA-B27 có tương quan đến viêm ít khớp và viêm đa khớp đối xứng với OR

lần lượt là 2,6 và 2,7, trong một nghiên cứu mới đây của Ruiz, tác giả thấy có tương

quan giữa HLA-B27 và giới nam và tương quan đến tình trạng viêm khớp cổ tay

[74], theo Gallego và cs thì VKVN có hình ảnh tổn thương trên hình ảnh chụp cộng

hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging – MRI), hình ảnh tổn thương của VCSDK

nặng nề hơn hình ảnh tổn thương viêm của VKVN mà có HLA-B27 dương tính,

trên bệnh nhân VKVN mà HLA-B27 âm tính thì hiếm có hình ảnh tổn thương khớp

trên chụp MRI [102].

Theo tác giả Queiro thì có 30 – 60% bệnh vảy nến không biến chứng có

HLA-B27 diễn tiến đến VKVN, đặc điểm của bệnh là bệnh khởi phát sớm, viêm

khớp sớm, có thể gây viêm móng mắt, viêm màng bồ đào của mắt, thường gặp ở

nam nhiều hơn so với nữ và bệnh tiên lượng xấu [103]. Theo Haroon và cs nghiên

cứu cho thấy rằng HLA-B08 có tương quan đến khởi phát sớm VKVN, bệnh tiến

triển nặng, ăn mòn khớp, còn HLA-B27 thì mối liên hệ này không rõ ràng với p =

0,057 [81], Winchester và cs cho thấy rằng HLA-B08 và HLA-B27 có liên quan

đến viêm khớp cùng chậu, tác giả cho rằng các alen của các KNPHTC liên quan

trực tiếp đến đáp ứng miễn dịch và tương quan gián tiếp đến đáp ứng viêm trong

VKVN [104].

119

Tƣơng quan giữa HLA-Cw06 với các biểu hiện lâm sàng

HLA-Cw06 không có tương quan đến giới, vị trí các khớp bị viêm cũng

như tình trạng biến dạng khớp (bảng 3.27), điều này cũng phù hợp với nghiên cứu

của Querio và cs, tác giả cho thấy rằng không có mối tương quan giữa HLA-Cw06

và các tổn thương của VKVN so với khớp trục, viêm ít khớp và viêm đa khớp

[103]. Như vậy, không có sự khác biệt của HLA-Cw06 tương quan đến vị trí tổn

thương các khớp.

Tƣơng quan giữa HLA-DR7 với các biểu hiện lâm sàng

Kháng nguyên HLA-DR7 trong nghiên cứu của chúng tôi không thấy có

tương quan có ý nghĩa thống kê với các yếu tố như giới tính, biến dạng khớp và vị

trí khớp bị tổn thương của khớp, nhưng có mối liên quan đến viêm đa khớp, và mối

tương quan này có ý nghĩa thống kê (bảng 3.28), nghĩa là bệnh nhân VKVN có

HLA-DR7 (-) có nguy cơ bị viêm đa khớp so hơn so với bệnh có HLA-DR7 (+) với

OR = 1,6, như vậy HLA-DR7 dương tính thì thì được xem là yếu tố bảo vệ. Ngoài

ra có HLA-DR7 (-) thì có nguy cơ bị viêm liên đốt ngón xa nhiều hơn so với bệnh

nhân có HLA-DR7 (+) với OR = 1,5 và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p

= 0,04 (< 0,05) (bảng 3.28), ở bệnh nhân có viêm liên đốt ngón xa kèm với tiền sử

gia đình thì gây bệnh diễn tiến nặng.

Kết quả nghiên cứu này của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Querio và

cs về mối tương quan giữa kháng nguyên HLA-DR7 và biểu hiện lâm sàng của

VKVN. Tác giả ghi nhận bệnh nhân có HLA-DR7 có tương quan có ý nghĩa thống

kê với tình trạng viêm ít khớp với p = 0,01 [103], bệnh nhân VKVN có HLA-DR7

(+) thường khi bị bệnh thì mức độ hoạt động của bệnh và tiến triển của bệnh nhẹ

hơn so với những bệnh nhân có HLA-DR7 (+) [96].

120

4.2.3.3. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với một số

yếu tố liên quan

Mối tƣơng quan giữa HLA-B27 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc

bệnh và DAS28

Trong nghiên cứu của chúng tôi, không thấy mối tương quan giữa HLA-B27

với tình trạng khởi phát sớm VKVN với p = 0,12 (bảng 3.29). Kết quả này cũng phù

hợp với nghiên cứu của Alenius và cs trên 88 bệnh nhân VKVN, tác giả cũng không

thấy có mối tương quan giữa HLA-B27 với tình trạng bệnh VKVN khởi phát sớm

(< 40 tuổi), mặc dù tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi trên bệnh nhân

VKVN là 41,7 tuổi, thấp hơn so với nhóm bệnh nhân có HLA-B27 âm tính (48,1

tuổi). Như vậy, nếu so sánh về tuổi trung bình thì rõ ràng bệnh nhân có HLA-B27

dương tính thì bệnh khởi phát sớm hơn so với bệnh nhân mà HLA-B27 âm tính. Để

xác định sự khác biệt này có ý nghĩa về mặt thống kê hay không cần có một thiết kế

nghiên cứu khác với cỡ mẫu lớn hơn.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy có mối tương quan giữa HLA-

B27 với mức độ nặng của VK (với p < 0,05) (bảng 3.29), điều này có nghĩa là bệnh

nhân VKVN có HLA-B27 dương tính thì có nguy cơ viêm khớp mức độ nặng, điều

này phù hợp với nghiên cứu của tác giả Querio và cs cho thấy rằng bệnh nhân VNK

có HLA-B27 dương tính thì có nguy cơ mắc bệnh viêm đa khớp hơn và sự khác biệt

này có ý nghĩa thông kê. Như vậy, cần phải tầm soát các KNPHTC đặc biệt là

HLA-B27 trong VKVN nhằm mục đích để tiên đoán và quản lý điều trị.

Mối tƣơng quan giữa HLA-Cw06 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc

bệnh và DAS28

Qua nghiên cứu, chúng tôi thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của

HLA-Cw06 tương quan đến tuổi khởi phát của bệnh, HLA-Cw06 có tương quan

đến yếu tố khởi phát sớm VKVN, cũng như thời gian từ VN ở da chuyển sang

VKVN (bảng 3.30). Theo Chen, thì bệnh nhân có HLA-Cw06 (+) có tương quan

đến khởi phát sớm vảy nến và thường khởi phát với biểu hiện vảy nến ở da trước

121

khi có biểu hiện viêm khớp [99], theo FitzGerald và cs bệnh nhân trong nghiên cứu

cho thấy rằng HLA-B08, HLA-Cw06:02, HLA-B27, HLA-B38 và HLA-B39 có

tương quan đến VKVN. Các alen này biểu hiện trên VKVN với những biểu hiện

lâm sàng và đáp ứng với điều trị khác nhau, phát hiện này góp phần vào tìm hiểu

sinh bệnh học của bệnh vảy nến được xem là một quá trình tự miễn [4], theo một số

nghiên cứu khác cho thấy rằng HLA-Cw06 có tương quan đến khởi phát VN ở da

sớm, làm chậm các tổn thương tiến triển từ VN ở da sang VKVN [10, 48], theo

West và cs cho thấy rằng HLA-Cw06 (+) làm tăng mức độ trầm trọng của bệnh và

đáp ứng điều trị của VKVN bằng MTX tốt hơn so với bệnh nhân có HLA-Cw06 (-)

[105]. Đây là điểm khác biệt trong nghiên cứu của chúng tôi, có lẽ tần suất HLA-

Cw06 trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi thấp, chỉ có 3 trường hợp (7,5%) (bảng

3.22), và không có trường hợp nào dương tính độc lập mà cả 3 trường hợp phối hợp

với các KNPHTC khác như HLA-B27 và HLA-DR7 (bảng 3.24). Vì vậy, mối

tương quan này là do tác động của nhiều KNPHTC với nhau nên mối liên hệ giữa

HLA-Cw06 trong nghiên cứu của chúng tôi chưa phản ánh độc lập tác động lên thời

điểm khởi phát bệnh cũng như khoảng thời gian chuyển từ VN ở da sang VKVN.

Do đó, cần phải có một nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để xác định rõ hơn về mối

liên hệ này.

Mối tƣơng quan giữa HLA-DR7 với tuổi khởi phát (da, khớp), thời gian mắc

bệnh và DAS28

Mối tương quan của HLA-DR7 với yếu tố thời gian và mức độ nặng của

bệnh, trong nghiên cứu này thì chúng tôi ghi nhận được có mối tương quan giữa

thời khoảng từ VN da chuyển sang VKVN thường sau một khoảng thời gian lâu

hơn so với nhóm âm tính (bảng 3.31), như vậy có thể xem HLA-DR7 là yếu tố bảo

vệ làm chậm tiến triển từ vảy nến ở da sang biến chứng ở khớp, kết quả này cũng

phù hợp với nghiên cứu của Danafa và cs là các HLA-B7, B13 và DR7 có tương

quan đến mức độ nhẹ của bệnh [78]. Tương quan đến mức độ nặng của viêm khớp

với HLA-DR7 thì có một số nghiên cứu cho các kết quả khác nhau, như nghiên cứu

của tác giả Hamilton và cs thì cho thấy không có mối tương quan giữa mức độ nặng

122

của bệnh [100], còn theo nghiên cứu của tác giả McHugh và cs thì có tương quan

đến mức độ nặng của tình trạng viêm khớp [106], Rahman và cs thì ở bệnh nhân kết

hợp HLA-Cw06 và HLA-DR7 thì tiến triển của bệnh nhẹ hơn, tương tự như vậy

bệnh nhân VKVN có HLA-B39, HLA-B27 (chỉ trong trường hợp kèm HLA-DR7),

và HLA-DR04 (chỉ khi thiếu HLA-DR7) có tương quan đến bệnh tiến triển kéo dài,

và gây tổn thương xương tiến triển trên hình ảnh X quang [107]. Như vậy, mối liên

hệ giữa kháng nguyên HLA-DR7 với mức độ nặng của bệnh chưa rõ ràng. Vì vậy,

cần có những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để xác định mối tương quan này.

Theo y văn thì các yếu tố di truyền thường có tác động đến sự tiến triển của viêm

khớp trong VKVN. Gladman và cs cho thấy HLA-B27 khi có HLA-DR7, HLA-B39

và HLA-DQw3 khi không có HLA-DR7 đều tương quan đến sự tiến triển nặng lên

của tổn thương lâm sàng, trong khi kháng nguyên HLA-DR7 và B22 là yếu tố "bảo

vệ" [11], trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 1 trường hợp dương tính HLA-B27

và HLA-DR7 nên không thể đánh giá được mối tương quan này, do vậy cần có một

nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn để xác định được mối tương quan này.

4.2.4. So sánh tỷ lệ gặp của một số kháng nguyên HLA giữa VKVN với VNM,

nhóm ngƣời khỏe, và giữa VNM với nhóm ngƣời khỏe

4.2.4.1. Mối tƣơng quan giữa một số kháng nguyên HLA ở VKVN với nhóm

ngƣời khỏe

Mối tƣơng quan giữa HLA-B27 ở VKVN so với nhóm ngƣời khỏe

Kháo sát về một số yếu tố nguy cơ VKVN với một số KNPHTC cho chúng

ta thấy rằng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở bệnh nhân VKVN có HLA-B27

dương tính với p = 0,01 (bảng 3.32). Điều này có nghĩa trong nghiên cứu của chúng

tôi tìm ra mối liên hệ giữa kháng nguyên HLA-B27 và VKVN, nghĩa là trên người

khỏe mà có kháng nguyên HLA-B27 (+) có nguy cơ mắc VKVN. Nghiên cứu này

của chúng tôi cũng phù hợp với một số nghiên cứu khác như nghiên cứu của tác giả

Alenius và cs đã tìm thấy rằng người khỏe có HLA-B27 dương tính thì có nguy cơ

bị VKVN với p = 0,017 [96], tác giả Ivo Jaje‟ và cs cũng tìm thấy có mối liên hệ

giữa HLA-B27 và VKVN, nhưng có tìm thấy mối liên hệ giữa HLA-B27 ở nhóm

123

vảy nến thể thông thường không biến chứng so với nhóm người khỏe [10, 95],

Winchester khảo sát tính mẫn cảm của một số KNPHTC với bệnh VKVN, tác giả

nhận thấy rằng HLA-B27 thì thường gặp ở VKVN hơn so với vảy nến và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (28,7% so với 57,5%; p = 9,9x10-12) [108], Aggrey và

cs nghiên cứu các vị trí gen mới trong VKVN tác giả nhận thấy rằng, có bằng chứng

về sự đóng góp thêm vào di truyền về sinh bệnh học của VKVN với một số loci

(TRAF3IP2, REL, FBXL19). Biến thể di truyền khác nhau ở cùng một vị trí có

khuynh hướng gây ra bệnh vẩy nến và VKVN (IL23R), các loci khác (HLA-B27,

locus 5q31) tương quan đặc biệt đến VKVN. Điều này không chỉ giúp tiên đoán

VKVN mà còn xác định các mục tiêu cho phát triển thuốc trong tương lai để cải

thiện điều trị cho nhóm này [109]. Do vậy, trong thực tiễn lâm sàng, khám và điều

trị bệnh cần phải điều trị và theo dõi những bệnh nhân vảy nến có HLA-B27 dương

tính cần theo dõi kỹ để phát hiện sớm các tổn thương viêm khớp để điều trị kịp thời

nhằm tránh các di chứng gây tàn tật, các bác sĩ chuyên khoa về Da liễu là người đầu

tiên tiếp cận tình trạng VKVN của bệnh nhân chứ không phái các bác sĩ chuyên

khoa về Khớp học, do vậy cần phải có những khóa đào tạo liên tục để cập nhật các

dấu hiệu sớm và quản lý VKVN cho các bác sĩ chuyên ngành Da liễu, và trong

những trường hợp khó chẩn đoán thì có thể hội chẩn với các nhà Khớp học nhằm

giúp chẩn đoán xác định và quyết định phác đồ điều trị và quản lý bệnh nhân sớm.

Mối tƣơng quan giữa HLA-Cw06 và VKVN so với nhóm ngƣời khỏe

HLA-Cw06 không có mối tương quan với VKVN so với nhóm người khỏe

(bảng 3.32), theo nghiên cứu của Danafa và cs thì tác giả thấy mối liên hệ giữa

HLA-Cw06 và tiến triển VKVN không rõ ràng với RR = 1,01 [78], còn theo nghiên

cứu của Woodrow thì HLA-Cw06 có mối tương quan rõ ràng với VN với RR =

3,32 [94], Winchester và cs thì không có mối liên hệ giữa HLA-Cw06 với VKVN

[7], Winchester khảo sát tính mẫn cảm của một số KNPTC với bệnh VKVN, tác giả

nhận thấy rằng HLA-Cw06 thì thường gặp ở vảy nến hơn so với VKVN và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 2,05 x 10-6 [108], còn Bowes và cs nghiên cứu

trên nghiên cứu trên 2808 vảy nến da và 1945 VKVN và 8920 người khỏe cho thấy

124

rằng HLA-Cw06 có tương quan đến khởi phát sớm VN ở da nhưng không có tương

quan đến VKVN, nhưng tác giả nhận thấy rằng khi thay thế 1 axit amin ở vị trí 97

bởi Aspargine hay serine thì làm tăng nguy cơ VKVN, Aspargine ở vị trí 97 được

xác định là HLA-B27 [110].

Như vậy mối liên hệ giữa HLA-Cw06 thay đổi tùy theo nghiên cứu, còn

trong nghiên cứu của chúng tôi không thấy có mối tương quan, có lẽ tỷ lệ HLA-

Cw06 trong nhóm nghiên cứu chúng tôi thấp (7,5%), hơn nữa các trường hợp HLA-

Cw06 dương tính trong nhóm VKVN dương tính cùng với các KNPHTC khác

(bảng 3.24), không có trường hợp nào chỉ có dương tính độc lập, và các KNPHTC

phối hợp với nhau ảnh hưởng đến các mô hình bệnh tật riêng biệt, đây cũng là một

điểm khá riêng biệt trong nghiên cứu của chúng tôi, do vậy để xác định sự khác biệt

này chúng tôi thiết nghĩ cần thực hiện một thiết kế nghiên cứu mới trên một cỡ mẫu

lớn hơn.

Mối tƣơng quan giữa HLA-DR7 và VKVN so với nhóm ngƣời khỏe

HLA-DR7 ở VKVN so với nhóm người khỏe trong nghiên cứu của chúng tôi

không tìm thấy có mối tương quan trong VKVN với p = 0,43 (bảng 3.32). Nghiên

cứu của chúng tôi cũng phù hợp với nghiên cứu của các tác giả khác như nghiên

cứu của Woodrow và cs với p = 0,63 [94] và nghiên cứu của Danafa và cs không

tìm thấy mối tương quan giữa HLA-DR7 ở bệnh nhân VKVN so với nhóm chứng

[97], như vậy, HLA-DR7 không có mối tương quan đến VKVN so với người khỏe,

nhưng ở bệnh nhân VKVN một số KNPHTC mà có sự hiện diện của HLA-DR7 thì

làm giảm mức độ tiến triển nặng của bệnh.

Mối tương quan giữa HLA-DR7 ở VKVN so với bệnh nhân VNM trong

nghiên cứu của chúng tôi cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p =

0,54, phù hợp với nghiên cứu khác như nghiên cứu của Danafa là sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê [78] , còn nghiên cứu của Woodrow và cs thì tác giả cho

thấy HLA-DR7 có tương quan đến VN không biến chứng chứ không có mối tương

quan đến VKVN [94].

125

4.2.4.2. Mối tƣơng quan giữa một số kháng nguyên HLA ở VKVN với VNM

Mối tƣơng quan giữa HLA-Cw06 và VKVN so với VNM

HLA-Cw06 chiếm tỷ lệ cao hơn trong VNM (18,9%) so với trên bệnh nhân

VKVN (7,5%). Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (bảng 3.33),

trong nghiên cứu của Danafa và cs thì bệnh nhân có HLA-Cw06 thì có nguy cơ mắc

bệnh VKVN cao so với bệnh nhân VNM [78], còn trong nghiên cứu của Woodrow

nghiên cứu trên 50 VKVN và 50 VNM, tác giả cho thấy không có sự khác biệt giữa

bệnh nhân có HLA-Cw06 giữa nhóm bệnh nhân VKVN và VNM [94]. Như vậy,

mối tương quan giữa HLA-Cw06 và VKVN khác nhau tùy thuộc vào chủng tộc, địa

lý khác nhau [111].

4.2.4.3. Mối tƣơng quan giữa một số kháng nguyên HLA ở VNM với nhóm

ngƣời khỏe

Mối tƣơng quan giữa HLA-Cw06 ở VNM so với nhóm ngƣời khỏe

Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy rằng HLA-Cw06 có tương quan đến

VNM so với nhóm người khỏe và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,04

qua phép kiểm Fisher Exact (bảng 3.34), người có kháng nguyên HLA-Cw06

dương tính có nguy cơ mắc bệnh VNM cao hơn so với người khỏe với OR = 1,8

(bảng 3.34) và nghiên cứu này của chúng tôi cũng phù hợp với hầu hết các nghiên

cứu khác [4, 97, 103, 111, 112]. Như vậy, hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy rằng

HLA-Cw06 làm tăng nguy cơ bệnh nhân mắc bệnh VKVN. Như vậy, ở những

người mà có HLA-Cw06 thì có nguy cơ VNM hơn so với nhóm người khỏe, theo

một số nghiên cứu thì HLA-Cw06 có tương quan đến yếu tố khởi phát VNM sớm

trước 40 tuổi, biểu hiện tổn thương da vảy nến kéo dài và làm chậm thời khoảng

chuyển sang VKVN. Như vậy, HLA-Cw06 là một yếu tố tiên đoán vảy nến thể

thông thường ở da, đặc biệt là trên những người mà có tiền sử gia đình bị vảy nến.

126

4.3. Hiệu quả của MTX trong điều trị VKVN

Trong 42 bệnh VKVN mà chúng tôi nghiên cứu có 40 trường hợp bệnh nhân

đủ tiêu chuẩn tham gia vào điều trị MTX và không có các chống chỉ định, trong quá

trình điều trị có 3 bệnh nhân không theo dõi đầy đủ điều trị. Vì vậy, mẫu nghiên cứu

điều trị VKVN bằng MTX của chúng tôi phân tích là 37 bệnh nhân.

4.3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Trong nghiên cứu của chúng tôi, nữ chiếm 67,6% (đồ thị 3.7). Tỷ lệ này

cũng tương đương với tỷ lệ trong phần mô tả các yếu tố tương quan và đặc điểm

lâm sàng của VKVN tại Bệnh viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh (Bảng 3.1).

Tương tự như vậy, đối với yếu tố khác như tuổi khởi phát VN da, tuổi khởi phát

VKVN, khoảng thời gian bị viêm khớp (bảng 3.35) cũng như mức độ hoạt động của

viêm khớp (bảng 3.36).

4.3.2. Hiệu quả điều trị của MTX

MTX được Hiệp hội Phòng chống Bệnh khớp Châu Âu năm 2015 [14],

Nhóm nghiên cứu và đánh giá VKVN (Group for Research and Assessment of

Psoriasis and Psoriatic Arthritis - GRAPPA) và Hội Da liễu Hoa Kỳ (American

Academy of Dermatology - AAD), đều khuyến cáo sử dụng trong điều trị VKVN

[113]. Theo Keith và cs thì MTX là thuốc có hiệu quả điều trị cao, giá thành rẻ hơn

rất nhiều so với các thuốc chống thấp khớp làm biến đổi bệnh sinh học như

apremilast, adalimumab đánh giá ở đáp ứng theo chỉ số ARC20, và không có sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh hiệu quả điều trị của apremilast với MTX

[113].

4.3.2.1. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX trên tổn thƣơng da do vảy nến

theo thang điểm PASI

MTX, ngoài tác dụng điều trị viêm khớp trong VKVN, thì còn có hiệu quả

trong điều trị cải thiện các triệu chứng VN ở da, do vậy MTX còn được chỉ định

điều trị vảy nến mảng mạn tính mức độ trung bình đến mức độ nặng [58]. Trong

nghiên cứu của chúng tôi, thì sau 12 tuần điều trị bằng MTX, triệu chứng ngoài da

127

cải thiện rõ rệt, có đến 40,5% bệnh nhân đạt được PASI 50, và 24,3% bệnh nhân đạt

được PASI 75 (bảng 3.37), so với nghiên cứu của Laura thì sau 12 tuần điều trị

MTX 15mg/tuần là 27,2% đạt được chỉ số PASI 75 [114]. Theo Mease và cs, thì

MTX có hiệu quả cải thiện các biểu hiện ngoài da trong điều trị VKVN [115].

MTX, ngoài tác dụng sử dụng điều trị viêm khớp trong VKVN, thì còn có hiệu quả

rất tốt trong điều trị nhằm cải thiện các tổn thương ngoài da do vảy nến, mà trong

nghiên cứu của chúng tôi hầu hết bệnh nhân VKVN đều có vảy nến da đi kèm.

4.3.2.2. Cải thiện chỉ số mức đau theo thang điểm nhận biết đau của bệnh

nhân VAS100

Đánh giá về mức độ đau của bệnh nhân trong VKVN được thực hiện bằng

cách dùng VAS100 để chọn từ không có đau đến mức độ rất đau sau câu hỏi “Đánh

giá mức độ đau của khớp, xin đánh giá bằng một vạch dọc () trên thang để chỉ rõ

ông/bà cảm thấy mức đau như thế nào?”. Trước điều trị, trị số trung bình của

VAS100 là 38,0, sau 12 tuần điều trị điểm giảm của VAS100 là 33,7 tương ứng với

giảm 88,7% (bảng 3.38). Như vậy, đáp ứng của thang điểm đánh giá mức độ đau

của bệnh nhân có đáp ứng tốt với điều trị VKVN bằng MTX.

4.3.2.3. Hiệu quả điều trị trên tốc độ máu lắng

Tốc độ máu lắng (ESR) được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi nhằm

để đánh giá tình trạng viêm, theo dõi điều trị, ngoài ra chỉ số ESR dùng trong công

thức để tính mức độ hoạt động của bệnh DAS28. Trị số ESR của chúng tôi trước

khi tiến hành điều trị có trị số trung bình là 60,6 + 40,8 mm/1giờ (bảng 3.39), chỉ số

ESR này cao hơn so với một số nghiên cứu khác như nghiên cứu của Frannova và

cs là 23mm/1giờ [76], và tương đương với nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa là

58,4 ± 35,8 [71]. Như vậy, đối tượng nghiên cứu của chúng tôi có chỉ số ESR cao,

chứng tỏ là bệnh đang trong giai đoan hoạt động viêm nặng. Theo dõi ESR nhằm

đánh giá tình trạng viêm và mức độ đáp ứng với điều trị, chỉ số ESR chúng tôi theo

dõi được giảm dần trong quá trình điều trị, sau 12 tuần, trị số trung bình của ESR

chúng tôi ghi nhận được là 52 mm/1 giờ (bảng 3.39). Như vậy, tình trạng viêm của

bệnh khi điều trị bằng MTX, nhưng mức độ đáp ứng viêm của bệnh thấp, tuy nhiên

128

ESR là một trong các yếu tố đánh giá mức độ hoạt động của bệnh, để đánh giá mức

độ hoạt động của bệnh theo chỉ số DAS28 thì ngoài dựa vào chỉ số ESR còn phải

dựa vào số lượng khớp đang sưng, số lượng khớp đang đau và thang điểm nhận

thức đau của bệnh nhân VAS100. Và chỉ số này được dùng để đánh giá mức độ đáp

ứng với điều trị VKVN bằng MTX của chúng tôi.

4.3.2.4. Hiệu quả đáp ứng điều trị chung theo thang điểm DAS28 và theo

EULAR

Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng chỉ số đánh giá mức độ hoạt động

bệnh DAS28 (disease activity score) để đánh giá mức độ của bệnh, và theo dõi hiệu

quả điều trị của MTX trên bệnh nhân VKVN – và để đánh giá mức độ đáp ứng với

điều trị thì chúng tôi dựa theo tiêu chuẩn của EULAR (Liên đoàn Chống Thấp

Khớp Châu Âu - European League Against Rheumatism), tiêu chuẩn này dựa trên

điểm số của DAS28 chia giai đoạn hoạt động của bệnh của thành 4 mức độ, từ giai

đoạn lui bệnh tương ứng với DAS28 < 2,6, đến mức độ viêm khớp nặng tương ứng

với DAS28 > 5,1. Qua nghiên cứu, chúng tôi thu thập được 42 trường hợp VKVN,

trong đó có 2 trường hợp bệnh không thỏa mãn tiêu chuẩn chọn bệnh, và có 3

trường hợp bệnh nhân bỏ điều trị, không theo dõi đầy đủ điều trị nên chúng tôi loại

bỏ khỏi nhóm tham gia điều trị.

Methotrexat (4-amino-10 methylfoliacid - MTX) được sử dụng điều trị vảy

nến từ năm 1958 cho điều trị VKVN từ trung bình đến nặng [58]. Tại Na Uy, trong

những năm 2000 – 2005, người ta thống kê khoảng 39% bệnh nhân VKVN được

điều trị bằng MTX. Tại Thụy Sĩ, những năm gần đây, người ta ghi nhận hơn phân

nửa bệnh nhân điều trị VKVN bằng MTX [114]. MTX là một trong các DMARD

tổng hợp được sử dụng nhiều nhất trong VKVN.

Hầu hết tình trạng viêm khớp trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có mức

độ trung bình chiếm 54,1% tổng số các trường hợp, và có 29,7% trường hợp viêm

khớp mức độ nặng và chỉ có 16,2% trường hợp viêm khớp mức độ nhẹ (bảng 3.39),

bệnh nhân VKVN mức độ nhẹ mà có yếu tố nguy cơ, bệnh nhân VKVN mức độ

nhẹ mà không có yếu tiên lượng xấu (Yếu tố tiên lượng xấu: > 5 khớp bị tổn

129

thương, tổn thương trên X quang, phản ứng viêm nặng, tổn thương ngoài khớp, đặc

biệt là viêm ngón), hoặc một số trường hợp đến khám trong giai đoạn lui bệnh

chúng tôi không đưa vào nghiên cứu này.

Cải thiện về chỉ số mức độ hoạt động của bệnh DAS28 điều trị VKVN bằng

MTX

Chỉ số DAS28 trước điều trị của chúng tôi có trị số trung bình 4,4 + 1,1, sau

12 tuần điều trị bằng MTX thì chỉ số DAS28 cải thiện rõ rệt, trị số trung bình

DAS28 tại tuần lễ thứ 12 là 3,0 + 1,0 (bảng 3.40), sau 12 tuần điều trị điểm giảm

của DAS28 là 32% so với trước điều trị, như vậy điều trị VKVN bằng MTX có cải

thiện rõ chỉ số hoạt động của bệnh DAS28.

Để so sánh tìm ra mối tương quan, chúng tôi so sánh mức độ cải thiện chỉ số

DAS28 tại tuần lề thứ 12 so với trước khi bắt đầu tiến hành điều trị. Như vậy,

DAS28 = DAS28 sau điều trị - DAS28 trước điều trị, trong nghiên cứu chúng tôi

trị số trung bình của DAS28 cải thiện được -1,43 (+ 0,79) (bảng 3.40), kết quả này

cũng phù hợp với nghiên cứu khác, như của Laura và cs, đánh giá mức độ cải thiện

chỉ số hoạt động của bệnh DAS trên 188 bệnh nhân VKVN sau 12 tuần điều trị, trị

số trung bình của DAS 28 giảm -1,11 điểm [114], và MTX cải thiện rõ ràng về các

các biểu hiện lâm sàng của tổn thương khớp, tốc độ lắng của hồng cầu [116],

Fagerli và cs thì sau 12 tuần điều trị thì DAS28 = -1,8 [117]. Như vậy, mức độ đáp

ứng điều trị của chúng tôi cũng tương tự với các nghiên cứu của tác giả nước ngoài,

còn tại Việt Nam hiện chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

điều trị VKVN bằng MTX để chúng tôi đánh giá và so sánh với kết quả. Hiện nay,

có nhiều thuốc DMARD sinh học có hiệu quả trong điều trị VKVN nói riêng và

điều trị VN nói chung, nhưng các thuốc sinh học này có giá thành cao hơn rất nhiều

so với MTX, vì vậy chúng tôi thiết nghĩ với mức độ đáp ứng tốt với điều trị trong

nghiên cứu của chúng tôi. Tuy nhiên, trong nghiên cứu này, chúng tôi có hạn chế là

chỉ tiến hành thử nghiệm lâm sàng so sánh trước và sau điều trị, mà không có so

sánh với nhóm chứng, vì vậy chúng tôi hi vọng trong thời gian tới có nhiều thời

130

gian chúng tôi sẽ tiếp tục tiến hành nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị VKVN

bằng MTX có nhóm chứng so sánh để bổ sung cho nghiên cứu này.

Đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn EULAR

Tại tuần điều trị thứ 8 VKVN bằng MTX có 27,0% trường hợp VKVN đã lui

bệnh (bảng 3.41) với mức độ hoạt động viêm DAS28 < 2,6 theo tiêu chuẩn đáp ứng

điều trị của EULAR, không còn bệnh nhân nào VK mức độ nặng, sau 12 tuần điều

trị thì 37,8% bệnh nhân đã lui bệnh (bảng 3.41), tỷ lệ này cũng phù hợp với nghiên

cứu của Laura và cs, tác giả tiến hành điều trị VKVN với MTX 15 mg/tuần, sau 12

tuần đạt được kết quả 22,4% bệnh nhân lui bệnh hoàn toàn [114], còn các trường

hợp khác cũng cải thiện độ nặng của bệnh, không có trường hợp nào không đáp ứng

với điều trị, tỷ lệ này cũng phù hợp với nghiên cứu 1983 của Kragaelle và cs lượng

giá hiệu quả điều trị của MTX ở 59 bệnh nhân VNK với liều khởi đầu là 15 mg mỗi

tuần và giảm liều dần khi dấu hiệu lâm sàng cải thiện, có 21 bệnh nhân cải thiện và

22 bệnh nhân khỏi hoàn toàn [118]. Như vậy, MTX là thuốc có hiệu quả trong điều

trị VNK với chi phí thấp, nên là thuốc ưu tiên trong chọn lựa trong điều trị VNK.

Can thiệp điều trị sớm VKVN bằng MTX có tác dụng phòng các biến dạng khớp

gây tàn tật [119]. Theo Braun, thì các DMARD sinh học như thuốc ức chế IL-17,

IL-23 thì có hiệu quả trong điều trị làm sạch thương tổn ở da hơn là hiệu quả trong

điều trị viêm khớp, các thuốc apre-milast và tofacitinib cũng có hiệu quả trong điều

trị vảy nến, ngày nay apre-milast được chấp nhận trong điều trị VKVN [120], tuy

nhiên giá thành điều trị rất cao, các thuốc mới như thuốc ức chế men JAK

(tofacitinib) thì có hiệu quả trong điều trị vảy nến hiện chưa có dữ liệu trong điều trị

VKVN [120].

So sánh hiệu quả điều trị của các mức độ viêm khớp tại thời điểm trước điều

trị và sau 12 tuần điều trị, ở nhóm bệnh nhân viêm khớp mức độ nặng thì sau 12

tuần điều trị không còn trường hợp nào có mức độ hoạt động viêm khớp nặng, ở

nhóm bệnh nhân có mức độ hoạt động của bệnh trung bình thì sau 12 tuần gần phân

nửa tổng số các trường hợp lui bệnh, còn bệnh nhân có mức độ hoạt động thấp thì

sau 12 tuần đáp ứng lui bệnh hoàn toàn (bảng 3.41). Như vậy, sau 12 tuần điều trị

131

VKVN bằng MTX thì không có trường hợp nào bệnh nhân không đáp ứng với điều

trị.

Điều trị MTX đơn thuần có thể phối hợp với các DMARD sinh học khác,

như thuốc ức chế TNF trong trường hợp vảy nến không đáp ứng với đơn trị liệu

bằng MTX [14], theo nghiên cứu của Berhens và cs trong một thử nghiệm ngẫu

nhiên có mù đôi, tác giả so sánh sử dụng thuốc ức chế TNF đơn thuần so sánh với

thuốc ức chế TNF phối hợp với MTX trong điều trị VKVN, tác giả cho thấy rằng

MTX kéo dài tác dụng điều trị của thuốc ức chế TNF, nhưng nghiên cứu cho thấy

không có sự khác biệt về hiệu quả điều trị thuốc ức chế TNF và MTX so với sử

dụng thuốc ức chế INF đơn thuần [121], còn trong một nghiên cứu tại Nhật, Yu

Mori và cs nghiên cứu điều trị 51 bệnh nhân VKVN chia làm 2 nhóm, một nhóm

gồm 21 bệnh nhân điều trị thuốc ức chế INF phối hợp với MTX so sánh với nhóm

30 bệnh nhân điều trị bằng MTX đơn thuần, tác giả nhận thấy rằng sự phối hợp giữa

thuốc ức chế TNF và MTX làm tăng hiệu quả điều trị VKVN [122]. Ngoài ra, MTX

còn có tác dụng cải thiện chức năng nội mạch trong điều trị VKVN [123].

4.3.3. Mối tƣơng quan giữa đáp ứng điều trị theo thang điểm DAS28 với một

số yếu nguy cơ nhƣ: tuổi, giới, lâm sàng và một số kháng nguyên HLA

Trong nghiên cứu này, chúng tôi không tìm thấy mối tương quan giữa đáp

ứng chỉ số hoạt động của bệnh DAS28-đáp ứng EULAR với các yếu tố như: tuổi,

giới, thời gian mắc bệnh cũng như vị trí các khớp bị viêm: khớp trục, khớp ngoại vi,

liên đốt ngón xa với p > 0,05 (bảng 3.42). Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với

nghiên cứu của Gabrielle và cs, tác giả cũng không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê của đáp ứng PsARC và DAS28 trên một nghiên cứu so sánh hiệu quả điều

trị của MTX so với giả dược trên 89 bệnh nhân VKVN [124].

Trong nghiên cứu của chúng tôi thì HLA-B27 và HLA-DR7 không có tương

quan đến đáp ứng điều trị VKVN bằng MTX. Tuy nhiên, ở bệnh nhân VKVN có

HLA-B27 thì tình trạng đáp ứng hơn với điều trị MTX so với nhóm bệnh nhân

HLA-B27 âm tính (bảng 3.42), sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với phép kiểm

Wilcoxon Two-Sample Test. Theo y văn, bệnh nhân VKVN có HLA-B27 dương

132

tính có tương quan đến tình trạng viêm khớp khởi phát sớm, tương quan đến viêm

khớp trục bệnh tiến triển nặng [10]. Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận được

bệnh nhân VKVN có HLA-B27 thì đáp ứng tốt với điều trị, hiện còn rất ít dữ liệu

để so sánh, đây có lẽ là một điểm riêng biệt trong nghiên cứu mà chúng tôi ghi nhận

được. Theo Chandran và cs thì xác định HLA nhằm góp phần tiên đoán thời gian

khởi phát bệnh, diễn tiến bệnh cũng như mức độ nặng của bệnh [12].

Trong nghiên cứu này, chúng tôi cũng không nghi nhận được mối tương

quan đáp ứng điều trị của VKVN với người có HLA-Cw06, mối tương quan này

thay đổi theo các nghiên cứu khác nhau, còn theo Chen thì bệnh nhân có HLA-

Cw06 dương tính thì đáp ứng điều trị tốt hơn so với nhóm bệnh nhân không có

mang HLA này [99], có lẽ do tỷ lệ HLA-Cw06 trong nhóm VKVN của chúng tôi

thấp, hơn nữa, hầu hết kết hợp với các HLA khác trong nghiên cứu này (HLA-B27,

HLA-DR7). Vì vậy, chúng tôi không tìm thấy mối tương quan này, do đó, cần phải

có nhiều nghiên cứu hơn nữa để khẳng định mối tương quan này.

4.3.4. Tính an toàn và khả năng dung nạp của MTX trong điều trị VKVN

4.3.4.1. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng

Trong quá trình điều trị VKVN bằng MTX, chúng tôi theo dõi các dấu hiệu

của tác dụng không mong muốn chủ yếu trên đường tiêu hóa, nôn và buồn nôn

chiếm 8,1%, mệt mỏi và rụng tóc chiếm tỷ lệ giống nhau, đều 2,7% tổng số các

trường hợp. Tuy nhiên, các tác dụng không mong muốn này chỉ nhẹ và thoáng qua

không ảnh hưởng đến hoạt động của bệnh nhân, không cần điều trị, chỉ có 1 trường

hợp nôn gây khó chịu cho bệnh nhân (chiếm 2,7%) và trường hợp này chỉ điều trị

triệu chứng, và bệnh nhân vẫn tiếp tục điều trị chứ không ngưng điều trị bằng MTX

(bảng 3.43).

Theo nghiên cứu của Laura và cs điều trị 188 bệnh nhân VKVN với MTX

liều 15 mg/mỗi tuần, sau 1 tuần thì có khoảng 2,6% bệnh nhân không có dung nạp

với MTX phải ngưng điều trị [114], theo Bulatovic và cs thì tỷ lệ không dung nạp là

6,1% và thường nhất là các biểu hiện ở dạ dày ruột [125].

133

Nhiễm trùng hô hấp và viêm mô tế bào không gặp trong nghiên cứu của

chúng tôi (bảng 3.43), theo nghiên cứu Wollina và cs nghiên cứu điều trị VKVN

bằng MTX theo dõi trên 2 năm ghi nhận được nhiễm trùng hô hấp là thường gặp

[126], nghiên cứu của Kalb và cs đánh giá nguy cơ nhiễm trùng trên bệnh nhân điều

trị vảy nến bằng DMARD sinh học, tác giả nhận thấy rằng tỷ lệ nhiễm trùng chiếm

1,45%, thường gặp là nhiễm trùng đường hô hấp, viêm mô tế bào ở những bệnh

nhân có nguy cơ như: tiểu đường type 2, hút thuốc lá và có tiền sử mắc các bệnh

nhiễm trùng. Ở bệnh nhân sử dụng adalimumab và infliximab thì có nguy cơ bị

nhiễm trùng cao so với bệnh nhân không dung các DMARD không phải sinh học

(có hay không có MTX). Còn nhóm thuốc sinh học khác như ustekinumab hoặc

etanercept thì không có tăng nguy cơ nhiễm trùng so với khi điều trị vảy nến không

sử dụng các DMARD không sinh học [127].

Franova so sánh hiệu quả và tính dung nạp của thuốc với liều điều trị trung

bình 15 mg/tuần, sau 1 năm theo dõi, tác giả nhận thấy rằng MTX có hiệu quả cao

khi bắt đầu trị liệu sớm, là liều điều trị hàng tuần khoảng 15 mg cho đáp ứng với

điều trị sớm, và ở tháng thứ 6 và 12 có 25,5% và 30,6% bệnh nhân có biểu hiện

không dung nạp thuốc, có 3% bệnh nhân rút lui khỏi điều trị do không dung nạp

thuốc, và tác giả không tìm thấy yếu tố nào để tiên đoán về hiệu quả điều trị cũng

như tính không dung nạp của thuốc [128].

Do trong nghiên cứu của chúng tôi, sau khi dùng MTX, chúng tôi dùng 5 mg

axit folic, có thể vì vậy chúng tôi ít có tác dụng phụ trên đường tiêu hóa, và không

có trường hợp nào phải ngưng điều trị vì không dung nạp với MTX, hơn nữa một số

tác dụng phụ tương quan đến liều tích lũy của MTX [126], và liều tích lũy của

chúng tôi còn thấp do chúng tôi chỉ theo dõi đáp ứng điều trị sau 12 tuần. Do vậy,

trong khi điều trị VKVN bằng MTX trong một thời gian dài, cần theo dõi thêm độ

dung nạp của thuốc, nhằm can thiệp kịp thời để tránh bệnh nhân gián đoạn điều trị

MTX ảnh hưởng đến quá trình điều trị [125].

134

4.3.4.2. Biểu hiện tác dụng không mong muốn của thuốc trên cận lâm sàng

Các tác dụng phụ nghiêm trọng của MTX bao gồm nhiễm độc gan, bệnh phổi

kẽ, và ức chế tủy xương. Dữ liệu không có sẵn cho tỉ lệ nhiễm độc gan trong

VKVN. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu của 71 bệnh nhân bệnh VN điều trị bằng

MTX, 169 mẫu sinh thiết đã được phân tích, tiểu đường tuýp 2 và béo phì là yếu tố

nguy cơ lớn đối với xơ hóa tiến triển ngay cả ở liều thấp hơn của MTX [49]. Vai trò

của sinh thiết gan trong việc giám sát độc tính ở gan ở những bệnh nhân được điều

trị bằng MTX đã gây nhiều tranh cãi. Một nghiên cứu của 54 bệnh nhân bị bệnh VN

hay viêm khớp VN điều trị bằng MTX với thời gian trung bình 6,9 năm phát hiện ra

rằng việc sử dụng sinh thiết gan có thể xác định độc tính của MTX trên gan [129].

Các tổ chức quốc gia đã công bố khuyến nghị khác nhau tương quan đến vai trò của

sinh thiết gan:

Hội Da liễu Hoa Kỳ (AAD) không cần sinh thiết gan tất cả bệnh nhân tiêm

MTX [130, 131]. Không có hướng dẫn cụ thể cho các bệnh nhân với VKVN [17,

132].

The American College of Rheumatology (ACR) đã đề nghị sinh thiết gan trước khi

điều trị duy nhất cho những bệnh nhân có tiền sử tiêu thụ rượu ở mức độ đáng kể,

với men gan cao kéo dài, hoặc có tiền sử viêm gan B mãn tính hoặc viêm gan C, với

sinh thiết lặp lại được chỉ định khi xét nghiệm về gan thấy bất thường [133]. Các

hướng dẫn sau đã được thực hiện đặc biệt dành cho những bệnh nhân bị VĐKDT,

những người có thể bị ảnh hưởng tại gan ở mức độ khác nhau khi điều trị bằng

MTX liều cao hơn bệnh nhân VKVN.

Hướng dẫn của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ đối với sinh thiết trước điều trị, thực

hiện sinh thiết lặp lại thường thực hiện ở những bệnh nhân với VKVN hơn ở những

bệnh có VĐKDT.

4.3.4.3. Tác động không mong muốn trên men SGOT, SGPT

Trong quá trình điều trị, chúng tôi theo dõi đánh giá tình trạng các men gan

SGOT và SGPT. Men SGOT không tăng trong suốt quá trình điều trị bằng MTX so

135

với giá trị trên của ngưỡng bình thường (bảng 3.45). Như vậy, MTX không có tác

động làm tăng men SGOT trong quá trình điều trị VKVN.

Men SGPT trong nghiên cứu này của chúng tôi chỉ có 1 trường hợp tăng men

gan cao vào tuần thứ 8 của điều trị bằng MTX trong khoảng 1 – 1,5 lần giá trị trên

của ngưỡng bình thường chiếm tỷ lệ là 2,7% (bảng 3.45). Chúng tôi vẫn tiếp tục

điều trị và theo dõi tiếp chức năng gan. Ở tuần thứ 12, SGOT của bệnh nhân này

tăng lên mức 2 – 3 lần trị số trên của ngưỡng, nhưng bệnh nhân không có biểu hiện

lâm sàng suy chức năng tế gan, trường hợp này chúng tôi quyết định ngưng điều trị

và tuần thứ 16 xét nghiệm trở lại SGPT đã giảm xuống ở mức 1,5 – 2 lần giá trị trên

của ngưỡng bình thường. Trong một nghiên cứu của Laura và cs trên 188 bệnh nhân

điều trị MTX với liều 15 mg mỗi tuần sau 3 tháng, có 10,6% bệnh nhân có bất

thường ở gan và có 2,1% bệnh nhân phải ngưng điều trị với MTX [114]. Theo một

nghiên cứu khác của Kragaelle và cs, tỷ lệ tăng men SGPT là 13%, trong năm đầu

[118]. Như vậy, tác dụng tăng men gan SGPT trong nghiên cứu của chúng tôi có tỷ

lệ này thấp hơn, điều này cũng phù hợp vì nghiên cứu của chúng tôi theo dõi điều trị

trong vòng 3 tháng, vì vậy có thể tác dụng phụ của thuốc tăng theo thời gian điều

trị. Như vậy, điều trị VKVN bằng MTX phải thường xuyên theo dõi chức năng gan

để phát hiện những trường hợp bất thường để kịp thời can thiệp, mặc dù đây không

phải là tác dụng phụ thường gặp nhưng một số trường hợp trầm trọng buộc phải

ngưng điều trị.

4.3.4.4. Tác động không mong muốn trên các chỉ số huyết học

Tác động bất lợi làm giảm nồng độ Hemoglobin: trong nghiên cứu của chúng

tôi chỉ có 2,7% bệnh nhân có nồng độ Hemoglobin giảm trên 2g/dL (bảng 3.45),

nhưng giá trị vẫn còn trên ngưỡng giới hạn dưới vì vậy chúng tôi vẫn tiếp tục điều

trị, so với nghiên cứu của Laura thì không thấy bất thường trên giảm Hemoglobin

[114] so với ban đầu. Như vậy, điều trị VKVN bằng MTX cần phải theo dõi và

đánh giá hàm lượng Hemoglobin do suy giảm chức năng của tủy xương để kịp thời

can thiệp là điều vô cùng cần thiết.

136

Tác động bất lợi trên số lượng bạch cầu, ở tuần lễ thứ 8 và thứ 12, có 1

trường hợp giảm số lượng bạch cầu xuống thấp hơn ngưỡng dưới của giá trị bình thường chiếm 2,7% (bảng 3.45), nhưng số lượng bạch cầu vẫn > 3,0 x 109/L nên

chúng tôi vẫn tiếp tục điều trị và theo dõi (theo hướng dẫn điều trị và theo dõi vảy

nến của Hội Da liễu Việt Nam thì chỉ số bạch cầu giảm xuống < 3,0 mới ngưng điều

trị [58]).

Tác động bất lợi trên BCĐNTT, có 1 trường hợp bạch cầu đa nhân trung tính

xuống thấp hơn ngưỡng giới hạn dưới, chiếm 2,7% (bảng 3.45) theo Laura và cs thì

tác giả ghi nhận có 2 trường hợp giảm bạch cầu đa nhân trung tính (n = 188) nhưng

không cần ngưng điều trị sau 12 tuần điều trị [114]. Như vậy, tỷ lệ giảm BCĐNTT

trong nghiên cứu của chúng tôi cũng phù hợp với y văn, trong nghiên cứu này tình

trạng giảm BCĐN vẫn được chúng tôi tiếp tục theo dõi và điều trị vì chỉ số BCĐN giảm nhưng > 1,0 x 109/L (theo hướng dẫn điều trị và theo dõi vảy nến của Hội Da

liễu Việt Nam thì chỉ số BCĐN giảm xuống < 1,0 mới ngưng điều trị [58]).

Như vậy, tác dụng bất lợi của điều trị VKVN bằng MTX chiếm một tỷ lệ

đáng kể, nhưng không cần ngưng điều trị, vì nghiên cứu của chúng tôi chỉ đánh giá

hiệu quả điều trị sau 12 tuần, do vậy khi điều trị MTX trong thời gian kéo dài cần

theo dõi các phản ứng bất lợi của MTX để can thiệp kịp thời [134]. Ediz Dalkilic và

cs cho thấy tỷ lệ ngưng điều trị là 26,8% thời gian trung bình là 8,1 tháng [135],

trong một nghiên cứu của tác giả Franova và cs sau 12 tháng điều trị VKVN bằng

MTX thì có 5 bệnh nhân buộc phải ngưng điều trị (chiếm 9%), trong đó, có 3

trường hợp bị tác dụng bất lợi mức độ trầm trọng và 2 trường hợp bệnh nhân không

dung nạp với thuốc.

137

KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 42 bệnh nhân VKVN, nhóm chứng 1: 37 bệnh nhân VNM và nhóm

chứng 2: 33 người khỏe, chúng tôi rút ra được một số kết luận sau:

1. Một số yếu tố liên quan, đặc điểm của VKVN

1.1. Một số đặc điểm của VKVN

- Nữ chiếm đa số (64,3%), tuổi trung bình khởi phát VN da 37,1 ± 14,4 tuổi,

khởi phát VKVN 45,8 ± 12,8 tuổi, thời khoảng chuyển từ VNM đến VKVN

có trung bình là 8,6 ± 8,9 năm.

- Khởi phát vảy nến ở da chiếm 76,2%, ngón tay khúc dồi 11,9%

- Viêm liên đốt ngón xa chiếm 35,7%, viêm khớp trục 19,1%.

1.2. Một số yếu tố liên quan đến VKVN

- Nam giới và viêm khớp là dấu hiệu đầu tiên của bệnh có nguy cơ biến dạng

khớp với OR lần lượt là 4,3 và 9,3.

- Thời gian viêm khớp kéo dài làm tăng nguy cơ biến dạng khớp.

2. Tỉ lệ một số KNPHTC (HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7) và mối tƣơng

quan đến lâm sàng của VKVN

2.1. Tỉ lệ kháng nguyên HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7, và mối tƣơng

quan với VKVN, VNM

- VKVN có HLA-B27 (+) chiếm tỷ lệ cao là 32,5%, HLA-Cw06 (+) chiếm tỷ

lệ 18,9%, HLA-DR7(+) chiếm tỷ lệ 32,5%.

- Người có HLA-B27 (+) nguy cơ mắc VKVN với RR = 1,6 so với người khỏe

- Người có HLA-Cw06 (+) nguy cơ VNM với RR = 1,8 so với người khỏe

2.2. Mối tƣơng quan giữa HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 với lâm sàng

- Trung bình tuổi khởi phát VKVN ở BN có HLA-B27 (+) 41,7±13,6 sớm hơn

so với BN có HLA-B27 (-) là 48,1±11,7

- VKVN có HLA-B27 (+) thì có liên quan đến mức độ bệnh nặng.

- VKVN có HLA-DR7 (+) kéo dài thời gian chuyển từ VNM đến VKVN.

138

3. Hiệu quả điều trị VKVN bằng MTX

3.1. Hiệu quả điều trị

3.1.1. Đáp ứng điều trị

- Đáp ứng sang thương da sau 12 tuần: PASI 50: 40,5%, PASI 75: 24,3%.

- Mức độ hoạt động của bệnh DAS28 giảm sau 12 tuần với DAS28 = -1,43

+ 0,79, có 37,8% VKVN lui bệnh hoàn toàn

3.1.2. Liên quan đến một số yếu tố nguy cơ

- VKVN có HLA-B27 (+) đáp ứng điều trị tốt hơn so với có HLA-B27 (-).

3.2. Tính dung nạp và độ an toàn của MTX trong điều trị VKVN

3.2.1. Tác dụng không mong muốn trên lâm sàng

- Nôn, buồn nôn chiếm 8,1%, có biểu hiện nhẹ, thoáng qua và vẫn tiếp tục

điều trị MTX.

3.2.2. Tác dụng không mong muốn trên cận lâm sàng

- Tăng men SGOT ở mức 2 - < 3 trên ngưỡng bình thường chiếm 2,7%

139

KIẾN NGHỊ - Tầm soát HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 trên tất cả bệnh nhân vảy nến thể

thông thường nhằm theo dõi biến chứng khớp, quản lý và tiên lượng bệnh.

- Khuyến cáo sử dụng MTX cho điều trị VKVN vì có hiệu quả điều trị cao, dung

nạp tốt và ít có tác dụng phụ.

DANH MỤC NHỮNG CÔNG TRÌNH

LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ

1. Ngô Minh Vinh (2016). Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh

nhân vảy nến khớp tại Bệnh viện Da liễu thành phố Hồ Chí Minh. Tạp chí Y

dược Lâm sàng 108, 11(11), 300-306.

2. Ngô Minh Vinh, Bùi Thị Vân (2018). Nghiện cứu hiệu quả điều trị, tính an

toàn và khả năng dung nạp của methotraxate trong điều trị viêm khớp vảy

nến. Tạp chí Y dược Lâm sàng 108, 13(1), 47-54.

3. Ngô Minh Vinh, Bùi Thị Vân, Trần Ngọc Ánh (2018). Mối liên quan giữa

một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7)

và viêm khớp vảy nến. Tạp chí Y dược Lâm sàng 108, 13(2), 46-52.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Elaine M, Husni M (2016) Psoriatic Arthritis. Center for continuing

management; Available from:

http://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/rheu

matology/psoriatic-arthritis/.

2. Gelfand J.M, Gladman D.D, Mease P.J, et al (2005). Epidemiology of

psoriatic arthritis in the population of the United States. J Am Acad Dermatol,

53(4), 573.

3. Mease P (2012). Methotrexate in Psoriatic Arthritis. Bulletin of the Hospital

for Joint Diseases 71(1), S41-5.

4. FitzGerald O, Haroon M, Giles J.T, et al (2015). Concepts of pathogenesis in

psoriatic arthritis: genotype determines clinical phenotype. Arthritis Res Ther,

17, 115.

5. Elder J.T, Gladman D.D (2014). Predictors for clinical outcome in psoriatic

arthritis – what have we learned from cohort studies? Expert Rev. Clin.

Immunol, 10(6), 763-770.

6. Rahman P, Elder J.T (2012). Genetics of psoriasis and psoriatic arthritis: a

report from the GRAPPA 2010 annual meeting. J Rheumatol, 39(2), 431-433.

7. Winchester R, Minevich G, Steshenko V, et al (2012). HLA Associations

Reveal Genetic Heterogeneity in Psoriatic Arthritis and in the Psoriasis

Phenotype. Athritis & Rhematism, 64(4), 1134-1144.

8. Winchester R, Giles J, Jadon D, et al (2017). Implications of the Diversity of

Class I HLA Associations in Psoriatic Arthriti. Clin Immunol, 172, 29-33.

9. Bowes J, Ashley B.A, Huffmeier U, et al (2015). Dense genotyping of

immune-related susceptibility loci reveals new insights into the genetics of

psoriatic arthritis. Nature comumications.

10. Queiro R, Morante I, Cabezas I, et al (2016). HLA-B27 and psoriatic disease:

a modern view of an old relationship. Rheumatology (Oxford), 55(2), 221-229.

11. Gladman D.D, Farewell V.T (1995). The role of HLA antigens as indicators of

disease progression in psoriatic arthritis. Multivariate relative risk model.

Arthritis Rheum, 38(6), 845-850.

12. Chandran V (2013). The Genetics of Psoriasis and Psoriatic Arthritis. Clinic

Rev Allerg Immunol, 44,149-156.

13. Roenigk H.H, Maibach H.I, Weinstein G.D (1972). Use of methotrexate in

psoriasis. Arch Dermatol, 105(3), 363-365.

14. Gossec L, Smolen J.S, Ramiro S, et al (2015). European League Against

Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of psoriatic

arthritis with pharmacological therapies. Ann Rheum Dis, 75(3), 499-510.

15. Mease P.J (2012). Is methotrexate effective in psoriatic arthritis? Nat. Rev.

Rheumatol., 8, 251-252.

16. Maneiro J.R, Souto A, Salgado E, et al (2015). Predictors of response to TNF

antagonists in patients with ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis:

systematic review and meta-analysis. Rheumatic & Musculokeletal.

17. Gottlieb A, Korman N.J, Gordon K.B, et al (2008). Guidelines of care for the

management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis:

overview and guidelines of care for treatment with an emphasis on the

biologics. J Am Acad Dermatol, 58(5), 851-864.

18. Szodoray P, Alex P, Woodward C.M, et al (2007). Circulating cytokines in

Norwegian patients with psoriatic arthritis determined by a multiplex cytokine

array system. Rheumatology (Oxford), 46(3), 417-425.

19. Dafna D. G, Chandran V (2012). Psoriatic Arthitis . Fitzpatrict’s Dermatology

in general medecine, 232-242.

20. Moll J.M, Wright V (1973). Psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum, 3(1),

55-78.

21. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al (2006). Classification criteria for

psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international

study. Arthritis Rheum, 54(8), 2665-2673.

22. Gladman D.D, Helliwell P, Mease P.J, et al (2004). Assessment of patients

with psoriatic arthritis: a review of currently available measures. Arthritis

Rheum, 50(1), 24-35.

23. Nguyễn Lê Trà Mi (2011). Đặc điểm lâm sàng và các yếu tố liên quan ở bệnh

nhân vảy nến khớp và vảy nến thường điều trị nội trú tại bệnh viện Da liễu Tp.

Hồ Chí Minh, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú, Đại Học Y Dược Thành Phố

Hồ Chí Minh.

24. Queiro R, Alonso J.C, Eguren T, et al (2003). A polyarticular onset predicts

erosive and deforming disease in psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis, 62(1), 68-

70.

25. Phạm Hoàng Phiệt (2012). Nhóm kháng nguyên phù hợp tổ chức chính và vai

trò của nó trong đáp ứng miễn dịch. Miễn dịch sinh lý bệnh, Nhà xuất bản Y

học:Tp. Hồ Chí Minh.

26. Espinoza L.R, Toloza S.M, Onate R, et al (2012). Global partnering

opportunities and challenges of psoriasis and psoriatic arthritis in Latin

America: a report from the GRAPPA 2010 annual meeting. J Rheumatol,

39(2), 445-447.

27. Lionel F (2005). An Atlas of PSORIASIS, Taylor & Francis., United Kingdom,

7-10.

28. Lotti T, Tognetti L, Galeone M, et al (2011). Genetic screening test for

psoriatic arthritis and UVB irradiation potential responders: A new tool to

identify psoriasis subpopulation patients? Indian Dermatol 2(2), 57-63.

29. Olerup O (1994). HLA-B27 typing by a group-specific PCR amplification.

Tissue Antigens, 43(4), 253-256.

30. Olerup O, Aldener A, Fogdell A (1993). HLA-DQB1 and -DQA1 typing by

PCR amplification with sequence-specific primers (PCR-SSP) in 2 hours.

Tissue Antigens, 41(3), 119-134.

31. George A.J, Ritter M.A, Lechler R.I (1995). Disease susceptibility,

transplantation and the MHC. Immunol Today, 16(5), 209-211.

32. Klein J, Sato A (2000). The HLA system. First of two parts. N Engl J Med,

343(10), 702-709.

33. Bartlett J.M.S, Stirling D (2003). PCR Protocols, Humana Press, Totowa, NJ.

34. Baumforth K.R.N, Nelson P.N, Digby J.E, et al (1999). The polymerase chain

reaction. J Clin Pathol, 52, 1-10.

35. Chandran V (2013). Genetic determinants of psoriatic arthritis. PhD thesis,

Institute of Medical Sciences, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.

36. Queiro R, Sarasqueta C, Belzunegui J, et al (2002). Psoriatic

spondyloarthropathy: a comparative study between HLA-B27 positive and

HLA-B27 negative disease. Semin Arthritis Rheum, 31(6), 413-418.

37. Gladman D.D, Mease P.J, Ritchlin C.T, et al (2007). Adalimumab for long-

term treatment of psoriatic arthritis: forty-eight week data from the

adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial. Arthritis Rheum, 56(2),

476-488.

38. Queiro R, Sarasqueta C, Torre J.C, et al (2002). Spectrum of psoriatic

spondyloarthropathy in a cohort of 100 Spanish patients. Ann Rheum Dis,

61(9), 857-858.

39. Eder L, Chandran V, Pellet F, et al (2012). Human leucocyte antigen risk

alleles for psoriatic arthritis among patients with psoriasis. Ann Rheum Dis,

71(1), 50-55.

40. Queiro R, Alperi M, Lopez A, et al (2008). Clinical expression, but not disease

outcome, may vary according to age at disease onset in psoriatic spondylitis.

Joint Bone Spine, 75(5), 544-547.

41. Queiro R, Tejon P, Alonso S, et al (2014). Age at disease onset: a key factor

for understanding psoriatic disease. Rheumatology (Oxford), 53(7), 1178-

1185.

42. Bennett A.N, McGonagle D, O'Connor P, et al (2008). Severity of baseline

magnetic resonance imaging-evident sacroiliitis and HLA-B27 status in early

inflammatory back pain predict radiographically evident ankylosing

spondylitis at eight years. Arthritis Rheum, 58(11), 3413-3418.

43. Marzo-Ortega H, McGonagle D, O'Connor P, et al (2009). Baseline and 1-year

magnetic resonance imaging of the sacroiliac joint and lumbar spine in very

early inflammatory back pain. Relationship between symptoms, HLA-B27 and

disease extent and persistence. Ann Rheum Dis, 68(11), 1721-1727.

44. Castillo-Gallego C, Aydin S.Z, Emery P, et al (2013). Magnetic resonance

imaging assessment of axial psoriatic arthritis: extent of disease relates to

HLA-B27. Arthritis Rheum, 65(9), 2274-2278.

45. Wilson F.C, Icen M, Crowson C.S, et al (2009). Time trends in epidemiology

and characteristics of psoriatic arthritis over 3 decades: a population-based

study. J Rheumatol, 36(2), 361-367.

46. Queiro R, Tejon P, Coto P, et al (2013). Clinical differences between men and

women with psoriatic arthritis: relevance of the analysis of genes and

polymorphisms in the major histocompatibility complex region and of the age

at onset of psoriasis. Clin Dev Immunol, 2013, 482-691.

47. Sokolik R. G,˛bura K, Iwaszko M, et al (2014). Significance of association of

HLA-C and HLA-E with psoriatic arthritis. Human Immunology, 75, 1188-

1191.

48. Từ Tuyết Tâm (2014). Tỷ lệ kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA-cw06) trên

bệnh nhân vẩy nến mảng tại Bệnh Viện Da Liễu Thành Phố Hồ Chí Minh,

Luận án chuyên khoa II, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

49. Nash P, Clegg D.O (2005). Psoriatic arthritis therapy: NSAIDs and traditional

DMARDs. Ann Rheum Dis, 64 Suppl 2, ii74-77.

50. Willkens R.F, Williams H.J, Ward J.R, et al (1984). Randomized, double-

blind, placebo controlled trial of low-dose pulse methotrexate in psoriatic

arthritis. Arthritis Rheum, 27(4), 376-381.

51. Clegg D.O, Reda D.J, Mejias E, et al (1996). Comparison of sulfasalazine and

placebo in the treatment of psoriatic arthritis. A Department of Veterans

Affairs Cooperative Study. Arthritis Rheum, 39(12), 2013-2020.

52. Guzman F (2016) Mechanism of action, indications and adverse effects of:

etanercept, infliximab and adalimumab. Available from:

http://pharmacologycorner.com/mechanism-of-action-indications-and-

adverse-effects-of-etanercept-infliximab-and-adalimumab/.

53. Glossmann H, Reider N (2013). A marriage of two "Methusalem" drugs for

the treatment of psoriasis?: Arguments for a pilot trial with metformin as add-

on for methotrexate. Dermatoendocrinol, 5(2), 252-263.

54. Mease P.J, Kivitz A.J, Burch F.X, et al (2004). Etanercept treatment of

psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis

Rheum, 50(7), 2264-2272.

55. Black R.L, O'Brien W.M, Vanscott E.J, et al (1964). Methotrexate Therapy in

Psoriatic Arthritis; Double-Blind Study on 21 Patients. JAMA, 189, 743-747.

56. Mease P.J, Gladman D.D, Keystone E.C (2006). Alefacept in combination

with methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a

randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum, 54(5),

1638-1645.

57. Mease P.J, Kivitz A.J, Burch F.X, et al (2006). Continued inhibition of

radiographic progression in patients with psoriatic arthritis following 2 years

of treatment with etanercept. J Rheumatol, 33(4), 712-721.

58. Hội Da Liễu Việt Nam (2017). Hướng dẫn chăm sóc và điều trị bệnh vảy nến,

Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.

59. Saporito F.C, Menter M.A (2004). Methotrexate and psoriasis in the era of

new biologic agents. J Am Acad Dermatol, 50(2), 301-309.

60. Strober B.E, Menon K (2005). Folate supplementation during methotrexate

therapy for patients with psoriasis. J Am Acad Dermatol, 53(4), 652-659.

61. Dougados M (2012). Methotrexate in peripheral spondyloarthritis including

psoriatic arthritis: a need for further evaluation. Rheumatology 51, 1343-1344.

62. Baranauskaite A, Raffayova H, Kungurov N.V, et al (2012). Infliximab plus

methotrexate is superior to methotrexate alone in the treatment of psoriatic

arthritis in methotrexate-naive patients: the RESPOND study. Ann Rheum Dis,

71(4), 541-548.

63. Abu-Shakra M, Gladman D.D, Thorne J.C, et al (1995). Longterm

methotrexate therapy in psoriatic arthritis: clinical and radiological outcome. J

Rheumatol, 22(2), 241-245.

64. Hamilton R.A, Kremer J.M (1997). Why intramuscular methotrexate may be

more efficacious than oral dosing in patients with rheumatoid arthritis. Br J

Rheumatol, 36(1), 86-90.

65. Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al (2006). Classification criteria for

psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international

study. Arthritis Rheum, 54(8), 2665-2673.

66. Mease P.J, Antoni C.E, Gladman D.D, et al (2005). Psoriatic arthritis

assessment tools in clinical trials. Ann Rheum Dis, 64 Suppl 2, ii49-54.

67. Fan X, Yang S, Sun L.D, et al (2007). Comparison of clinical features of

HLA-Cw*0602-positive and -negative psoriasis patients in a Han Chinese

population. Acta Derm Venereol, 87(4), 335-340.

68. Setty A.R, Cuurhan G, Choi H.K (2007). Somoking and the risk of psoriasis in

woman: Nurses' Heath Study II. Am J Med, 120, 953-959.

69. Helliwell P.S, Porter G, Taylor W.J (2007). Polyarticular psoriatic arthritis is

more like oligoarticular psoriatic arthritis, than rheumatoid arthritis. Ann

Rheum Dis, 66(1), 113-117.

70. Reich K, Kruger K, Mossner R, et al (2009). Epidemiology and clinical

pattern of psoriatic arthritis in Germany: a prospective interdisciplinary

epidemiological study of 1511 patients with plaque-type psoriasis. Br J

Dermatol, 160(5), 1040-1047.

71. Trần Thị Minh Hoa (2012). Nghiên cứu các đặc điểm lâm sàng và cận lâm

sàng của viêm khớp vảy nến chẩn đoán và điều trị tại khoa khớp bệnh viện

Bạch Mai (2005 – 2010). Y học thực hành, 806(2), 9-12.

72. Gladman D.D, Farewell V.T (1999). Progression in psoriatic arthritis: role of

time varying clinical indicators. J Rheumatol, 26(11), 2409-2413.

73. Queiro R, Tejón P, Coto P, et al (2013) Clinical Differences between Men and

Women with Psoriatic Arthritis: Relevance of the Analysis of Genes and

Polymorphisms in the Major Histocompatibility Complex Region and of the

Age at Onset of Psoriasis. Clinical and Developmental Immunology;

Available from: http://dx.doi.org/10.1155/2013/482691.

74. Ruiz D.G, Azevedo M.N.L, Lupi O (2012). HLA-B27 frequency in a group of

patients with psoriatic arthritis An Bras Dermatol, 87(6), 847-850.

75. Jamshidi F, Bouzari N, Seirafi H, et al (2008). The prevalence of psoriatic

arthritis in psoriatic patients in Tehran, Iran. Arch Iran Med, 11(2), 162-165.

76. Franova J, Fingerhutova S, Kobrova K, et al (2016). Methotrexate efficacy,

but not its intolerance, is associated with the dose and route of administration.

Pediatr Rheumatol Online J, 14(1), 36.

77. Coates L.C, Helliwell P.S (2016). Methotrexate Efficacy in the Tight Control

in Psoriatic Arthritis Study. J Rheumatol, 43(2), 356-361.

78. Dafna D, Gladman D.D, Karen A.B, et al (1986). HLA Antigen in Psoriatic

Arthritis. The Journal Rhematology, 13(3), 686-693.

79. Gisondi P, Girolomoni G, Sampogna F, et al (2005). Prevalence of psoriatic

arthritis and joint complaints in a large population of Italian patients

hospitalised for psoriasis. Eur J Dermatol, 15(4), 279-283.

80. Gudjonson P.J, Smith L, Leefell D (2008). Fitzpatrick's dermatology in

Genaeral Medicine, Mac Graw-Hill, New York, 194-208.

81. Haroon M, Winchester R, Giles T, et al (2017). Clinical and genetic

associations of radiographic sacroiliitis and its different patterns in psoriatic

arthritis. Clinical and Experimental Rheumatology, 35, 270-276.

82. Nguyễn Tất Thắng (2003). Nghiên cứu điều trị vảy nến chưa biến chứng bằng

kẽm và DDS, Luận án tiến sĩ y học chuyên ngành nội khoa, Đại học y dược

Thành phố Hồ Chí Minh.

83. Setty A.R, Curhan G, Choi H.K (2007). Smoking and the risk of psoriasis in

women: Nurses‟ Health Study II. Am J Med, 953-959.

84. Đặng Văn Em (2000). Nghiên cứu một số yếu tố khởi động, cơ địa và một số

thay đổi miễn dịch trong bệnh vảy nến thông thường, Luận án tiến sĩ y học,

Trường đại học Y hà Nội.

85. Gottlieb A.B, Kircik L, Eisen D, et al (2006). Use of etanercept for psoriatic

arthritis in the dermatology clinic: the Experience Diagnosing, Understanding

Care, and Treatment with Etanercept (EDUCATE) study. J Dermatolog Treat,

17(6), 343-352.

86. Philip J, Mease P.J (2014). Managing Patients with Psoriatic Disease: The

Diagnosis and Pharmacologic Treatment of Psoriatic Arthritis in Patients with

Psoriasis. Drugs, 74, 423-441.

87. Scarpa R, Orient P, Pucino A, et al (1984). Psoriatic arthritis in psoriatic

patients. Br J Rheumatol, 23(4), 246 - 250.

88. Đặng Văn Em (2013). Bệnh vảy nến sinh bệnh học và chiến lược điều trị, Nhà

xuất bản Y học, 71-142.

89. Moll J.M (1979). The clinical spectrum of psoriatic arthritis. Clin Orthop

Relat Res, (143), 66-75.

90. Haroon H, Winchester R, Giles J, et al (2014) Certain class I HLA alleles and

haplotypes implicated in susceptibility play a role in determining specific

features of thesoriatic arthritis phenotype. Annrheumdis; Available from:

ard.bmj.com.

91. Papoutsaki M, Costanzo A (2013). Treatment of Psoriasis and Psoriatic

Arthritis. Biodrugs, 27(1), 3-12.

92. Bowes J, Aggrey A.B, Huffmeier U, et al (2015) Dense genotyping of

immune-related susceptibility loci reveals new insights into the genetics of

psoriatic arthritis. NATURE COMMUNICATIONS; Available from:

https://www.nature.com/ncomms/.

93. Stuart P.E, Nair R.P, Tsoi L.C, et al (2015). Genome-wide Association

Analysis of Psoriatic Arthritis and Cutaneous Psoriasis Reveals Differences in

Their Genetic Architecture. The American Journal of Human Genetics, 97,

816-836.

94. Woodrow J.C, Ilchysyn A (1995). HLA antigens in psoriasis and psoriatic

arthritis. Journal of Medical Genetics,, 22, 492-495.

95. Ivo Jajie' M, Kastelan M.A, Brnobie' M.A (1977). HLA Antigens in Psoriatic

Arthritis and Psoriasis. Arch Dermaton, 113, 1724-1725.

96. Alenius G.M, Jidell E, Nordmark L, et al (2002). Disease Manifestations and

HLA Antigens in Psoriatic Arthritis in Northern Sweden. Clin Rheumatol 21,

357-362.

97. Danafa D, Gladman D.D, Verton T (1995). The role of hla antigens as

indicators of disease progression in psoriatic arthritis. American College of

Rheumatology, 38(6), 845-850.

98. Sukhov A, Adamopoulos E.I, et al (2016). Interactions of the Immune System

with Skin and Bone Tissue in Psoriatic Arthritis: A Comprehensive Review.

Clinic Rev Allerg Immunol.

99. Chen L, Tsai T.F (2016) HLA-Cw6 and psoriasis. Br J Dermatol Oct 2016;

Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29072309.

100. Hamilton M.L, Gladman D.D, A Shore, et al (1990). Juvenile psoriatic

arthritis and HLA antigens. Annals of the Rheumatic Diseases, 49, 694-697.

101. Robert J.R, Mckendry M, Dharmendra P.S, et al (1984). Frequency of HLA

antigene in patients with psoriasis or psoriasis arthritis. Can Med Assoc J.,

130, 411-416.

102. Gallego C.C, Aydin S.Z, Emery P, et al (2013). Magnetic Resonance Imaging

Assessment of Axial Psoriatic Arthritis: Extent of Disease Relates to HLA–

B27. Arthritis & rheumatism, 65(9), 2247-2278.

103. Queiro-Silva R, Torre-Alonso J.C, Tinture T, et al (2004). The effect of HLA-

DR antigens on the susceptibility to, and clinical expression of psoriatic

arthritis. Scand J Rheumatol, 33, 318–322.

104. Winchester R, Giles J, Jadon D, et al (2016). Implications of the Diversity of

Class I HLA Associations in Psoriatic Arthritis. Clin Immunol, 172, 29-33.

105. West J, Ogston S, Berg J, et al (2017). HLA-Cw6-positive patients with

psoriasis show improved response to methotrexate treatment. Clinical and

Experimental Dermatology, 1-5.

106. Mchugh N.J, Laurent M.R, Treadwell B.L.J, et al (1987). Psoriatic arthritis:

clinical subgroups and histocompatibility antigens. Annals of the Rheumatic

Diseases,, 46, 184-188.

107. Rahman P, Elder J.T (2012). Genetics of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A

Report from the GRAPPA 2010 Annual Meeting. J Rheumatol, 39(2), 431-

433.

108. Winchester R, Minevich G, Steshenko V, et al (2012). HLA Associations

Reveal Genetic Heterogeneity in Psoriatic Arthritis and in the Psoriasis

Phenotype. Arthritis & rheumatism, 64(4), 1134-1144.

109. Aggrey A.B, Bowes J, Barton A (2016). Identifying a novel locus for psoriatic

arthritis. Rheumatology (Oxford), 55, 25-32.

110. Bowes O, Ashcroft J, Dand N, et al (2017). Cross-phenotype association

mapping of the MHC identifes genetic variants that differentiate psoriatic

arthritis from psoriasis Ann Rheum Dis, 76, 1774-1779.

111. Armstrong R.D, Panayi G.S, Welsh K.I (1983). Histocompatibility antigens in

psoriasis, psoriatic arthropathy, and ankylosing spondylitis. Annals of the

Rheumatic Diseases,, 42, 142-146.

112. Grenn A.J, Montasser D.M (1988). Investigation of the associations of a

number of hla antigens with psoriasis and psoriatic arthritis. STATISTICS IN

MEDICINE, 7, 443-450.

113. Betts K.A, Griffith J, Friedman A, et al (2016). An indirect comparison and

cost per responder analysis of adalimumab, methotrexate and apremilast in the

treatment of methotrexate-naive patients with psoriatic arthritis. Curr Med Res

Opin, 32(4), 721-729.

114. Laura C.C, Philip S.H (2016). Methotrexate efficacy in the Tight Control in

Psoriatic arthritis (TICOPA) study. J Rheumatol., 43(2), 356-361.

115. Mease P (2013). Methotrexate in Psoriatic Arthritis. Bulletin of the Hospital

for Joint Diseases 7(1), S41-.S46

116. Gudjonsson J.E, Karason A, Antonsdottir A.A, et al (2002). HLA-Cw6-

positive and HLA-Cw6-negative patients with Psoriasis vulgaris have distinct

clinical features. J Invest Dermatol, 118(2), 362-365.

117. Fagerli K.M, Lie E.E, Heijde D, et al (2014). The role of methotrexate co-

medication in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis:

results from 440 patients included in the NOR-DMARD study. Clinical and

epidemiological research, 73, 132-137.

118. Kragballe K, Zachariae E, Zachariae H (1983). Methotrexate in psoriatic

arthritis: a retrospective study. Acta Derm Venereol, 63(2), 165-167.

119. Marco G.D, Helliwell P, McGonagle D, et al (2017). The GOLMePsA study

protocol: an investigator-initiated, double-blind, parallel-group, randomised,

controlled trial of GOLimumab and methotrexate versus methotrexate in early

diagnosed psoriatic arthritis using clinical and whole body MRI outcomes.

BMC Musculoskelet Disord, 18(1), 303.

120. Braun J (2016). New targets in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford), 55,

ii30-ii37.

121. Behrens F, Canete J.D, Olivieri I, et al (2015). Tumour necrosis factor

inhibitor monotherapy vs combination with MTX in the treatment of PsA: a

systematic review of the literature. Rheumatology, 54, 915-926.

122. Mori Y, Kuwahara Y, Chiba S, et al (2015). Efficacy of methotrexate and

tumor necrosis factor inhibitors in Japanese patients with active psoriatic

arthritis. Mod Rheumatol, 2015; 25(3): 431–434.

123. Deyab D.G, Hokstad I, Whist J.E, et al (2017) Methotrexate and anti-tumor

necrosis factor treatment improves endothelial function in patients with

inflammatory arthritis. Arthritis Research & Therapy; Available from:

http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1186/s13075-017-1439-

1&domain=pdf.

124. Kingsley G.H, Kowalczyk A, Taylor H, et al (2012). A randomized placebo-

controlled trial of methotrexate in psoriatic arthritis. Rheumatology (Oxford),

51(8), 1368-1377.

125. Ćalasan M.B, Bosch O.F.B, Creemers M.C, et al (2013). Prevalence of

methotrexate intolerance in rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis.

Arthritis Research & Therapy, 15, 217-222.

126. Wollina U, Stander K, Barta U (2001). Toxicity of methotrexate treatment in

psoriasis and psoriatic arthritis--short- and long-term toxicity in 104 patients.

Clin Rheumatol, 20(6), 406-10.

127. Kalb R.E, Fiorentino D.F, Lebwohl M.G, et al (2015). Risk of Serious

Infection With Biologic and Systemic Treatment of Psoriasis Results From the

Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). JAMA Dermatol.,

15(9), 961-969.

128. Fráňová J, Fingerhutová S, Kobrová K, et al (2016) Methotrexate efficacy, but

not its intolerance, is associated with the dose and route of administration.

Pediatric Rheumatology Available from:

http://crossmark.crossref.org/dialog/?doi=10.1186/s12969-016-0099-

z&domain=pdf.

129. Lindsay K, Fraser A.D, Layton A, et al (2009). Liver fibrosis in patients with

psoriasis and psoriatic arthritis on long-term, high cumulative dose

methotrexate therapy. Rheumatology (Oxford), 48(5), 569-572.

130. Kalb R.E, Strober B, Weinstein G, et al (2009). Methotrexate and psoriasis:

2009 National Psoriasis Foundation Consensus Conference. J Am Acad

Dermatol, 60(5), 824-937.

131. Kaltwasser J.P, Nash P, Gladman D, et al (2004). Efficacy and safety of

leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a

multinational, double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial.

Arthritis Rheum, 50(6), 1939-1950.

132. Hassan W (1996). Methotrexate and liver toxicity: role of surveillance liver

biopsy. Conflict between guidelines for rheumatologists and dermatologists.

Ann Rheum Dis, 55(5), 273-275.

133. Kremer J.M, Alarcon G.S, Lightfoot R.W, Jr., et al (1994). Methotrexate for

rheumatoid arthritis. Suggested guidelines for monitoring liver toxicity.

American College of Rheumatology. Arthritis Rheum, 37(3), 316-328.

134. Elena E, Andra Negoescu A, John D. Fitzpatrick J.D, et al (2014).

Indispensable or intolerable? Methotrexate in patientswith rheumatoid and

psoriatic arthritis: a retrospective review of discontinuation rates from a large

UK cohort. Clin Rheumatol 33, 609-614.

135. Dalkilic E, Sahbazlar M, Gullulu M, et al (2013). The time course of gastric

methotrexate intolerance in patients with rheumatoid arthritis and psoriatic

arthritis. Mod Rheumatol, 23, 525-528.

PHỤ LỤC 1:

PHIẾU BỆNH ÁN

Ngày khám: ........./........./201.... Số NV: ........................... Mã số: 

PHẦN 1: ĐẶC ĐIỂM CHUNG

1. Họ tên: ................…………………….............Năm sinh:...............................

2. Giới: Nữ  Nam 

3. Nơi cư ngụ: ...................................................................................................

5.Nghề Nghiệp: .....................................…………………………………….......

6. Dân tộc: Kinh  Hoa  Khơ me  Khác: ...................

7. Ngày nhập viện: ..............................................................DT..........................

8. Lý do nhập viện: ............................................................................................

PHẦN 2: ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG:

1. Tiền căn :

1.1. Thuốc lá: Có  Không 

1.2. Rượu bia: Có  Không 

1.3. Gia đình có người bệnh VN: Có  Không 

1.4. Khác: ...................................................................................................

2. Tuổi khởi phát: ....................... tuổi

3. Thời gian mắc bệnh: ...........................năm.

4. Đợt khởi phát lần này .....................tháng

5. Chẩn đoán ban đầu

5.1. Vảy nến Vảy nến khớp Cả 2

6. Triệu chứng thực thể:

6.1. Thể lâm sàng: Vảy nến mảng  Vảy nến khớp 

6.2. Tổn thương móng: Có  Không 

Mô tả (Nếu có):...................................................................................................

6.3. Tổn thương khớp: Có  Không 

6.4. Thời gian bị tổn thương khớp .............. năm

6.5. Biến dạng khớp: Có  Không 

6.6. Viêm khớp ngoại vi: Có  Không 

6.7. Viêm khớp cùng cụt: Có  Không 

6.8. Viêm đốt sống cổ: Có  Không 

6.9. Viêm khớp liên đốt ngón xa: Có  Không 

Khớp sưng

Khớp căng

Đánh giá VAS trong vẩy nến

6.10. Ngón tay hình khúc dồi: Có  Không 

7. Cận lâm sàng:

7.1. HLA-B27 : Dương  Âm 

7.2. HLA-

7.3. HLA-

7.4. Uric acid: .......................................

7.5. Xét nghiệm máu

4 tuần 8 tuần 12 tuần Trước ĐT Trị số bình thường

GOT (UI/L)

GPT (UI/L)

GGT (UI/L)

VS (mm/h)

7.6. X. Quang

8. Tiêu chuẩn CASPA

Stt Đặc điểm

Có không

Hiện tại đang bị vảy nến hoặc có tiền sử cá nhân bị vảy nến hoặc có tiền căn gia đình mắc bệnh

Có những thay đổi ở móng dạng điển hình: ly móng, rỗ móng, tăng sừng được ghi nhận bằng khám lâm sàng ở thời điểm hiện tại

Xét nghiệm yếu tố thấp âm tính 3

Đang có tình trạng viêm ngón tay, khúc dồi 4

X-quang ghi nhận có hình ảnh tạo xương mới quanh vùng khớp, biểu hiện là sự hóa xương tại vùng xung quanh khớp trên X-quang bàn tay hoặc bàn chân

TỔNG SỐ ĐIỂM

9. PASI

Đầu L L 1 0 L 2 L 3 Tay L L 1 0 L 2 L 3 Thân mình L L L 2 1 0 L 3 chân L L 1 0 L 2 L 3

Đỏ da Dày sừng Diện tích Vẩy PASI L0: L1: L2: L3:

Ghi chú: Đỏ da, Dày sừng, Tróc vảy: Mức độ từ 1 đến 5, Diện tích %

10. Đánh giá DAS 28

K DAS 28 Tác dụng phụ

Số K đau Số sưng VS (mm/s) VAS (0 – 100) của thuốc L0

....

Tp.HCM, ngày .......tháng......năm 201...

(ký và ghi rõ họ tên)

PHỤ LỤC 2:

NHỮNG BƢỚC TÍNH ĐIỂM SỐ PASI

1. Chia cơ thể làm 4 vùng: đầu, cánh tay, thân tính đến bẹn, chân tính từ đỉnh

mông

2. Đánh giá điểm trung bình của đỏ da, độ dày và vẩy theo 4 thang điểm:

0: không có 1: nhẹ 2:trung bình 3: nặng 4: rất nặng

3. Cộng điểm đỏ da, độ dày và vẩy cho từng vùng

4. Đánh giá phần trăm cơ thể bị tổn thương cho từng vùngvà chia làm các mức

độ:

0: không có, 1: < 10%, 2: 10 – 30%; 3: 30 - < 50%

4: 50 < 70%; 5: 70 - < 90%; 6: 90 - < 100%

5. Nhân điểm (3) với (4)và thêm hệ số cho từng vùng 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 lần lượt

tương ứng với đầu, cánh tay, thân và chi dưới

6. Cộng tất cả lại có điểm PASI

Bảng tính điểm chỉ số PASI

ĐẦU CHI TRÊN THÂN CHI DƯỚI

1 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

2 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

3 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4

0 1 2 3 4 4 Tổng hàng 1,2 và 3

5 Điểm cho diện tích vùng: 0: không có, 1: < 10%, 2: 10 – 30%; 3: 30 - < 50%

4: 50 - < 70%; 5: 70 - < 90%; 6: 90 - < 100%

Điểm

Hàng 4 x hàng 5 x hệ số Hàng 4 x hàng 5 x hệ số Hàng 4 x hàng 5 x hệ số 6 Hàng 4 x hàng 5 x hệ số Hàng 4 x hàng 5 x hệ số

PHỤ LỤC 3:

TIÊU CHUẨN CASPAR

Để thỏa thuận CASPAR, bệnh nhân phải có biểu hiện bệnh khớp viêm (khớp, cột

sống hoặc vùng nối của dây chằng vào khớp). Kèm theo > 3 điểm từ 5 yếu tố sau

1. Hiện tại đang bị vảy nến hoặc có tiền sử cá nhân bị vảy nến hoặc có tiền căn

gia đình mắc bệnh vảy nến.

a. Tiền sử cá nhân bị vảy nến: Được khẳng định bởi cá nhân, bác sĩ chuyên

khoa thấp (rheumatologist), bác sĩ chuyên khoa da hoặc một trung tâm

chăm sóc sức khỏe.

b. Tiền sử gia đình mắc bệnh vảy nến: có người thuộc quan hệ huyết thống

1 hoặc 2 đời mắc bệnh vảy nến được khai báo bởi bệnh nhân.

2. Có những thay đổi ở móng dạng điển hình: ly móng, rỗ móng, tăng sừng

được ghi nhận bằng khám lâm sàng ở thời điểm hiện tại.

3. Xét nghiệm yếu tố thấp âm tính bằng bất kỳ loại xét nghiệm nào ngoại trừ

latex, tốt hơn là nên dung ELISA hoặc phương pháp đo độ đục

(nephelometry), theo giá trị từng vùng.

4. Đang có tình trạng viêm ngón tay, là hiện tượng sưng của toàn bộ ngón hoặc

tiền sử có viêm ngón tay ghi nhận bởi bác sĩ chuyên khoa thấp.

5. X-quang ghi nhận có hình ảnh tạo xương mới quanh vùng khớp, biểu hiện là

sự hóa xương tại vùng xung quanh khớp trên X-quang bàn tay hoặc bàn

chân.

Độ nhạy 98,7% Độ đặc hiệu 91,4%

Hiện tại có vảy nến được 2 điểm, các dấu hiệu còn lại được 1 điểm

PHỤ LỤC 4:

BIÊN BẢN ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

Tôi tên là: .................................................................................................

Sinhnăm:....................................................................................................

Sau khi được bác sĩ giải thích rõ ràng và cặn kẽ về nghiên cứu sắp thực hiện, tôi

đồng ý tham gia nghiên cứu này một cách tự nguyện

Ngày.....tháng ........ năm 201...

Ký tên

PHỤ LỤC 5:

VÀI HÌNH ẢNH PHÁT HIỆN HLA-B27, HLA-CW06 VÀ HLA-DR7 BẰNG KỸ THUẬT SEQUENCE SPECIFIC PRIMER-POLYMERASE CHAIN REACTION

MẪU 21 :ÂM MẪU 22 : B27+DR27

Nguyễn Thị Bé T. Nguyễn N.

MẪU 23 : B27 MẪU 24 : ÂM

Nguyễn Thị L. Nguyễn Thị H.

MẪU 25 : DR7 MẪU 26 : B27

Nguyễn Thị Ngọc A. Lữ Thị L.

MẪU 27 : B27 MẪU 28 : B27

Trương Thị N. Trần Văn T.

PHỤ LỤC 6

KỸ THUẬT XÁC ĐỊNH SEROTYPE HLA-B VÀ HLA-C

BẰNG KỸ THUẬT GIẢI TRÌNH TỰ

PHỤ LỤC 7:

MỘT SỐ HÌNH ẢNH LÂM SÀNG

VKVN CỦA NGHIÊN CỨU

Lê Minh C. (Viêm khớp bàn chân)

Trương Thành P. (Ngón tay hình xúc xích kèm tổn thương móng)

Lữ Thị L. (Viêm khớp gối) Lê Minh C. (Biến dạng khớp)

MỘT SỐ HÌNH ẢNH ĐIỀU TRỊ

VKVN BẰNG MTX

Trương Thị N. (Trước điều trị) Trương Thị N. (Sau điều trị)

Nguyễn Thị H (Trước điều trị) Nguyễn Thị H. (Sau điều trị)

Nguyễn Thi H (Trước điều trị) Nguyễn Thi H (Sau điều trị)

AcH BpNH xuAN xcHrpN crlu vIEN nl I,IEU TP. Ho cHi IUINH

STT

NH M BENH xuAN vrErvl KHOP vAy NEN Mn s6

Ho t6n

Dla chi

Nim sinh Gi6i

I I

t500282

Nfr'

r951

Nguy6n Thi C.

TP. HCM

1s205062

Trdn Thi Lan D.

1981

N0'

TP. HCM

13030233

LE Thi H.

1951

NU'

TP. HCM

1 5379886

Trdn Thi T.

r 980

Nu'

Ki6n Giang

10 167858

Trucrng Thdnh P.

Narr

TP. HCM

rgt 1

16994863

NU'

Nguy€n ThiL.

t953

Bd Ria - Vfrng Tdu

15074990

1950

Nu'

Nguy0n Thi L.

Ti€n Giang

15228792

Nguy6n Thi H.

t987

Nir

Bd Ria - Vfrng Tdu

12970820

Hulnh Thi U.

Nu'

1961

TP. HCM

t3979405

Neuvdn L0 T Thanh T.

Nu'

t982

TP. HCM

12977340

Hd Thanh H.

Narn

t976

Ddng Th6p

l0 ll

r036t737

Nsuv6n Thi Anh T.

Nu'

r976

TP. HCM

r4353926

L0 Minh C.

Nam

t966

TP. HCM

16r44544

Trdn Vdn T.

1 988

D6ng Nai

Nam

r3344792

1968

Nguy6n Phri C.

Nam

TP. HCM

1233s418

Nguy0n Thl H.

1959

Nir

TP. HCM

153525t3

1957

Nam

Hu'inh Vdn H.

Tdy Ninh

l 3983 596

Dang Thu T.

1959

Nu'

Cdn Tho

138 r 714

Nguyen Thi 1-huy L.

TP. HCM

t982

14422665

Nsuyen Thi Bd T.

t966

Ti6n Giang

N['

t23r5024

r973

Nfr'

Nguy0n ThiNgoc A.

E0ng Nai

15088r81

I 950

H6 Thi H.

TP. HCM

N[,

13024233

1981

Binh Ducrng

Nguy6n ThiN.

Ntr

16024603

1947

Nfr'

Bpch ThiNggc S.

TP. HCM

15357 543

195 8

Nguy0n N.

Nam

TP. HCM

16246286

Nguy€n ThiP.

1963

Binh Thudn

Nfr,

Trdn H6ng E.

1980

Cd Mau

Nfr,

1965

Nguy6n Thi C.

Ti0n Giang

16907 r57 t23ttzrr

1461198

Dang Vdn H,

Nam

t96s

TP. HCM

t327 1923

Dang Phucyc T.

t973

Nam

An Giang

tt I

alJI

129r8016

1969

Nfr'

Trdn 1'hi Bfch H.

TP. HCM

rlf

r6198966

1967

Ph4m Minh T.

Nam

TP. HCM

r63t9498

1949

Truong ThiN.

TP. HCM

Nfr

t6250504

Nguy6n Thl Phuong H.

TAy Ninh

r996

Nir

r3906382

1956

Tr6n Vdn H.

Nam

TP. HCM

195 3

r6t6957

Hd Vdn D.

Nam

D6ng Nai

a-JI

I 5094780

t977

Nguy€n Thi Xudn D.

TP. HCM

Nir

1tt82823

Phan A.

t964

Narr

TP. HCM

I I 138963

Nam

Binh Phu6c

Nguyen Ngoc M

t969

1290398s

Narn

Trdn Vdn D.

t951

T'idn Giang

NU,

r532233

1974

Lu Thi L.

Binh ThuAn

1981

t6319t25

Nguy6n Hiru C.

Nam

Ddng Th6p

l^A,

NHOM BENH NHAN VAY NEN MANG

STT

MA so

Hg t6n

Nim sinh

Gi6i

Dia chi

13It34t4

Eodn Chf D.

1962

Nam

TP. HCM

r3306023

Chdu Thi Thanh X.

Nfr'

t96l

TP.HCM

a J

r4115864

Trdn Th! N.

1960

Nfr'

TP.HCM

r1302270

Nguy6n Thi Y.

1959

Nf,'

TP.HCM

r5411013

Nguy6n Thi Thriy H.

t972

Nfr'

BOn Tre

1396761

Pham Hfr'u C

t972

Nam

TP.HCM

r6300337

Nguytin Thanh L.

I 987

Narn

TP.HCM

r

rr998643

Nguydn Ngoc M.

1974

Nfr,

TP.HCM

,,1 ., ll

12907222

Ngo L.

tgt0

Narn

TP.HCM

12907328

Nguy0n Thi Ngoc H.

l 985

Nfr'

Binh Duong

14925545

10 il

Nguy0n Thi Thu B.

1986

Nfr'

TP.HCM

r2961923

Lucrng Thi T.

r994

Nfr'

TP.HCM

r4030888

Huj,nh Thi C.

1953

Nfr'

TP.HCM

r 630087 1

Ldm DQ H.

19s r

Nam

TP.HCM

t6t04791

Pham Vdn T.

1956

Nanr

Tdy Ninh

r6162683

Nguy0n Thi MQng C.

I 984

Nii'

Long An

r6071818

Nguyen Thi Nggc D.

1 984

ND'

Long An

1078807

Nguydn Thi S.

I 953

Nn'

TP.HCM

t44042r1

Eao l-hanh T

t956

Nfr'

TP.HCM

rr3t951 I

Trdn fhi H.

t972

Nfr

TP.HCM

r3339624

Nguy0n Thi H6ng N.

1979

Nfr

TP.HCM

r536439

Nguy6n Chi0n T.

t976

TP.HCM

.\a

t 5 r 55070

Nguy€n Nggc D.

1963

TP.HCM

Nam NI

r2t52830

L0 Van V.

r965

Nam

TP.HCM

121206t4

Nguydn Thi H6ng C.

195 I

Nfr,

TP.HCM

t6993828

Truong Tiet L.

r 950

ND,

Binh Duong

1952

r6310872

Ti6n Giane

Nir

L€ Hodng D.

Nfr'

19s 8

16038895

PhBm Thi C.

Long An

Nam

16215253

Trdn Minh T.

t964

Bd Ria - Vfrng Tdu

1957

I 1 19958

TP.HCM

Vfr Thi T.

Nir

1983

r4402s79

TP.HCM

Nam

L€ Minh P.

13182872

Nam

1985

Nguy6n Huj,nh Thai

Bd Ria - Vfing Tdu

aa J'J

16997095

Nguy0n ViCt H.

Nam

196s

TP.HCM

1947

14097318

Binh Duong

Nguy6n Nggc C.

1963

Nam

TP.HCM

rc04$52

L0 Quang A.

13255497

1996

Nir

BCn Tre

Nguy6n ThiNgqc N.

1 69307 I 0

1966

Nam

Binh Thu4n

Nguy€n Vdn Q.

u ./ I

NHOM CUTINC

STT

Ho t6n

Eia chi

Gi6i

Nim sinh

ND'

Binh Duong

Trinh Thi Thu H.

t9s2

1956

TP.HCM

LE Thi N.

NiI

1943

TP.HCM

Nir

Trinh Thi H.

1957

Nam

TP.HCM

Nguy0n Duy T.

Nam

BOn Tre

Trdn Minh K.

t956

Long An

D6 ThiH.

t962

TP.HCM

1990

Nam

Nguy€n Vdn M.

Nfr,

r970

TP.HCM

Ph4m Thi T.

r993

TP.HCM

Nir

Nguy0n Hulnh Anh T.

Dong Nai

Nir

I 9s5

Bui Vinh X.

D0ng Nai

Nil'

Hoang Thi N.

t9t4

ND'

Dak Ndng

1995

Tran Thj C.

TP.HCM

Nu'

Biti Thi M.

t973

g e //

Nam

r972

Long An

Ngd Dfc T.

Binh Duong

1982

Nir

Luong Thi Il.

Nfr'

TP.HCM

Trdn Thi Thu T.

l 960

ND'

Ddng Thap

Nguy0n Thi Tuy0t N.

t974

Dak I-ak

Nir

I 983

LE Thi H.

Nfr'

TP.HCM

I 986

Cao Thi Huydn T.

1976

[.ong An

Nguy€n Thi Tuy0t N.

Nir

Dong 1-hap

Nfr'

I 956

Le Thi o.

Nam

TP.HCM

r980

Nguy0n Vdn T.

aa ZJ

TP.HCM

t97 4

Nir

LC Thi M.

",,

NU'

r973

Le Nggc T.

^z.'t

Ba Ria - Vfrng Tdu TP.HCM

Nam

t966

L0 Qu6c C.

TP.HCM

Nam

La Tien T.

t962

Pham Thi T.

195 I

Nfr

Binh Phudc

1980

TrAn Thi L.

DOne Nai

Neuy6n Thi MV N.

1953

E6ne Nai

Ph4m Thi Kim K.

r97s

EOne Th6p

1979

Nguy6n Thi Thuy L.

TP.HCM

Hui'nh Thanh V.

1965

Trd Vinh

a.l JJ

Duone Vdn S.

r977

Nam

Binh Tdn

BFNH VIEN DA LIEU TP. HO CHi MINH xAc NHAN

Nghidn criu sinh dd nghi€n criu vd nQi dung: " Nghi€n criu mQt s6 khang nguyOn phu hq'p t6 chirc ( HLA B27,HLACW06, HLA DR7 ) vd diOu tri vi€m khop viy ni5n bing Methotrexate " tr6n 112 bQnh nhdn trong danh s6ch tai BEnh ViQn Da Li6u Tp. HO Chi Minh

BQnh viQn ddng y cho nghi€n cr?u sinh dugc sri dgng c6c sd liQu c6 li€n quan trong bQnh 6n ct€ c6ng bt5 trong c6ng trinh lufln 6n

Tp. Hd Ch[ Minh, ngdy 29 thdng I ] ndm 2017

GIAM DOC

UYEN TRONG HAO

Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu một số kháng nguyên phù hợp tổ chức (HLA) và hiệu quả điều trị viêm khớp vảy nến bằng methotrexat tại Bệnh viện Da liễu Thành phố Hồ Chí Minh

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108 -------- NGÔ MINH VINH

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ KHÁNG NGUYÊN PHÙ HỢP TỐ CHỨC (HLA) VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP VẢY NẾN BẰNG METHOTREXAT TẠI BỆNH VIỆN DA LIỄU THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Chuyên ngành Nội chung Mã số: 9720107 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2018

LỜI CAM ĐOAN

LỜI CẢM ƠN

MỤC LỤC

CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................ 67 3.1. Một số yếu tố liên quan đến bệnh VKVN ....................................................... 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

1…3…

DANH MỤC SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ

0100

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

Hình 1.5. Sinh bệnh học của tổn thương khớp. Nguồn: “Psoriasis and Psoriatic

Chƣơng 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng và chất liệu nghiên cứu

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

Chƣơng 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1…3…

0100

(*) Bệnh nhân viêm khớp mức độ nhẹ kèm theo yếu tố tiên lượng xấu (> 5 khớp bị

MTX

(*) Trị số bình thường

Chƣơng 4

BÀN LUẬN

KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 42 bệnh nhân VKVN, nhóm chứng 1: 37 bệnh nhân VNM và nhóm

KIẾN NGHỊ - Tầm soát HLA-B27, HLA-Cw06, HLA-DR7 trên tất cả bệnh nhân vảy nến thể

DANH MỤC NHỮNG CÔNG TRÌNH

LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Elaine M, Husni M (2016) Psoriatic Arthritis. Center for continuing

PHIẾU BỆNH ÁN

NHỮNG BƢỚC TÍNH ĐIỂM SỐ PASI

TIÊU CHUẨN CASPAR

BIÊN BẢN ĐỒNG Ý THAM GIA NGHIÊN CỨU

VÀI HÌNH ẢNH PHÁT HIỆN HLA-B27, HLA-CW06 VÀ HLA-DR7 BẰNG KỸ THUẬT SEQUENCE SPECIFIC PRIMER-POLYMERASE CHAIN REACTION

KỸ THUẬT XÁC ĐỊNH SEROTYPE HLA-B VÀ HLA-C

BẰNG KỸ THUẬT GIẢI TRÌNH TỰ

MỘT SỐ HÌNH ẢNH LÂM SÀNG

VKVN CỦA NGHIÊN CỨU

MỘT SỐ HÌNH ẢNH ĐIỀU TRỊ

VKVN BẰNG MTX

AcH BpNH xuAN xcHrpN crlu vIEN nl I,IEU TP. Ho cHi IUINH

r

Có thể bạn quan tâm

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển nguồn nhân lực du lịch trong các cơ sở lưu trú tại Hà Nội

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng đến sự phát triển nguồn nhân lực du lịch trong các cơ sở lưu trú tại Hà Nội

Luận án Tiến sĩ: Giáo dục đạo đức sinh thái cho sinh viên các trường đại học tại Thành phố Hồ Chí Minh hiện nay

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Giáo dục đạo đức sinh thái cho sinh viên các trường đại học tại Thành phố Hồ Chí Minh hiện nay

Luận án Tiến sĩ: Công tác hoằng pháp và hoạt động của đạo tràng Phật giáo tỉnh Lào Cai hiện nay

Luận án Tiến sĩ: Hành vi nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe tâm thần của học sinh trung học phổ thông tại Hà Nội hiện nay

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Hành vi nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe tâm thần của học sinh trung học phổ thông tại Hà Nội hiện nay

Luận án Tiến sĩ: Đảng bộ tỉnh Đồng Nai lãnh đạo công tác bảo tồn và phát huy giá trị các di tích lịch sử - văn hóa từ năm 1996 đến năm 2015

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Đảng bộ tỉnh Đồng Nai lãnh đạo công tác bảo tồn và phát huy giá trị các di tích lịch sử - văn hóa từ năm 1996 đến năm 2015

Luận án Tiến sĩ: Thực hiện Pháp lệnh thực hiện dân chủ ở xã, phường, thị trấn vùng dân tộc thiểu số tỉnh Quảng Nam hiện nay

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Thực hiện Pháp lệnh thực hiện dân chủ ở xã, phường, thị trấn vùng dân tộc thiểu số tỉnh Quảng Nam hiện nay

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Công tác hoằng pháp và hoạt động của đạo tràng Phật giáo tỉnh Lào Cai hiện nay

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu chất lượng dịch vụ viễn thông di động tại Tổng công ty viễn thông Viettel

Luận án Tiến sĩ: Nâng cao chất lượng cơ sở vật chất các trường đại học tư thục trên địa bàn thành Hà Nội

Luận án Tiến sĩ: Năng lực cạnh tranh của doanh nghiệp nhỏ và vừa trên địa bàn tỉnh Phú Thọ

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới sự thành công trong khởi sự kinh doanh của phụ nữ khu vực miền Bắc

Luận án Tiến sĩ: Kiểm soát nội bộ tại Tập đoàn xăng dầu Việt Nam

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Kiểm soát nội bộ tại Tập đoàn xăng dầu Việt Nam

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu giải pháp phát triển trung tâm logistics quốc tế cho khu vực kinh tế trọng điểm phía Bắc

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu các nhân tố ảnh hưởng đến mức độ công bố thông tin trên báo cáo thường niên của các ngân hàng thương mại Việt Nam

Tài liêu mới

Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu xây dựng thuật toán thích nghi và học tăng cường cấu trúc Actor - Critic điều khiển bám quỹ đạo cho robot di động đa hướng mecanum

Luận án Tiến sĩ: Cơ cấu bệnh tim mạch và chất lượng cuộc sống của người cao tuổi mắc suy tim, rung nhĩ điều trị tại Bệnh viện Thống Nhất, thành phố Hồ Chí Minh

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu hiện tượng nứt dăm đê sông vùng đồng bằng sông Hồng và dự báo khả năng bị nứt của một số đoạn đê

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Nghiên cứu xây dựng giải pháp đảm bảo an toàn thông tin cho quá trình học liên kết dựa trên mật mã

Tóm tắt Luận án Tiến sĩ: Phát triển năng lực đánh giá công nghệ cho học sinh trong dạy học môn Công nghệ 11 ở trường trung học phổ thông