Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ C3, C4, IL-6 và hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI

NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI

NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH

Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Chuyên ngành: KHOA HỌC Y SINH

Mã số: 9720101

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1. GS.TSKH. PHẠM MẠNH HÙNG

2. PGS.TS. PHẠM NGUYỄN VINH

HÀ NỘI – 2019

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các số liệu

và kết quả trình bày trong luận án này là trung thực, chính xác và chưa được

ai công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Thanh Thúy

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin cảm ơn Ban Giám Hiệu Học Viện Quân Y, Quý Thầy Cô

phòng Sau Đại học, Bộ môn Dị ứng và Miễn dịch, đặc biệt PGS.TS.BS.

Nguyễn Đặng Dũng- Chủ nhiệm Bộ môn, PGS.TS.BS. Lê Văn Đông- nguyên

Phó Chủ nhiệm Bộ môn đã tạo điều kiện, hướng dẫn, giảng dạy và giúp đỡ tôi

trong suốt quá trình học tập.

Với tất cả lòng biết ơn, kính trọng sâu sắc, xin kính gửi đến Thầy

hướng dẫn GS.TSKH. BS.Phạm Mạnh Hùng, PGS.TS.BS. Phạm Nguyễn

Vinh đã tận tình hướng dẫn, giảng dạy, sửa chữa luận án, cho tôi kiến thức để

học tập tốt.

Xin cảm ơn Thầy, GS. Đỗ Đình Hồ, người Thầy kính yêu luôn theo

dõi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, làm việc.

Đặc biệt, với tất cả tình cảm kính yêu, lòng tri ân sâu sắc, luôn biết ơn

và kính nhớ về Thầy, cố Viện sĩ - Tiến sĩ - Bác sĩ Dương Quang Trung đã

luôn nhắc nhở, động viên tôi cố gắng học tập. Lời dặn dò, sự quan tâm của

Thầy là kim chỉ nam, là động lực giúp tôi vượt qua nhiều khó khăn.

Xin cảm ơn Ban Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, đặc biệt BS. Phan Kim

Phương, nguyên Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, PGS.TS.BS. Đỗ Quang

Huân, Giám Đốc Viện Tim, đã giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi

nhất cho tôi hoàn thành việc học tập. Xin cảm ơn BS. Hà Ngọc Bản, Phó

Giám Đốc Viện Tim TP. HCM và các đồng nghiệp, các anh chị em khoa Hồi

sức Nội đã giúp đỡ tôi trong công trình nghiên cứu khoa học.

Xin cảm ơn các bạn bè thân yêu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập,

tôi sẽ khó khăn vô cùng nếu không có được sự giúp đỡ quý báu trên.

Xin cảm ơn Ba, Má, cảm ơn chồng và các con đã giúp đỡ, ủng hộ, chia

sẽ những khó khăn trên con đường học tập.

Với tất cả lòng biết ơn và thân thương.

Trân trọng.

Nghiên cứu sinh

Nguyễn Thị Thanh Thúy

MỤC LỤC

Trang phụ bìa

Lời cam đoan

Lời cảm ơn

Mục lục

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các biểu đồ

Danh mục các sơ đồ

Danh mục các hình

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ........................................................................... 3

1.1. Dịch tễ học của hội chứng mạch vành cấp ............................................... 3

1.2. Cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp và vai trò của các

yếu tố miễn dịch trong cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch vành cấp . 4

1.3. Lâm sàng và chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp ................................ 28

1.4. Sự thay đổi của các yếu tố gây viêm và các cytokin trong

hội chứng mạch vành cấp ....................................................................... 31

1.5. Tình hình nghiên cứu liên quan đến đề tài .............................................. 38

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........ 41

2.1. Đối tượng nghiên cứu .............................................................................. 41

2.2. Phương pháp nghiên cứu ......................................................................... 44

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 56

3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................... 56

3.2 Nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu được xác định trên

nhóm bệnh và nhóm chứng ....................................................................... 61

3.3 Khảo sát liên quan giữa nồng độ các yếu tố C3, C4, IL-6, hsCRP

trong hội chứng mạch vành cấp với một số yếu tố nguy cơ và

tình trạng bệnh lý .................................................................................... 63

3.4 Khảo sát tương quan giữa các yếu tố trong hội chứng mạch vành cấp .. 78

3.5 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trước và

sau điều trị ............................................................................................... 81

3.6 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trước và

sau điều trị theo các phương pháp điều trị khác nhau ............................. 82

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 87

4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................... 87

4.2 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trong

hội chứng mạch vành cấp ........................................................................ 92

4.3 Khảo sát mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch

không đặc hiệu trong hội chứng mạch vành cấp với một số yếu tố...... 106

4.4 Mối tương quan giữa các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu .................. 110

4.5 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu sau điều trị 112

KẾT LUẬN ................................................................................................... 119

KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 120

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT

: American College of Cardiology Foundation ACCF

: American Heart Association (Hội Tim mạch Mỹ) AHA

: Antigen Presenting Cell ( Tế bào trình diện kháng nguyên) APC

: Bệnh mạch vành BMV

: Cluster of differentiation (Cụm biệt hóa) CD

: CD 40 ligand (Phối tử của CD40) CD40L

: C-reactive protein (Protein phản ứng C) CRP

: Cộng sự CS

: Động mạch vành ĐMV

: Đại thực bào ĐTB

: Đau thắt ngực ĐTN

: Đau thắt ngực không ổn định. ĐTNKOĐ

: Đái tháo đường ĐTĐ

: Eletrocardiogram (Điện tâm đồ) ECG

: European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu) ESC

: Hội chứng mạch vành cấp HCMVC

: High-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao) HDL

: High sensitive Troponin (Troponin độ nhạy cao) hsTroponin

: Intercellular adhesion molecules (Phân tử kết dính nội bào) ICAM

: Interferon INF

: Interleukin IL

: Low-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp) LDL

: Membrane attack complex (Phức hợp tấn công màng) MAC

: Major histocompatibility complex MHC

: Matrix metallo proteinases (Chất nền ngoại bào) MMPs

: Mảng xơ vữa MXV

: Monocyte chemoattractant protein-1 MCP-1

( Protein-1 hấp dẫn mono bào)

: Nhồi máu cơ tim NMCT

: Nồng độ trung bình NĐTB

: Natural Killer cell (tế bào giết tự nhiên) NK cell

: Optical Tomography Coherence OCT

(Phép chụp cắt lớp quang học)

: Peroxisome proliferator-activated receptors PPARs

(Thụ thể tăng sinh tố được hoạt hóa của perixome)

: Plasminogen activator inhibitor-1 PAI-1

(Ức chế tố-1 của hoạt hóa tố của plasminogen)

: Rối loạn lipid máu RLLM

: Helper T Lympho cell (Tế bào Lympho T hỗ trợ ) Th

: Regulatory T Lympho cell (Tế bào Lympho T điều hòa) Treg

: Trung bình TB

: Tăng huyết áp THA

: Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u) TNF

: Toll-like receptor (Thụ thể giống Toll) TLR

: Transforming growth factor TGF

: tissue Plasminogen activator tPA

: urokinase Plasminogen activator uPA

: Vascular cell adhesion molecule -1 VCAM- 1

(Phân tử -1 kết dính của tế bào mạch máu)

: Vascular smooth muscle cell (Tế bào cơ trơn của mạch máu) VSMC

: World Heart Federation (Liên đoàn Tim thế giới) WHF

: Xơ vữa động mạch XVĐM

DANH MỤC CÁC BẢNG

Tên bảng Bảng Trang

3.1 Phân bố theo nhóm tuổi 56

3.2 Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ và tăng bạch cầu 58

3.3 Số lượng và nồng độ trung bình một số các yếu tố 61

3.4 Nồng độ trung vị IL-6 ở nhóm bệnh và nhóm chứng 61

3.5 Nồng độ trung bình C3, C4 ở nhóm bệnh và nhóm chứng 62

3.6 Nồng độ trung vị các yếu tố khác ở nhóm bệnh và nhóm 62

chứng

3.7 Nồng độ trung vị IL-6 giữa hai nhóm tuổi 63

3.8 Nồng độ trung bình C3, C4 giữa hai nhóm tuổi 63

3.9 Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa hai nhóm tuổi 64

3.10 Nồng độ trung vị IL-6 giữa nam và nữ 64

3.11 Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nam và nữ 65

3.12 Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nam và nữ 65

3.13 Nồng độ trung vị IL-6 theo yếu tố tăng huyết áp 66

3.14 Nồng độ trung bình C3, C4 theo yếu tố tăng huyết áp 66

3.15 Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tăng huyết áp 67

3.16 Nồng độ trung vị IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu 67

3.17 Nồng độ trung bình C3, C4 theo tình trạng rối loạn lipid máu 68

3.18 Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo rối loạn lipid máu 68

3.19 Nồng độ trung vị IL-6 theo tiền sử hút thuốc lá 69

3.20 Nồng độ trung bình C3, C4 theo tiền sử hút thuốc lá 69

3.21 Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tiền sử hút thuốc lá 70

3.22 Nồng độ trung vị IL-6 theo bệnh lý đái tháo đường 70

Bảng Tên bảng Trang

3.23 Nồng độ trung bình C3, C4 theo bệnh lý đái tháo đường 71

3.24 Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo bệnh lý đái tháo đường 71

3.25 Nồng độ trung vị IL-6 theo kết quả chụp động mạch vành 72

3.26 Nồng độ trung bình C3, C4 theo kết quả chụp động mạch 72

vành

3.27 Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo kết quả chụp động 73

mạch vành

3.28 Nồng độ trung vị IL-6 giữa nhồi máu cơ tim ST chênh lên và 73

đau thắt ngực không ổn định

3.29 Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim ST chênh 74

lên và đau thắt ngực không ổn định

3.30 Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim ST 74

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

3.31 Nồng độ trung vị của IL6 giữa nhồi máu cơ tim không ST 75

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

3.32 Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim không ST 75

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

3.33 Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim không 76

ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

3.34 Nồng độ trung vị IL-6 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực 76

không ổn định

3.35 Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt 77

ngực không ổn định

3.36 Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim và 77

đau thắt ngực không ổn định

Tên bảng Trang Bảng

3.37 Bảng phân tích mối liên quan đơn biến giữa các yếu tố 78

3.38 Mối liên quan đa biến giữa các yếu tố viêm 79

3.39 Mối liên quan đa biến giữa IL-6, C3, C4, hsCRP và các yếu tố 80

khác

3.40 Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị 81

3.41 Nồng độ trung bình C3 và C4 trước và sau điều trị 81

3.42 Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị 82

3.43 Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm điều 82

trị nội khoa

3.44 Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm 83

điều trị nội khoa

3.45 Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị nhóm 83

điều trị nội khoa

3.46 Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm can 84

thiệp động mạch vành

3.47 Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm 84

can thiệp động mạch vành

3.48 Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị nhóm 84

can thiệp động mạch vành

3.49 Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm phẫu 85

thuật

3.50 Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm 85

phẫu thuật

3.51 Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị trong 86

nhóm phẫu thuật

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ Tên biểu đồ Trang

Phân bố theo tuổi. 56 3.1

Phân bố theo tuổi trung bình trên nhóm nghiên cứu 57 3.2

Phân bố giới tính trên nhóm bệnh nhân và nhóm chứng 57 3.3

Phân bố theo kết quả chụp động mạch vành 58 3.4

Phân bố theo kết quả siêu âm tim 59 3.5

Phân loại các nhóm bệnh hội chứng mạch vành cấp 59 3.6

Phân nhóm các phương pháp điều trị. 60 3.7

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Tên sơ đồ Sơ đồ Trang

42 Sơ đồ chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp 2.1

48

46 Sơ đồ nghiên cứu 2.2

Sơ đồ phản ứng đo IL-6. 2.3

DANH MỤC CÁC HÌNH

Tên hình Trang Hình

1.1 Tổn thương xơ vữa động mạch. 7

1.2 Thâm nhiễm LDL kích hoạt viêm trong thành động mạch 9

1.3 Sự tham gia của hệ thống miễn dịch tự nhiên và miễn dịch

thích ứng với sư hiện diện các tế bào miễn dịch tại mảng xơ vữa 14

1.4 Quá trình viêm gây vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối 17

1.5 Dòng thác cytokin. 19

1.6 Các yếu tố tham gia vào cơ chế sinh bệnh của hội chứng

mạch vành cấp 19

1.7 Vai trò của viêm trong vỡ mảng xơ vữa và huyết khối 23

1.8 Phân loại hội chứng mạch vành cấp dựa trên cơ chế gây ra

mảng xơ vữa không ổn định ở các nhóm bệnh nhân khác nhau 28

1.9 Hoạt động đa chức năng của IL-6 33

1.10 Con đường họat hóa bổ thể trong xơ vữa mạch máu. 37

1.11 Vai trò của viêm trong xơ vữa động mạch và hội chứng

mạch vành cấp 97

1.12 Sự tham gia của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của

hội chứng mạch vành cấp 104

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh động mạch vành (ĐMV) là một trong những bệnh có xu hướng gia

tăng và phổ biến ở cả các nước phát triển và đang phát triển trong đó có Việt

Nam. Bệnh động mạch vành chiếm một tỷ lệ lớn các trường hợp nhập viện

gây tử vong, chủ yếu ở tuổi trung niên và người già. Bệnh động mạch vành

bao gồm cả hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) và bệnh động mạch vành

mạn do huyết khối xơ vữa trong lòng mạch vành gây hẹp hay bít tắc trong

lòng mạch gây ra những biến cố nguy hiểm [1]. Một số bệnh nhân bị nhồi

máu cơ tim (NMCT) nhưng không có các yếu tố nguy cơ cổ điển. Nhiều

nghiên cứu đã tìm được các dấu ấn sinh học quan trọng liên quan đến quá

trình xơ vữa động mạch (XVĐM) và biến cố tim mạch [2], [3], [4]. Các dữ

liệu đã chứng minh vai trò các dấu ấn viêm, cả ở tại chỗ và toàn thân, đóng

vai trò chìa khóa trong sự phát triển mảng xơ vữa. Đặc biệt, sự tăng nồng độ

của dấu ấn viêm hệ thống, C-reactive protein (CRP), có kết hợp với nguy cơ

tăng cao của những biến cố bệnh lý tim mạch [5], [6], [7].

Nhiều công trình nghiên cứu mới đây cho thấy viêm có vai trò quan

trọng trong sự khởi đầu cũng như diễn tiến của các mảng xơ vữa (MXV) [8],

[9], [10]. Có sự liên quan giữa quá trình viêm và bệnh lý xơ vữa động mạch

cũng như hội chứng mạch vành cấp. Do đó, việc khảo sát các dấu ấn liên quan

đến quá trình viêm ngày càng được quan tâm, giúp phân tầng các yếu tố nguy

cơ của bệnh động mạch vành cũng như cải thiện khả năng tiên lượng bệnh

động mạch vành. Trong số các loại dấu ấn, các dấu ấn viêm và miễn dịch

không đặc hiệu high sensitive C-reactive protein (hsCRP), bổ thể C3, C4 và

interleukin-6 (IL-6) được quan tâm nhiều. Các nghiên cứu gần đây trên thế

giới cho thấy, xác định nồng độ các yếu tố này có thể góp phần trong việc tiên

lượng tình trạng nặng nhẹ của bệnh và qua đó có thể gợi ý hướng điều trị phù

2

hợp hơn cho bệnh. Ở Việt Nam đã có một số công trình khảo sát yếu tố

hsCRP và cytokin trong hội chứng mạch vành cấp [11], [12], [13], [14]. Mặc

dù hsCRP có vai trò nhất định trong tiên lượng hội chứng mạch vành cấp, vẫn

cần phải khảo sát thêm các yếu tố khác cũng như liên quan giữa các yếu tố

với nhau để giúp cho nhận định được toàn diện hơn [3], [15], [16]. Trong các

đáp ứng viêm, luôn có sự tham gia của tế bào miễn dịch, tác động vào cơ chế

viêm qua các cytokin. Theo hướng này, các nghiên cứu đã khảo sát các yếu

tố của quá trình viêm từ dấu ấn bề mặt tế bào miễn dịch, các cytokin khác

nhau, yếu tố đông máu, thụ thể bề mặt tiểu cầu[17], [18], [19]. Ngoài hsCRP,

còn nhiều cytokin, các yếu tố viêm cần được nghiên cứu thêm để nhấn mạnh

được vai trò cytokin trong hội chứng mạch vành cấp. Tuy nhiên, hiện nay ở

nước ta chưa có nghiên cứu nào đề cập đồng thời nhiều yếu tố viêm, yếu tố

miễn dịch không đặc hiệu bao gồm hsCRP, interleukin-6, các bổ thể C3, C4

cùng với các yếu tố tiên lượng trong hội chứng mạch vành cấp được công bố.

Từ những cơ sở lý luận và thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu

đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ C3, C4, IL-6 và hsCRP huyết thanh

ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp” nhằm các mục tiêu sau:

1. Khảo sát biến đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3,

C4, interleukin-6, và hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng mạch

vành cấp.

2. Đánh giá mối liên quan giữa sự biến đổi của các yếu tố C3, C4,

interleukin-6 và hsCRP với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng trong hội

chứng mạch mành cấp trước và sau điều trị.

3

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1. DỊCH TỂ HỌC CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Vào cuối thế kỷ 18, các nhà y học đã có quan tâm đến bệnh ĐMV.

Trong các y văn cổ xưa, những triệu chứng của bệnh ĐMV lần đầu tiên đã

được mô tả. Bệnh ĐMV được biết rõ hơn từ cuộc sinh thiết giải phẫu bệnh lý

ĐMV của một bệnh nhân bị vôi hóa nhiều năm được thực hiện vào năm 1793,

bệnh nhân đã có những cơn đau thắt ngực (ĐTN). Khoảng giữa các năm 1920

và 1950, các nhà y học phân tích trên một số lượng lớn bệnh nhân có đối

chiếu với kết quả sinh thiết giải phẫu bệnh lý, giúp hiểu biết rõ hơn về lâm

sàng, cận lâm sàng, tiên lượng bệnh nhân NMCT. Từ năm 1930 đến năm

1940, NMCT là chẩn đoán thường gặp và xuất độ ngày càng tăng. Năm 1940,

qua nghiên cứu bệnh mạch vành, mối liên quan chặt chẽ giữa lâm sàng, bệnh

học XVĐM và huyết khối với cơn đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKOĐ)

và NMCT được xác định [20].

HCMVC là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với tỷ

lệ ngày càng tăng. Khoảng 15 triệu bệnh nhân mỗi năm nhập khoa Cấp cứu

do NMCT ở Mỹ và Châu Âu [1]. Mặc dù tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành

(BMV) ở các nước phương Tây đã giảm trong vài thập niên qua, nhưng tỷ lệ

mắc bệnh vẫn đang tăng và một số lớn bệnh nhân vẫn bị HCMVC và đột tử

tim mạch. HCMVC xảy ra như một kết quả của thiếu máu cục bộ cấp cơ tim

và biểu hiện của nó gồm NMCT và ĐTNKOĐ [21]. Ở Mỹ, năm 2006 số bệnh

nhân bị HCMVC là 1,365 triệu bệnh nhân, trong đó khoảng 60% là NMCT,

40% là ĐTNKOĐ. Bệnh tim mạch được xem là nguyên nhân gây tử vong

hàng đầu ở Mỹ. Tại các nước phát triển, NMCT là một trong các bệnh thường

gặp nhất. Tần suất NMCT cấp thay đổi tùy theo nước phát triển hay nước

4

đang phát triển, tại Mỹ có thể có một triệu bệnh nhân NMCT cấp mỗi năm,

các nước Châu Á một khi phát triển như các nước phương Tây cũng có tần

suất NMCT gia tăng, tại Việt Nam, tần suất bệnh cũng ngày càng cao. Tại

bệnh viện Chợ Rẫy: vào cuối thập niên 1970 có 45 trường hợp NMCT cấp

trong 10 năm (1970- 1980). Vào cuối thập niên 1980 có 20 trường hợp mỗi

năm và vào cuối thập niên 1990 là 40 trường hợp mỗi năm. Theo thống kê

của Sở Y Tế TP. Hồ Chí Minh thì chỉ riêng năm 2000 đã có 3 222 trường hợp

bị NMCT và đã tử vong 122 trường hợp. Trong 6 tháng đầu năm 2001, đã có

1725 bệnh nhân bị NMCT [20]. Đây là bệnh có tử vong cao (khoảng 30%),

trong đó khoảng một nửa số bệnh nhân chết trước khi kịp đến bệnh viện [1].

1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ

VAI TRÒ CỦA CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CƠ CHẾ BỆNH

SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Nhiều chứng cứ cho thấy có quá trình viêm trong cơ chế bệnh sinh của

HCMVC [22], [23], [24] . Những tế bào viêm khu trú phóng thích các cytokin

làm hoạt hóa nội mô, thêm vào đó các cytokin tiền viêm thúc đẩy MXV bong

ra. Từ thập niên 90, các nghiên cứu đã cho thấy rõ vai trò của các dấu ấn sinh

học viêm trong HCMVC [25], [26], [27]. Các nghiên cứu gần đây cho thấy

viêm đóng vai trò chìa khóa trong bệnh ĐMV và các biểu hiện xơ cứng động

mạch khác. Tế bào miễn dịch hiện diện nhiều ở các tổn thương của xơ vữa

mạch mới. Các yếu tố trung gian được tiết từ tế bào miễn dịch làm tăng tiến

triển của tổn thương và hoạt hóa quá trình viêm tại MXV, đưa đến HCMVC

[28], [29].

Với ảnh hưởng nghiêm trọng trên toàn cầu, thúc đẩy chúng ta chú ý đến

bệnh tim mạch và xem xét các chiến lược mới trong tiên lượng, dự phòng và

điều trị từ các nghiên cứu về cơ chế sinh bệnh nền tảng [30], [31].

5

Cơ chế bệnh sinh của HCMVC là kết hợp nứt hoặc vỡ mảng xơ vữa gây

tổn thương thành động mạch dẫn đến cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV

một phần hay hoàn toàn [1].Từ cơ chế bệnh sinh này, trên lâm sàng, HCMVC

được chia thành ba nhóm:

1) Cơn đau thắt ngực không ổn định.

2) NMCT không ST chênh lên.

3) NMCT có ST chênh lên.

Cơ chế bệnh sinh của HCMVC bắt đầu từ MXV, với các đặc điểm và

biến đổi tại MXV đưa đến vỡ MXV tạo huyết khối và gây bít tắc lòng mạch

vành.

1.2.1. Sự xơ vữa mạch trong cơ chế sinh bệnh của hội chứng mạch vành cấp

Theo tài liệu kinh điển, HCMVC do quá trình XVĐM, gây tắc nghẽn

động mạch từ sự lắng đọng chất béo. Thực tế, một số lớn bệnh nhân NMCT

có tình trạng hẹp dưới 50%. Trong nghiên cứu Framingham, cho thấy nhiều

bệnh nhân với BMV có lượng cholesterol toàn phần dưới 200 mg/dl [32]. Các

yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp (THA), rối loạn lipid máu ( RLLM), đái tháo

đường ( ĐTĐ) cũng như cách sống (ví dụ hút thuốc lá) gây tăng nguy cơ bệnh

ĐMV, tuy nhiên khoảng 40% bệnh nhân tử vong do bệnh ĐMV có nồng độ

cholesterol không cao [33], [34]. Trong suốt thập niên 90, nhiều nghiên cứu cho

thấy nhiều yếu tố khác như đông máu, huyết khối, yếu tố gây viêm, yếu tố di

truyền cũng có ảnh hưởng lớn đến bệnh ĐMV [24], [35], [36].

Thành động mạch không phải là cấu trúc tĩnh, nó có thể tự thích ứng

bằng cách tái cấu trúc, tăng đường kính bên ngoài để thích ứng với sự phát

triển của MXV mà không gây hẹp lòng động mạch. Kích thước MXV không

quan trọng bằng tính ổn định của MXV bị suy giảm, đưa đến sự tổn thương

cho bệnh nhân do huyết khối động mạch. Nhiều yếu tố có thể đưa đến sự mất

6

ổn định của MXV và hậu quả là biến cố HCMVC [37], [38], [39]. Một số cơ

chế được đưa ra như chức năng tế bào nội mô suy yếu, có thể do mất tế bào

nội mô, sự bộc lộ collagen và yếu tố mô, sự hình thành huyết khối trên bề mặt

MXV. Tính ổn định của MXV suy giảm được đánh dấu bằng sự hiện diện lõi

lipid lớn và chỏm mô sợi mỏng với vài tế bào cơ trơn. Sự kết tập tiểu cầu với

lõi lipid khởi đầu sự hình thành huyết khối. Hoạt động miễn dịch của tế bào

lympho T và đại thực bào (ĐTB) đóng góp vào sự bong của MXV. Tất cả các

thay đổi trên kết hợp với nhau tạo nên các nguy cơ đối với BMV. Quá trình

XVĐM có sự tham gia của nhiều yếu tố tạo thành, và được ghi nhận rõ phản

ứng viêm trong vùng tổn thương đóng góp quan trọng đối với sự khởi đầu và

tiến triển của MXV, trong khi một số khảo sát về bệnh học mô và hóa miễn

dịch tế bào cho thấy quá trình viêm cấp có thể làm mất ổn định mô sợi do đó

khởi phát sự vỡ của MXV đưa đến nguy cơ huyết khối mạch vành. Một cách

khác, các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy một sự kết hợp chặt chẽ giữa biểu

hiện lâm sàng của bệnh XVĐM và các dấu ấn hệ thống của sự viêm, như số

lượng bạch cầu, các protein của giai đoạn viêm cấp. XVĐM có sự dày lên bất

đối xứng từ lớp áo trong, gồm tế bào, mô liên kết và các mảnh vụn tế bào. Tế

bào viêm và miễn dịch chiếm phần quan trọng trong MXV, phần còn lại là tế

bào nội mô mạch máu và tế bào cơ trơn. MXV bắt đầu bằng một vệt chất béo

tích tụ ở lớp dưới nội mạc. Ở trung tâm MXV, tế bào bọt và lipid tạo thành lõi

của MXV, được phủ xung quanh là vỏ áo sợi với tế bào cơ trơn và chất nền

giàu collagen. Tế bào lympho T, ĐTB và tế bào mast thâm nhiễm ở vùng tổn

thương và đặc biệt nhiều hơn ở vùng chuyển tiếp, nơi MXV phát triển. Nhiều

tế bào miễn dịch biểu hiện dấu hiệu hoạt hóa và sản xuất các cytokin viêm.

NMCT xảy ra khi MXV phát triển ngăn dòng máu ĐMV. Hầu hết các trường

hợp NMCT do tạo thành huyết khối tắc nghẽn trên bề mặt. Hai nguyên nhân

chính gây huyết khối ĐMV: vỡ MXV và loét nội mạc. Vỡ MXV phát hiện

7

trong 60-80% trường hợp HCMVC, vỡ MXV nguy hiểm do bộc lộ chất liệu

tạo huyết khối từ lõi MXV như phospholipid, yếu tố mô, các phân tử gây kết

dính bạch cầu. Ở vị trí MXV, tế bào miễn dịch nhiều, tế bào miễn dịch sản

xuất các protein viêm và enzym tiêu protein có thể cắt đứt lớp áo sợi và hoạt

hóa tế bào ở lõi, chuyển MXV từ ổn định sang dễ vỡ, một cấu trúc không ổn

định và dễ vỡ, đưa đến tạo huyết khối và gây ra HCMVC. Diễn tiến MXV

theo thời gian, mỗi giai đọan sinh lý bệnh có sự thay đổi các dấu ấn sinh học

khác nhau [40], [41], [42].

Nguồn gốc: Hansson G.K. (2005) [24]

Hình 1.1. Tổn thương xơ vữa động mạch

8

1.2.2. Ứ đọng lipoprotein và vai trò của tế bào miễn dịch

1.2.2.1. Vai trò của hoạt hóa tế bào nội mô, phân tử kết dính và chemokin

Tăng cholesterol máu gây hoạt hóa nội mô ở động mạch kích thước vừa

và lớn. Sự thâm nhiễm và lắng đọng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) ở lớp áo

trong động mạch khởi động đáp ứng viêm ở thành động mạch. Sự biến đổi

LDL do oxy hóa hoặc dưới tác động của enzym ở lớp áo trong đưa đến giải

phóng phospholipid và yếu tố viêm hoạt hóa tế bào nội mô, nhất là ở vị trí

huyết động học mạnh. Máu chảy qua đỉnh của mảng XVĐM gây tăng biểu lộ

các phân tử kết dính bởi tế bào nội mạc. Do đó, sức căng huyết động học và

sự tích tụ lipid có thể khởi động quá trình viêm ở động mạch. Tiểu cầu là tế

bào máu đầu tiên đến nơi hoạt hóa nội mạc. Các glycoprotein Ib và IIb/IIIa

của tiểu cầu kết hợp với phân tử trên tế bào nội mô, có thể góp phần vào sự

hoạt hóa tế bào nội mô. Tế bào nội mô được hoạt hóa bộc lộ nhiều loại phân

tử kết dính bạch cầu, gây dính tế bào máu vào chỗ hoạt hóa như ICAM-1,

VCAM-1. VCAM-1 được điều hòa trong đáp ứng đối với sự tăng cholesterol

máu, các tế bào mang thụ thể VCAM-1 như các tế bào mono, tế bào lympho

dễ dàng dính vào các vị trí này. Khi tế bào máu gắn vào thụ thể, các chemokin

được sản xuất trong lớp áo trong kích thích tế bào xâm nhập xuyên qua chỗ

kết nối gian bào của nội mô vào khoang dưới nội mô. Ở những bệnh nhân

tăng cholesterol máu, lượng LDL tăng xâm nhiễm và tích tụ ở lớp nội mạc

động mạch, đặc biệt ở những nơi chịu tác động lớn của dòng máu. Các ĐTB

thu dọn các hạt LDL đã biến đổi để trở thành tế bào bọt [24].

9

Hình1.2. Thâm nhiễm LDL kích hoạt viêm trong thành động mạch Nguồn gốc: theo Hansson G.K. (2005) [24]

1.2.2.2. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên và đại thực bào trong

phát triển mảng xơ vữa

Hệ thống miễn dịch tự nhiên đóng vai trò quan trọng trong HCMVC

được mô tả qua sự hoạt hóa các tế bào mono, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái

toan, tế bào mast không chỉ tại chỗ nứt MXV mà còn ở toàn bộ tuần hoàn

mạch vành ở bệnh nhân HCMVC. Gần đây, hoạt tính cao của enzym

telomerase ở bạch cầu trung tính đã được mô tả ở mảng xơ vữa trên động

mạch vành thủ phạm ở bệnh nhân bị HCMVC nhưng không có ở mảng xơ

vữa trên bệnh nhân ĐTN ổn định hoặc ở bạch cầu trung tính từ máu ngoại vi.

Đặc tính telomerase bình thường không có ở những tế bào khác nhau như

bạch cầu trung tính, nhưng có thể được tái hoạt hóa dưới kích thích phân bào

và là cơ chế khắc phục sự giảm phân bào, kết quả đưa đến các tế bào viêm

sống kéo dài và gây độc. Cơ chế này có thể duy trì hoạt tính quá trình viêm

khi sự chết theo chương trình của bạch cầu trung tính được xem như một cơ

10

chế chìa khóa cần để dập tắt sự viêm. Đã có báo cáo gần đây về sự chết theo

chương trình chậm của bạch cầu trung tính ngoại vi trên bệnh nhân HCMVC.

Số lượng ĐTB chiếm phần lớn bạch cầu ở MXV. MXV hiện diện các

thành phần ĐTB biệt hóa từ tế bào mono được huy động từ máu ngoại vi. Tuy

nhiên, các tế bào mono đại diện cho một quần thể tế bào trong tuần hoàn

không đồng nhất tùy theo các biểu lộ khác nhau của phân tử CD14+,CD16+.

Tổn thương ĐMV ở người chứa quần thể ĐTB với các biểu hiện gen khác

nhau, không đồng nhất. Bệnh nhân có XVĐM vành có số lượng tế bào mono

CD14+,CD16+ nhiều hơn trong tuần hoàn so với người khỏe mạnh, số lượng

CD14+,CD16+ có tương quan nghịch với nồng độ lipoprotein trọng lượng

cao và tương quan thuận với nồng độ lipid sinh xơ vữa. Các thụ thể giống

Toll (TLR) là các thụ thể nhận diện tương ứng được biểu lộ bởi tế bào miễn

dịch tự nhiên, và các thụ thể TLR có thể nhận diện một số lượng lớn các phân

tử kết hợp với tác nhân gây bệnh. Có thể tăng tín hiệu TLR do sự nhạy cảm

của các tế bào này đối với lipopolysaccaride và các phân tử vi sinh khác, tất

cả hiện diện tăng lên ở vùng XVĐM. Những tế bào trình diện kháng nguyên

nhạy cảm này điều hòa mạnh mẽ sự sản xuất các cytokin như TNF-α, IL-12,

IL-23 và metalloproteinase-9, và làm tăng tính ổn định MXV. Gần đây, tiểu

cầu người được mô tả có biểu lộ thụ thể TLR có khả năng nhận diện yếu tố vi

khuẩn. Hoạt hóa TLR đưa đến (một cách trực tiếp) ngưng tập tiểu cầu và tăng

kết dính tiểu cầu với collagen dưới điều kiện dòng máu chảy. Hơn nữa sự kích

thích TLR, đặc biệt TLR-2, đưa đến tăng đáng kể tương tác tiểu cầu- bạch cầu

và khuếch đại tín hiệu viêm nguồn gốc từ tiểu cầu. Những phát hiện này, nhấn

mạnh vai trò tiểu cầu như tế bào miễn dịch tham gia đáng kể vào cả hai quá

trình viêm và huyết khối. TLR-2 tiểu cầu và hệ thống miễn dịch tự nhiên liên

quan đã kết hợp với bệnh lý tim mạch và các yếu tố nguy cơ của bệnh tim

mạch. Sự kích thích TLR-2 có thể tăng sự trưởng thành và sự chuyển lớp mẫu

11

tiểu cầu, ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu và sự tạo thành huyết khối.

Cytokin hoặc yếu tố tăng trưởng được sản xuất ở lớp áo trong bị viêm, yếu tố

kích thích ĐTB, làm cho tế bào mono đi vào MXV để biệt hóa thành ĐTB.

Bước này quan trọng cho sự phát triển MXV và được kết hợp với sự điều hòa

của thụ thể nhận diện trong miễn dịch tự nhiên gồm thụ thể “scavenger” và

các TLR. Thụ thể “scavenger” bắt giữ các phân tử gây bệnh, mảnh tế bào chết

theo chương trình, LDL đã bị oxy hóa vào bào tương của ĐTB, ĐTB chuyển

thành tế bào bọt. Các tế bào mono dính vào bề mặt nội mô rồi chui vào thành

động mạch biệt hóa thành ĐTB. Các ĐTB hoạt hoá sản xuất các cytokin

viêm, protease và oxygen gây độc tế bào, phân tử gốc Nitơ. Các hiệu ứng

tương tự được quan sát ở tế bào hình sao, tế bào nội mô có biểu lộ TLR. Các

phân tử LDL đã bị oxy hóa cũng có thể hoạt hóa thụ thể này [43].

1.2.2.3. Vai trò hệ thống miễn dịch thích ứng, tế bào lympho trong đáp

ứng viêm

Tế bào miễn dịch gồm tế bào lympho T, tế bào trình diện kháng nguyên,

các tế bào mono, ĐTB và tế bào mast tập trung ở mảng XVĐM. Sự thâm

nhiễm tế bào lympho T luôn có ở tổn thương XVĐM, nhất là tế bào lympho T CD4+, nhận diện kháng nguyên do phân tử MHC lớp II trình diện. Tế bào lympho T CD4+ phản ứng với kháng nguyên gây bệnh như LDL đã bị oxy

hóa, protein của Chlamydia. Một quần thể nhỏ tế bào T giết tự nhiên ( NK

cell) lưu hành ở các tổn thương mới, các tế bào này nhận diện kháng nguyên lipid. Tế bào lympho T CD8+, nhận diện kháng nguyên do phân tử MHC lớp I

trình diện, nhận diện virus ở vùng tổn thương. Khi thụ thể tế bào lympho T

gắn với kháng nguyên, hoạt hóa tế bào đưa đến sản xuất cytokin, các phân tử

bề mặt và enzym. Tế bào TH1 hoạt hóa ĐTB, khởi phát đáp ứng viêm tương

tự phản ứng quá mẫn muộn, có chức năng chống lại các yếu tố gây bệnh nội

12

bào. Tế bào TH2 đáp ứng dập tắt sự viêm dị ứng. Vùng động mạch xơ cứng có

các cytokin thúc đẩy đáp ứng của TH1. Các tế bào T hoạt hóa biệt hóa thành

TH1, sản xuất cytokin INF-γ, gây hoạt hóa ĐTB. INF-γ làm tăng hiệu quả

trình diện kháng nguyên và tăng tổng hợp các cytokin viêm khác là TNF và

IL-1. Hoạt động đồng vận của các cytokin thúc đẩy sự sản xuất nhiều phân tử

viêm và gây độc tế bào ở ĐTB và tế bào mạch máu. Tất cả hoạt động này thúc

đẩy sự XVĐM. Kháng nguyên được trình diện bởi các ĐTB và tế bào tua,

kích hoạt quá trình hoạt hóa tế bào lympho T đặc hiệu với kháng nguyên

trong động mạch. Hầu hết tế bào lympho T hoạt hóa sản xuất các cytokin của

tế bào lympho TH1 làm hoạt hóa ĐTB và tế bào của mạch máu dẫn đến viêm.

Các tế bào lympho T điều hòa tiết các cytokin chống viêm (IL-10, TGF-β) để

điều hòa quá trình này. Các cytokin của tế bào lympho T gây sản xuất một

lượng lớn các protein viêm vào máu, trong dòng thác cytokin. Kết quả, tăng

nồng độ IL-6 và CRP trong máu ngoại vi. Bằng cách này, sự hoạt hóa một số

tế bào miễn dịch có thể khởi phát dòng thác viêm hiệu quả tại chỗ và toàn

thân [24], [43], [44], [45].

Sự tăng số lượng tế bào lympho T hoạt hóa ở bệnh nhân HCMVC so

với các bệnh nhân ĐTN ổn định cho thấy sự mất ổn định mảng XVĐM vành

có thể liên quan đến sự tham gia của hệ thống miễn dịch thích ứng. Đặc biệt,

những ghi nhận gần đây về vai trò của hệ thống miễn dịch thích ứng đã cho

thấy sự rối loạn của các loại tế bào lympho T có thể đóng vai trò chính ở sự

mất ổn định mảng XVĐM vành. Trên bệnh nhân HCMVC có sự tăng tần số

tự kích thích của tế bào lymphoT CD4+, biểu hiện bằng sự khiếm khuyết bộc

lộ phân tử bề mặt tế bào, thụ thể CD28, một phân tử đồng kích thích chính

tham gia vào sự nhận diện kháng nguyên bởi tế bào lympho T. Ở bệnh nhân HCMVC, tế bào lymphoT CD4+, CD28null tăng trong máu ngoại vi và thâm

13

nhiễm vào mảng XVĐM vành không ổn định nơi tổn thương lan rộng, có thể

khởi phát bởi các kháng nguyên đặc hiệu. Vùng XVĐM vành không ổn định

phóng thích số lượng lớn các cytokin viêm, như INF-, gây hoạt hóa tế bào

mono và ĐTB, gây ly giải tế bào nội mô, được khuếch đại bởi CRP và tế bào

cơ trơn mạch máu. Sự chết theo chương trình của tế bào cơ trơn mạch máu được lôi kéo vào sự phá hủy bề mặt MXV. Tế bào lympho T CD4+,CD28null

hoạt hóa ĐTB thông qua sự tăng sản xuất INF- hoặc kích thích trực tiếp sự

chết theo chương trình của tế bào cơ trơn mạch máu đưa đến hậu quả yếu lớp

áo sợi và mất ổn định mạch máu bị xơ vữa, gây vỡ mảng XVĐM. Tế bào lympho T CD4+, CD28null tách ra từ MXV hoặc từ máu ngoại vi của bệnh

nhân HCMVC, bộc lộ tự nhiên thụ thể IL-12 và đáp ứng với IL-12 được

phóng thích từ tế bào miễn dịch tự nhiên với sự điều hòa của thụ thể

chemokin, do đó IL-12 có khuynh hướng trở về mô ngay cả thiếu sự kích

thích kháng nguyên. Sự thay đổi các phân tử đồng kích thích điều hòa tế bào lympho T CD4+, CD28null và chức năng gây độc tế bào, gây viêm của tế bào

này có thể bị ức chế bởi sự khóa các thụ thể đồng kích thích này. Gần đây, phát hiện sự tăng cao số lượng tế bào lympho T CD4+,CD28null gây tăng nguy

cơ HCMVC, đặc biệt ở bệnh nhân ĐTĐ. Hai quần thể tế bào lympho T khác nhau, Th17 và tế bào T điều hòa CD4+ CD25+ (Treg), bị xáo động mạnh ở bệnh

nhân HCMVC. Tế bào Th17 bộc lộ acid retinoic liên quan thụ thể gamma t,

đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển các phản ứng tự miễn và dị ứng do

sản xuất IL-17, và sản xuất lượng ít hơn TNF- và IL-6. Tế bào Treg bộc lộ

yếu tố chuyển dạng helix để ngăn XVĐM ở chuột. Chức năng bình thường

của tế bào Treg có thể cần thiết để duy trì nội mô của quần thể tế bào liên quan

đến miễn dịch thích ứng, gồm tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào

lympho T thực hiện bằng cách ức chế tiếp xúc độc lập hoặc phóng thích các

14

cytokin kháng viêm như IL-10 và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng β1 . Vai trò

quan trọng của cytokin kháng viêm IL-10 được thừa nhận trong sự bảo vệ

mạch qua trung gian tế bào Treg ở cả hai mô hình thực nghiệm và tổn thương

XVĐM ở người do sự biểu lộ tế bào Treg cùng với IL-10. Sự cân bằng giữa

Th17 và Treg có thể quan trọng trong phòng ngừa bệnh lý viêm và tự miễn.

Các dữ liệu công bố gần đây cung cấp bằng chứng của sự khiếm khuyết tế

bào Treg ở bệnh nhân HCMVC. Hiệu quả ức chế của tế bào Treg giảm ở bệnh

nhân HCMVC so với bệnh nhân ĐTN ổn định và người khỏe mạnh. Bệnh

nhân HCMVC suy giảm mức độ đáp ứng điều hòa sự hoạt hóa tế bào T thực

hiện, đóng vai trò sinh bệnh chính và có thể đại diện cho một mục tiêu điều trị

thích hợp. Sự hiện diện của tế bào lympho T hoạt hóa ở bệnh nhân HCMVC

được kích thích bởi kháng nguyên. Tế bào lympho T đặc hiệu cho kháng

nguyên như Chlamydia pneumonia, protein, hoặc LDL oxy hóa được phân lập

từ mảng XVĐM ở bệnh nhân HCMVC [46].

Hình 1.3. Sự tham gia của hệ thống miễn dịch tự nhiên và miễn dịch

Nguồn gốc: Crea F. và Liuzzo G. (2013)[46]

thích ứng với sự hiện diện các tế bào miễn dịch tại mảng xơ vữa

15

Tế bào lympho B tuy không hiện diện nhiều ở MXV nhưng đóng góp

vào hoạt tính chống quá trình XVĐM, có thể thông qua kháng thể đặc hiệu

chống lại các kháng nguyên ở MXV. Tế bào lympho B ức chế hiệu quả quá

trình XVĐM, các kháng thể của tế bào lympho B loại bỏ các LDL oxy hóa, tế

bào chết và chống lại quá trình viêm nhiễm Pneumococcus.

1.2.3. Tác động của các yếu tố tham gia vào cơ chế bệnh sinh

1.2.3.1. Vỏ áo sợi của mảng xơ vữa

Huyết khối tạo ra khi MXV vỡ, nguyên nhân thường gặp nhất của

HCMVC gây tử vong. Các MXV gây tử vong thường có đặc điểm áo sợi

mỏng 50-65 µm. Các MXV dễ vỡ thường có lõi lipid lớn và nhiều tế bào

viêm, các nghiên cứu trên mẫu sinh thiết giải phẫu bệnh lý cho thấy MXV có

áo sợi mỏng < 55 µm được xác định là yếu tố chỉ điểm hình thái học của

MXV gây tử vong. Đặc điểm của MXV không ổn định gồm áo sợi mỏng, lớp

vỏ thâm nhiễm nhiều ĐTB, chứa collagen ít, lõi họai tử giàu lipid lớn với

huyết khối nằm bên trên và ngưng tập tiểu cầu. MXV dễ vỡ là MXV giàu

lipid có lớp vỏ sợi mỏng (d<0,65 µm) [22].

1.2.3.2. Viêm, chuyển hoá collagen tại mảng xơ vữa vỡ và huyết khối

Các nghiên cứu tập trung trên vỏ áo sợi MXV do lớp áo sợi đóng vai

trò chính của NMCT cấp gây tử vong. Cấu trúc này, bảo vệ MXV khỏi vỡ,

nhờ sức căng của nó do collagen mô kẽ được tổng hợp từ tế bào cơ trơn động

mạch. Khiếm khuyết chuyển hoá collagen của MXV đóng góp vào sự mất

protein chất nền ngoại bào, là thành phần có vai trò chính trong độ mạnh của

lớp áo sợi. Các chất trung gian do ĐTB sản xuất và sự điều hoà chức năng

ĐTB cắt đứt collagen ở MXV do đó đưa đến HCMVC [7], [9], [47].

16

Các nghiên cứu về kiểm soát sinh tổng hợp collagen ở tế bào cơ trơn

mạch máu người cho thấy interferon - γ (INF-γ), sản phẩm của sự hoạt hoá tế

bào lympho T, đã ức chế mạnh mẽ khả năng tế bào cơ trơn sản xuất collagen

mới, thành phần cần thiết để sửa chữa và duy trì sự nguyên vẹn của áo sợi.

Ngay trong tế bào cơ trơn đã kích thích tối đa yếu tố tăng trưởng β để sản xuất

collagen mô kẽ, INF-γ đã gây giảm tổng hợp collagen so với hàm lượng cơ

bản hoặc thấp hơn. Trong nghiên cứu khác cho thấy các chất trung gian được

sản xuất từ tế bào lympho T đã ức chế mạnh sự tổng hợp collagen mới. Hàm

lượng collagen còn phụ thuộc vào sự phân huỷ collagen. Collagen mô kẽ

thường rất ổn định và kháng với các enzym tiêu protein, trong các proteinase,

chỉ có collagenase có hoạt tính phân huỷ collagen sợi. Các enzym này thuộc

họ MMPs. ĐTB, một loại tế bào kết hợp ở tổn thương có thể gây huyết khối

tử vong, sản xuất quá mức tất cả 3 enzym collagenase mô kẽ MMPs ở người:

MMP-1, MMP-8 và MMP- 13 ở MXV. Các nghiên cứu trên sự điều hoà sản

xuất MMPs ở ĐTB người cho thấy dẫn xuất của tế bào lympho T, phối tử của

CD40 (phân tử CD154) thúc đẩy sự sản xuất enzym collagenase mô kẽ ở

ĐTB người. Do đó, sự tương tác riêng giữa tế bào lympho T của miễn dịch

thích ứng và tế bào thực hiện của miễn dịch tự nhiên (như ĐTB), ức chế sự

tổng hợp và tăng thoái hoá collagen mô kẽ. Yếu tố trung gian viêm ảnh hưởng

đến sự biểu lộ proteinase tham gia vào sự ly giải collagen làm mỏng lớp áo

sợi, tương tự sự điều hòa elastase và các enzym thoái hóa chất nền khác bởi

yếu tố trung gian viêm có thể kiểm soát sự tái cấu trúc mở rộng [30], [31],

[39].

17

Nguồn gốc: Libby P. (2013) [39]

Hình 1.4. Quá trình viêm gây vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối

Một yếu tố điều hoà được ghi nhận gần đây của sự biểu lộ protease

MXV, áp lực sức căng xé nội mạc tại chỗ, cũng có liên quan lâm sàng với sự

tạo thành tổn thương gây vỡ. Protease góp phần vào cơ chế sinh bệnh của

HCMVC phụ thuộc vào sự chuyển hoá collagen làm thay đổi thành phần

collagen của vỏ áo sợi. Vai trò nguyên nhân của chuyển hoá collagen bị thay

đổi ở thành phần collagen của MXV được ủng hộ. Ức chế enzym collagenase

gây tăng thành phần collagen của lớp áo sợi ở MXV.

Chỉ một mình vỏ áo sợi yếu không đủ để gây vỡ MXV và không phải

tất cả các MXV vỡ đều có vỏ áo sợi mỏng. Các yếu tố đóng góp vào sự khởi

phát của vỡ MXV có thể gồm co thắt ĐMV và điểm vôi hoá, vi vôi hoá ở lớp

áo trong MXV có thể gây tăng áp lực vòng và có thể đóng góp vào sự vỡ

MXV. Khi lớp áo sợi vỡ, làm máu tiếp xúc với yếu tố tạo huyết khối ở lõi

lipid của MXV, gây huyết khối. Khi MXV vỡ, yếu tố mô được sản xuất bởi

ĐTB ở lõi MXV kích hoạt tổng hợp thrombin và hoạt hoá ngưng tập tiểu

18

cầu. Do đó, các tế bào viêm và các yếu tố trung gian không chỉ điều hoà tổng

hợp và phân huỷ collagen mà còn tăng tạo huyết khối ở mảng XVĐM. Hoạt

động hai mặt này giải thích các liên kết mạnh mẽ giữa viêm và biến chứng

huyết khối của XVĐM.

1.2.3.3. Loét nông của mảng xơ vữa

Loét nông ở mảng XVĐM gây khoảng 20-50% trường hợp NMCT gây

tử vong. Các khảo sát bằng phép chụp cắt lớp quang học (OCT) ủng hộ các

phát hiện trong nghiên cứu sinh thiết giải phẫu bệnh lý ở HCMVC trên lâm

sàng. Huyết khối ở mạch vành thường xảy ra ở phụ nữ hơn đàn ông và ở

người có yếu tố nguy cơ, ví dụ tăng triglycerid máu. Nhiều tổn thương gây ra

huyết khối động mạch vành do loét nông không có tình trạng viêm nặng như

MXV tích tụ proteoglycan. Cơ chế loét nông ít được chú ý hơn sự vỡ của vỏ

sợi. Chết tế bào theo chương trình của tế bào nội mô cũng đóng góp vào sự

bong của tế bào nội mô. Sản phẩm oxy hóa có thể thúc đẩy sự chết theo

chương trình của tế bào nội mô, đặc biệt acid hypochlorus, sản phẩm của

myeloperoxidase, một enzym được phóng thích bởi tế bào bạch cầu được hoạt

hóa kết hợp trong mảng XVĐM có thể khởi phát sự chết theo chương trình

của tế bào nội mô. Khi các tế bào này chết theo chương trình, sẽ sản xuất các

yếu tố mô sinh đông máu. Acid hypochlorous oxy hóa có thể khởi phát và gây

mất tế bào nội mô và huyết khối tại chỗ ĐMV. Tế bào nội mô cũng có thể

biểu lộ proteinase. LDL biến đổi có thể đưa đến biểu lộ enzym MMP-14 bởi

tế bào nội mô. MMP-14 có thể hoạt hóa MMP-2, một enzym gây thoái hóa

màng đáy tạo thành từ collagen .

19

Mãng xơ vữa

Nguồn gốc: theo Hansson G.K. (2005)[24]

Hình 1.5. Dòng thác cytokin

Khi MXV nứt hoặc bong ra đưa đến kết quả tạo huyết khối gây bít tắt

lòng mạch là nguyên nhân chính của HCMVC. Quá trình viêm và tân tạo

Hình thành huyết khối

mạch thường cùng tồn tại ở đáy của MXV tiến triển.

Mãng xơ vữa mất ổn định

Chức năng nội mạc suy giảm

Viêm

Biến cố mạch vành

Hình 1.6. Các yếu tố tham gia vào cơ chế sinh bệnh của

Nguồn gốc: Koenig W. và cs (2001) [49]

hội chứng mạch vành cấp

20

1.2.4. Vai trò các cytokin và yếu tố khác trong hội chứng mạch vành cấp

Những tế bào viêm khu trú có thể sinh ra và phóng thích các cytokin có

hiệu quả hoạt hóa nội mô, chuyển dạng tính chất kháng kết dính (anti-

adhesive) tự nhiên và kháng đông. Các cytokin tiền viêm có thể giảm tổng

hợp chất nền (matrix) và tăng sự thoái hóa chất nền, thúc đẩy sự vỡ MXV.

Cuối cùng, các cytokin làm tăng sự tổng hợp endothelin ở tế bào nội mô đưa

đến kết quả tăng hoạt tính tế bào cơ trơn và co mạch khu trú. Các dấu ấn sinh

học chính đánh giá nguy cơ mạch máu: hsCRP, các cytokin tiền viêm như

IL-6, IL-1β, TNF-α, các cytokin kháng viêm IL-10 đã được phát hiện ở MXV.

Vai trò IL-10 trong HCMVC hiện còn nhiều tranh luận [31], [48].

Xơ vữa mạch là một tiến trình tích cực và các yếu tố viêm liên quan

đặc biệt với sự phát triển của HCMVC. Các số liệu tổng hợp cho thấy trong

HCMVC có sự tăng nồng độ các dấu ấn sinh học viêm trong tuần hoàn, như

CRP, tiên lượng một kết quả tim mạch không thuận lợi. Kiến thức sâu hơn về

cơ chế viêm không chỉ cải thiện trong chiến lược tiên lượng mà còn cho phép

xác định đích điều trị tối ưu. Khởi phát của viêm trong xơ vữa mạch gồm

những yếu tố nguy cơ cổ điển như tăng cholesterol máu, THA, ĐTĐ, béo phì,

hút thuốc lá, tăng homocystein, nhiễm trùng. Những yếu tố này thúc đẩy sự

tổn thương thành động mạch và một đáp ứng viêm, tăng sinh mô sợi quá mức,

đưa đến kết quả là sự xơ vữa mạch. Các cytokin cũng tham gia vào sự huy

động các tế bào miễn dịch đến MXV. Các tế bào mono cư trú trong thành

động mạch tác động lên ĐTB mô và tế bào bọt chế tiết, và các yếu tố khác để

khuếch đại tiến trình viêm tại chỗ . Trong thành động mạch, tế bào lympho T

có thể tương tác với kháng nguyên, LDL oxy hóa đưa đến hoạt hóa tế bào

lympho và sản xuất cytokin. Trong MXV trưởng thành, 2 vùng khác nhau có

thể được xác định:

21

- Vỏ sợi, giàu sợi collagen và cơ trơn.

- Lõi, giàu tế bào bọt, ĐTB và tế bào hoại tử.

Các cytokin tiền viêm có thể hoạt hóa tính chất tiền đông máu của tế

bào nội mô và bạch cầu trung tính, do đó đóng góp vào biến chứng huyết khối

của mảng XVĐM. Các cytokin tác động lên collagen gây giảm tổng hợp

collagen do gây hiện tượng tự chết tế bào theo chương trình của tế bào cơ

trơn, giải phóng enzym MMP như collagenase, stromelysin gây thoái hóa chất

nền trung gian tế bào. Tóm lại, quá trình viêm tại MXV dưới tác động trực

tiếp và gián tiếp của các cytokin đưa đến hậu quả nứt, vỡ MXV, tăng hoạt

tính tế bào cơ trơn gây co mạch, tăng tạo huyết khối.

Các cytokin tham gia điều hòa một số phân tử kết dính qua sự hoạt hóa

tế bào nội mô [30], [49]. Trong lớp áo trong, các tế bào mono được chuyển

đổi thành ĐTB với sự bộc lộ các thụ thể “scavenger” cho các lipoprotein biến

đổi như LDL oxy hoá (oxy LDL). Các LDL đã bị oxy hóa này gồm CD36 và

LOX-1, thúc đẩy ĐTB thành tế bào bọt và tạo thành vệt chất béo, tế bào bọt

tiết ra nhiều loại chất trung gian viêm khác nhau, gồm IL-1β, IL-6 và TNF-α

và các chemokin như MCP-1, các chất trung gian này thúc đẩy sự tăng biểu

hiện các phân tử kết dính ở tế bào nội mô và đưa đến sự kết cụm bạch cầu ở

lớp áo trong động mạch. Sự tuyển mộ các tế bào miễn dịch vào lớp áo trong,

đặc biệt tế bào lympho T và tế bào mast, đóng góp vào quá trình viêm ngoài

mạch. Tế bào lympho T bên trong lớp áo trong nổi trội là tế bào Th1, chế tiết

cytokin gồm IFN-, IL-2 và TNF-α, và đưa đến đáp ứng viêm tại chỗ. Tế bào

mast tiết ra nhiều loại cytokin và chemokin khác nhau để thúc đẩy sự viêm và

có ý kiến cho rằng các cytokin và chemokin này đóng góp vào sự tạo thành tế

bào bọt bằng cách thúc đẩy sự nuốt các LDL oxy hóa bởi ĐTB.

22

Sự sản xuất liên tục của các yếu tố kích thích viêm làm MXV tăng tính

phức tạp do kết quả của sự di chuyển đến của bạch cầu và tăng sinh tế bào cơ

trơn mạch máu trong lớp áo trong. Các tế bào cơ trơn mạch máu tổng hợp và

chế tiết collagen đưa đến lan rộng chất nền ngoại bào tạo thành thành phần

chính của vỏ sợi MXV. Các tế bào cơ trơn mạch máu cũng chế tiết các

cytokin và chemokin, thúc đẩy hơn sự huy động bạch cầu và tăng tính thấm

nội mô, góp phần vào sự lan rộng tổn thương. Các cytokin kích thích sự biểu

lộ yếu tố đông máu, yếu tố mô trong ĐTB, tế bào nội mô và tế bào cơ trơn

mạch máu. Tế bào T hoạt hoá ĐTB, tế bào nội mô và các tế bào cơ trơn mạch

máu biểu lộ phối tử của CD40 (CD40L). CD40L cũng gây tăng sản xuất,

đóng góp vào quá trình viêm tại chỗ và viêm hệ thống thông qua sự hoạt hoá

và gây tăng tiết protein phản ứng pha cấp bao gồm CRP, bổ thể và yếu tố

đông máu như fibrinogen và thúc đẩy sự biểu lộ yếu tố mô ở ĐTB. Lớp vỏ sợi

có cấu tạo chính là collagen do tế bào cơ trơn mạch máu tổng hợp ra, MXV bị

vỡ có đặc điểm giảm số lượng tế bào cơ trơn mạch máu và giảm lượng

collagen. Sự giảm tế bào cơ trơn mạch máu được cho là do sự tăng chết theo

chương trình dẫn đến kết quả giảm tổng hợp collagen. Sự biểu lộ quá mức các

enzym MMPs trong đáp ứng với tế bào lympho T kèm giải phóng INF-γ đưa

đến sự tăng thoái giáng collagen, kết quả suy yếu vỏ sợi. Sự mỏng vỏ sợi đưa

đến tăng khả năng vỡ MXV, đặc biệt ở những vùng có dòng máu bị xáo trộn

như chỗ phân nhánh ĐMV, vùng chuyển tiếp của vỏ sợi là dễ nứt nhất. Vai

trò tế bào lympho T, ĐTB và tế bào mast trong sự làm mỏng vỏ sợi và nứt

MXV đã được ủng hộ bởi nhiều quan sát cho thấy các tế bào này tập trung

nhiều ở vùng bờ của MXV.

23

Nguồn gốc: Libby P. (2014) [30]

Hình 1.7. Vai trò của viêm trong vỡ mảng xơ vữa và huyết khối

Sự vỡ MXV đưa đến kết quả là bộc lộ sợi collagen và yếu tố mô trình

diện với tiểu cầu trong dòng tuần hoàn và những yếu tố của dòng thác đông

máu. Sự kết dính của tiểu cầu vào sợi collagen bị bộc lộ với thụ thể collagen

trên tiểu cầu: Glycoprotein VI (GPVI) và α2 β1 dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu và

thay đổi hình dạng của thụ thể αIIb β3 trên tiểu cầu, điều này đưa đến sự gắn

kết fibrinogen và yếu tố Von Willebrand và ngưng tập tiểu cầu. Sự bộc lộ yếu

tố mô với yếu tố VII đông máu đưa đến tạo thành thrombin trên bề mặt tiểu

cầu gây khởi động sự hoạt hoá tiểu cầu và phân cắt fibrinogen để tạo thành

fibrin. Fibrin khi đó được cũng cố nhờ yếu tố XIII hoạt hoá thrombin. Trong

MXV, quần thể tế bào thực bào đơn nhân và các tế bào cơ trơn hoạt hóa biểu

lộ quá mức yếu tố mô sinh đông máu trong đáp ứng kích thích viêm. Lớp áo

trong bình thường biểu lộ nhiều chức năng chống lại sự tích tụ huyết khối. Tế

bào nội mô bình thường biểu lộ thrombomodulin, yếu tố trung gian ly giải

fibrin nội sinh và yếu tố hoạt hóa plasminogen mô. Lớp áo trong bình thường

cũng chứa heparan sulfate proteoglycans có tính chất kháng đông. Sự cân

24

bằng giữa cơ chế kháng huyết khối và cơ chế sinh ly giải fibrin thay đổi đáp

ứng yếu tố trung gian viêm. Sự sản xuất tại chỗ ức chế tố-1 của hoạt hóa tố

của plasminogen (PAI-1), yếu tố ức chế chính sự ly giải fibrin tăng ở tế bào

cơ trơn và tế bào nội mô, bộc lộ để kích thích sinh viêm. Do đó, ở trạng thái

rắn của MXV tăng sự tạo huyết khối và chống lại sự ly giải fibrin trong đáp

ứng hoạt hoá viêm [30].

1.2.5. Các yếu tố khác tham gia vào cơ chế bệnh sinh của hội chứng mạch

vành cấp

1.2.5.1. Môi trƣờng , thể chất

Khả năng môi trường, thể chất hoặc yếu tố căng thẳng cảm xúc để khởi

phát NMCT tham gia vào sự quá tải trong hoạt hóa hệ thống thần kinh giao

cảm và phóng thích cathecholamine đưa đến tăng nhịp tim, THA và tăng hoạt

động cơ tim cũng như gây co mạch tại chổ MXV dễ vỡ, do đó đưa đến vỡ

MXV. Sự hoạt hóa hệ thống thần kinh giao cảm cũng đưa đến hoạt hóa tiểu

cầu, tăng đông và co thắt vi ĐMV mạnh. Áp lực môi trường, thể chất hoặc

cảm xúc có thể không đủ để mất ổn định mảng XVĐM vành nhưng có thể

kích hoạt sự mất ổn định của MXV dễ vỡ, đặc biệt nếu có tình trạng hẹp nặng.

Dưới các điều kiện này, hiệu ứng huyết động học trực tiếp trên mảng XVĐM

dễ vỡ có thể gây vỡ cơ học lớp áo sợi mỏng trong khi sự tạo thành huyết khối

thiên về các hiệu ứng sinh huyết khối cũng như do tăng áp lực tại MXV dễ

vỡ. Tần suất lưu hành cao của nứt MXV được tìm thấy ở tử thi của các bệnh

nhân đột tử do BMV trong khi đang hoạt động thể chất quá mức so với bệnh

nhân tử vong lúc nghĩ. Hơn nữa, nứt MXV đã được kích hoạt bởi các căng

thẳng môi trường, thể chất và cảm xúc nhiều có đặc điểm vỏ áo sợi mỏng hơn

so với MXV bị nứt xảy ra lúc nghĩ, nứt ở vùng trung trung tâm của MXV.

25

Tính nhạy cảm đối với các lực cơ sinh học lớn hơn ở vùng cận kề của MXV,

nơi tế bào viêm tập trung nhiều [60].

1.2.5.2. Các thay đổi hóa lý trong mảng xơ vữa

Trong số các bệnh nhân không biểu lộ chứng cứ viêm hệ thống hoặc

HCMVC được kích hoạt bởi các áp lực về môi trường, thể chất hoặc cảm xúc,

sự thay đổi hóa lý của thành phần MXV có thể gây mất ổn định MXV. Sự

thay đổi yếu tố môi trường gồm cholesterol bão hòa, nhiệt độ, pH và tinh thể

cholesterol với sự trương phình thể tích mạnh mẽ và đột ngột gây nứt MXV

và tạo huyết khối. Sự xuất huyết trong MXV có thể đưa đến cơ chế này bằng

cách kích hoạt tạo tinh thể cholesterol tự do từ màng hồng cầu và gây ra lõi

hoại tử lớn lên đột ngột. Các hình ảnh nghiên cứu tử thiết có được bằng cách

hút mất nước để giữ tinh thể cholesterol, cho rằng tinh thể cholesterol hình

kim nhọn có thể gây thủng vỏ sợi mỏng. Sự phát triển của OCT với độ phân

giải 2 micron, có thể làm rõ cơ chế mới hiệu quả này của sự mất ổn định

MXV. Gần đây, được biết tế bào mono và ĐTB ở người có thể thực bào tinh

thể cholesterol, kết quả đưa đến sự tiết IL-1β, một cytokin tiền viêm hiệu quả,

thông qua con đường trung gian các yếu tố gây viêm. Cơ chế này có thể đại

diện cho cầu nối quan trọng giữa chuyển hóa cholesterol và viêm khu trú

trong môi trường vi thể của vùng xơ cứng động mạch, hậu quả gây tạo thành

huyết khối.

1.2.5.3. Sự thay đổi chức năng vi tuần hoàn

Ở một số bệnh nhân, mất ổn định MXV do co thắt ĐMV. Trong nghiên

cứu CASPAR (coronary artery spasm in patient with acute coronary

syndrome), chụp ĐMV không thấy XVĐM tắc nghẽn trong khoảng 30% bệnh

nhân với chẩn đoán ban đầu HCMVC. Tiêm achetylcholine trong ĐMV loại

trừ được gần 50% bệnh nhân này. Sự co thắt do co mạch kích thích hoạt động

ở tế bào cơ trơn tăng phản ứng. Điều này có thể xảy ra ở phần ĐMV bình

26

thường được chụp ĐMV hoặc hiện diện ở mảng XVĐM xơ cứng không tắc

nghẽn. Nguyên nhân phân tử của của sự tăng nhạy cảm tế bào cơ trơn chưa

được biết rõ. Do nhiều yếu tố co mạch kích thích hoạt động trên các thụ thể

không liên quan khác nhau có thể gây co thắt mạch vành trên cùng bệnh nhân,

gây nhạy cảm trên tế bào cơ trơn, hơn là bởi bất thường của một thụ thể duy

nhất, có thể thay đổi bơm ion, như hoạt động tăng lên của bơm trao đổi ion

sodium/hydrogen; điều này cuối cùng đưa đến quá tải calcium nội bào. Gần

đây hơn, nhiều nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng cho thấy do chuỗi nhẹ

myosin được phospho hóa bởi enzyme rho-kinase làm cho myosin nhạy hơn

đối với calcium nội bào, có thể đóng vai trò chìa khóa trong cơ chế sinh bệnh

của co thắt ĐMV.

Co thắt mạnh vi tuần hoàn ĐMV là cơ chế thứ hai có thể gây HCMVC

ở bệnh nhân biểu hiện xơ vữa ĐMV không tắc nghẽn. Đây có thể là cơ chế

của hội chứng Takotsubo, bệnh nhân có đặc điểm đau ngực thiếu máu lúc

nghĩ, đoạn ST chênh lên, phóng thích enzyme tim và giảm động vùng, thường

ảnh hưởng ở vùng cơ tim ở xa và tăng co thắt ở các vùng còn lại. Ở các bệnh

nhân này, bằng kỹ thuật siêu âm tim cản âm, thấy được vùng giảm tưới máu ở

mỏm, cải thiện khi tiêm adenosin, yếu tố dãn động mạch hiệu quả, cải thiện

cử động bất thường và phân suất tống máu. Parovirus B19 genome được tìm

thấy ở mẫu sinh thiết cơ tim bệnh nhân có chụp ĐMV bình thường và có biểu

hiện ĐTN thiếu máu điển hình, sự thay đổi đoạn ST thiếu máu, tăng enzyme

hoại tử cơ tim và mức độ khác nhau của bất thường cử động vùng. Các biểu

hiện này ở cơ tim được kết hợp với co thắt ĐMV đáp ứng với acetylcholine,

do đó gây rối loạn nội mạc nặng. Sự co thắt vi mạch với cường độ ít hơn xảy

ra không có cử động vùng bất thường và được kết hợp với ĐTN không ổn

định, thay đổi đoạn ST do thiếu máu và có hay không tăng enzyme hoại tử cơ

27

tim được đề nghị gần đây như phiên bản không ổn định của ĐTN vi mạch ổn

định, mà tần suất lưu hành ở nữ nhiều hơn nam. Tần suất lưu hành ở nữ bị

HCMVC không có XVĐM tắc nghẽn cao hơn gấp 2 lần nam. Cơ chế chưa

được biết rõ. Sự thay đổi chức năng của vi tuần hoàn ĐMV, tương tự với cơ

chế được mô tả ở phụ nữ có ĐTN vi mạch vành ổn định. Một số nguyên nhân

có thể gây suy giảm dòng chảy ĐMV ở bệnh nhân XVĐM không tắc nghẽn.

Dòng chảy ĐMV được điều hòa bởi các yếu tố phụ thuộc nội mô và không

phụ thuộc nội mô ảnh hưởng trương lực vi mạch. Yếu tố phụ thuộc nội mô

gồm áp lực động mạch chủ, lực ép cơ tim, yếu tố thần kinh thể dịch và chuyển

hóa cơ tim. Nội mô điều hòa trương lực mạch bằng cách kích thích giải phóng

yếu tố hoạt hóa mạch, một chất dãn mạch chính là nitrit oxide, được xác định

nguồn gốc là một yếu tố dãn mạch dẫn xuất từ nội mô. Trong nghiên cứu

WISE ( Women’s Ischemia Syndrome Evaluation), phản ứng vi mạch vành

đối với adenosine tiên đoán kết quả bất lợi về khả năng ĐTN ở nữ. Gần đây

co thắt vi mạch vành hoặc động mạch thượng tâm mạc được cho rằng có thể

thúc đẩy huyết khối ĐMV ở vị trí MXV. Từ cơ sở đáp ứng miễn dịch nền

tảng, HCMVC được phân loại thành các nhóm:

1. Bệnh nhân có XVĐM tắc nghẽn và viêm hệ thống.

2. Bệnh nhân có XVĐM tắc nghẽn không có viêm hệ thống.

3. Bệnh nhân không có XVĐM tắc nghẽn.

Sự phân loại này không làm thay đổi định nghĩa toàn cầu của NMCT.

Phân loại này đưa ra khung kiến thức về cơ chế sinh bệnh chính gây mất ổn

định MXV hơn là một phân loại về lâm sàng liên quan đến NMCT.

28

KHÔNG CÓ XƠ VỮA TẮC NGHẼN

Kích thích co mạch

RL chức năng nội mô và/hoặc tế bào cơ trơn

Stress thể chất và cảm xúc

KHÁNG NGUYÊN

Co thắt nhánh gần/xa

Vỡ MXV

Loét/ nứt MXV

XƠ VỮA TẮC NGHẼN KHÔNG CÓ VIÊM HỆ THỐNG

XƠ VỮA TẮC NGHẼN và VIÊM HỆ THỐNG

HK đỏ hoặc trắng

Viêm chưa có biểu hiện lâm sàng

Tác nhân viêm nhiễm

Stress cơ học tại chỗ

Hình 1.8. Phân loại hội chứng mạch vành cấp dựa trên cơ chế gây ra

mảng xơ vữa không ổn định ở các nhóm bệnh nhân khác nhau

1. Xơ vữa tắc nghẽn có viêm hệ thống; 2.Xơ vữa tắc nghẽn không có viêm hệ

Nguồn gốc: Crea F.(2013) [46]

thống;3. Bệnh nhân không có xơ vữa tắc nghẽn.

1.3. LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

1.3.1. Lâm sàng

- HCMVC gồm cơn ĐTN KOĐ, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên

và NMCT có ST chênh lên.

- Cơn ĐTN không ổn định là một hội chứng trung gian giữa cơn ĐTN

ổn định và NMCT cấp. Cơn ĐTN không ổn định được định nghĩa như là một

cơn ĐTN có kèm ít nhất một trong ba đặc điểm:1) Xảy ra lúc nghĩ kéo dài

29

trên 20 phút, 2) Triệu chứng ĐTN nặng và mới xảy ra trong vòng 01 tháng, 3)

Cơn ĐTN ổn định nhưng ngày càng nặng hơn: đau nhiều hơn, kéo dài hoặc

nhiều cơn hơn.

Trong NMCT, bệnh nhân có cảm giác đau sâu trong cơ thể, có thể là

cảm giác đau nặng nhất mà người bệnh không bao giờ cảm thấy, có thể có

cảm giác đè nặng, bóp nghẹt hay xiết chặt ở lồng ngực. Vị trí đau thường ở

giữa lồng ngực có thể kèm hoặc chỉ đau ở thượng vị. Cơn đau kéo dài hơn 30

phút. Các triệu chứng khác kèm theo: cảm giác yếu, toát mồ hôi, buồn nôn, ói

mửa, chóng mặt và lo lắng. Ở bệnh nhân tổn thương nặng thất trái, khám thực

thể trong cơn đau có thể thấy toát mồ hôi, da tái, lạnh, tim nhanh. Có thể có

tiếng tim T3 hoặc T4. Tiếng thổi tâm thu do hở van 2 lá mới xuất hiện hoặc

thay đổi cường độ một âm thổi đã có sẵn có thể do rối loạn chức năng cơ trụ.

Huyết áp và mạch có thể bình thường, có thể có biểu hiện cường giao cảm

(huyết áp và mạch tăng), cường phó giao cảm (huyết áp giảm, mạch chậm).

Nhiệt độ thường tăng, khoảng 38ºC trong tuần đầu của NMCT. Có thể có ran

ẩm đáy phổi [1], [21].

1.3.2. Cận lâm sàng

1) Điện tâm đồ

2) Thay đổi các dấu ấn sinh học

3) X Quang ngực

4) Siêu âm tim: Rối loạn vận động vùng có thể xuất hiện trước và trong

cơn đau.

5) Nghiệm pháp gắng sức: Trắc nghiệm gắng sức bằng vận động hay

bằng thuốc (Dobutamin, Dipyridamol) có thể thực hiện vào giờ thứ 24-48 sau

khi bệnh nhân không còn đau ngực.

30

6) Chụp động mạch vành: Tổn thương ĐMV tìm thấy qua kết quả chụp

ĐMV.

1.3.3.Chẩn đoán

Đo Troponin máu được xem là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán NMCT

cấp. Troponin tim đóng vai trò trung tâm cho dấu ấn sinh học trong chẩn đoán

hội chứng mạch vành cấp. Sự tăng Troponin tim phản ánh tổn thương tế bào

cơ tim. Troponin độ nhạy cao (hsTroponin) có giới hạn phát hiện thấp hơn thế

hệ Troponin trước 10 đến 100 lần, giúp chẩn đoán NMCT sớm hơn ở bệnh

nhân đau ngực [50]. Cùng với sự phát triển các xét nghiệm có độ nhạy cao

các dấu ấn sinh học của sự hoại tử tế bào cơ tim, định nghĩa toàn cầu về

NMCT được sự đồng thuận của các Hội Tim mạch.

Chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàng, khám thực thể, và cận lâm

sàng (thay đổi trên điện tâm đồ (ECG), thay đổi hình ảnh học trên siêu âm

tim) kết hợp dấu ấn sinh học, trong đó Troponin độ nhạy cao giúp chẩn đoán

sớm và đặc hiệu cho đánh giá tổn thương tế bào cơ tim [51].

1. 3.4. Phƣơng pháp điều trị hội chứng mạch vành cấp

Mục tiêu điều trị là giảm tử vong và gia tăng chất lượng cuộc sống.

Phương pháp điều trị gồm tái thông mạch vành và điều trị nội khoa. Tái thông

mạch vành: can thiệp động mạch vành qua da và phẫu thuật bắc cầu, là

phương pháp điều trị tối ưu, làm giảm đau ngực, giảm tiến triển tổn thương cơ

tim và giảm tử vong. Can thiệp động mạch vành qua da sớm, trong 12 giờ đầu

là phương pháp điều trị được chọn lựa hàng đầu [1], [52].

Điều trị nội khoa cơ bản hiện nay gồm thuốc giảm thiếu máu cục bộ

(Beta-blocker, Nitrates), hạ lipid máu và ổn định MXV (Statin), thuốc chống

ngưng tập tiểu cầu (Aspirin, Clopidogrel, Prasugrel, Ticargrelor) và thuốc

31

kháng đông (Heparin, Enoxaparin, Fondaparinux). Bệnh nhân sau tái thông

ĐMV tiếp tục phối hợp điều trị nội khoa [51].

1.4. SỰ THAY ĐỔI CỦA CÁC YẾU TỐ GÂY VIÊM VÀ CÁC

CYTOKIN TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Quá trình tiến triển của mảng xơ vữa đến HCMVC có sự tham gia của

các yếu tố gây viêm và các cytokin.

1.4.1. Interleukin-6

IL-6 là một cytokin có những tác động quan trọng trong phản ứng

viêm, tạo máu với nhiều hoạt tính sinh học trên nhiều loại tế bào, IL-6 tạo nên

pha đáp ứng cấp của phản ứng viêm không đặc hiệu. Đầu tiên IL-6 được mô

tả là INF beta-2, yếu tố tăng trưởng tế bào plasma (plasmacytoma growth

factor) và yếu tố kích thích tế bào gan (hepatocyte stimulation factor). IL-6

được mã hóa bởi gen IL-6 định vị trên nhiễm sắc thể số 7. Trọng lượng phân

tử từ 22 đến 30 kDa. IL-6 hoạt động như một cytokin tiền viêm và kháng

viêm, được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào lympho T hoạt hóa,

ĐTB và một số các tế bào khác như tế bào lympho B, tế bào mono, tế bào nội

mô, tế bào nội mô mạch máu, biểu mô nguyên bào sợi, và nhiều loại tế bào u

như u nhầy cơ tim, tế bào ung thư bàng quang, tế bào ung thư cổ tử cung. IL-6

có thời gian bán huỷ khoảng 5 phút, do đó vài nghiên cứu dùng tính chất này

để đánh giá vai trò tiên lượng của IL-6.

IL-6 ảnh hưởng tại chỗ, liên quan đến sự tạo thành MXV và tiến triển

đến HCMVC, IL-6 là một trong những chất trung gian hệ thống chính của đáp

ứng pha cấp. IL-6 hoạt động chính ở gan và hướng đến tổng hợp dư protein

đáp ứng với kích thích viêm đầu tiên thông qua quá trình chống nhiễm trùng

và thúc đẩy sự lành vết thương. IL-6 hoạt động thông qua thụ thể tế bào

IL-6R và các glycoprotein chuyển tín hiệu gp130. IL-6 tác động đưa đến tăng

32

tổng hợp CRP, fibrinogen, bổ thể và serum amyloid A. Do đó IL-6 là chất

trung gian hệ thống chính của đáp ứng cấp đối với nhiễm trùng và tổn thương

mô. IL-6 cũng là cytokin viêm chìa khoá trong các rối loạn thuyên tắc mạch,

do IL-6 tác động tại chỗ và đưa đến huy động các tế bào mono, tế bào lympho

T và tác động hệ thống đưa đến trạng thái tiền viêm, tiền huyết khối. IL-6 cho

thấy có giá trị tiên lượng trong tiến triển đến HCMVC và độc lập với các yếu

tố nguy cơ khác. IL-6 là một cytokin có ở nhiều nơi, sự hiện diện của IL-6 là

yếu tố hoạt hóa chính bạch cầu và tế bào nội mô. Tế bào gan là tế bào đích đối

với IL-6, IL-6 thúc đẩy sự sản xuất protein pha cấp ở gan, gồm CRP, do đó

trong HCMVC, IL-6 tăng cao cùng với CRP. IL-6 hiện diện ở vùng bờ của

mảng XVĐM và có thể gây tăng sự mất ổn định MXV bằng cách gây biểu lộ

enzym MMP, MCP-1 và TNF-α. Trong NMCT nồng độ IL-6 tăng cao hơn

trong cơn ĐTN không ổn định [53]. Tăng nồng độ IL-6 giúp xác định nhóm

bệnh nhân giảm được tỷ lệ tử vong khi điều trị tích cực [54], [55], [56].

IL-6 tham gia vào tình trạng viêm tại mạch máu, thúc đẩy sự tiến triển

của BMV, tham gia vào đáp ứng viêm trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC.

IL-6 là yếu tố tiên lượng trong HCMVC và tử vong tim mạch. Tuy nhiên, các

nghiên cứu sự thay đổi nồng độ IL-6 trong HCMVC còn ít, do đó còn giới

hạn trong việc đưa IL-6 là một dấu ấn sinh học thường quy trong HCMVC.

Có mối liên quan giữa IL-6 với sự hình thành và mất ổn định của MXV. Các

thuốc kháng viêm Aspirin và Statin giảm CRP và IL-6, ức chế phản ứng

viêm. Sự hiểu biết này cho thấy vai trò của các thuốc kháng viêm như Aspirin

và Statin trong ngăn ngừa diễn tiến đến HCMVC và hiệu quả điều trị của

Statin và Aspirin trong thiếu máu cơ tim và HCMVC [57], [58],[59].

33

Biệt hóa tế bào thần kinh

Trưởng thành tế bào Lympho T

Tổng hợp protein pha cấp

Nguồn gốc: Heinrich P.C. (1990)[56]

Hình1.9. Hoạt động đa chức năng của IL-6

1.4.2. CRP

Trong đáp ứng pha cấp, các cytokin đưa đến sự tăng sản xuất protein

pha cấp, tăng trên 25% nồng độ trong tuần hoàn trong suốt đáp ứng viêm.

CRP là một protein viêm tăng trong đáp ứng pha cấp, thuộc nhóm Pentraxin,

có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi polypeptide trong cấu trúc pentamere. CRP

được tổng hợp tăng trong giai đoạn viêm cấp tại gan dưới tác động của IL-6.

Trong các dấu ấn viêm, CRP được quan tâm nhiều nhất như là yếu tố tiên

lượng chắc chắn, trong biến cố HCMVC. CRP có nồng độ thấp (< 1 mg/L) ở

người lớn khoẻ mạnh và nồng độ này duy trì ổn định như vậy nếu không có

kích thích viêm cấp, nồng độ CRP tăng lên hàng trăm lần và chất kích thích

ban đầu trong sự tăng CRP là IL-6. Nhiều thập niên trước đây, CRP được

dùng để tiên lượng HCMVC ở những bệnh nhân được xác định XVĐM từ

34

chụp động mạch. Kết quả, vai trò tiên lượng của CRP trong HCMVC và tỷ lệ

tử vong do bệnh ĐMV được đánh giá trong hơn 20 nghiên cứu tiến cứu. CRP

là dấu ấn sinh học của yếu tố nguy cơ mạch máu. CRP có vai trò chức năng

trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC vẫn còn tranh cãi. CRP được cho thấy rõ

hiện diện trong MXV ngay cả những tổn thương sớm. CRP kết hợp chặt chẽ

với tế bào bọt, tế bào được cho có vai trò chức năng trong sự tạo thành và

phát triển MXV. CRP có thể kết hợp và ngưng kết với nhiều loại cầu nối nội

sinh và ngoại sinh khác nhau gồm dẫn xuất phosphocholine, các lipoprotein,

màng phospholipid của tế bào tổn thương, vi trùng và các tế bào chết theo

chương trình, do đó góp phần chống lại sự nhiễm trùng và tổn thương mô.

CRP cũng kết hợp với bổ thể C1q và hoạt hoá chuỗi phản ứng bổ thể. Trong

nghiên cứu thực nghiệm, CRP cho thấy gây giảm tổng hợp NO của tế bào nội

mô và tăng sự chế tiết Endothelin-1, tăng sự biểu hiện phân tử kết dính của tế

bào, tăng sự biểu hiện yếu tố mô của ĐTB, hấp thu LDL và chế tiết MCP-1 và

đưa đến sự chết theo chương trình của tế bào cơ trơn của mạch máu (VSMC),

thúc đẩy sinh xơ vữa mạch và góp phần vào sự mất ổn định MXV. CRP có

những thuận lợi: nồng độ ổn định và có xét nghiệm độ nhạy cao, tuy nhiên

CRP không đặc hiệu, có thể tăng trong nhiều tình huống như nhiễm trùng cấp

và mạn, tổn thương mô. Tế bào gan, có thể cả tế bào cơ trơn và ĐTB sản xuất

CRP trong đáp ứng đối với các cytokin viêm, gồm IL-1 và IL-6. CRP là một

dấu ấn cận lâm sàng mạnh mẽ do có tính ổn định và xét nghiệm định lượng dễ

thực hiện. Mặc dù CRP là một dấu ấn viêm không đặc hiệu, nhiều báo cáo

cho rằng CRP đóng vai trò sinh lý bệnh trực tiếp trong sự tiến triển của MXV.

Các cơ chế đưa ra gồm CRP gây rối loạn chức năng nội mạc, thúc đẩy tạo tế

bào bọt, ức chế sự sống và biệt hóa của tế bào nội mô, hoạt hóa bổ thể trong

lớp áo trong của mảng XVĐM và cơ tim thiếu máu. Bệnh nhân HCMVC có

tăng CRP cùng với biểu hiện lâm sàng. Có mối tương quan giữa sự tăng

35

Troponin và CRP, mặc dù một số lượng đáng kể bệnh nhân không có tăng

Troponin nhưng có tăng nồng độ CRP. Ở bệnh nhân NMCT, nồng độ CRP có

tương quan với sự vỡ MXV, được đánh giá bằng siêu âm trong lòng mạch.

Nguyên nhân tăng CRP trong trường hợp không có hoại tử cơ tim chưa rõ

nhưng có thể liên quan với sự mất ổn định MXV, hoại tử cơ tim ở dưới

ngưỡng phát hiện của xét nghiệm [38], [60], [61].

1.4.4. Các yếu tố bổ thể C3, C4

Bổ thể là một nhóm protein thuộc hệ thống miễn dịch dịch thể tự nhiên

không đặc hiệu, hoạt động như enzym tạo phản ứng chuỗi, tạo ra những phân

tử hiệu ứng tham gia vào quá trình viêm.Tương tự các protein ở giai đoạn

viêm cấp, C3, C4 được sản xuất tăng lên trong suốt quá trình viêm. C3, C4

tăng lên trong bệnh hệ thống hoặc các bệnh lý viêm mạn tính không nhiễm

khuẩn. C3 có trọng lượng phân tử 195.000 Da, C4 có trọng lượng phân tử

206.000 Da.

Bổ thể thuộc nhóm protein màng tế bào và huyết tương, đóng vai trò

chìa khóa trong quá trình bảo vệ cơ thể chủ. Chức năng đầu tiên và được biết

rõ nhất của hệ thống bổ thể là gây ly giải tế bào đích, vi trùng và vỏ virus.

Chức năng thứ hai là trung gian của quá trình hòa màng, ở quá trình này tế

bào lạ, vi trùng, virus, nấm được chuẩn bị để thực bào. Chức năng thứ ba của

bổ thể là điều hòa đáp ứng viêm và miễn dịch. Bổ thể đóng vai trò giãn mạch

ở vị trí viêm và sự kết dính tế bào thực bào vào nội mạc mạch máu. Hầu hết

bổ thể hiện diện trong tuần hoàn ở dạng bất hoạt, khi có nhu cầu sẽ được hoạt

hóa. Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển: được khởi động khi kháng thể

kết hợp vào C1 (gồm các tiểu phần C1q, C1r và C1s). Điều này đưa đến sự

thay đổi hình dạng và thúc đẩy sự phân cắt C4 bởi C1s, tiếp theo có sự tham

gia tạo C4b2bC3 convertase, phân cắt C3 thành C3a và C3b. Tiếp theo tạo

36

thành C5 convertase hoạt hoá con đường chung của dòng thác bổ thể đưa đến

tạo thành C5b-9, được biết là phức hợp tấn công màng (MAC). Yếu tố B, yếu

tố D và properdin là protein đặc hiệu cho con đường hoạt hoá bổ thể không cổ

điển và gây tăng C3 convertase, C5 convertase và C5b-9. CRP hoạt hoá con

đường bổ thể cổ điển thông qua sự tương tác với C1q. Hoạt hoá bổ thể bởi

CRP kết hợp với C1q, bổ thể cũng hoạt hoá con đường không cổ điển nhờ

lipoprotein đã bị biến đổi. Hai sản phẩm của con đường hoạt hoá bổ thể C3a

và C5a là yếu tố gây độc, là chất trung gian hiệu quả trong viêm và hoá hướng

động C5a đặc biệt có tính hoá hướng động cao đối với tế bào mono và tế bào

lympho T, thúc đẩy sự thâm nhiễm tế bào mono vào chất nền ngoại bào. C5a

cũng thúc đẩy bạch cầu tổng hợp IL-6, IL-1β và TNF-α đưa đến quá trình

viêm. C3a và C5a có khả năng gây phân huỷ tế bào mast, góp phần vào thoái

giáng chất nền ngoại bào và mất ổn định MXV, C5a thúc đẩy tế bào mast

tổng hợp PAI-1 để ức chế sự ly giải fibrin. Phức hợp C5b-9 thúc đẩy sự

phóng thích cytokin và chemokin từ VSMC gây lôi kéo và tập trung các tế

bào mono và tế bào lympho T trong chất nền ngoại bào. C5b bộc lộ trên bề

mặt tế bào, thúc đẩy phức hợp prothrombinase, do đó sản xuất thrombin và

tạo thành huyết khối trên MXV, C5b-9 cũng hoạt hoá tế bào nội mô, đưa đến

tăng bộc lộ các phân tử kết dính (VCAM-1, ICAM). Nồng độ mRNA của

thành phần bổ thể và nồng độ protein tăng trong MXV, điều này cho thấy các

thành phần bổ thể được tổng hợp và chế tiết trong MXV. Các chứng cứ ngày

càng nhiều đề nghị vai trò quan trọng của bổ thể trong cơ chế bệnh sinh của

HCMVC. Cần các nghiên cứu đánh giá vai trò tiên lượng của bổ thể trong

HCMVC và vai trò tiên lượng của bổ thể kết hợp với CRP trong HCMVC

[62], [63], [64].

37

Nguồn gốc: Carter A.(2005)[41]

Hình 1.10. Con đường họat hóa bổ thể trong xơ vữa mạch máu

1.4.5.Ứng dụng vào điều trị

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra các bệnh nhân HCMVC có XVĐM tắc

nghẽn kết hợp với tăng hàm lượng CRP hoặc các dấu ấn viêm khác có tiên

lượng xấu hơn bệnh nhân có XVĐM vành tương tự nhưng hàm lượng dấu ấn

viêm bình thường. Do đó, việc đánh giá lại tình trạng viêm sau xuất viện có

thể giúp ích trong xác định bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát của mất ổn định

mảng XVĐM vành. Hiện tại, đánh giá tình trạng viêm chỉ dựa trên định lượng

các dấu ấn sinh học, sự phát triển gần đây kỹ thuật hình ảnh có thể theo dõi

hoạt tính tế bào viêm ở mảng xơ vữa, có thể giúp tiên lượng tốt hơn dấu ấn

sinh học. Thêm vào đó, một nhu cầu chưa được thỏa mãn là điều trị kháng

viêm đặc hiệu dựa trên cả hai hướng miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thích

ứng. Mặc dù các thuốc kháng viêm nonsteroid kết hợp với nguy cơ cao biến

cố tim mạch, có thể liên quan đến ức chế tổng hợp prostacyclin ở tế bào nội

mô; sử dụng steroid bị cản trở do tác dụng phụ đã được biết rõ, đặc biệt ở

38

bệnh nhân ĐTĐ và THA; thuốc điều trị thấp khớp trong một số nghiên cứu có

nguy cơ tim mạch thấp. Các đối kháng của các cytokin chính như TNF-α là

một tiếp cận hiệu quả mới, đặc biệt ở bệnh nhân nguy cơ cao với số lượng cao tế bào lympho T CD4+CD28null, mặc dù chi phí điều trị cao và các tác dụng

phụ. Nhóm thuốc Statin được phát hiện điều chỉnh được nhóm tế bào lympho

T tấn công này, có thể giúp giải thích hiệu quả sớm của điều trị Statin tích cực

ở bệnh nhân HCMVC gần đây. Đối kháng của IL-1β, đồng vận của IL-1Ra,

hoặc các yếu tố ức chế sự hoạt hóa yếu tố viêm gần được thử nghiệm lâm

sàng. Một nghiên cứu gần đây trên bệnh nhân NMCT cấp đã cho kết quả

khích lệ, cho thấy IL-1 bị phong tỏa với anakinra (một IL-1 Ra tái tổ hợp ở

người) thì an toàn và tác động có lợi trên tái cấu trúc cơ tim sau NMCT cấp.

Gần đây tối thiểu 2 thuốc nhắm mục tiêu vào IL-1, một protein tái tổ hợp có

ái lực cao với IL-1β và kháng thể đơn dòng kháng IL-1β chứng tỏ hiệu quả

trên nhiều bệnh viêm mạn tính, gồm viêm khớp dạng thấp và ĐTĐ, có thể

được quan tâm trong HCMVC. Cách khác để hạn chế sự hoạt hóa IL-1β là ức

chế caspase-1 hoặc yếu tố viêm, một số chất này đã được kiểm tra trong các

thử nghiệm lâm sàng. Một mục tiêu điều trị hiệu quả khác là tế bào Treg, ức

chế số lượng hoặc chức năng tế bào. Tế bào này có thể được phân lập và mở

rộng ngoài cơ thể để điều trị bệnh tự miễn. Cuối cùng, việc xác định các

kháng nguyên kích hoạt hệ thống miễn dịch thích ứng có thể mở ra con đường

tạo vacxin đặc hiệu. Thuốc chủng ngừa cúm có thể kết hợp với giảm biến cố

tim mạch là ví dụ đầu tiên cho phát hiện này [46].

1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI

1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới

Các nghiên cứu tiến hành trong thập niên đầu thế kỷ 21, cho thấy viêm

có vai trò quan trọng trong sự khởi đầu cũng như diễn tiến của các MXV[4],

39

[7],[18]. Có sự liên quan giữa quá trình viêm và bệnh lý XVĐM cũng như

NMCT cấp, đây cũng là cơ sở để nghiên cứu các phương pháp điều trị mới

trong phòng ngừa sự tiến triển của MXV đưa đến HCMVC [6],[9],[15],[54].

Trong số các loại dấu ấn, các dấu ấn viêm và miễn dịch không đặc hiệu

hsCRP, yếu tố bổ thể C3, C4 và IL-6 được quan tâm nhiều trong các nghiên

cứu [2], [19], [40]. Một số các nghiên cứu về hiện tượng viêm ở bệnh nhân bị

HCMVC bằng việc xác định các yếu tố viêm như bổ thể C3, C4, CRP và

IL-6. Các nghiên cứu đã cho thấy CRP là tiêu chuẩn vàng trong đánh giá nguy

cơ các biến cố tim mạch trong HCMVC. Nghiên cứu đánh giá vai trò CRP ở

bệnh nhân HCMVC thấy rằng CRP tăng ở bệnh nhân ĐTN không ổn định kết

hợp với tăng nguy cơ tử vong và NMCT. Nghiên cứu về sự tăng CRP và nguy

cơ ngắn hạn sau HCMVC cho thấy rằng CRP có thể giúp tiên lượng tử vong

trong vòng 14 ngày. Nghiên cứu đa trung tâm có kết quả cho thấy tăng CRP ở

thời điểm nhập viện ở bệnh nhân NMCT không có ST chênh hoặc ĐTNKOĐ

tăng 1,5 lần nguy cơ tử vong ở thời điểm ngày thứ 30 [32]. Sự tăng CRP trong

thời gian nhập viện cũng giúp tiên lượng nguy cơ tử vong dài hạn. Bệnh nhân

ĐTNKOĐ và CRP >3 mg/L lúc xuất viện có thể tái nhập viện hoặc tái nhồi

máu trong vòng một năm. Một vài nghiên cứu khảo sát giá trị tiên lượng của

bổ thể đối với HCMVC. Trong một nghiên cứu tiến cứu trên 444 nam và 416

nữ, cho thấy nồng độ C3 tăng có giá trị trong tiên lượng HCMVC. Sự hoạt

hoá bổ thể theo con đường không cổ điển tăng đáng kể trong NMCT được

chứng minh bởi sự tăng phức hợp C3bBbP và tăng yếu tố B. Sự hiện diện của

C9 trong mô cơ tim được sử dụng như chứng cứ NMCT trong các nghiên cứu

pháp y. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy CRP và bổ thể có mối liên

quan gần với sự tạo MXV ở người. CRP ở người có thể hoạt hoá bổ thể thông

qua con đường cổ điển và không cổ điển [10].

40

1.5.2. Nghiên cứu trong nƣớc

Ở Việt Nam đã có một số công trình khảo sát riêng yếu tố CRP trong

HCMVC [5], [12], [13], [20]. Về cơ bản các nghiên cứu này cũng tương đối

thống nhất với các nghiên cứu ở nước ngoài cho rằng CRP có vai trò nhất

định trong tiên lượng HCMVC xong vẫn cần phải khảo sát thêm các yếu tố

khác cũng như tương quan giữa chúng mới cho nhận định toàn diện hơn. Vai

trò của cytokin IL-6 đã được nghiên cứu trên một số bệnh lý nhiễm trùng,

phẫu thuật tim mạch. Trong nghiên cứu của tác giả Vũ Tiến Thăng cho thấy

tăng IL-6 kết hợp với tăng biến cố nguy cơ tim mạch [13]. Hiện nay ở nước ta

chưa có nhiều nghiên cứu đồng thời nhiều yếu miễn dịch không đặc hiệu

được công bố, các nghiên cứu về vai trò của các dấu ấn miễn dịch viêm trên

HCMVC còn hạn chế.

Qua tổng quan y văn các công tình nghiên cứu, nhận thấy viêm là một

cơ chế sinh bệnh chính từ quá trình hình thành, phát triển và vỡ MXV đến tạo

huyết khối gây bít tắc lòng mạch vành đưa đến HCMVC.Tham gia vào quá

trình viêm là vai trò quan trọng của hệ thống miễn dịch, các tế bào miễn dịch

tự nhiên và thích ứng sản xuất ra các dấu ấn viêm, thúc đẩy quá trình viêm tại

MXV. Dựa vào cơ chế bệnh sinh này, giúp ứng dụng vào điều trị, tiên lượng

và phòng ngừa HCMVC. Trên thế giới và trong nước đã có một số nghiên

cứu trên các dấu ấn viêm khác nhau trong HCMVC. Tuy nhiên số lượng các

nghiên cứu tập trung trên các dấu ấn viêm chưa nhiều để thấy rõ vai trò của

các dấu ấn viêm trong HCMVC, từ đó giúp ứng dụng vào điều trị và theo dõi

bệnh nhân, các nghiên cứu đề cập nhiều đến CRP, chưa có nghiên cứu lớn tập

trung trên một nhóm nhiều các dấu ấn viêm.

41

CHƢƠNG 2

ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Nhóm bệnh nhân nghiên cứu có 100 bệnh nhân với chẩn đoán xác định

hội chứng mạch vành cấp đến nhập khoa cấp cứu và được điều trị tại Viện

Tim TP. HCM từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 12 năm 2013, bao gồm nhồi

máu cơ tim ST chênh lên, nhồi máu cơ tim không ST chênh lên, đau thắt

ngực không ổn định. Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán theo tiêu chuẩn chẩn

đoán hội chứng mạch vành cấp (theo định nghĩa mới của các Hội tim mạch

ESC/ACCF/AHA/WHF về NMCT năm 2012)[65] nhập vào khoa cấp cứu

Viện Tim TP.HCM thỏa tiêu chuẩn tuyển chọn và tiêu chuẩn loại trừ được

nhận vào nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp được chọn

vào nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

Tăng và/hoặc giảm nồng độ dấu ấn sinh học hoại tử cơ tim – troponin

tim có độ nhạy cao (hsTroponin I hoặc hsTroponinT) với tối thiểu một giá trị

trên bách phân vị thứ 99 của giới hạn trên và với một trong các biến đổi sau:

1) Triệu chứng thiếu máu cục bộ.

2) Thay đổi ECG: thay đổi sóng T, đoạn ST hoặc block nhánh trái mới, xuất

hiện sóng Q bệnh lý/ ECG

3) Thay đổi hình ảnh học: Vùng cơ tim vận động bất thường hoặc mất động.

4) Xác định huyết khối trong lòng ĐMV bằng chụp ĐMV hoặc sinh thiết giải

phẫu bệnh lý.

42

Dấu ấn sinh học đáng tin cậy nhất trong NMCT là Troponin độ nhạy

cao với độ biến thiên ở bách phân vị thứ 99 của giới hạn tham chiếu trên

<10%, không đề cập đến các dấu ấn sinh học khác.

Bệnh nhân nhập viện với triệu chứng đau ngực, nghĩ đến chẩn đoán

HCMVC, được chẩn đoán và xử trí theo qui trình trên sơ đồ 2.1, theo hướng

Đau ngực

Nhập viện

Hội chứng mạch vành cấp

Hướng đến chẩn đoán

dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu về kiểm soát bệnh nhân bị HCMVC [50].

Không đổi

ST/T bất thường

ST chênh lên

Troponin không đổi

Dấu ấn sinh học

Troponin tăng/giảm

Chẩn đoán

ĐTNKOĐ

NMCT không ST chênh lên

NMCT có ST chênh lên

ECG

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp

Bệnh nhân có cơn đau ngực và khám lâm sàng nghĩ đến HCMVC, thực

hiện các cận lâm sàng:

- Xét nghiệm dấu ấn sinh học hsTroponin.

- Đo ECG.

- Siêu âm tim.

43

- Chụp X Quang tim phổi thẳng.

- Lâm sàng và kết quả cận lâm sàng phù hợp HCMVC, chuyển bệnh

nhân chụp động mạch vành can thiệp.

2.1.2.Nhóm chứng: Gồm 50 người khỏe mạnh, không có bệnh mạch vành,

đến hiến máu tại Viện Tim TP.HCM ở cùng thời điểm, chọn mẫu ngẫu nhiên.

2.1.3. Tiêu chuẩn tuyển chọn

Tất cả bệnh nhân HCMVC được điều trị theo các phương pháp khác

nhau.

1. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định HCMVC có chỉ định thông tim

can thiệp .

2. Bệnh nhân HCMVC hẹp hoặc tắc một hoặc nhiều nhánh mạch vành,

có chỉ định phẫu thuật bắc cầu.

3. Bệnh nhân có chẩn đoán xác định HCMVC, điều trị nội khoa.

Điều trị nội khoa gồm các nhóm thuốc cơ bản: kháng đông, kháng

ngưng tập tiểu cầu kép, Statin, thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể.

Bệnh nhân được điều trị tái thông ĐMV bằng phương pháp can thiệp

ĐMV hoặc phẫu thuật bắc cầu ĐMV được kết hợp với phương pháp điều trị

nội khoa.

2.1.4.Tiêu chuẩn loại trừ

Bệnh nhân có tình trạng viêm không nhiễm khuẩn đi kèm ở thời điểm

nghiên cứu: gout, viêm khớp, viêm da dị ứng,...

Bệnh nhân nhiễm khuẩn đi kèm HCMVC ở thời điểm nghiên cứu:

viêm phổi, viêm phế quản, ...

44

2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu thuần tập tiến cứu, có nhóm đối chứng. Đây là nghiên cứu

theo dõi dọc tiến cứu trên 100 bệnh nhân. Dùng công thức tính cỡ mẫu ước

lượng một tỷ lệ nhằm tính số lượng bệnh nhân HCMVC được theo dõi.

Cỡ mẫu (n) theo công thức ước lượng một tỷ lệ:

Z2 x p (1-p)

n =

d2

Z: 1,96 (độ tin cậy 95%)

p: 0,5 (tỷ lệ bệnh)

d: 0,1 (sai số giá trị trung bình) n = 96

Nhóm 1: Nhóm bệnh nhân bị HCMVC, có 100 bệnh nhân được theo

dõi trong nghiên cứu

Nhóm 2: Nhóm chứng , 50 người khỏe mạnh, lấy từ người đến hiến

máu.

2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu

Các yếu tố được khảo sát:

1. Các chỉ tiêu xét nghiệm định lượng các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu:

C3, C4, IL-6 và hsCRP.

- Nhóm bệnh nhân: Khảo sát ở hai thời điểm, lúc nhập viện và 6 tháng

sau điều trị.

- Trên nhóm chứng: Khảo sát ở một thời điểm lúc nhập viện.

45

- Đánh giá mối liên quan giữa các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu với

HCMVC

2. Các chỉ tiêu lâm sàng khảo sát

- Yếu tố nguy cơ: Tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, đái tháo đường,

hút thuốc lá. Các yếu tố nguy cơ được thu thập từ nghiên cứu tiền sử, bệnh sử

trong hồ sơ bệnh án.

- Phân nhóm bệnh trong HCMVC.

- Phương pháp điều trị: Nội khoa, can thiệp ĐMV, phẫu thuật.

3.Các chỉ tiêu cận lâm sàng: Thu thập kết quả từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân

- Kết quả siêu âm tim.

- Kết quả chụp động mạch vành.

- Các xét nghiệm huyết học, hóa sinh thường qui: Công thức máu, bilan

lipid, Creatinin, độ lọc cầu thận.

Ngoài các chỉ tiêu xét nghiệm định lượng chính, hai chỉ tiêu xét

nghiệm quan trọng liên quan đến chẩn đoán và tiên lượng HCMVC được thu

thập và phân tích trong nghiên cứu: hsTroponin T và NT- ProBNP.

- Thu thập kết quả Creatinin, độ lọc cầu thận ước lượng (eGFR), số

lượng bạch cầu, nồng độ HDL- Cholesterol, nồng độ LDL- Cholesterol từ kết

quả xét nghiệm thường quy của bệnh nhân được thực hiện tại Viện Tim.

- Các dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng thu thập được thu thập từ hồ sơ

bệnh án: Chẩn đoán HCMVC, phương pháp điều trị, siêu âm tim, điện tâm

đồ, kết quả chụp động vành.

- Các yếu tố nguy cơ liên quan liên quan HCMVC được thu thập từ hồ

sơ bệnh án: tiền căn đái tháo đường, hút thuốc lá, rối loạn lipid máu, tăng

huyết áp.

46

NHÓM BỆNH n=100 bệnh nhân HCMVC

Thu thập các dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố nguy cơ từ hồ sơ bệnh án

- Tiền căn đái tháo đường. - Hút thuốc lá, - Rối loạn lipid máu - Tăng huyết áp

Các yếu tố nguy cơ

Các dữ liệu lâm sàng, cận lâm sàng -HCMVC: Chẩn đoán, các phân nhóm bệnh. - Phương pháp điều trị. - Siêu âm tim, ECG, kết quả chụp ĐMV. - Xét nghiệm huyết học, hóa sinh thường qui.

NHÓM CHỨNG n=50 ngƣời khỏe mạnh đến hiến máu

Khảo sát mối liên quan

Khảo sát mối liên quan

Lấy máu lần 1 lúc nhập viện Xét nghiệm các yếu tố miễn dịch

không đặc hiệu và các dấu ấn Lấy máu khi vào viện hiến máu Xét nghiệm các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu và các dấu ấn

cơ tim C3,C4, IL-6, hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP cơ tim C3,C4, IL-6, hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP

So sánh giữa nhóm bệnh và nhóm chứng

So sánh trướcvà sau điều trị trên cùng nhóm đối tượng (37 bệnh nhân)

Lấy máu lần 2 sau 6 tháng điều trị Xét nghiệm các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu và các dấu ấn cơ tim C3,C4, IL-6, hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP

Sơ đồ 2.2. Sơ đồ nghiên cứu

47

2.2.3. Phƣơng pháp xét nghiệm định lƣợng C3, C4, IL-6 và hsCRP

- Lấy máu tĩnh mạch vào ống lấy máu không có chất kháng đông.

- Mẫu định lượng: mẫu huyết thanh được tách từ máu toàn phần. Mẫu

máu toàn phần được quay ly tâm ngay để tách huyết thanh sau khi đã đông

hoàn toàn (thời gian khoảng 30 phút) để tránh sợi fibrin hiện diện trong mẫu

huyết thanh.

- Lưu trữ mẫu: sau khi tách huyết thanh, mẫu huyết thanh được lưu trữ

ngay trong tủ âm sâu -800C đến khi phân tích, thời gian dưới 3 tháng.

- Khoảng tham chiếu bình thường của các yếu tố định lượng được lấy

theo tài liệu thuốc thử của nhà sản xuất.

- Định lượng nồng độ bổ thể C3, C4 theo nguyên lý miễn dịch, tạo

phức hợp kháng nguyên/ kháng thể ( C3, C4 với kháng thể đặc hiệu) cho phản

ứng ngưng kết đươc đo bằng kỹ thuật miễn dịch đo độ đục. Xét nghiệm thực

hiện trên hệ thống chẩn đoán P800-Modular Evo và thuốc thử của hãng

Roche Diagnostics.

Xét nghiệm định lượng nồng độ bổ thể C3 có ngưỡng đo từ

4 - 300mg/dl, khoảng tham chiếu từ 90 - 180 mg/dl.

Xét nghiệm định lượng nồng độ bổ thể C4 có ngưỡng đo 1,5 - 100

mg/dl, khoảng tham chiếu từ 10 - 40 mg/dl.

- Xét nghiệm IL-6 có ngưỡng đo 1,5 - 5000 pg/ml, khoảng tham chiếu

<7 pg/ml. Nguyên lý phản ứng: bằng kỹ thuật điện hóa phát quang

(Electrochemiluinescence immunoassay) trên hệ thống chẩn đoán miễn dịch

E170- Modular EVO, theo nguyên lý bắt cặp sandwich.

+ Bước 1: mẫu huyết thanh được ủ với kháng thể đơn dòng đặc hiệu

kháng với IL-6 có đánh dấu biotin.

48

+ Bước 2: Sau đó cho vào kháng thể đơn dòng đặc hiệu với IL-6 có

đánh dấu phức hợp ruthenium, các kháng thể tạo thành phức hợp miễn dịch

bắt cặp với kháng nguyên IL-6 trong mẫu huyết thanh. Sau khi thêm các vi

hạt phủ có phủ streptavidin, phức hợp miễn dịch trở nên gắn kết với pha rắn

thông qua sự tương tác giữa biotin và streptavidin.

+ Bước 3: Hỗn hợp phản ứng được chuyển vào buồng đo, ở đó các vi

hạt được bắt giữ theo từ trường lên bề mặt điện cực. Các thành phần không

gắn kết được loại bỏ khỏi buồng đo nhờ dung dịch Procell/Procell M. Cho

điện áp vào điện cực sẽ tạo nên sự phát quang hóa học(chemiluminescent) và

được đo bằng bộ khuếch đại quang tử (photomultiplier). Kết quả được xác

định thông qua một đường chuẩn xét nghiệm được thiết lập trên máy tạo nên

bởi xét nghiệm hai điểm chuẩn và thông tin đường chuẩn chính (chuẩn 5

Đo tín hiệu phát quang

điểm).

Sơ đồ 2.3. Sơ đồ phản ứng đo IL-6

49

- Xét nghiệm CRP: Sử dụng thế hệ độ nhạy cao (high sensitive),

ngưỡng đo từ 0,1 – 20 mg/L, khoảng tham chiếu: <5 mg/L, tuy nhiên đối với

nguy cơ bệnh tim mạch: nồng độ CRP <1 mg/L có nguy cơ thấp, từ 1 - 3

mg/L có nguy cơ trung bình và >3 mg/L có nguy cơ cao. Các mẫu có nồng độ

cao vượt giới hạn đo sẽ được pha loãng.

Xét nghiệm định lượng hsCRP thực hiện trên hệ thống chẩn đoán

P800- Modular EVO và thuốc thử của hãng Roche Diagnostics, bằng kỹ thuật

miễn dịch đo độ đục.

Nguyên lý phản ứng: Tạo phức hợp miễn dịch giữa kháng thể đặc hiệu

với kháng nguyên cần đo trong mẫu huyết thanh, phức hợp miễn dịch tạo

phản ứng ngưng kết và được đo độ đục (turbidimetry).

2.2.4. Các yếu tố định lƣợng khác trong nghiên cứu

- Bên cạnh việc định lượng các yếu tố miễn dịch chính trong nghiên

cứu, hai biến định lượng quan trọng trong hội chứng mạch vành cấp được

khảo sát là hsTroponin T và NT- ProBNP.

hsTroponin T và NT-ProBNP được định lượng bằng hệ thống chẩn

đoán Modular Evo và kít sinh phẩm của hãng Roche Diagnostic theo kỹ thuật

điện hóa phát quang tương tự IL-6.

- hsTroponin T: Sử dụng thế hệ độ nhạy cao (high sensitive), giới hạn

đo từ 3 đến 10000 ng/L, giới hạn tham chiếu bình thường < 14 ng/L.

- NT-ProBNP: Giới hạn đo từ 5 đến 35000 pg/ml, giá trị tham chiếu

< 125 pg/ml.

- Các xét nghiệm thường quy được thực hiện theo quy trình hàng ngày

tại Viện Tim TP. HCM trên máy hệ thống chẩn đoán Modular Evo và thuốc

thử của hãng Roche Diagnostic, kết quả được trả sớm.

50

- Số lượng bạch cầu, Creatinin và eGFR đánh giá chức năng thận,

HDL- Cholesterol, LDL- Cholesterol được thu thập từ kết quả xét nghiệm

được thực hiện khi bệnh nhân nhập viện điều trị tại Viện Tim.

- Số lượng bạch cầu: Được phân tích trên mẫu máu toàn phần với

kháng đông EDTA bằng hệ thống máy huyết học của hãng Beckman- Coulter,

đếm bạch cầu bằng kỹ thuật laser. Giới hạn bình thường từ 4600 đến 10200 bạch cầu/mm3.

- Các xét nghiệm sinh hóa Creatinin, HDL-C, LDL-C: Phân tích trên

mẫu huyết thanh được tách bằng cách quay ly tâm máu toàn phần. Mẫu huyết

thanh được đo bằng kỹ thuật đo quang điểm cuối trên hệ thống Modular Evo

của hãng Roche Diagnostics. Nguyên tắc định lượng:

HDL-C: Kỹ thuật đo độ hấp thụ quang của dung dịch phức chất màu

đồng nhất được tạo từ phản ứng bởi enzyme xúc tác cholesterol esterase và

cholesterol oxidase được gắn với polyethylene glycol (PEG) theo phương

PEG-cholesterol esterase

trình phản ứng sau:

HDL-cholesterol esters + H2O HDL- Cholesterol + RCOOH

PEG-cholesterol oxidase

Cholesterol esterase phân ly cholesterol esters tạo ra cholesterol và acid béo.

HDL-cholesterol + O2 HDL- Cholesterol + RCOOH

Với sự hiện diện của oxygen, cholesterol bị oxy hóa bởi cholesterol

Peroxidase

oxidase tạo thành cholestenone và hydrogen peroxide.

2H2O2 + 4-amino-antipyrine + HSDA+ H+ + H2O

Phức chất xanh tím +5 H2O

51

Với sự hiện diện của peroxidase, hydrogen peroxide kết hợp với 4-

amino- antipyrine tạo phức chất màu tím dược đo bằng máy đo quang. Độ

đậm của phức chất màu tỷ lệ thuận với nồng độ Cholesterol trong mẫu đo.

Khoảng tham chiếu (theo hướng dẫn của NCEP- National Cholesterol

Education Program guidelines) :

<1.04 mmol(40 mg/dl): nồng độ HDL- cholesterol thấp, nguy cơ cao đối với

bệnh tim mạch.

>= 1.56 mmol/L(60mg/dl): nồng độ HDL-cholesterol cao, có nguy cơ thấp

đối với bệnh tim mạch.

LDL-C: Kỹ thuật đo độ hấp thụ quang của dung dịch phức chất màu

đồng nhất được tạo từ phản ứng bởi enzyme xúc tác cholesterol esterase,

cholesterol esterase

cholesterol oxidase và peroxidase tạo phức chất màu xanh tím đem đo quang.

cholesterol oxidase

LDL-cholesterol esters + O2 Cholesterol + RCOOH

Peroxidase

LDL-cholesterol + O2 Cholestenone + H2O2

2H2O2 + 4-amino-antipyrine + HSDA+ H+ + H2O

Phức chất xanh tím +5 H2O

Đo quang ở bước sóng 585nm

Khoảng tham chiếu: < 2.59 mmol/L (<100 mg/dl)

52

Creatinin: Đo bằng phương pháp đo quang động học (phương pháp

Dung dịch kiềm

Jaffe)

Creatinin + acid piric Phức chất vàng

Trong dung dịch kiềm, creatinin tạo phức chất màu vàng với acid piric.

Phương pháp này dựa trên phản ứng Jaffe. Cường độ màu tỷ lệ thuận với

nồng độ creatinin trong mẫu huyết thanh.

Khoảng tham chiếu: khác nhau theo giới tính

Nam: 62- 106µmol/L (0,7 – 1,2 mg/dL)

Nữ: 44 – 80 µmol/L (0,5 – 0,9 mg/dL)

- Độ lọc cầu thận ước lượng dựa vào nồng độ Creatinin được tính theo

công thức MDRD (Modified Diet in Renal Disease).

- Khoảng tham chiếu của các xét nghiệm lấy theo tài liệu thuốc thử của

nhà sản xuất.

- Các xét nghiệm được thực hiện tại khoa Xét nghiệm Viện Tim

TP. HCM.

- Nghiên cứu hồ sơ bệnh án tại Viện Tim TP.HCM, thu thập các dữ liệu

lâm sàng và cận lâm sàng trong hồ sơ bệnh án.

2.2.5.Trong nghiên cứu thực hiện các nội dung

- Thu thập được các số liệu lâm sàng và cận lâm sàng của số bệnh nhân

đủ cho nghiên cứu.

- Định lượng được các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4, IL-6,

và hsCRP đủ các thời điểm nghiên cứu.

53

- Định lượng các yếu tố liên quan đến chẩn đoán và tiên lượng

HCMVC: hsTroponin, NT-ProBNP.

Qua phân tích số liệu nhận định về:

- Mối liên quan giữa từng yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4,

IL-6, hs CRP với HCMVC qua sự khác biệt về nồng độ trên nhóm bệnh nhân

và nhóm chứng. Đặc biệt sự thay đổi của IL-6 trong HCMVC.

- Sự khác biệt về mặt thống kê của nồng độ các yếu tố miễn dịch không

đặc hiệu C3, C4, IL-6, hs CRP theo các nhóm yếu tố nguy cơ của bệnh lý

mạch vành.

- Nhận định sự khác biệt về mặt thống kê của nồng độ các yếu tố miễn

dịch không đặc hiệu C3, C4, IL-6, hs CRP với tình trạng hẹp ĐMV trên kết

quả chụp ĐMV qua da.

- Mối liên quan giữa các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu với nhau

trong HCMVC.

- Khảo sát sự thay đổi các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4,

IL-6, hs CRP trước và sau điều trị, từ đó thấy được sự biến đổi nồng độ của

các dấu ấn miễn dịch C3, C4, IL-6 và hsCRP trong HCMVC sau điều trị.

Nhận định về vai trò yếu tố viêm trong theo dõi điều trị và tiên lượng

trên bệnh nhân HCMVC.

2.2.6. Xử lý số liệu

- Số liệu thu thập được nhập bằng phần mềm Excel.

- Xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê STATA 12.

- Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học:

+ Dùng lệnh “tab” thống kê các trường hợp trong mỗi biến.

54

+ Dùng test “sum” tính kết quả trung bình (mean), SD, trung vị

(median), tứ phân vị của các biến định lượng.

+ Dùng Variance ratio test (“sdtest”) và Two-sample ttest with

unequal /equal variance (“t- test”) để so sánh sự khác biệt giữa nhóm chứng

và nhóm bệnh đối với các biến định lượng có phân phối chuẩn: C3, C4.

+ Dùng test “Wilcoxon rank-sum” để so sánh sự khác biệt giữa nhóm

chứng và nhóm bệnh đối với biến định lượng có phân phối không theo qui tắc

chuẩn IL-6, IL-10, hsCRP, hsTroponin T, NT-ProBNP.

+ Dùng test “paired t-test” để tìm sự khác biệt thống kê trước, sau

điều trị và theo các phương pháp điều trị khác nhau đối với các yếu tố định

lượng khảo sát có phân phối chuẩn C3, C4.

+ Dùng test “Wilcoxon matched signed-rank” để tìm sự khác biệt

thống kê trước, sau điều trị và theo các phương pháp điều trị khác nhau đối với

các yếu tố định lượng cần khảo sát có phân phối không chuẩn IL-6, hsCRP,

hsTroponin T, NT-ProBNP.

+ Để khảo sát sự khác biệt của các yếu tố định lượng với các yếu tố

định tính (yếu tố nguy cơ và tình trạng bệnh lý) dùng: Dùng Variance ratio

test (“sdtest”) và Two-sample ttest with unequal /equal variance (“t- test”)

đối với các biến định lượng có phân phối chuẩn C3, C4.

+ Dùng test “Wilcoxon rank-sum” đối với biến định lượng có phân

phối không theo qui tắc chuẩn IL-6, hsCRP, hsTroponin T và NT-ProBNP.

+ Chạy phương trình hồi quy tuyến tính (regression) và correlation

test để tìm mối tương quan giữa các yếu tố khảo sát.

55

2.3. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU

Về mặt đạo đức nghiên cứu, chúng tôi chỉ tiếp thu kết quả của nghiên

cứu, kết quả của nghiên cứu là thừa hưởng những chỉ định và quyết định của

bác sĩ lâm sàng. Trong quá trình nghiên cứu, những nội dung nghiên cứu của

chúng tôi không can thiệp và không ảnh hưởng đến quyết định điều trị của

bác sĩ, không có can thiệp vào quy trình điều trị bệnh nhân, do đó nghiên cứu

không gây bất kỳ tác hại nào cho bệnh nhân.

Nghiên cứu được thông qua Hội đồng khoa học – Y Đức Viện Tim

TP. HCM.

2.4. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu được thực hiện tại Viện Tim TP. HCM.

Thời gian lấy mẫu từ tháng 1/2013 đến 12/2014.

-

56 CHƢƠNG 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

3.1.1. Tuổi: Sử dụng phân tuổi theo năm

Nhóm chứng: Tuổi trung bình 33,72 ± 7,88 (TB ± 2SD).

Nhóm bệnh nhân: Tuổi trung bình 63,67 ± 11,7 (TB ± 2SD). Trong đó,

phân bố theo nhóm tuổi

Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi

Nhóm tuổi (tuổi) Số trường hợp (n) Tỷ lệ (%)

2 2 < 40

9 9 40 - 49

26 26 50 - 59

28 28 60 - 69

28 28 70 - 79

7 7 >= 80

100 100 Tổng

Phân nhóm tuổi bệnh nhân thành 2 nhóm, <= 60 tuổi và > 60 tuổi theo

đặc điểm dịch tể HCMVC, có kết quả <= 60 tuổi: 41 (tỷ lệ 41%), > 60 tuổi:

41%

<=60 TUỔI

59%

>60 TUỔI

59 (tỷ lệ 59%).

Biểu đồ 3.1. Phân bố theo tuổi

Nhận xét: Về tuổi bệnh nhân tập trung đa số từ 50 đến 79 tuổi, trong

đó cao nhất ở nhóm tuổi từ 60 tuổi trở lên.

57

Tuổi

70

63.67

60

50

40

33.72

30

20

10

0

Nhóm chứng

Nhóm bệnh nhân

Biểu đồ 3.2. Phân bố theo tuổi trung bình trên nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Nhóm chứng có tuổi trung bình thấp hơn so với nhóm bệnh

nhân.

3.1.2. Giới tính

Nhóm chứng: Nam: 38 (tỷ lệ 76%), Nữ: 12 (tỷ lệ 24%).

Tỷ lệ(%)

80

76

66

70

60

50

Nam

40

34

Nữ

30

24

20

10

0

Nhóm chứng

Nhóm bệnh nhân

Nhóm bệnh nhân: Nam: 66 (tỷ lệ 66%), Nữ: 34 (tỷ lệ 34%).

Biểu đồ 3.3. Phân bố giới tính trên nhóm bệnh nhân và nhóm chứng

3.1.3. Nhóm bệnh nhân theo dõi sau điều trị

Có 37 trường hợp (n = 37) với đặc điểm về tuổi và giới tính như sau:

- Giới tính: Nam 24 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 65%), cao hơn so với bệnh

nhân nữ 13 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 35%).

- Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong cả nhóm là: 63 ± 11,29.

58

3.1.4. Các yếu tố nguy cơ và đặc điểm khác

3.1.4.1. Yếu tố nguy cơ và đặc điểm bạch cầu

Bảng 3.2. Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ và tăng bạch cầu

Số trường hợp (n) Tỷ lệ (%) n & tỷ lệ

Đặc điểm

Tăng huyết áp 72% 72

Rối loạn lipid máu 27% 27

Hút thuốc lá 28% 28

Đái tháo đường 32% 32

Tăng bạch cầu 59,4% 57

Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân có tăng huyết áp và số bệnh nhân có tình

trạng bạch cầu tăng chiếm khá nhiều.

3.1.4.2. Tình trạng hẹp mạch vành trên kết quả chụp động mạch vành

Bệnh nhân có chụp ĐMV: 77 trường hợp, trong đó:

- Hẹp một nhánh ĐMV: 13 trường hợp, tỷ lệ 16,9%.

16.9

Hẹp 1 nhánh

Hẹp nhiều nhánh

83.1

- Hẹp nhiều nhánh ĐMV: 64 trường hợp, tỷ lệ 83,1%.

Biểu đồ 3.4. Phân bố theo kết quả chụp động mạch vành

Nhận xét: Bệnh nhân hẹp nhiều nhánh ĐMV chiếm đa số các trường

hợp bệnh nhân HCMVC.

59

3.1.4.3. Thay đổi trên siêu âm tim

Hình ảnh vận động cơ tim bất thường trên siêu âm tim như giảm động,

10%

Thay đổi

Không thay đổi

90%

vô động các thành cơ tim: 90 trường hợp (tỷ lệ 90%)

Biểu đồ 3.5: Phân bố theo kết quả siêu âm tim

Nhận xét: Đa số các trường hợp có rối loạn vận động cơ tim trên siêu

âm.

3.1.4.4. Phân loại các nhóm bệnh khác nhau trong hội chứng mạch vành

cấp

NMCT ST chênh lên: 32 trường hợp, tỷ lệ 32%.

NMCT không ST chênh lên: 59 trường hợp, tỷ lệ 59%.

ĐTNKOĐ 9%

NMCTSTCL 32%

NMCTKSTCL 59%

ĐTNKOĐ: 9 trường hợp, tỷ lệ 9%.

Biểu đồ 3.6. Phân loại các nhóm bệnh hội chứng mạch vành cấp

60

Trong nhóm bệnh nhân HVMVC theo dõi sau điều trị, 37 trường hợp, có:

 Nhồi máu cơ tim ST chênh lên có 15/37 trường hợp, tỷ lệ 40,54%.

 Nhồi máu cơ tim không ST chênh lên có 18/37 trường hợp, tỷ lệ

48,65%.

 ĐTNKOĐ có 4/37 trường hợp, có tỷ lệ 10,8%, thấp hơn hai nhóm trên.

3.1.4.5. Phƣơng pháp điều trị

Nội khoa: 35 trường hợp, tỷ lệ 35%.

Can thiệp động mạch vành: 55 trường hợp, tỷ lệ 55%.

PT BẮC CẦU 10%

NỘI KHOA 35%

CAN THIỆP ĐMV 55%

Phẫu thuật bắc cầu: 10 trường hợp, tỷ lệ 10%.

Biểu đồ 3.7. Phân nhóm các phương pháp điều trị

Nhận xét: Trong phương pháp điều trị can thiệp ĐMV chiếm đa số các

trường hợp, kế tiếp là phương pháp điều trị nội khoa không can thiệp.

61

3.1.4.6. Số lƣợng, nồng độ trung bình một số các yếu tố liên quan

Bảng 3.3: Số lượng và nồng độ trung bình một số các yếu tố

Số lượng (n) Kết quả trung bình TB ± SD n & NĐTB Yếu tố

Số lượng bạch cầu ( x K/ µL) 11,46 ± 3,75 n = 96

Số lượng tiểu cầu ( x K/ µL) 250,89 ± 72,34 n = 96

Nồng độ Creatinin (µmol/L) 108,97 ± 69,91 n = 99

Độ lọc cầu thận ước lượng (ml/ph) n = 99 64,11 ± 21,86

HDL-Cholesterol (mmol/L) 1,02 ± 0,28 n = 64

LDL-Cholesterol (mmol/L) 2,95 ± 1,12 n = 64

Nhận xét: Số lượng trung bình bạch cầu tăng nhẹ, không tăng số lượng

trung bình tiểu cầu, tăng nồng độ trung bình LDL-Cholesterol .

3.2. NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU ĐƢỢC

XÁC ĐỊNH TRÊN NHÓM BỆNH VÀ NHÓM CHỨNG

3.2.1. Nồng độ cytokin IL-6 trên nhóm bệnh và nhóm chứng

Nồng độ của yếu tố IL-6 trong quần thể nghiên cứu phân phối không

theo qui tắc chuẩn, có kết quả trung vị và tứ phân vị 25%, 75% như sau:

Bảng 3.4: Nồng độ trung vị IL-6 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Nhóm p Nhóm bệnh (n=100) Nhóm chứng (n= 50) Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

13,885 [6,11; 42,105] 1,5 [1,5; 1,65] <0,001 IL-6 (pg/ml)

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 tăng cao trong nhóm bệnh nhân , sự

khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung vị nồng độ IL-6 huyết tương giữa

nhóm bệnh và nhóm chứng với p<0,05.

62 3.2.2. Nồng độ trung bình của các yếu tố bổ thể C3, C4 trên nhóm bệnh và

chứng có phân phối bình thường và được thể hiện trong bảng sau:

Bảng 3.5. Nồng độ trung bình C3, C4 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Nhóm bệnh (n = 100) Nhóm chứng (n = 50)

p Nhóm Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

130,326 ± 26,4 99,056 ± 17,9 <0,001 C3(mg/dl)

31,41 ± 9.01 22,332 ± 7,4 <0,001 C4(mg/dl)

Nhận xét: Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ trung bình giữa

nhóm bệnh và nhóm chứng đối với C3 và C4 với p<0,05

3.2.3. Nồng độ các yếu tố khác: protein viêm hsCRP và hai thông số

hsTroponin và NT-Pro BNP có nồng độ phân phối không theo qui tắc chuẩn,

có kết quả trung vị nồng độ và tứ phân vị 25%, 75% như sau:

Bảng 3.6. Nồng độ các yếu tố khác ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Nhóm p Nhóm bệnh (n = 100) Nhóm chứng (n = 50) Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%;75%]

hsCRP (mg/l) 7,6 [2,5; 31,25] 0,8 [0,3; 1,3] <0,001

hs Troponin (ng/L) 621,45 [215,7; 2156,5] 3 [3; 3] <0,001

NT-ProBNP(pg/ml) 1279 [514,65; 3378] 14,35 [9,9; 25,77] <0,001

Nhận xét: Sự khác biệt về nồng độ trung vị giữa nhóm bệnh và nhóm

chứng của hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

63 3.3. KHẢO SÁT LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ C3, C4,

IL-6, hsCRP TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VỚI MỘT SỐ

YẾU TỐ NGUY CƠ VÀ TÌNH TRẠNG BỆNH LÝ

3.3.1. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo nhóm tuổi

Bảng 3.7. Nồng độ trung vị IL-6 giữa hai nhóm tuổi

Nhóm

Tuổi <= 60 Tuổi > 60 p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 41) (n = 59) Trƣớc điều trị

IL-6 (pg/ml) 9,79 [5,42; 21,79] 20,64 [7,42; 65,25] 0,02

(n = 16) (n = 21 ) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 3,15 [2,6; 4,07] 6,16 [3,19; 8,52] 0,03

Nhận xét: Trước và sau điều trị, nồng độ trung vị IL-6 khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa hai nhóm tuổi với p<0,05.

Bảng 3.8. Nồng độ trung bình C3, C4 giữa hai nhóm tuổi

Nhóm

Tuổi <=60 Tuổi >60 p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 41) (n = 59) Trƣớc điều trị

C3 (mg/dl) 141,958 ± 22,799 122,24 ± 25,87 <0,001

C4 (mg/dl) 32,01 ± 9,12 30,98 ± 8,98 0,58

(n = 16) (n = 21) Sau điều trị

C3 (mg/dl) 144 ± 20,4 124,1 ± 20,28 0,006

C4 (mg/dl) 32,32 ± 10,64 31,44 ± 4,996 0,76

Nhận xét: Nồng độ trung bình C3 giữa hai nhóm tuổi trước và sau điều

trị khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Nồng độ trung bình C4 không có

sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

64 Bảng 3.9: Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa hai nhóm tuổi

Nhóm Tuổi <=60 Tuổi > 60 p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 41) (n = 59) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 6,2 [2,3; 17,1] 11 [2,8; 43,5] 0,08

hsTroponinT(ng/L) 647,7 [224,5; 2023] 606,4 [213,2; 2703] 0,99

NT-ProBNP(pg/ml) 1032 [252,3; 1700] 1981 [892; 4908] 0,0016

(n = 16) (n = 21) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 1,1 [0,45; 2,2] 1,6 [0,9; 4,2] 0,22

hsTroponinT(ng/L) 9,07 [6,72; 10,73] 12,48 [10,34; 16,8] 0,02

NT-ProBNP(pg/ml) 60,17 [47,56; 127,8] 257,5 [176,4;448] <0,001

Nhận xét: Nồng độ trung vị NT- ProBNP trước và sau điều trị khác biệt có

ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm tuổi với p<0,05. Đối với trung vị nồng độ

hsTroponinT chỉ có khác biệt có ý nghĩa thống kê sau điều trị giữa hai nhóm

tuổi với p<0,05. Các yếu tố khác không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê

với p>0,05.

3.3.2. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo giới tính

Bảng 3.10. Nồng độ trung vị IL-6 giữa nam và nữ

Nhóm

Nữ Nam p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 34) (n = 66) Trƣớc điều trị

IL-6 (pg/ml) 14,27 [7,17; 45,69] 13,11 [6,1; 41,98] 0,84

(n = 13) (n = 24) Sau điều trị

3,85 [2,61 ± 8,52] 4,13 [3,08; 6,23] 0,75

IL-6 (pg/ml)

65

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị ở hai nhóm nam

và nữ không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.11. Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nam và nữ

Nhóm

Nữ Nam p Yếu tố

TB ± SD TB± SD

(n = 34) (n = 66) Trƣớc điều trị

C3 (mg/dl) 138,34 ± 28,4 126,19 ± 24,5 0,03

C4 (mg/dl) 33,17 ± 8,94 30,5 ± 8,98 0,16

(n = 13) (n = 24) Sau điều trị

C3 (mg/dl) 138,8 ± 29 129,45 ± 17,74 0,3

C4 (mg/dl) 33,7 ± 8,19 30,77 ± 7,59 0,27

Nhận xét: Nồng độ trung bình C3 trước điều trị giữa nam và nữ khác

biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Các yếu tố khác không có sự khác biệt về

mặt thống kê giữa nam và nữ.

Bảng 3.12. Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nam và nữ

Nhóm

Nữ Nam p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 34) (n = 66) Trƣớc điều trị

hsCRP (mg/l) 6 [2,3; 19,4] 9,1 [2,8; 40,4] 0,2

hsTroponinT(ng/L) 351,95 [128,2; 1214] 1040 [316,2; 2458] 0,009

NT-ProBNP(pg/ml) 1649,5 [684; 4566] 1192,5 [377; 2730] 0,09

(n = 13) (n = 24) Sau điều trị

hsCRP (mg/l) 1,2 [0,8; 4,2] 1,3 [0,75; 2,95] 0,97

hsTroponinT(ng/L) 7,31 [6,53; 11,24] 12,26 [10,07; 16,25] 0,02

NT-ProBNP(pg/ml) 203,2 [103,4; 263,2] 156,45 [53,99; 305,45] 0,82

66

Nhận xét: Nồng độ trung vị hsTroponin T ở nam cao hơn nữ, sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm nam và nữ cả trước và sau điều trị với

p<0,05. Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nam và nữ không có sự khác

biệt có ý nghĩa thống kê p>0,05.

3.3.3. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo yếu tố tăng huyết áp

Bảng 3.13. Nồng độ trung vị IL-6 theo yếu tố tăng huyết áp

Nhóm Không THA Có THA p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 28 ) (n = 72 ) Trƣớc điều trị

15,9 [6,04; 40,18] 12,04 [6,34; 43,96] 0,78 IL-6 (pg/ml)

(n = 9) (n = 28) Sau điều trị

4,23 [2,89; 6,7] 3,99 [2,8; 6,16] 0,5 IL-6 (pg/ml)

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 giữa bệnh nhân có tăng huyết áp và

không tăng huyết áp không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05 cả

ở trước điều trị và sau điều trị.

Bảng 3.14. Nồng độ trung bình C3, C4 theo yếu tố tăng huyết áp

Nhóm Không THA Có THA p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

Trước điều trị (n = 28) (n = 72)

C3 (mg/dl) 131,37 ± 27,29 129,92 ± 26,24 0,8

C4 (mg/dl) 28,86 ± 7,73 32,4 ± 9,33 0,07

Sau điều trị (n = 9) (n = 28)

C3 (mg/dl) 136,9 ± 19,64 131,39 ± 23,39 0,5

C4 (mg/dl) 30,68 ± 9,28 32,19 ± 7,45 0,6

Nhận xét: Nồng độ trung bình các yếu tố C3, C4 không có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân có THA và

không THA với p>0,05.

67 Bảng 3.15. Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tăng huyết áp

Nhóm Không THA Có THA p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 28 ) (n = 72 ) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 8,4 [3,25; 25,05] 7,6 [2,35; 37,65] 0,89

hsTroponinT(ng/L) 1571 [482,45; 4339] 579,45 [206,5; 1398] 0,009

NT-ProBNP(pg/ml) 1331 [332,8; 2927] 1274 [540,1; 3717] 0,67

(n = 9) (n = 28) Sau điều trị

0,73 hs CRP (mg/l) 1,3 [1; 3,5] 1,25 [0,55; 3,45]

0,69 hsTroponinT(ng/L) 10,8 [7,31; 12,03] 10,34 [7,45; 15,37]

218,6 [118,6; 257,5] 130,05 [51,8; 305,45] 0,62

NT-ProBNP(pg/ml)

Nhận xét: Nồng độ trung vị hsTroponin T trước điều trị trong nhóm không

THA cao hơn nhóm THA, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Trước

và sau điều trị, nồng độ trung vị các yếu tố khác không có sự khác biệt về mặt

thống kê giữa nhóm không THA và có THA với p>0,05.

3.3.4. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo tình trạng rối loạn lipid máu

Bảng 3.16. Nồng độ trung vị IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu

Nhóm

Không RLLM Có RLLM p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 73 ) (n = 27) Trƣớc điều trị

IL-6 (pg/ml) 13,69 [6,85; 40,78] 14,46 [5,11; 46,87] 0,46

(n = 26) (n = 11) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 4,12 [3,19; 6,16] 2,89 [1,92; 9,29] 0,22

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 khác biệt không có ý nghĩa thống kê

giữa hai nhóm có RLLM và không RLLM với p>0,05.

68 Bảng 3.17. Nồng độ trung bình C3, C4 theo tình trạng rối loạn lipid máu

Nhóm Không RLLM Có RLLM p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 73) (n = 27) Trƣớc điều trị

C3 (mg/dl) 128,67 ± 27,37 134,8 ± 23,49 0,3

C4 (mg/dl) 31,86 ± 9,6 30,2 ± 7,21 0,42

(n = 26) (n = 11) Sau điều trị

C3 (mg/dl) 132,09 ± 25,34 134,26 ± 14,07 0,79

C4 (mg/dl) 32,96 ± 8,69 29,12 ± 4,45 0,08

Nhận xét: Nồng độ trung bình của các yếu tố C3, C4 giữa hai nhóm

không RLLM và có RLLM khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.18. Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo rối loạn lipid máu

Nhóm Không RLLM Có RLLM Trị số p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 73 ) (n = 27) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 8,5 [3,3; 34,2] 6,2 [2,1; 20] 0,27

hsTroponinT(ng/L) 647,7 [242,4; 2396] 606,4 [128,2; 1787] 0,48

NT-ProBNP(pg/ml) 1304 [684,6; 3436] 1206 [328,2; 2951] 0,15

(n = 26) (n = 11) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 1,3 [0,9; 4,2] 1 [0,3; 2,7] 0,17

hsTroponinT(ng/L) 11,57 [8,04; 14,6] 9,68 [6,53; 15,07] 0,29

NT-ProBNP(pg/ml) 194,5 [97,39; 272,8] 118,6 [41,74; 509,2] 0,44

Nhận xét: Trước và sau điều trị nồng độ trung vị của các yếu tố hsCRP,

hsTroponin T, NT-ProBNP giữa hai nhóm không RLLM và có RLLM khác

biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

69

3.3.5. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo tiền sử hút thuốc lá

Bảng 3.19. Nồng độ trung vị IL-6 theo tiền sử hút thuốc lá

Nhóm

Không hút thuốc lá Có hút thuốc lá p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 72 ) (n = 28 ) Trƣớc điều trị

IL-6 (pg/ml) 15,1 [6,75; 41,5] 11,71 [5,58; 50,22] 0,57

(n = 28) (n = 9) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 4,04 [2,75; 6,47] 3,99 [3,06; 5,18] 0,75

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 giữa hai nhóm không hút thuốc lá và có hút

thuốc lá không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p>0,05.

Bảng 3.20. Nồng độ trung bình C3, C4 theo tiền sử hút thuốc lá

Nhóm Không hút thuốc lá Có hút thuốc lá p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 72) (n = 28) Trƣớc điều trị

C3 (mg/dl) 133,42 ± 27,13 122,35 ± 22,99 0,06

C4 (mg/dl) 32,7 ± 9,52 28,07 ± 6,6 0,007

(n = 28) (n = 9) Sau điều trị

C3 (mg/dl) 133,26 ± 21,18 131,1 ± 27,2 0,8

C4 (mg/dl) 33,2 ± 7,98 27,5 ± 5,72 0,06

Nhận xét: Trước điều trị, nồng độ trung bình C4 trong nhóm không hút

thuốc lá cao hơn nhóm có hút thuốc lá, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với

p<0,05. Các yếu tố khác không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai

nhóm không hút thuốc lá và có hút thuốc lá cả ở hai thời điểm trước điều trị

và sau điều trị với p>0,05.

70 Bảng 3.21. Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tiền sử hút thuốc lá

Nhóm Không hút thuốc lá Có hút thuốc lá p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 72 ) (n = 28 ) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 6,6 [2,35; 25,05] 9,1 [3,55; 41,5] 0,41

hsTroponinT(ng/L) 554,95 [213,15; 1905] 998,5 [331,5; 2471] 0,35

NT-ProBNP(pg/ml) 1359,5 [568,9; 4103,5] 1153 [252,7; 2516] 0,19

(n = 28) (n = 9) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 1,45 [0,9; 4,85] 1,1 [0,4; 1,3] 0,15

hsTroponinT(ng/L) 11,02 [7,09; 14,83] 10,07 [8,04; 12,03] 0,66

194,5 [100,39; 268] 63,11 [49,2; 448] 0,59

NT-ProBNP(pg/ml)

Nhận xét: Trước và sau điều trị, nồng độ trung vị các yếu tố hsCRP,

hsTroponinT, NT-ProBNP giữa hai nhóm không hút thuốc và có hút thuốc lá

không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

3.3.6. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo bệnh đái tháo đƣờng

Bảng 3.22. Nồng độ trung vị IL-6 theo bệnh đái tháo đường

Nhóm

Không ĐTĐ Có ĐTĐ p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 68 ) (n = 32 ) Trƣớc điều trị

IL-6 (pg/ml) 16,35 [6,07; 44,55] 11,11 [6,47; 37,49] 0,55

(n = 30) (n = 7) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 4,12 [2,61; 6,66] 3,74 [2,89; 4,65] 0,47

Nhận xét: Trước và sau điều trị, nồng độ trung vị IL-6 ở nhóm bệnh

nhân không bị ĐTĐ cao hơn nhóm bệnh nhân ĐTĐ, tuy nhiên sự khác biệt

không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

71 Bảng 3.23. Nồng độ trung bình C3, C4 theo bệnh lý đái tháo đường

Nhóm

Không ĐTĐ Có ĐTĐ p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 68) (n = 32) Trƣớc điều trị

C3 (mg/dl) 129,93 ± 24,9 131,15 ± 29,75 0,83

C4 (mg/dl) 31,01 ± 8,89 32,25 ± 9,35 0,52

(n = 30) (n = 7) Sau điều trị

C3 (mg/dl) 133,89 ± 22,28 127,78 ± 24,02 0,52

C4 (mg/dl) 30,77 ± 6,89 36,33 ± 10,43 0,09

Nhận xét: Nồng độ trung bình của các yếu tố C3, C4 giữa hai nhóm bệnh

nhân có ĐTĐ và không ĐTĐ khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.24. Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo bệnh lý đái tháo đường

Nhóm

Không ĐTĐ Có ĐTĐ p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 68 ) (n = 32 ) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 8,6 [2,35; 39,16] 6,6 [3,35; 20,2] 0,44

hsTroponinT(ng/L) 998,5 [283,6; 2806,5] 387,6 [111,2; 1110] 0,003

NT-ProBNP (pg/ml) 1229 [505,25; 2927] 1361,5 [564,9; 4737] 0,59

(n = 30) (n = 7) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 1,3 [0,6; 2,7] 1,2 [0,8; 6,1] 0,67

hsTroponinT (ng/L) 10,57 [8,04; 14,6] 10,34 [6,28; 15,68] 0,63

NT-ProBNP (pg/ml) 194,5 [63,11; 296] 103,4 [50,75; 272,8] 0,39

Nhận xét: Trước điều trị, nồng độ trung vị hsTroponin T trên nhóm

bệnh nhân không ĐTĐ cao hơn nhóm bệnh nhân có ĐTĐ, sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê với p<0,05. Các yếu tố khác, nồng độ trung vị không có sự

72 khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân không ĐTĐ và có

ĐTĐ trước điều trị và sau điều trị với p>0,05.

3.3.7. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo số nhánh động mạch vành hẹp

Bảng 3.25: Nồng độ trung vị IL-6 theo kết quả chụp động mạch vành

Nhóm

Hẹp một nhánh ĐMV Hẹp nhiều nhánh ĐMV p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 13 ) (n = 64 )

IL-6 (pg/ml) 38,38 [4,97; 72,09] 10,73 [6,08; 27,73] 0,49

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 khác biệt không có ý nghĩa thống kê

với p>0,05 giữa nhóm bệnh nhân hẹp một nhánh và hẹp nhiều nhánh.

Bảng 3.26. Nồng độ trung bình C3, C4 theo kết quả chụp động mạch vành

Nhóm

Hẹp một nhánh Hẹp nhiều nhánh p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 13) (n = 64)

C3 (mg/dl) 125,13 ± 30,93 132,19 ± 25,83 0,38

C4 (mg/dl) 29,17 ± 8,46 32,07 ± 9,45 0,31

Nhận xét: Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt không có ý nghĩa

thống kê giữa hai nhóm bệnh nhân hẹp một nhánh và nhiều nhánh ĐMV với

p>0,05.

73 Bảng 3.27. Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo kết quả chụp động mạch vành

Nhóm

Hẹp một nhánh ĐMV Hẹp nhiều nhánh ĐMV p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 13 ) (n = 64 )

hs CRP (mg/l) 4,3 [2,1; 57,5] 7,05 [2,35; 22,3] 0,89

hsTroponinT(ng/L) 2023 [1233; 2546] 582,4 [211,8; 1516,5] 0,02

2730 [569,3; 3877] 1044,5 [393; 2222] 0,18

NT-ProBNP(pg/ml)

Nhận xét: Nồng độ trung vị của hsTroponin T khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p<0,05 giữa nhóm hẹp một nhánh và hẹp nhiều nhánh ĐMV.

Các yếu tố khác giữa hai nhóm hẹp một nhánh và nhiều nhánh khác biệt

không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

3.3.8. Sự thay đổi nồng độ của các yếu tố C3, C4, Il-6, hsCRP và các yếu

tố khác giữa các nhóm bệnh trong hội chứng mạch vành cấp

3.3.8.1. Sự khác biệt nồng độ các yếu tố giữa nhóm nhồi máu cơ tim ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Bảng 3.28. Nồng độ trung vị IL-6 giữa nhồi máu cơ tim ST chênh lên và

đau thắt ngực không ổn định

Nhóm

NMCT ST chênh lên ĐTNKOĐ p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 32) (n = 9) Trƣớc điều trị

14,27 [5,48;68,67] 10,21 [6,66; 12,04] 0,32 IL-6 (pg/ml)

(n = 15) (n = 4) Sau điều trị

3,13 [1,93; 4,15] 7,19 [4,19; 11,3] 0,07

IL-6 (pg/ml)

Nhận xét: Nồng độ trung vị của IL-6 khác biệt không có ý nghĩa thống

kê giữa hai nhóm bệnh NMCT ST chênh lên và ĐTNKOĐ với p>0,05.

74 Bảng 3.29. Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim ST chênh lên và

đau thắt ngực không ổn định

Nhóm

NMCT ST chênh lên ĐTNKOĐ p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 32) (n = 9) Trƣớc điều trị

0,11 C3 (mg/dl) 126,27 ± 26,71 142,2 ± 24,18

0,07 C4 (mg/dl) 27,87 ± 6,56 37,07 ± 13,25

(n = 15) (n = 4) Sau điều trị

0,79 C3 (mg/dl) 130,4 ± 25,28 132,2 ± 2,44

0,057 C4 (mg/dl) 29,68 ± 6,46 38,57 ± 12,1

Nhận xét: Nồng độ trung bình C3, C4 giữa hai nhóm bệnh NMCT ST

chênh lên và ĐTNKOĐ khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.30. Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định.

Nhóm

NMCT ST chênh lên ĐTNKOĐ p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 32) (n = 9) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 7 [2,1;15,35] 19,2 [4; 34,9] 0,12

hsTroponin T(ng/L) 1571 [609,4;5042] 264,7 [100,2; 1315] 0,03

NT-ProBNP(pg/ml) 1153 [270,9;2285] 3557 [1394; 4687] 0,008

(n = 15) (n = 4) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 0,9 [0,4; 1,6] 2,7 [1,1; 5,85] 0,13

hsTroponin(ng/L) 10,22 [6,55; 12,48] 16,63 [13,01; 128,4] 0,06

215 [57,23; 448] 139,9 [77,07; 3407,2] 0,92

NT-ProBNP(pg/ml)

75

Nhận xét: Trước điều trị, nồng độ trung vị hsTroponin T và NT-ProBNP

khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm bệnh với p<0,05, trong đó nồng

độ trung vị NT-ProBNP ở nhóm ĐTNKOĐ cao hơn nhóm NMCT ST chênh

lên. Trước và sau điều trị, hsCRP có nồng độ trung vị ở hai nhóm ĐTNKOĐ

và NMCT ST chênh lên không có sự khác biệt về mặt thống kê với p > 0,05.

3.3.8.2. Sự khác biệt nồng độ trung bình giữa nhồi máu cơ tim ST không

chênh lên với đau thắt ngực không ổn định

Bảng 3.31. Nồng độ trung vị của IL-6 giữa nhồi máu cơ tim không ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nhóm NMCT ST không chênh lên ĐTNKOĐ p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 59) (n = 9) Trƣớc điều trị

16,12 [6,56;45,69] 10,21 [6,66; 12,04] 0,16 IL-6 (pg/ml)

(n = 18) (n = 4) Sau điều trị

4,58 [3,06; 6,29] 7,19 [4,19; 11,3] 0,26

IL-6 (pg/ml)

Nhận xét: Nồng độ trung vị của IL-6 giữa hai nhóm bệnh NMCT không

ST chênh lên và ĐTNKOĐ khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.32. Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim không ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nhóm NMCT ST không chênh lên ĐTNKOĐ p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 59) (n = 9) Trƣớc điều trị

C3 (mg/dl) 130,7 ± 26,4 142,2 ± 24,18 0,2

C4 (mg/dl) 32,46 ± 8,85 37,07 ± 13,25 0,18

(n = 18) (n = 4) Sau điều trị

C3 (mg/dl) 134,78 ± 22,94 132,2 ± 2,44 0,65

C4 (mg/dl) 32,11 ± 7,38 38,57 ± 12,1 0,17

76

Nhận xét: Nồng độ trung bình C3, C4 giữa hai nhóm bệnh NMCT ST

không chênh lên và ĐTNKOĐ khác biệt không có ý nghĩa thống kê với

p>0,05.

Bảng 3.33. Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim không ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nhóm ĐTNKOĐ p NMCT ST không chênh lên Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 59) (n = 9) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 7,6 [2,8; 40,8] 19,2 [4; 34,9] 0,58

hsTroponin T(ng/L) 492,2 [213,2; 1402] 264,7 [100,2; 1315] 0,3

NT-ProBNP (pg/ml) 1289 [627,6; 4566] 3557 [1394; 4687] 0,11

(n = 18) (n = 4) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 2,05 [1; 5,5] 2,7 [1,1; 5,85] 0,67

hsTroponin (ng/L) 10,73 [7,31; 14,23] 16,63 [13,01; 128,4] 0,06

NT-ProBNP (pg/ml) 130,05 [52,8; 221,9] 139,9 [77,07; 3407,2] 0,86

Nhận xét: Nồng độ trung vị của hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP giữa hai

nhóm bệnh NMCT không ST chênh lên và ĐTNKOĐ khác biệt không có ý

nghĩa thống kê với p>0,05.

3.3.8.3. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực

không ổn định

Bảng 3.34. Nồng độ trung vị IL-6 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực

không ổn định

Nhóm NMCT ĐTNKOĐ p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n= 91) (n= 9) Trƣớc điều trị

IL-6 (pg/ml) 15,75 [6,1; 46,87] 10,21 [6,66; 12,04] 0,19

(n=33) (n= 4) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 3,99 [2,61; 6,16] 7,19 [4,19; 11,3] 0,13

77

Nhận xét: Nồng độ trung vị của IL-6 giữa hai nhóm bệnh nhân khác

biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.35. Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực

không ổn định

Nhóm NMCT ĐTNKOĐ p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n = 91) (n = 9) Trƣớc điều trị

C3 (mg/dl) 129,15 ± 26,44 142,2 ± 24,18 0,15

C4 (mg/dl) 30,85 ± 8,38 37,07 ± 13,25 0,2

(n = 33) (n = 4) Sau điều trị

C3 (mg/dl) 132,79 ± 23,75 132,2 ± 2,44 0,89

31 ± 6,98 38,57 ± 12,1 0,07

C4 (mg/dl)

Nhận xét: Nồng độ trung bình của C3, C4 giữa hai nhóm bệnh NMCT

và ĐTNKOĐ khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

Bảng 3.36. Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim và

đau thắt ngực không ổn định

Nhóm NMCT ĐTNKOĐ p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

(n = 91) (n = 9) Trƣớc điều trị

hs CRP (mg/l) 7,3 [2,3; 28,3] 19,2 [4; 34,9] 0,34

hsTroponin T(ng/L) 647,7 [216,1; 2451] 264,7 [100;2 1315] 0,13

NT-ProBNP(pg/ml) 1231[452; 2903] 3557[1394;4687] 0,04

(n = 33) (n = 4) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 1,3 [0,6; 2,7] 2,7 [1,1; 5,85] 0,33

hsTroponin T(ng/L) 10,22 [6,88;13,88] 16,63 [13,01; 128,4] 0,047

NT-ProBNP(pg/ml) 185,8 [57,23; 272,8] 139,9 [77,07;3407,2] 0,96

78

Nhận xét: Trước điều trị, nồng độ trung vị NT-ProBNP ở nhóm bệnh

nhân ĐTNKOĐ cao hơn nhóm bệnh nhân NMCT, sự khác biệt có ý nghĩa

thống kê với p<0,05. Sau điều trị, nồng độ trung bình hsTroponin T của

nhóm bệnh ĐTNKOĐ cao hơn nhóm NMCT, sự khác biệt có ý nghĩa thống

kê với p<0,05. Nồng độ trung vị hsCRP giữa hai nhóm không có sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

3.4. KHẢO SÁT TƢƠNG QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ TRONG HỘI

CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

3.4.1. Phân tích mối tƣơng quan giữa các yếu tố

Bảng 3.37. Bảng phân tích mối tương quan đơn biến giữa các yếu tố

Yếu tố khảo sát

C3

Yếu tố liên quan

p <0,001 0,29 0,06 0,05 0,25 Hệ số tương quan 0,52 -0,1 0,19 -0,19 -0,12 KTC 95% [1,01 – 2,01] [-0,97 - 0,29] [- 0,02 - 0,68] [-33,7 - 0,11] [-0,001 – 0,0002]

C4

p 0,53 0,015 0,56 0,27 Hệ số tương quan 0,06 0,24 -0,06 0,11 KTC 95% [-1,26 - 2,45] [0,25 - 2,27] [-65,17 - 35,67] [-0,0001- 0,0003]

IL-6

p 0,02 0,05 0,07 Hệ số tương quan 0,22 0,19 0,18 KTC 95% [0,05 – 0,74] [0 - 0,014] [-0,0001 - 0,004]

hsCRP

Hệ số tương quan r 0,21 0,27 KTC 95% [0,9 – 19,84] [0,0005 – 0,003] C4 IL6 hsCRP hsTroponin T NT- ProBNP IL6 hsCRP hsTroponin T NT- ProBNP hsCRP hsTroponin T NT- ProBNP hsTroponin T NT- ProBNP Trị số p 0,03 0,005

79

Nhận xét: Có mối tương quan thuận giữa C3 với C4; giữa hsCRP với

IL-6, C4, hsTroponin T và NT-ProBNP có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

3.4.2. Phân tích mối tƣơng quan giữa toàn bộ các yếu tố viêm

Bảng 3.38. Mối tương quan giữa toàn bộ các yếu tố viêm

IL-6

Trị số p Hệ số hồi quy KTC 95%

C3 -0,659 [-1,38 - 0,622] 0,073

C4 1,06 [-1,08 – 3,2] 0,328

hsCRP 0,42 [0,06 - 0,78] 0,022

C3

Hệ số hồi quy KTC 95% Trị số p

C4 1,47 [0,96 – 1,98] <0,001

IL6 -0,05 [-1,05 – 0,005] 0,73

hsCRP 0,056 [-0,045 - 0,16] 0,275

C4

Hệ số hồi quy KTC 95% Trị số p

C3 0,17 [0,11 - 0,23] <0,001

IL-6 0,009 [-0,009 - 0,03] 0,33

hsCRP 0,02 [-0,009 - 0,059] 0,15

hsCRP

Trị số p Hệ số hồi quy KTC 95%

IL-6 0,13 [0,02 - 0,24] 0,02

C3 0,22 [-0,18 - 0,62] 0,28

C4 0,85 [-0,32 - 2,02] 0,15

Nhận xét: Khi xét mối tương quan giữa toàn bộ các yếu tố viêm (tương

quan đa biến), cho thấy có tương quan giữa C3 với C4, giữa IL-6 với hsCRP

có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

80

3.4.3. Mối tƣơng quan giữa các yếu tố viêm và toàn bộ các yếu tố khác

Bảng 3.39. Mối tương quan giữa IL-6, C3, C4, hsCRP và các yếu tố khác

IL-6

Trị số p Hệ số hồi quy KTC 95%

C3 -0,49 [-1,25 – 0,26] 0,192

C4 0,93 [-1,24 – 3,08] 0,4

hsCRP 0,32 [-0,06 – 0,7] 0,095

hsTroponin T 0,004 [-0,003 – 0,012 0,25

NT-ProBNP 0,0009 [-0,001 – 0,003] 0,45

C3

Hệ số hồi quy KTC 95% Trị số p

C4 1,44 [0,94 – 1,94] <0,001

IL-6 -0,036 [-0,09 – 0,018] 0,192

CRP 0,095 [-0,007 – 0,198] 0,067

hsTroponin T -0,0017 [-0,004 – 0,0002] 0,092

NT-ProBNP -0,0006 [-0,0012 - 0,000] 0,058

C4

Trị số p Hệ số hồi quy KTC 95%

C3 0,177 [0,116 – 0,24] p<0,001

IL-6 0,008 [-0,011 – 0,027] 0,4

CRP 0,02 [-0,017 – 0,055] 0,32

0,85 hsTroponin T -0,00006 [-0,0007 – 0,0006]

0,14 NT-ProBNP 0,0001 [-0,00005 – 0,0003]

CRP

Trị số p Hệ số hồi quy KTC 95%

C3 0,369 [-0,026 – 0,76] 0,067

C4 0,578 [-0.56 – 1,72] 0,318

IL-6 0,09 [-0,016 – 0,197]] 0,095

hsTroponin T 0,004 [-0,00005 – 0,008] 0,053

NT-ProBNP 0,001 [0,0001 – 0,003] 0,023

81

Nhận xét: Khi xét mối tương quan giữa toàn bộ các yếu tố nghiên cứu

(tương quan đa biến), cho thấy có tương quan giữa hai yếu tố viêm C3 và C4

có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Không thấy mối tương quan giữa các yếu tố

viêm với hsTroponin T và NT-ProBNP.

3.5. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG

ĐẶC HIỆU TRƢỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ

3.5.1. Sự thay đổi nồng độ trung vị cytokin IL-6 trƣớc và sau điều trị

Bảng 3.40. Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị

Thời điểm

Trước điều trị (n = 37) Sau điều trị (n = 37) p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

IL-6 (pg/ml) 16,59 [7,42 ; 45,69] 3,99 [2,89 ; 6,29] <0,001

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 giảm rõ sau điều trị, sự khác biệt có ý

nghĩa thống kê giữa nồng độ trung vị IL-6 trước điều trị và nồng độ IL-6 sau

điều trị với p<0,05.

3.5.2. Sự thay đổi nồng độ trung bình bổ thể C3, C4 trƣớc và sau điều trị

Bảng 3.41. Nồng độ trung bình C3 và C4 trước và sau điều trị

Thời điểm

Trước điều trị (n= 37) Sau điều trị (n=37) p Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

C3 (mg/dl) 133,867 ± 28,089 132,735± 22,4 0,743

C4 (mg/dl) 32,743 ± 10,3 31,82 ± 7,825 0,3869

Nhận xét: Nồng độ trung bình C3, C4 có xu hướng giảm sau điều trị

nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.

82

3.5.3. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố khác trƣớc và sau điều trị

Bảng 3.42. Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị

Trước điều trị Sau điều trị Thời điểm p (n = 37) (n = 37) Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

hsCRP (mg/l) 8,7 [3,4; 26,5] 1,3 [0,8 ; 3,5] <0,001

hsTroponin T(ng/L) 701,3 [316,2; 2023] 10,34 [7,31; 14,6] <0,001

NT-ProBNP (pg/ml) 1227 [500,8; 2903] 176,4 [57,23; 272,8] <0,001

Nhận xét: Sau điều trị nồng độ trung vị các yếu tố hsCRP,

hsTroponinT, NT-ProBNP giảm rõ, sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê với

p<0,05.

3.6. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG

ĐẶC HIỆU TRƢỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ THEO CÁC PHƢƠNG PHÁP

ĐIỀU TRỊ KHÁC NHAU

3.6.1. Nội khoa đơn thuần

Bảng 3.43. Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm điều trị

nội khoa

Thời điểm Trước điều trị (n =5) Sau điều trị (n = 5) p Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

IL-6 (pg/ml) 15,75 [7,55; 20,08] 6,16 [3,1; 9,73] 0,225

Nhận xét: Đối với phương pháp điều trị nội khoa, nồng độ trung vị IL-6

trước và sau điều trị khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p >0,05.

83 Bảng 3.44. Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm

điều trị nội khoa

Thời điểm p Trước điều trị (n=5) Sau điều trị (n=5) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

0,68 C3 (mg/dl) 118,66 ± 35,67 122,92 ± 16,42

0,93 C4 (mg/dl) 26,88 ± 7,9 26,64 ± 4,32

Nhận xét: Điều trị nội khoa, nồng độ trung bình C3, C4 sau điều trị

khác biệt không có ý nghĩa thống kê với nồng độ C3, C4 trước điều trị với p >

0,05.

Bảng 3.45. Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị trên nhóm

điều trị nội khoa

p Trước điều trị Sau điều trị Thời điểm

(n =5 ) (n = 5) Yếu tố

Trung vị [25%; 75%]

Trung vị [25%; 75%]

hsCRP (mg/l) 5,7 [2,8; 19,2] 1,1 [0,8; 1,1] 0,043

hsTroponin T (ng/L) 423 [216,1; 1503] 26,08 [8,08; 239,3] 0,225

1393 [377; 5859] 296 [118,6; 3927] 0,345

NT-ProBNP (pg/ml)

Nhận xét: Đối với phương pháp điều trị nội khoa, nồng độ trung vị

hsCRP trước và sau điều trị khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Nồng

độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị không có sự khác biệt về mặt

thống kê với p>0,05.

84

3.6.2. Can thiệp động mạch vành kết hợp nội khoa

Bảng 3.46. Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm can thiệp

động mạch vành

p Trước điều trị (n = 27 ) Sau điều trị (n = 27) Thời điểm Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

IL-6 (pg/ml) 18,08 [7,42; 46,87] 3,85 [2,41; 4,93] <0,001

Nhận xét: Sau điều trị bằng phương pháp can thiệp ĐMV, nồng độ

trung vị IL-6 giảm rất rõ, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ

trung bình IL-6 trước điều trị và sau điều trị với p<0,001.

Bảng 3.47. Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm

can thiệp động mạch vành

p Thời điểm Yếu tố Trước điều trị (n = 27) Sau điều trị (n = 27)

TB ± SD TB ± SD

C3 (mg/dl) 136,24 ± 28,02 132,9 ± 23,72 0,445

C4 (mg/dl) 34,19 ± 10,58 33,15 ± 8,23 0,44

Nhận xét: Sau điều trị can thiệp động mạch vành, nồng độ trung bình

C3, C4 có xu hướng giảm tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê

với p > 0,05.

Bảng 3.48. Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị nhóm

can thiệp động mạch vành

Thời điểm Trước điều trị Sau điều trị p Yếu tố (n =27 ) (n = 27)

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

hs CRP(mg/l) 9,5 [3,8; 57,5] 1,3 [0,6; 2,4] <0,001

hs Troponin T(ng/L) 1233 [380,5; 2703] 10,34 [6,87; 13,51] <0,001

NT-ProBNP (pg/ml) 1206 [500,8; 3217] 176,4 [57,23; 263,2] <0,001

85

Nhận xét: Sau điều trị can thiệp ĐMV, nồng độ hsCRP, hsTroponin T,

NT-ProBNP giảm rõ, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p<0,05.

3.6.3. Phẫu thuật

Số lượng bệnh nhân theo dõi được sau điều trị giới hạn với n=5 bệnh

nhân, nồng độ trung vị các yếu tố khảo sát IL-6, C3, C4 và hsCRP trước và

sau điều trị không có sự khác biệt về mặt thống kê với p > 0,05.

Bảng 3.49. Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm phẫu thuật

Thời điểm Trước điều trị Sau điều trị p Yếu tố (n = 5) (n = 5)

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

IL-6 (pg/ml) 15,52 [6,56; 21,97] 6,16 [5,18; 6,29] 0,138

Nhận xét: Nồng độ trung vị IL-6 sau điều trị phẫu thuật bắc cầu có

giảm nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với

p>0,05.

Bảng 3.50. Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm

phẫu thuật

Thời điểm Trước điều trị Sau điều trị p Yếu tố (n=5) (n= 5)

TB ± SD TB ± SD

C3 (mg/dl) 136,26 ± 19,76 141,66 ± 19,21 0,175

C4 (mg/dl) 30,78 ± 10,24 29,84 ± 6,45 0,656

Nhận xét: Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ C3, C4

trước và sau điều trị trong nhóm phẫu thuật bắc cầu với p >0,05.

86 Bảng 3.51. Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị trong nhóm

phẫu thuật

Trước điều trị Sau điều trị Thời điểm p (n = 5) (n = 5) Yếu tố

Trung vị [25%; 75%] Trung vị [25%; 75%]

hsCRP (mg/l) 3,4 [0,9;17,1] 4,2 [3,5;6,6] 0,5

hs Troponin T(ng/L) 316,2 [242,4;465,2] 14,6 [10,22;15,07] 0,043

NT-ProBNP (pg/ml) 1231 [960,8;1304] 123,6 [49,21;218,6] 0,043

Nhận xét: Trong nhóm điều trị phẫu thuật, nồng độ trung vị hsCRP sau

điều trị khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với trước điều trị với p>0,05.

Nồng độ trung vị của hai yếu tố hsTroponin T và NT-ProBNP giảm sau điều

trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p<0,05.

87

CHƢƠNG 4

BÀN LUẬN

4.1.ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU

4.1.1. Tuổi và giới tính

Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân HCMVC có tuổi trung bình

63,67±11,7 tuổi. Nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ giới với tỷ lệ nam 76% so

với nữ 24%. Kết quả trên phù hợp với nhiều tài liệu, nghiên cứu trong và

ngoài nước cho thấy tần xuất HCMVC xảy ra nhiều ở nam giới và người lớn

tuổi với tuổi trung bình khoảng 60 tuổi [12], [13], [66]. Nhóm chứng trên

người hoàn toàn khỏe mạnh có tuổi trung bình trẻ hơn nhóm bệnh nhân và có

tỷ lệ nam/ nữ gần tương đương nhóm bệnh nhân.

Nhóm tuổi: Bệnh nhân tập trung cao trong nhóm tuổi từ 50 -80 tuổi.

Bệnh nhân HCMVC được phân thành hai nhóm theo độ tuổi nguy cơ [1],[14],

[20], kết quả cho thấy độ tuổi từ trên 60 tuổi chiếm tỷ lệ cao hơn, 59% so với

nhóm bệnh nhân dưới 60 tuổi, tỷ lệ 41%. Đặc điểm trên phù hợp với các

nghiên cứu trước đây về đặc điểm tuổi của bệnh nhân HCMVC, của tác giả

Lê Thi Bích Thuận bệnh nhân trên 60 tuổi có tỷ lệ 69,8% [14].

4.1.2.Yếu tố nguy cơ và các yếu tố khác

Trong nhóm bệnh nhân HCMVC, nghiên cứu cho thấy: tăng huyết áp

chiếm đa số các trường hợp HCMVC, tỷ lệ 72%, phù hợp với các nghiên cứu

trước đây khi khảo sát yếu tố nguy cơ trên bệnh nhân HCMVC [67], [68],

[69] (nghiên cứu của Brennan và CS có tỷ lệ tăng huyết áp 71% [67], Bouki

và CS tăng huyết áp 62,5% [68]). Kết quả phù hợp trên cơ sở sinh lý bệnh về

quá trình XVĐM đưa đến hậu quả là hội chứng mạch vành cấp, tổn thương xơ

vữa ở các động mạch lớn đưa đến tăng huyết áp, diễn tiến tiếp tục ở các mạch

máu nhỏ trong đó có động mạch vành, khi MXV ở động mạch vành mất ổn

88

định gây ra HCMVC, do đó tăng huyết áp có thể được xem là dấu hiệu của sự

XVĐM trong cơ thể [4],[15],[18].

Khảo sát các yếu tố nguy cơ khác trên nhóm bệnh nhân như rối loạn

lipid máu, đái tháo đường, hút thuốc lá có tỷ lệ phù hợp nghiên cứu trước đây,

nghiên cứu của Bouki K.P.và CS [68] có tỷ lệ đái tháo đường 25%, tỷ lệ các

yếu tố nguy cơ tương đương các nghiên cứu khác [69], [70], [71] (nghiên cứu

của Brennan M.L.và CS có tỷ lệ RLLM 59% , thuốc lá 31%[67]).

Khảo sát số lượng bạch cầu ở bệnh nhân HCMVC lúc nhập viện cho

thấy có tình trạng tăng số lượng bạch cầu, với số lượng bạch cầu trung bình 11,46 ± 3,75 BC/mm3. Trong mảng xơ vữa, sự hiện diện các tế bào miễn dịch

kích thích quá trình viêm, có sự tẩm nhuận và huy động các loại tế bào bạch

cầu đến mảng xơ vữa không ổn định, điều này có thể đưa đến biểu hiện có

đáp ứng tăng số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, dựa trên cơ sở sinh lý

bệnh đó, nghiên cứu khảo sát tỷ lệ bệnh nhân có tăng bạch cầu, cho thấy có sự

tăng bạch cầu trong máu chiếm đa số các trường hợp với tỷ lệ 59,4%.

Monocyte, tế bào mast, bạch cầu đa nhân được quan tâm trong HCMVC, tế

bào bạch cầu tiết các cytokin hoạt hóa quá trình viêm tại mảng xơ vữa làm

mất ổn định mảng xơ vữa, gây vỡ mảng xơ vữa [6], [40], [72], [73]. Trong cơ

chế bệnh sinh của HCMVC, các tế bào mono dính vào bề mặt nội mô rồi chui

vào thành động mạch biệt hóa thành ĐTB. Các phân tử là sản phẩm nội sinh

và ngoại sinh có thể được nhận biết bởi các thụ thể giống Toll trên bề mặt

ĐTB làm hoạt hóa ĐTB giải phóng các cytokin viêm, các chemokin, protease,

các gốc tự do và các phân tử viêm khác, cuối cùng dẫn đến viêm và phá hủy

mô [33]. Aukrust P.và CS cho thấy vai trò của viêm trong cơ chế sinh bệnh

của XVĐM và HCMVC với sự tăng các tế bào monocyte, lympho T, bạch

cầu đa nhân trung tính và các chemokin [18]. Với cơ chế sinh lý bệnh trong

đáp ứng viêm, có sự tham gia của các tế bào bạch cầu, có thể giải thích hiện

tượng tăng số lượng bạch cầu trong HCMVC[74], [75].

89

Nghiên cứu khảo sát kết quả chụp động vành qua da, cho thấy các bệnh

nhân có tình trạng hẹp một hoặc nhiều nhánh động mạch vành, trong đó phần

lớn các trường hợp hẹp nhiều nhánh động mạch vành, chiếm tỷ lệ 83,1%; hẹp

một nhánh động mạch vành chiếm tỷ lệ 16,9%. Các trường hợp không chụp

mạch vành theo quyết định của bệnh nhân. Kết quả phù hợp với cơ chế sinh

bệnh HCMVC dựa trên cở sở sinh lý bệnh, có sự tắc nghẽn trong HCMVC

[38], [41], [46]. Sự tắc nghẽn động mạch vành do nhiều cơ chế trong đó có

viêm và huyết khối, bắt đầu từ MXV, sự XVĐM là quá trình diễn tiến mạn

tính và xảy ra toàn thân trên nhiều động mạch. Các nghiên cứu về chụp mạch

máu đã cho thấy mảng xơ vữa ở tổn thương thủ phạm của NMCT cấp trong

tương lai thường không gây hẹp đến mức giới hạn dòng chảy. Theo dõi bằng

chụp mạch máu trong điều trị huyết khối đã cho thấy sau khi tan huyết khối,

chỗ hẹp bên dưới có thể không gây hẹp nghiêm trọng lòng động mạch. Huyết

khối đã gây hẹp động mạch vành đáng kể sau khi mảng xơ vữa nứt hoặc vỡ.

Như vậy, kích thước mảng xơ vữa có thể không quyết định độ hẹp lòng mạch

vành. Theo dõi tiến cứu nghiên cứu chụp động mạch vành trên bệnh nhân sau

NMCT thấy chỉ một nửa biến cố tăng từ các tổn thương có độ hẹp cần can

thiệp ở thời điểm tái thông mạch vành. Chụp mạch máu cắt lớp cho phép đánh

giá thành động mạch cho thấy đặc điểm của mảng xơ vữa liên quan đến

HCMVC bao gồm sự vôi hoá và sự mở rộng ra bên ngoài của thành động

mạch, quá trình thích nghi của sự phát triển mảng xơ vữa trong khi lòng động

mạch nhỏ đi. Siêu âm trong mạch máu cho thấy trong HCMVC, tổn thương

thủ phạm thường xảy ra ở đoạn gần của chỗ hẹp tối đa. Điều này giải thích vì

sao NMCT thường xảy ra mà không có sự báo trước của các triệu chứng ĐTN

gây ra bởi sự hẹp nặng. Sự hẹp lòng ống xảy ra tương đối muộn trong quá

trình sinh xơ vữa mạch máu, khi mảng xơ vữa vượt quá khả năng bù trừ bằng

cách mở rộng ra ngoài của mạch máu. Điều này ủng hộ sự phân biệt giữa mức

độ hẹp và kích thước mảng xơ vữa[30].

90

Khi khảo sát sự thay đổi hình ảnh vận động cơ tim trên siêu âm tim:

giảm động, vô động các thành cơ tim, phân suất tống máu giảm gặp trong hầu

hết các trường hợp HCMVC chiếm tỷ lệ 90%. Trong NMCTC, tình trạng

giảm cung cấp máu đến tế bào cơ tim giảm một cách đột ngột đưa đến tình

trạng thiếu máu, tổn thương, hoại tử tế bào cơ tim. Hậu quả dẫn đến rối loạn

chức năng vận động cơ tim, rối loạn chức năng tâm thu thất trái, hình ảnh vô

động, giảm động có thể thấy được trên hình ảnh siêu âm tim [50]. Kết quả

nghiên cứu đã cho thấy hình ảnh bất thường trên siêu âm trong hầu hết các

trường hợp, mức độ bất thường trên siêu âm thấy được có thể liên quan đến

mức độ tổn thương các vùng cơ tim, phù hợp với cơ chế bệnh sinh trong

HCMVC, các vùng cơ tim thiếu máu hoặc hoại tử do tắc mạch vành một phần

hoặc hoàn toàn có hình ảnh hoạt động bất thường.

Phân loại các nhóm bệnh khác nhau trong HCMVC, nghiên cứu cho

thấy chiếm đa số là nhồi máu không ST chênh lên, kế tiếp là nhồi máu cơ tim

ST chênh lên với biểu hiện trên cận lâm sàng có tăng dấu ấn sinh học hoại tử

tế bào cơ tim, Troponin. Trong NMCT không ST chênh, ngoài triệu chứng

lâm sàng, Troponin (thế hệ siêu nhạy) là dấu ấn sinh học quan trọng trong

chẩn đoán NMCT [76], [77], [78], [79]. Tỷ lệ các nhóm bệnh có thể phụ

thuộc vào thời gian bệnh nhân nhập viện, theo diễn tiến tổn thương động

mạch vành [80], [81].

Phương pháp điều trị can thiệp động mạch vành kết hợp với nội khoa

chiếm đa số các trường hợp với tỷ lệ hơn 55%. Tất cả các bệnh nhân HCMVC

cần được chỉ định chụp mạch vành và can thiệp sớm trong 24 giờ đầu giúp cải

thiện lâm sàng tốt nhất và tiên lượng tốt hơn cho bệnh nhân [50]. Đa số các

trường hợp điều trị nội khoa do bệnh nhân không đồng ý can thiệp hoặc phẫu

thuật bắc cầu động mạch.

Khảo sát số lượng, nồng độ trung bình một số các yếu tố liên quan : khảo

sát số lượng bạch cầu, số lượng tiểu cầu, nồng độ Creatinin, độ lọc cầu thận,

91

nồng độ HDL, LDL giúp có thông tin tổng thể về đặc điểm các yếu tố liên

quan trên bệnh nhân HCMVC. Nồng độ trung bình của Creatinin không tăng

đáng kể, khảo sát độ lọc cầu thận cho thấy độ lọc cầu thận trung bình không

giảm nhiều trong quần thể nghiên cứu. Nồng độ trung bình LDL-Cholesterol

tăng và nồng độ HDL-Cholesterol giảm. Số lượng tiểu cầu trung bình trong

giới hạn bình thường. Tăng số lượng bạch cầu trung bình trong quần thể

nghiên cứu. Xét về cơ chế sinh lý bệnh, LDL là thành phần quan trọng trong

mảng xơ vữa liên quan đến sự hình thành, phát triển và vỡ mảng xơ vữa, vai

trò của LDL đã được đề cập nhiều trong cơ chế sinh bệnh của HCMVC và là

một chỉ tiêu trong theo dõi điều trị. ĐTB thực bào LDL bị oxy hóa (Ox-LDL)

tạo tế bào bọt và tiết cytokine tiền viêm thúc đẩy sự rối loạn chức năng tế bào

nội mô, giảm chất nền và làm mất ổn định mảng xơ vữa. Các nghiên cứu

trước đây đã cho thấy có mối liên quan giữa nồng độ OxLDL và độ nặng của

HCMVC [3].

Nhiều bệnh nhân HCMVC không thấy có các yếu tố nguy cơ cổ điển,

nghiên cứu Framingham cho thấy 35% bệnh nhân có nồng độ cholesterol bình

thường, viêm là cơ chế sinh bệnh nền tảng của HCMVC [82]. Sự đánh giá

nguy cơ BMV dựa trên cách nhìn tổng quát của nhà bệnh lý học về diễn tiến

những biến đổi ở động mạch vành từ xơ vữa mạch máu đến HCMVC qua các

yếu tố nguy cơ và các yếu tố khác: Xơ vữa mạch máu tạo MXV nguy cơ gây

huyết khối trong mạch vành, theo tổng quan các tài liệu, nghiên cứu 1847

ĐMV trên 22 ca sinh thiết giải phẫu bệnh lý cho thấy có huyết khối ở bề mặt

MXV bị vỡ [22], [83], nguyên nhân chính của huyết khối ĐMV là vỡ MXV

[20], [77]. Những yếu tố nguy cơ liên quan đến huyết khối: Giới tính (nam

giới nguy cơ cao hơn nữ), RLLM, thuốc lá, THA. Vỡ MXV xảy ra do khiếm

khuyết ở lớp vỏ sợi, nơi phân cách lõi lipid và lòng động mạch vành. Nứt ở

cạnh bên MXV ở lớp nội mô từ mô sợi xuất huyết lan đến lõi lipid hoại tử và

dãi này thường được thâm nhiễm bởi ĐTB. Mật độ cao ĐTB ở lớp áo sợi bị

92

vỡ, ở vị trí MXV. ĐTB đóng vai trò quan trọng trong tiến trình của mảng xơ

vữa cùng với tế bào lympho T và tế bào cơ trơn. Có ít nhất 2 dưới nhóm ĐTB

được quan sát trong mảng xơ vữa. ĐTB type 1 tiết INF- và các cytokin

hướng lympho Th1 khởi động cho phản ứng tiền viêm. ĐTB type 2 tiết ra các

cytokin hướng lympho Th2. Vôi hóa khu trú trong mảng xơ vữa thường gặp

và tăng theo tuổi. Sự vôi hóa có thể ở tế bào chết theo chương trình, ở chất

ngoại bào, lõi hoại tử. MXV vỡ lành sẹo thường vôi hóa nhiều, chấm vôi hóa

thường gặp ở vỏ sợi. Vôi hóa ở ĐMV bình thường hiếm gặp trừ suy thận mạn.

Sang thương tội phạm ở HCMVC ít vôi hóa hơn ĐTN ổn định.

Trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC, ngoài cơ chế viêm tại MXV đóng

vai trò quan trọng, còn có sự tham gia của các cơ chế khác như yếu tố môi

trường, thể chất, yếu tố căng thẳng cảm xúc hoặc co thắt vi tuần hoàn ĐMV.

Các kháng nguyên, sự oxy hóa LDL đưa đến hoạt hóa tế bào lympho và sản

xuất cytokin. Trong mảng xơ vữa trưởng thành, hai vùng khác nhau có thể

được xác định: vỏ sợi, giàu sợi collagen, tế bào cơ trơn và lõi, giàu tế bào bọt,

ĐTB và tế bào hoại tử.

4.2. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG

ĐẶC HIỆU TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

4.2.1. Cytokin và yếu tố viêm

Kết quả nghiên cứu cho thấy sự tăng rõ nồng độ IL-6 trong nhóm bệnh

nhân HCMVC, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm bệnh và nhóm

chứng với p<0,001, kết quả nghiên cứu phù hợp với các nghiên cứu trước

đây, nồng độ IL-6 tăng rõ trong HCMVC [13],[84], [85]. Biwas S. và CS cho

thấy nồng độ IL-6 ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim tăng có ý nghĩa thống kê giữa

nhóm bệnh và nhóm chứng với p<0,0001 [84]. Các nghiên cứu gần đây đã

cho thấy đáp ứng viêm đóng vai trò chìa khóa trong bệnh ĐMV, tế bào miễn

dịch tập trung nhiều ở tổn thương XVĐM, các phân tử tác động được tiết từ

93

tế bào miễn dịch thúc đẩy tiến triển của tổn thương và hoạt hóa quá trình

viêm, đưa đến HCMVC. Viêm là cơ chế sinh bệnh của bệnh ĐMV, nguyên

nhân chính của bệnh ĐMV là XVĐM. Đây là một bệnh lý viêm mà cơ chế

miễn dịch tương tác với các yếu tố nguy cơ chuyển hóa để khởi phát, thúc đẩy

và hoạt hóa tổn thương ở động mạch. Theo cơ chế sinh bệnh, trong HCMVC,

dưới tác động của tế bào miễn dịch bị hoạt hóa, làm kích hoạt đáp ứng viêm

tại mảng xơ vữa, cytokin từ tế bào lymphoT kích thích các tế bào miễn dịch

sản xuất một lượng lớn các yếu tố trung gian đi vào dòng thác cytokin, kết

quả gây tăng lượng IL-6 và CRP có thể phát hiện trong tuần hoàn ngoại vi.

Với cơ chế này, sự hoạt hóa các tế bào miễn dịch có thể khởi phát dòng thác

viêm ở cả vùng tổn thương và hệ thống. Tế bào miễn dịch hoạt hóa sản xuất

ra các cytokin viêm, trong đó có cytokin IL-6. IL-6 kích thích mô, đặc biệt tế

bào gan, sản xuất protein viêm pha cấp gồm CRP, Fibrinogen [24]. Kết quả

nghiên cứu phù hợp với các nghiên cứu trước và phù hợp với cơ chế sinh

bệnh. Kết quả nghiên cứu cùng với các kết quả trong các nghiên cứu trước

đây cho thấy rõ sự tăng nồng độ IL-6 ở bệnh nhân HCMVC. IL-6 có thể bị

ức chế tổng hợp và phóng thích bởi cytokin IL-10, một cytokin kháng viêm,

có vai trò chưa rõ trong HCMVC [19], [86]. Heeschen C.và CS [87] nghiên

cứu cho thấy nồng độ IL-6 tăng rõ trong HCMVC, IL-6 là một cytokin tiền

viêm, sự tăng nồng độ IL-6 kết hợp với một tiên lượng không tốt trên bệnh

nhân HCMVC. Sự thay đổi nồng độ IL-6 thống nhất giữa các kết quả nghiên

cứu, đây là yếu tố tiên lượng cho bệnh nhân [88], [89], [90]. Pasqui A.L.và

CS [91], Rajappa M.và CS [92] ghi nhận các cytokin tiền viêm, trong đó có

IL-6 đóng vai trò quan trọng trong mất ổn định MXV và gây ra HCMVC,

nghiên cứu thấy sự tăng nồng độ các cytokin tiền viêm IL-6 trong HCMVC.

Smith D.A. và CS [93] có kết quả nghiên cứu nồng độ IL-6 tăng ở bệnh nhân

đau thắt ngực không ổn định, với nồng độ trung bình 20,9 pg/ml, tác giả đề

nghị vai trò tiên lượng của IL-6 đối với XVĐM. Cùng với các cytokin khác,

94

IL-6 có thể là yếu tố tiên lượng trong HCMVC, tác động lên sự tiến triển và

mất ổn định MXV[94].

Nồng độ trung bình của các yếu tố bổ thể C3, C4 tăng rõ trong nhóm

bệnh nhân. Vai trò của bổ thể C3, C4 chưa được nghiên cứu nhiều và chưa

thấy rõ vai trò của bổ thể C3, C4 trong kết quả nghiên cứu trước đây [95]. Bổ

thể hoạt động theo cơ chế phản ứng chuỗi tạo thành dòng thác bổ thể, khi hệ

thống bổ thể bị hoạt hóa sẽ kích hoạt quá trình viêm, kết quả nghiên cứu có

thể phù hợp với cơ chế hoạt động của hệ thống bổ thể trong đáp ứng viêm cấp

trên bệnh nhân HCMVC. Nồng độ của hsCRP cùng với IL-6 tăng rõ trên

nhóm bệnh nhân, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê của các yếu tố trên giữa

nhóm bệnh và nhóm chứng ở thời điểm nhập viện. Kết quả phù hợp với các

nghiên cứu trước đây[42], [96], [97], [98] và phù hợp theo cơ chế sinh bệnh

của HCMVC [41], [46], [99]. Kilic T. và CS [100] nghiên cứu thấy hsCRP và

IL-6 tăng đáng kể trên bệnh nhân có biến cố mạch vành và có thể là dấu ấn

sinh học hữu hiệu cho tiên lượng nguy cơ trên bệnh nhân HCMVC, nồng độ

IL-6 cao hơn ở bệnh nhân có biến cố tim mạch mới, nghiên cứu cũng đề cập

đến vai trò của IL-10 là một cytokin kháng viêm và IL-6, một cytokin tiền

viêm điển hình trong đánh giá tác dụng của các cytokin trong HCMVC.

Iltumur K. và CS [101] nghiên cứu về sự hoạt hóa hệ thống bổ thể trên bệnh

nhân HCMVC cho rằng C3, C4 có liên quan với hoại tử cơ tim, nghiên cứu có

kết quả nồng độ C3, C4 cao rõ đáng kể ở bệnh nhân HCMVC so với nhóm

chứng, kết quả này phù hợp với kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Hầu hết

các nghiên cứu về dấu ấn sinh học viêm trên HCMVC đều cho thấy có sự

tăng các dấu ấn tiền viêm trên bệnh nhân HCMVC, Jing T. và CS [102] cho

kết luận tăng IL-6 lúc nhập viện trên bệnh nhân HCMVC có thể chỉ định sự

khởi phát của nhồi máu cơ tim ST chênh lên và có thể cung cấp giá trị tiên

lượng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân NMCT ST chênh lên. Ngược lại, Kaski J.C.

và CS [103] nghiên cứu về sự so sánh giá trị tiên đoán của các dấu ấn viêm

95

IL-6, hsCRP chưa ghi nhận rõ vai trò các dấu ấn viêm trên trong tiên lượng

biến cố tim mạch, tuy nhiên có giúp thêm thông tin về nguy cơ trên lâm sàng.

Theo cơ chế sinh bệnh, viêm đóng vai trò nền tảng của sự hình thành,

tiến triển quá trình XVĐM, gây mất ổn định mảng xơ vữa, bong vỡ MXV, tạo

huyết khối gây tắc lòng ĐMV đưa đến HCMVC. Trong thập niên qua, nhiều

nghiên cứu đã chứng minh vai trò trung tâm của cơ chế viêm trong cơ chế

sinh bệnh của xơ vữa động mạch và biến chứng của XVĐM. Nghiên cứu

FRICS II cho thấy tăng nồng độ IL-6 trong tuần hoàn là dấu ấn mạnh, độc lập

cho nguy cơ tăng tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định và

có giá trị trong áp dụng trực tiếp vào việc điều trị bệnh nhân, ví dụ can thiệp

sớm ĐMV [28]. XVĐM là một quá trình mạn tính, có hoạt động quan trọng

và chịu đựng sự tác động của yếu tố viêm. Viêm đóng vai trò quan trọng

không chỉ khởi phát quá trình XVĐM mà còn thúc đẩy sự phát triển và biến

chứng của mảng XVĐM. Tiến triển của bệnh không giống nhau giữa các cá

thể do những khác biệt riêng trong đáp ứng viêm. Những cá thể có đáp ứng

viêm lớn đối với sự kích thích tạo xơ vữa có thể có nguy cơ cao của biểu hiện

lâm sàng của XVĐM. Những dấu ấn viêm hệ thống, như CRP, kết hợp với

nguy cơ cao lâu dài của NMCT cấp, đột quỵ hoặc bệnh mạch máu ngoại vi

nặng. Các tế bào miễn dịch tác động cơ chế viêm thông qua các yếu tố trung

gian, các cytokin. Bệnh nhân HCMVC có viêm được phát hiện bằng cách đo

dấu ấn viêm hệ thống như CRP. Tỷ lệ CRP tăng hơn 3 mg/l ở máu ngoại vi có

70% bệnh nhân ĐTNKOĐ, gần 100% NMCT diễn tiến từ ĐTNKOĐ, trong

khi dưới 50% ở NMCT không có tiền căn ĐTNKOĐ và dưới 20% ở bệnh

nhân ĐTN ổn định [9]. Quan sát ngẫu nhiên trên ĐMV qua phẫu thuật bắc

cầu ở bệnh nhân ĐTNKOĐ và quan sát những tế bào viêm tập trung ở vị trí

của mảng xơ vữa và thần kinh quanh mạch máu tăng gợi ý rằng viêm đóng

góp vai trò vào HCMVC bằng cách kích thích hoặc đưa đến những đáp ứng

nội môi khu trú và co mạch. Các quan sát trên tử thi được khẳng định bởi

96

chuỗi các nghiên cứu lâm sàng, cho thấy sự hoạt hóa hệ thống của các tế bào

viêm. Các nghiên cứu cho thấy sự tăng các enzym viêm, có sự liên quan đến

tế bào bạch cầu trung tính, các phân tử kết dính trên bề mặt tế bào mono, tế

bào viêm trong HCMVC. Các nghiên cứu đã đánh giá sự thay đổi các yếu tố

khác nhau liên quan đến quá trình viêm trong ĐTNKOĐ. Berk B.C. và CS

tìm thấy CRP tăng ở bệnh nhân ĐTNKOĐ so với bệnh nhân ĐTN ổn định .

CRP là protein viêm pha cấp được tổng hợp bởi tế bào gan do sự tác động của

IL-6, được sản xuất chủ yếu bởi monocyte hoạt hóa, lượng CRP bắt đầu tăng

khoảng 6 giờ sau khi kích thích tế bào gan. Liuzzo G. và CS [9] tìm thấy sự

tăng CRP trong máu ở bệnh nhân NMCT nhập viện trong vòng 6 giờ và bệnh

nhân đau ngực không ổn định có lượng Troponin thấp, nghiên cứu này đã cho

thấy một cách mạnh mẽ sự hoạt hóa tế bào viêm có thể đóng vai trò đầu tiên

trong cơ chế sinh bệnh của HCMVC. Dữ liệu từ nghiên cứu khẳng định viêm

liên quan với HCMVC không chỉ là hiện tượng mà là một yếu tố sinh bệnh

nguyên phát. Thực tế, viêm không đóng góp vào sự hoại tử tế bào cơ tim, do

đó không có sự tuyến tính giữa mức độ XVĐM và giai đoạn cấp của bệnh

nhân ĐTN ổn định hoặc bệnh mạch máu ngoại vi [28], [84]. IL-6 tăng hoạt

tính tiểu cầu có thể hiệu quả đối với hiệu ứng tiền đông máu do hoạt hóa nội

mô qua trung gian TNF. Các cytokin chế tiết bởi tế bào viêm hoạt hóa có hiệu

ứng chuyển tính chất từ dạng kháng kết dính và kháng đông sang tính chất kết

dính và tiền đông. Viêm tham gia vào cơ chế bệnh sinh của HCMVC, Liuzzo

G. và CS cho thấy CRP tăng trong hầu hết bệnh nhân ĐTNKOĐ. Có sự tăng

tẩm nhuận tế bào viêm ở động mạch vành. Tăng nồng độ CRP phản ánh hoạt

tính viêm ở động mạch vành [4]. CRP, một protein pha viêm cấp, được sản

xuất bởi tế bào gan. CRP là dấu ấn sinh học viêm hệ thống có độ nhạy cao và

không đặc hiệu trong tổn thương mô và nhiễm trùng. CRP có mối tương quan

mạnh với biến cố tử vong [8].

97

TẠO MẢNG XƠ VỮA

Kích thích tạo mảng xơ vữa

( Rối loạn lipid máu, thuốc lá, tăng huyêt áp)

Kích thích mất ổn định MXV

Rối loạn chức năng nội mô

Viêm

Hình 4.11. Vai trò của viêm trong xơ vữa động mạch và

Nguồn gốc: Angiolillo D.J. (2004)[9]

hôi chứng mach vành cấp

Tổng quan các tài liệu [9], cho thấy sự tăng IL-6 và CRP ở những bệnh

nhân sau chụp động mạch vành hoặc theo sau một kích thích viêm nhẹ của

chụp động mạch vành ở bệnh nhân ĐTNKOĐ. Kết quả ghi nhận hơn 85%

bệnh nhân NMCT theo sau ĐTNKOĐ có tăng CRP đưa đến kết luận tăng

hoạt tính tế bào viêm có thể gây mất ổn định mạch vành. Bệnh nhân bị

HCMVC có tăng CRP có tiên lượng xấu [9], [35]. Tương tự Toss H. và CS

trong nghiên cứu FRICS tìm thấy tăng CRP (> 10 mg/l) kết hợp với 8% tử

vong và NMCT không tử vong ở ngày 150 trong ĐTNKOĐ và NMCT không

sóng Q. Theo Ferreios E.R. và CS, nghiên cứu trên bệnh nhân ĐTNKOĐ và

NMCT không sóng Q xác định tăng CRP (>15 mg/l) kết hợp với tăng nguy cơ

của biến cố mạch vành (ĐTN tái phát, tử vong, NMCT) ở ngày thứ 90. Trong

nghiên cứu khác, nghiên cứu CARE, Ridker P.M.và CS cho thấy CRP tăng ở

98

ngũ phân vị cao nhất kết hợp với sự tái phát các biến cố. Tăng CRP kéo dài

kết hợp với tiên lượng không tốt. CRP đã được coi là một dấu ấn nguy cơ và

là yếu tố nguy cơ của bệnh ĐMV, nhiều nghiên cứu cho thấy có sự tương

quan giữa nồng độ hsCRP và mức độ nặng của NMCT cấp.

Bắt đầu của MXV có sự rối loạn chức năng nội mô và lắng đọng LDL

oxy hóa ở thành động mạch, từ đó kích hoạt dòng thác các biến cố gồm hóa

hướng động tế bào, thực bào và phóng thích các cytokin [74], [75], [104].

Trong đáp ứng viêm, luôn có sự tham gia của các loại tế bào bạch cầu, khảo

sát MXV ở người, đã làm sáng tỏ con đường bạch cầu từ máu ngoại vi dính

vào tế bào nội mô ở vị trí thích hợp để tạo thành MXV ở lớp áo trong, và chịu

sự hoạt hóa để duy trì và khuếch đại sự viêm khu trú. Các tổng quan gần đây

đã nhấn mạnh vai trò của các cytokin tiền viêm như yếu tố thúc đẩy phân tử

kết dính bạch cầu vào nội mạc, giúp bắt giữ bạch cầu máu. Một chuỗi các

chemokin tương tác với các thụ thể trên nhiều lớp bạch cầu khác nhau gây di

chuyển bạch cầu vào lớp áo trong. Các phát hiện gần đây, cho thấy sự tích tụ

bạch cầu ở MXV gồm hỗn hợp tế bào mono, ĐTB không đồng nhất [30],

[35]. Tế bào mono có thể tăng sinh trong MXV. Thụ thể “scavenger”của

ĐTB, kết hợp với lipoprotein biến đổi có thể đóng góp vào quá trình này. Yếu

tố kích thích ĐTB góp phần vào sự biệt hóa từ tế bào mono sang ĐTB, đưa

đến bộc lộ thụ thể “scavenger”gây tích tụ các lipoprotein biến đổi trong tế bào

thực bào, thúc đẩy sự tạo thành tế bào bọt, dấu hiệu của tổn thương xơ cứng

động mạch. Các quần thể bạch cầu khác có chức năng quan trọng trong mảng

xơ vữa gồm các lớp bạch cầu khác nhau tế bào lympho T, tế bào lympho B, tế

bào mast và tế bào hình sao. Quần thể tế bào lympho B hoạt hóa trong đáp

ứng của miễn dịch tự nhiên có thể sản xuất yếu tố kích thích phân bào đối với

tế bào ĐTB, bạch cầu hạt ở lách của chuột tăng cholesterol máu và có thể hoạt

hóa tế bào hình sao, thúc đẩy tế bào Th1, sản xuất INF-γ, di chuyển đến MXV

và hoạt hóa ĐTB của MXV [35]. Sự huy động bạch cầu đến MXV ở vị trí bề

99

mặt lòng mạch kích thước lớn trên vùng tổn thương. Sự thiếu oxy ở MXV và

sự bộc lộ yếu tố tăng sinh mạch máu gây ra bởi tế bào viêm đưa đến tân tạo

mạch ở MXV. Các tế bào bạch cầu tác động vào cơ chế viêm thông qua các

yếu tố trung gian và các cytokin, trong đó IL- 6 có vai trò quan trọng, IL-6 là

một cytokin tiền viêm mạnh được nhắc đến nhiều trong cơ chế sinh bệnh của

HCMVC gần đây, IL-6 kích thích tế bào gan tăng sản xuất protein phản ứng

pha cấp trong đáp ứng viêm hệ thống, trong số các chất phản ứng pha cấp

được sản xuất từ gan do đáp ứng với IL-6, fibrinogen tham gia trực tiếp vào

sự tạo cục máu đông. Tế bào gan cũng tăng sản xuất PAI-1 khi bị tác động

bởi IL-6. Tiểu cầu tham gia chính vào sự tạo thành huyết khối động mạch và

cung cấp yếu tố trung gian gây khuyếch đại và duy trì đáp ứng viêm tại chỗ.

Khi mảng xơ vữa bị vỡ, bạch cầu trung tính cũng gây viêm tại chỗ và sinh ra

chất oxy hóa. Trong đáp ứng viêm, cả ở MXV và tuần hoàn ngoại vi có sự

kích thích tạo thành huyết khối bằng cách giảm tính chất kháng đông và giảm

khả năng ly giải fibrin.

Trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC, viêm điều hoà đặc tính dễ vỡ của

lớp áo sợi, cũng như sự tạo huyết khối của mảng xơ vữa. Các chất trung gian

chính hoạt hoá sự đông máu gây ra do viêm là các cytokin tiền viêm. Nhiều

nghiên cứu đã cho thấy tầm quan trọng của IL-6 trong khởi đầu sự hoạt hoá

đông máu và vai trò của TNF-α, IL-1 trong biến đổi của con đường đông

máu. Đặc điểm của viêm trong cơ chế sinh bệnh của HCMVC có sự kết hợp

với sự hoạt hóa hệ thống miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thích ứng [31].

Nghiên cứu PRIME cho thấy tăng IL-6 có giá trị tiên lượng NMCT và

tỷ lệ tử vong của bệnh ĐMV. IL-6 có liên quan với chỉ số khối cơ thể BMI và

hội chứng kháng insulin, IL-6 được tổng hợp và chế tiết bởi mô mỡ. Béo phì

đã được ghi nhận rõ là yếu tố nguy cơ của HCMVC và ĐTĐ type 2, béo phì

có thể gây tăng rối loạn viêm. Sự sản xuất IL-6 và các protein viêm khác có

100

thể là cơ chế chìa khoá đóng góp vào cơ chế sinh bệnh của HCMVC và béo

phì. Nghiên cứu trên động vật cho thấy cung cấp IL-6 cho chuột ăn chế độ ăn

giàu chất béo đưa đến tạo thành MXV[41].

Mặc dù các chứng cứ cho thấy rõ vai trò IL-6 trong tiến trình viêm tại

chỗ ở thành mạch và viêm hệ thống thông qua sự điều hoà CRP và bổ thể, các

dữ liệu lâm sàng về giá trị tiên lượng của IL-6 trong HCMVC còn giới hạn.

IL-6 là một chất trung gian chìa khoá của quá trình viêm, nguồn gốc tổng hợp

CRP và bổ thể, đóng góp vào trạng thái tiền đông máu thông qua sự điều hoà

tổng hợp fibrinogen. Giá trị lâm sàng của IL-6 trong tiên lượng HCMVC có

thể giảm do tính chất không bền của IL-6. Những yếu tố tiên lượng khác của

HCMVC như CRP và bổ thể C3 có thể xem như một đại diện cho sự tăng tiết

IL-6. CRP có tương quan với tiên lượng của NMCT, đột quỵ và bệnh tắc

mạch ngoại vi. Bệnh nhân có CRP cao lúc nhập viện có tiên lượng năm đầu

xấu, CRP cao lúc xuất viện cũng có khả năng tái phát bệnh cao. Aspirin và

Statin có khả năng giảm nồng độ CRP [24].

Như với CRP, các thành phần bổ thể hoạt hoá được quan sát thấy hiện

diện sớm ở vùng XVĐM, các thành phần bổ thể hoạt hoá và CRP thường

cùng hiện diện khu trú ở MXV trong vùng lân cận của các lipoprotein đã biến

đổi, điều này gợi ý đến vai trò hoạt hoá bổ thể trong cơ chế bệnh sinh của

HCMVC. Hoạt hoá con đường bổ thể sản xuất ra nhiều yếu tố bổ thể và các

phức hợp có thể thúc đẩy sự phát triển và tiến triển mảng xơ vữa. Hoffmeister

H.M. và CS [105] cho thấy tăng CRP và phức hợp bổ thể ở bệnh nhân

ĐTNKOĐ, hoạt hóa bổ thể gây tăng thụ thể Glycoprotein IIb/IIIa trên tiểu

cầu, đưa đến tăng kết dính Fibrinogen. Kích thích bộc lộ thụ thể Glycoprotein

IIb/IIIa trên tiểu cầu làm khởi động quá trình tạo huyết khối tại MXV vỡ, sự

mất ổn định tại vùng chuyển tiếp mảng xơ vữa có thể xảy ra dưới tác động

hóa hướng động bạch cầu từ sự hoạt hóa dòng thác bổ thể sau tổn thương ở tế

101

bào nội mô. Correale M. và CS [95] nghiên cứu thấy sự tăng protein pha cấp

trong đó có CRP trong HCMVC nhưng chưa thấy rõ vai trò C3, C4.

Nhiều nghiên cứu gần đây trên thế giới được thực hiện cho thấy vai trò

các dấu ấn sinh học khác nhau trong hội chứng mạch vành cấp[106], [107],

[108], [109]. Sự tăng các dấu ấn viêm IL-6, CRP, C3,C4 kết hợp với tăng

nguy cơ biến cố tim mạch. Vai trò IL-10 còn có những kết quả trái ngược

nhau. Các nghiên cứu quan tâm đến các yếu tố có vai trò cho chẩn đoán

mức độ tổn thương và tiên lượng diễn biến sau HCMVC đã khảo sát tương

quan giữa các yếu tố tiền viêm và chống viêm. Kilic T. và CS [100] cho thấy

các yếu tố hsCRP, IL-1β, IL-6 tăng cao và tỷ lệ IL-1β:IL-10 và IL-6:IL-10

tăng ở các bệnh nhân có HCMVC, từ đó tác giả nhận định nồng độ của các

cytokin tiền viêm và chống viêm có thể là các dấu ấn tốt để đánh giá tiên

lượng nguy cơ hội chứng mạnh vành cấp. Tiếp đó, Hudic L.D. và CS [59],

Biswas S.và CS [84] nghiên cứu tương quan giữa các yếu tố tiền viêm IL-6,

IL-1, TNF-α và yếu tố kháng viêm IL-10 trong NMCT cấp cũng cho những

nhận định tương tự. Ngoài ra, Hudic L.D. và CS còn nhận thấy IL-6 còn có

tương quan nghịch với HDL (r = -0,43; p = 0,008) ở bệnh nhân NMCT cấp.

Từ các nghiên cứu này cho thấy việc đánh giá đồng thời nhiều yếu tố viêm là

cần thiết và cho các ý nghĩa rộng hơn, không chỉ chẩn đoán tổn thương cơ tim

trong HCMVC mà còn có giá trị tiên lượng tiến triển của bệnh cũng như kết

quả điều trị [84], [110].

Trong một nghiên cứu tiến cứu [9] trên bệnh nhân NMCT không ST

chênh lên đã được điều trị can thiệp sớm có CRP >10 mg/L trong suốt thời

gian nằm viện kết hợp với tăng nguy cơ tử vong sau 20 tháng theo dõi. Tương

tự kết quả trong thử nghiệm FRISC (Fragmin during Instability in coronary

artery disease) cho thấy CRP là yếu tố tiên lượng tử vong độc lập sau trung

bình 30 tháng. Sự tăng liên tục CRP là điểm báo tăng nguy cơ tử vong mặc dù

đang điều trị HCMVC. Trong thử nghiệm PROVE IT- TIMI 22 (Pravastatin

102

Or Atorvastatin Evaluation and

infection Therapy-Thrombolysis In

Myocardial Infarction 22 ), bệnh nhân có nồng độ CRP <2 mg/L sau điều trị

với atorvastatin hoặc pravastatin giảm tỷ lệ tử vong và NMCT tái phát so với

bệnh nhân có nồng độ CRP >2 mg/L, tác động này độc lập với nồng độ

cholesterol. Kết quả này công nhận giá trị của điều trị statin tích cực sau

HCMVC và đề nghị thêm vào một mục tiêu điều trị là hạ thấp CRP ở bệnh

nhân sau NMCT, đây là điểm có lợi cho nhóm bệnh nhân nguy cơ cao [28].

Các nghiên cứu đã ghi nhận sự tăng nồng độ IL-6 cùng với CRP và các một

số các yếu tố khác như TNF, homocystein, bạch cầu [58], [91], [111], [112].

Viêm giữ vai trò chính trong XVĐM và đưa đến hậu quả là HCMVC do sự vỡ

hoặc loét MXV tạo thành huyết khối tại chổ gây hoại tử hoặc thiếu máu cơ

tim kết hợp với tình trạng viêm lan tỏa, dấu ấn viêm CRP, IL-6 có thể giúp

phân tầng nguy cơ, là yếu tố tiên lượng trong HCMVC [113], [114]. IL-6

được đề cập trong nhiều nghiên cứu, kết quả cho thấy IL-6 là yếu tố tiên

lượng độc lập trong trong HCMVC. Trong nghiên cứu FRICS-II (Fragmin

and/or early revascularization during instability coronary artery disease) cho

thấy tăng IL-6 kết hợp với tăng tỷ lệ tử vong sau 6 tháng và 12 tháng và yếu

tố tiên lượng này độc lập với Troponin T. Tăng nồng độ IL-6 giúp xác định

nhóm bệnh nhân giảm được tỷ lệ tử vong khi điều trị tích cực. Sự tăng IL-6

không liên quan với kích thước vùng tổn thương. Nghiên cứu khác cho thấy

nồng độ IL-6 tăng đáng kể trong ĐTNKOĐ so với ĐTN ổn định và nhóm

chứng (không bệnh ĐMV)[115]. IL-6 là dấu ấn sinh học tiên lượng độc lập

cho HCMVC. IL-6 tăng ở nhóm có MXV không ổn định và giảm sau can

thiệp mạch vành qua da, nhóm bệnh nhân sau can thiệp mạch vành qua da có

thể đại diện cho nhóm bệnh nhân có MXV đã nội mạc hóa và ổn định. IL-6

tăng trong máu không chỉ liên quan đến sự không ổn định của MXV mà còn

liên quan đến sự tổn thương của mảng XVĐM. Theo dõi bệnh nhân có tăng

IL-6 sau 1 giờ và 6 giờ sau can thiệp mạch vành qua da có tình trạng tái hẹp

103

sau 6 tháng trên kết quả chụp ĐMV. Sự hiện diện IL-6 đưa đến đáp ứng viêm

ở ĐMV tổn thương và đóng vai trò quan trong trong tái hẹp muộn sau can

thiệp ĐMV qua da [17], [115]. Kết quả từ nghiên cứu trên 458 bệnh nhân

NMCT cho thấy IL-6 có giá trị tiên lượng tử vong dài hạn và sớm hơn hsCRP

[116]. Nhiều yếu tố tác động vào bạch cầu, làm bạch cầu tăng tiết cytokin

IL-6, gây đáp ứng viêm tại MXV[117]. IL-6 tham gia vào tình trạng viêm tại

mạch máu, thúc đẩy sự tiến triển của BMV, tham gia vào đáp ứng viêm trong

cơ chế bệnh sinh của HCMVC, IL-6 tác động vào nhiều yếu tố đưa đến

HCMVC, cơ chế này có thể giải thích sự tăng nồng độ IL-6 trong huyết thanh

ở bệnh nhân có HCMVC. IL-6 là yếu tố tiên lượng trong HCMVC và tử vong

tim mạch. Tuy nhiên, các nghiên cứu sự thay đổi nồng độ IL-6 trong HCMVC

còn ít, do đó còn giới hạn trong việc đưa IL-6 là một dấu ấn sinh học thường

quy trong HCMVC. Có mối liên quan giữa IL-6 với sự hình thành và mất ổn

định của MXV. Các thuốc kháng viêm Aspirin và Statin giảm CRP và IL-6,

ức chế phản ứng viêm. Sự hiểu biết này cho thấy vai trò của các thuốc kháng

viêm như Aspirin và Statin trong ngăn ngừa diễn tiến đến HCMVC và hiệu

quả điều trị của Statin và Aspirin trong thiếu máu cơ tim và HCMVC [10],

[40], [57].

104

INTERLEUKIN-6

GAN

VSMC

TẾ BÀO NỘI MÔ

ĐẠI THỰC BÀO

TIỂU CẦU

HCMVC

Hình 4.12: Sự tham gia của IL-6 trong cơ chế bệnh sinh của

Nguồn gốc: Ikeda U. (2001)[115]

hội chứng mạch vành cấp

Nghiên cứu cho thấy có sự tăng cao nồng độ trung bình bổ thể C3, C4 và

dấu ấn viêm IL-6, hsCRP đã chứng minh cơ sở bệnh lý về cơ chế viêm trong

HCMVC. Cơ chế nền tảng trong HCMVC là rối loạn nội mô và viêm tham

gia vào cơ chế sinh lý bệnh, các nghiên cứu đã cho thấy vai trò các yếu tố gây

viêm trong HCMVC, có thể ứng dụng các dấu ấn viêm trong tiên lượng nguy

cơ ở bệnh nhân HCMVC. Từ cơ sở sinh lý bệnh trên, ứng dụng vào điều trị,

với tác dụng giảm viêm, Statin giúp giảm nguy cơ tử vong tim mạch, đáp ứng

này có khác nhau ở các bệnh nhân mang kiểu hình gen IL-6 khác nhau.

HCMVC là bệnh lý có sự tham gia nhiều của nhiều yếu tố, các gen khác như

gen mã hóa IL-10 có thể tham gia cân bằng tình trạng viêm [10], [24]. Các

dấu ấn sinh học được sử dụng để xác định các phân nhóm bệnh nhân bị

HCMVC có nguy cơ cao các biến cố tim mạch. Trong các dấu ấn sinh học,

105

dấu ấn sinh học viêm được tập trung nhiều. Quá trình vỡ, loét MXV có sự

tham gia của cơ chế viêm gồm rối loạn chức năng nội mô, xâm nhập bạch

cầu, thoái hóa chất nền ngoại bào và hoạt hóa tiểu cầu. Các dấu ấn sinh học

viêm giúp định lượng mức độ viêm đặc hiệu trên tim mạch. Do đó, các dấu ấn

sinh học viêm chỉ ra các dạng riêng biệt của sinh lý bệnh HCMVC, có thể

cung cấp thông tin cho lâm sàng, có vai trò khác bên cạnh các dấu ấn sinh học

hoại tử cơ tim và tăng sức căng huyết động học [90], [118], [119].

4.2.2.Các yếu tố khác

Hai thông số hsTroponin và NT-Pro BNP tăng rõ trong nhóm bệnh

nhân so với nhóm chứng. Troponin, là một thành phần của sợi cơ tim. Phức

hợp Troponin bao gồm 3 loại protein: Troponin I (cTn I), troponin T (cTnT)

và troponin C (TnC). Troponin I và T của tim (cTnI và T) có chuỗi acid amin

duy nhất đặc hiệu cho tim, không hiện diện ở các dạng đồng phân của cơ

xương, Trop C không đặc hiệu cho cơ tim. Thời gian bán huỷ của Troponin

tim 2-4 giờ, tăng trong huyết thanh từ 2-8 giờ sau khởi phát đau ngực tuỳ theo

kích thước và vùng cơ tim tổn thương, cũng như sự tưới máu mạch vành.

cTnT phát hiện trong huyết thanh, thuộc protein sợi của cơ tim và được phóng

thích từ cơ tim bị tổn thương, trong cơ xương không hiện diện cTnT, chuỗi

peptid của cTnT đặc hiệu cho tim. Trọng lượng phân tử của cTnT khoảng 37

kDa. Troponin được xem là dấu ấn sinh học quan trọng trong chẩn đoán và

tiên lượng HCMVC, thế hệ Troponin siêu nhạy được cập nhật trong chẩn

đoán HCMVC [77], [78], [120], [121]. Troponin đại diện cho dấu ấn nhạy với

tổn thương thiếu máu cơ tim, phát hiện sớm sau tổn thương cơ tim nhỏ.

Troponin thể hiện rất giá trị trong phân tầng nguy cơ ngắn và trung hạn với

ĐTNKOĐ và NMCT. Trong nghiên cứu TIMI 11A, kết quả cho thấy CRP và

Troponin tăng ở ĐTN không ổn định và NMCT , đặc biệt CRP thấp và

Troponin T âm tính có nguy cơ tử vong giảm, chỉ 1% tử vong ở ngày thứ 14

so với 9% trường hợp có CRP cao và Troponin T tăng sớm. CRP có ích cho

106

phân tầng nguy cơ ở bệnh nhân Troponin T âm tính, 15% trong số này, với sự

tăng CRP bị NMCT sau 03 tháng . Những quan sát này được xác định trong

nhiều nghiên cứu và đặc biệt trong nghiên cứu FRISC. NT-ProBNP là yếu tố

được nhấn mạnh trong vai trò tiên lượng ở HCMVC. NT-ProBNP, một

natriuretic peptides, là một hormone nội sinh tim, NT-ProBNP được tổng hợp

từ cơ tâm thất và phóng thích trong đáp ứng có sức căng thành tâm thất. Hoạt

tính sinh học chính của NT-ProBNP gồm dãn mạch và tăng thải sodium, nước

ở thận, NT-ProBNP tăng ở bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái và đã được

khẳng định trong nhiều nghiên cứu về vai trò tiên lượng tử vong trong

HCMVC, tăng NT-ProBNP kết hợp với tăng tỷ lệ tử vong [71], [122], [123],

[124]. Kết quả nghiên cứu cho thấy trên bệnh nhân HCMVC, bên cạnh

Troponin, có sự tăng rõ NT-ProBNP, có vai trò trong tiên lượng HCMVC.

4.3.KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ

CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU TRONG HỘI

CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ KHÁC

Xét về nhóm tuổi, nồng độ C3, IL-6 và NT-ProBNP khác nhau ở hai

nhóm cả ở trước và sau điều trị, trong đó NT-ProBNP khác biệt rất có ý

nghĩa. Bệnh nhân <= 60 tuổi có nồng độ NT-ProBNP tăng thấp hơn nhóm

bệnh nhân hơn 60 tuổi. Kết quả cho thấy sự đáp ứng của cơ thể ở người trẻ

có thể được kiểm soát tốt hơn, khi kích thích viêm xảy ra, hệ thống kiểm soát

phản ứng giúp giảm sự tiết các yếu tố gây viêm, giảm quá trình viêm . Nghiên

cứu cho thấy sự khác biệt rõ theo tuổi của NT-ProBNP, phù hợp với đặc điểm

sinh học của dấu ấn này.

Về giới tính, nồng độ trung bình hsTroponin T khác nhau có ý nghĩa

thống kê giữa nam và nữ. Nồng độ Troponin thể hiện mức độ tổn thương cơ

tim, với kết quả trên cho thấy vùng cơ tim tổn thương ở nữ có thể thấp hơn

nam, đây là một trong các đặc điểm của Troponin khác biệt theo giới tính,

107

giúp lưu ý điểm cắt nồng độ Troponin có thể có sự khác biệt trong HCMVC

theo giới tính.

Đa số trường hợp bệnh nhân có tăng huyết áp, nồng độ các yếu tố viêm

giữa hai nhóm bệnh nhân không có sự khác biệt, trong đó nhóm không tăng

huyết áp có xu hướng cao hơn. hsTroponin thấp hơn ở nhóm tăng huyết áp và

có đái tháo đường type 2, đây là ghi nhận ban đầu rất cần được khảo sát, tìm

hiểu cơ chế, từ đó cần lưu ý khi đánh giá nồng độ Troponin ở bệnh nhân

HCMVC có hai bệnh lý trên kèm theo.

Khảo sát theo tình trạng rối loạn lipid máu, chưa thấy có sự khác biệt

các yếu tố viêm, điều này có thể do nồng độ các yếu tố viêm tăng cao trong

máu khi có hiện tượng viêm cấp, các mảng xơ vữa có hiện tương viêm mạn

tính tại chổ, tuy nhiên nồng độ các cytokine không tăng cao, kết quả cho thấy

vai trò của các yếu tố viêm thể hiện rõ trong trường hợp viêm cấp, đây là

điểm thuận lợi khi đánh giá diễn biến cấp tính trên nền bệnh mạn tính.

Khảo sát các yếu tố theo tiền sử hút thuốc lá , cho thấy có nồng độ C4

cao hơn trên nhóm bệnh nhân không hút thuốc lá, cần tìm hiểu sâu hơn để

giải thích về cơ chế sinh bệnh, hiện tại chỉ ghi nhận được đặc điểm trên nhưng

chưa giải thích đươc cơ chế. Trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường, nồng độ

các yếu tố viêm không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với nhóm bệnh

nhân không đái tháo đường, kết quả trên cho thấy dù bệnh cảnh đái tháo

đường và XVĐM có cùng cơ chế sinh lý bệnh về đáp ứng viêm mạn tính,

Carter A. đã ghi nhận bệnh nhân đái tháo đường type 2 có nguy cơ bị

HCMVC nhiều gấp hai đến ba lần bệnh nhân không bị đái tháo đường và có

cùng cơ chế sinh lý bệnh về diễn tiến viêm mạn tính trên hai nhóm bệnh

này[41]. Với cùng cơ chế rối loạn viêm mạn tính diễn tiến trong nhiều năm

trên bệnh cảnh đái tháo đường và xơ vữa mạch, MXV có thể tạo thành từ thời

niên thiếu và tiến triển âm thầm qua nhiều thập niên, đến lúc vỏ áo sợi mảng

xơ vữa bị yếu, gây nứt vỡ MXV tạo huyết khối tắc mạch với tình trạng viêm

108

cấp tính và tăng cao nồng độ các yếu tố viêm, có thể sự tăng quá cao các yếu

tố viêm trên tất cả bệnh nhân HCMVC dù có bệnh cảnh đái tháo đường hay

không đã cho kết quả không thấy sự khác biệt về nồng độ các yếu tố viêm

trên hai nhóm bệnh nhân, kết quả bước đầu ghi nhận đái tháo đường làm tăng

nguy cơ đưa đến HCMVC vì có cùng các yếu tố gây viêm mạn tính, cộng

hưởng trên tình trạng viêm ở bệnh XVĐM, khi xảy ra HCMVC đáp ứng

viêm cấp tính với biểu hiện tăng cao nồng độ các dấu ấn sinh học viêm ở tất

cả bệnh nhân đái tháo đường và không đái tháo đường.

Trong khảo sát các yếu tố viêm trên bệnh nhân hẹp một hoặc nhiều

nhánh ĐMV, kết quả không thấy có sự khác biệt, có thể hiện tượng tắc hẹp và

đáp ứng viêm có thể không tương đồng với nhau. HCMVC có thể xảy ra mà

không có hẹp lòng ĐMV, ban đầu, được cho rằng sự tiến triển của hẹp lòng

ĐMV do sự phát triển của tế bào cơ trơn trong MXV là nguyên nhân chính

của NMCT, các nghiên cứu về mạch máu đã xác định tổn thương thủ phạm có

thể không gây hẹp đáng kể, trong các trường hợp này, sự hoạt hóa ở MXV

hơn là sự hẹp gây ra thiếu máu và nhồi máu. Co thắt ĐMV có thể góp phần

làm nặng hơn , hầu hết các trường hợp NMCT do sự tạo thành huyết khối tắc

nghẽn trên bề mặt [31], [46].

Khảo sát nồng độ các yếu tố nghiên cứu giữa các nhóm bệnh trong

HCMVC (NMCT ST chênh lên, NMCT không ST chênh lên, ĐTNKOĐ), có

sự khác biệt trên một số yếu tố, không thấy rõ được sự khác biệt một cách hệ

thống trên các yếu tố viêm. Nồng độ các yếu tố: hs Troponin, NT-ProBNP có

sự khác biệt rõ, có ý nghĩa thống kê, giữa nhóm NMCT ST chênh lên và

ĐTNKOĐ. Nồng độ NT-ProBNP trong nhóm bệnh nhân ĐTNKOĐ cao hơn

có ý nghĩa thống kê với nhóm bệnh nhân NMCT, bước đầu ghi nhận kết quả

trên trong nghiên cứu, chưa giải thích được cơ chế, cần tìm hiểu sâu hơn để

giải thích đươc kết quả trên. Kết quả có thể gợi ý đánh giá về hiện tương viêm

theo cơ chế sinh bệnh của HCMVC không theo tình trạng tắc nghẽn cơ học

109

theo phân loại lâm sàng của HCMVC. Khi ĐMV bị tắc nghẽn một phần, có

biểu hiện trên lâm sàng NMCT không ST chênh lên và ĐTNKOĐ, khi ĐMV

tắc nghẽn hoàn toàn có biểu hiện NMCT ST chênh lên [1].

Theo phân loại về cơ chế bệnh sinh, mô hình thực nghiệm của sinh xơ

vữa động mạch đã cung cấp thông tin về cơ chế phân tử của sự phát triển

MXV vữa, sự tiến triển của xơ vữa ĐMV có thể diễn tiến im lặng trên lâm

sàng trong nhiều năm, nhiều thập kỷ và thậm chí cả đời (tỷ lệ lưu hành cao

của xơ vữa động mạch được phát hiện từ những cá thể tử vong không do bệnh

tim mạch). Ngược lại, một số bệnh nhân ở một thời điểm nào đó biểu hiện

HCMVC theo sau đó là một giai đoạn ổn định, có thể ngắn hoặc kéo dài trong

nhiều năm hoặc nhiều thập kỷ. Từ các quan sát lâm sàng này, cho rằng cơ chế

chính cho sự phát triển MXV và sự mất ổn định MXV khác nhau, nguyên

nhân và cơ chế của mất ổn định MXV đa dạng. Sự hoạt hóa tế bào viêm đóng

vai trò chìa khóa trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC đã được công nhận

nhanh chóng trong các hội nghị khoa học. Hoạt hoá tế bào viêm ở chỗ hẹp

thủ phạm là nguyên nhân của mất ổn định mảng xơ vữa ĐMV ở hầu hết bệnh

nhân. Tuy nhiên cũng ghi nhận rằng khoảng 40% bệnh nhân HCMVC có

nồng độ CRP thấp hoặc rất thấp. Một số bệnh nhân HCMVC có kết quả chụp

ĐMV không thấy hẹp đáng kể, điều này cho thấy sự thay đổi chức năng của

động mạch thượng tâm mạc và, hoặc vi tuần hoàn ĐMV đóng vai trò sinh

bệnh quan trọng [46].

Từ nghiên cứu tử thiết và khảo sát lâm sàng cho rằng rất ít khả năng

xác định nguyên nhân chung của các dạng ĐMV. Để hiểu tốt hơn về nguyên

nhân của mất ổn định mảng xơ vữa ĐMV, mong muốn xây dựng cơ chế sinh

bệnh của HCMVC dựa trên các mô tả lâm sàng đơn giản:

1. Bệnh nhân có XVĐM tắc nghẽn và viêm hệ thống.

2. Bệnh nhân có XVĐM tắc nghẽn không có viêm hệ thống.

3. Bệnh nhân không có XVĐM tắc nghẽn.

110

Như vậy, với kết quả nghiên cứu và dựa trên cơ chế sinh bệnh về đáp

ứng viêm tại MXV, cho thấy mức độ viêm và mức độ tắc nghẽn có thể độc

lập với nhau.

4.4. MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG

ĐẶC HIỆU

Xét về mối tương quan quan đơn biến, có mối tương quan giữa C3 với

C4, hsCRP với C4, IL6, hs-Troponin, và NT-ProBNP. Nghiên cứu cho thấy

IL-6 chỉ tương quan với CRP, phù hợp về nguồn gốc và vai trò của IL-6, kích

thích tế bào gan sản xuất CRP trong pha viêm cấp. Xét mối tương quan đa

biến, thấy đươc mối tương quan từng cặp giữa C3 với C4 và IL-6 với hsCRP,

độc lập với các yếu tố khác. Không thấy mối tương quan giữa các yếu tố miễn

dịch viêm IL-6, C3, C4 và hsCRP với hsTroponin T và NT-ProBNP, kết quả

có thể cho thấy mức độ đáp ứng viêm và mức độ tổn thương tế bào cơ tim có

thể độc lập với nhau.

Như vậy các kết quả nghiên cứu trong công trình này đã chỉ rõ sự tăng

lên có ý nghĩa thống kê của C3, C4, IL-6 và hsCRP trong HCMVC và bước

đầu có một số mối tương quan rõ rệt giữa các yếu tố này. Từ các kết quả trên

cho thấy có mối tương quan rõ giữa các các yếu tố miễn dịch viêm C3, C4,

IL-6 và hsCRP với HCMVC. Kết quả này phù hợp với các tài liệu nghiên cứu

trước đây [84], [111], [125], sự tăng IL-6 phù hợp với nghiên cứu của tác giả

Vũ Tiến Thăng [13]. IL-6 là một cytokin tiền viêm được đề cập đến nhiều

trong những nghiên cứu gần đây. Nồng độ của IL-6 tăng lên trong nhiều hội

chứng bệnh lý có liên quan đến viêm, ví dụ như hội chứng nhiễm trùng. Tuy

không phải là một dấu ấn đặc hiệu trong HCMVC nhưng sự tăng lên của IL-6

đã cung cấp thêm bằng chứng để thể hiện sự liên quan chặt chẽ giữa phản ứng

viêm với HCMVC. Với những nghiên cứu sâu hơn, một số tác giả đã đưa ra

giả thuyết là việc xuất hiện những yếu tố viêm trong HCMVCcó thể đóng vai

111

trò làm bong các MXV và dẫn đến làm tắc ĐMV. Tuy vậy, muốn kết luận

được những điều này, cần có những nghiên cứu chi tiết hơn bởi vì quá trình

thiếu máu và họai tử cơ tim, hậu quả của việc tắc ĐMV cũng có thể gây ra hội

chứng viêm. Mặt khác, một số tác giả cho rằng sự thay đổi của dấu ấn miễn

dịch viêm có thể giúp cho việc đánh giá diễn tiến của bệnh và tiên lượng

bệnh, do đó việc xác định các yếu tố viêm có một ý nghĩa nhất định trong việc

nghiên cứu và điều trị HCMVC[22]. Có sự tương quan rõ rệt giữa sự tăng lên

của C4, IL-6 với sự tăng lên của CRP trong khi không thấy mối tương quan rõ

rệt giữa sự tăng lên của C3 và CRP.

Khi xét mối tương quan đa biến, chỉ thấy sự tương quan giữa C3 với C4

và IL-6 với hsCRP, phù hợp theo nguồn gốc và phân nhóm chức năng các yếu

tố sinh học. C3 và C4 tham gia vào dòng thác hoạt hóa hệ thống bổ thể theo

phản ứng chuỗi, các yếu tố bổ thể hoạt hóa có tác dụng hóa hướng động bạch

cầu và kích thích các tế bào miễn dịch sản xuất các yếu tố gây viêm. Cùng

tham gia vào hệ thống bổ thể trong cơ chế đáp ứng viêm luôn có sự tham gia

của các cytokin, trong đó IL-6 là cytokin được đề cập đến nhiều trong đáp

ứng viêm của HCMVC, IL-6 kích thích hoạt tính trên nhiều loại tế bào, kích

thích tế bào gan sản xuất các protein viêm trong đó có CRP. Kết quả nghiên

cứu cho thấy có mối tương quan giữa IL-6 và CRP. Kết quả phù hợp với

nghiên cứu của Heinisch R.H.và CS [126], ghi nhận nồng độ CRP và IL-6

tăng cao ở nhóm bệnh nhân HCMVC so với nhóm chứng và có mối liên quan

rõ giữa CRP và IL-6. Iltumur K. và CS [101] cho thấy mối tương quan thuận

giữa bổ thể C3, C4 và CRP trong HCMVC. Heeschen C.và CS nghiên cứu

cho thấy IL-10 tương quan nghịch với CRP trên HCMVC[87]. XVĐM được

xem là bệnh mạn tính. Các nghiên cứu đã chú ý nhiều đến độ nhạy các dấu ấn

sinh học liên quan đến vỡ mảng xơ vữa. Các dấu ấn sinh học không chỉ dùng

để các định chẩn đoán còn giúp xác định bệnh nhân nguy cơ cao[102], [127],

[128]. Oudi M.E. và CS[111] nghiên cứu thấy có mối liên quan giữa IL-6 và

112

hsCRP, cả hai dấu ấn đều tăng trong HCMVC, IL-6 là yếu tố điều hòa CRP

và có vai trò chìa khóa trong khởi đầu đáp ứng viêm. CRP huy động

monocyte, hoạt hóa bổ thể và gây giảm chức năng nội mô. IL-6 và hsCRP

tăng kết hợp mạnh với hệ thống viêm, được xem là dấu ấn sinh học viêm của

bệnh tim mạch[129].

4.5. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC

HIỆU SAU ĐIỀU TRỊ

Phân tích thống kê trong quần thể các trường hợp theo dõi được ở cả

hai thời điểm trước điều trị và sau điều trị (n = 37), nồng độ C3, C4 có dạng

phân phối bình thường. Đánh giá sự thay đổi nồng độ trung bình của yếu tố

miễn dịch viêm bổ thể C3, C4 trước và sau điều trị cho thấy nồng độ trung

bình của bổ thể C3, C4 trước và sau điều trị sự khác biệt không có ý nghĩa

thống kê với p = 0,74 đối với bổ thể C3 và p = 0,38 đối với bổ thể C4 dù nồng

độ có xu hướng giảm. Nồng độ IL-6 và hsCRP có phân phối không theo qui

tắc chuẩn, sau điều trị, nồng độ của IL-6 và hsCRP giảm đi rõ rệt, có ý nghĩa

thống kê trong khi nồng độ của bổ thể C3, C4 có xu hướng giảm nhưng không

có ý nghĩa thống kê. Kết quả giảm IL-6 và hsCRP sau điều trị phù hợp với

các nghiên cứu trước đây[5], [98], kết quả lần nữa chứng minh đáp ứng viêm

đã được cân bằng sau điều trị và cho thấy vai trò IL-6, CRP trong theo dõi

đáp ứng ứng cũng như hiệu quả điều trị. Việc giảm IL-6, hsCRP rõ rệt có ý

nghĩa thống kê, trong khi sự giảm C3, C4 không có ý nghĩa thống kê đã cho

thấy tính chất đặc hiệu hơn của IL-6 và hsCRP có thể có ý nghĩa hơn trong

theo dõi diễn tiến điều trị của HCMVC, điều này cần phải được nghiên cứu

tiếp tục để có những bằng chứng chính xác hơn. Như vậy việc theo dõi IL-6

và hsCRP có thể có được giá trị tiên lượng kết quả điều trị.

Về tác động và nguồn gốc của các yếu tố viêm, IL-6 kích thích tế bào

gan sản xuất protein pha cấp, do đó IL-6 kích thích gan sản xuất CRP trong

giai đoạn viêm cấp. IL-6 là yếu tố tăng sớm, đầu tiên ở tất cả bệnh nhân [130].

113

Các nghiên cứu trước đã cho thấy nồng độ IL-6 tăng ở các ngày đầu tiên sau

đó giảm nhanh, trong khi nồng độ CRP tăng chậm hơn và duy trì ở nồng độ

cao kéo dài. Nồng độ bổ thể C3, C4 tăng rõ trong giai đoạn cấp và có giảm

sau khi điều trị ổn định, tuy nhiên sự khác biệt trước và sau điều trị không có

ý nghĩa thống kê. Sự tăng nồng độ hsCRP, IL-6, C3, C4 phù hợp với các

nghiên cứu trước đây [5],[130]. Sau 6 tháng điều trị, nồng độ tất cả các yếu tố

viêm đều giảm ở tất cả các nhóm bệnh nhân HCMVC. Mức độ viêm rất có thể

bị ức chế nhờ quá trình điều trị, do hầu hết bệnh nhân được điều trị kháng

viêm với hiệu quả đã được chứng minh, bệnh nhân được điều trị đồng thời với

cả Statin và Aspirin.

Các nghiên cứu đã cho thấy có sự thay đổi nồng độ các dấu ấn viêm và

miễn dịch không đặc hiệu ở bệnh nhân có HCMVC, cụ thể là IL-6, C3, C4,

hsCRP tăng cao hơn trong nhóm bệnh nhân có HCMVC. Tuy nhiên chưa có

nhiều nghiên cứu ở Việt Nam đánh giá sự thay đổi nồng độ của các yếu tố này

sau điều trị và mối liên quan của chúng với các kết quả điều trị HCMVC bằng

nội khoa hoặc tái thông động mạch vành. Xét về sự thay đổi của các yếu tố

này và giá trị của chúng trong việc điều trị và tiên lượng HCMVC, kết quả

cho thấy sau thời gian điều trị ổn định, nồng độ IL-6 và CRP giảm rõ rệt, chưa

thấy sự thay đổi nồng độ của bổ thể C3, C4 sau điều trị. Nghiên cứu đã cho

thấy vai trò của IL-6 và khẳng định thêm vai trò của CRP là dấu ấn sinh học

đánh giá tình trạng viêm trong HCMVC, ứng dụng được trong tiên lượng và

theo dõi tiến triển kết quả điều trị ở bệnh nhân HCMVC.

Chew D.P. và CS cho thấy nghiên cứu CRP tiên lượng nguy cơ tử vong

hoặc NMCT trong 30 ngày ở bệnh nhân có can thiệp ĐMV [28]. Đánh giá

dấu ấn viêm được xem như yếu tố tiên lượng nguy cơ bệnh động mạch vành

đươc ủng hộ. Nhiều nghiên cứu đã khẳng định có hay không các dấu ấn sinh

học thể hiện các đích điều trị mới có giá trị giúp giảm tiến triển mảng xơ vữa.

114

Định lượng nồng độ các cytokin trong huyết tương cho thấy có sự thay đổi

nồng độ cytokin trong huyết tương. IL-6 được biết ảnh hưởng đến chuyển hóa

lipid[84]. Nồng độ IL-6 trong tuần hoàn có thể là kết quả của nhiều loại kích

thích khác nhau, bao gồm các yếu tố nguy cơ lâm sàng đưa đến phóng thích

IL-6 từ nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm tế bào cơ trơn, ĐTB, tế bào bọt

được tìm thấy ở MXV [18], [47], [54]. Kết quả nghiên cứu cho thấy tăng cao

nồng độ trung bình hsCRP, IL-6 trong nhóm bệnh nhân so với nhóm chứng,

sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê p<0,001. Do đó, dữ liệu khẳng định viêm

đóng vai trò chính trong xơ vữa động mạch, phù hợp với các nghiên cứu trước

đây [28], [47], [84]. Các nghiên cứu đã khảo sát sự thay đổi của các yếu tố

viêm trong HCMVC, CRP tăng cao, đạt đỉnh lúc 48 giờ, khi nồng độ CRP

trên 3mg/dl tiên lượng bệnh nhân có nhiều biến cố hơn [131]. Trong NMCT

có sự tăng các cytokin tiền viêm, đặc biệt IL-6 và CRP. CRP hoạt hóa dòng

thác bổ thể, tăng đáng kể ở ngày thứ 2 đến thứ 4, nồng độ trung vị của CRP

là 79mg/l trên bệnh nhân NMCT ST chênh lên với nồng độ tăng từ 20- 250

mg/l, khi tăng CRP trên 10 mg/l có tiên lượng tăng tỷ lệ tử vong dài hạn, khi

CRP trên 22 mg/l tiên lượng xấu đối với bệnh nhân NMCT nếu không điều trị

can thiệp sớm (Kubkova L. và CS [45]). Chưa thấy mối liên quan giữa tăng

CRP lúc xuất viện và sự tái hẹp trong stent, có thể do mức độ viêm hệ thống

đã đáp ứng với các thuốc Aspirin, Statin [132]. IL-6 là một cytokin quan

trọng, có nhiều tác động quan trọng trong sinh lý bệnh mạch máu, các nghiên

cứu đã ghi nhận kết quả sự tăng rõ IL-6 trong HCMVC và có vai trò tiên

lượng các biến cố tim mạch trên bệnh nhân HCMVC [133], [134], [135]. Liu

C.L. và CS[48] nghiên cứu cho thấy IL-6 trên bệnh nhân HCMVC cao hơn

nhóm chứng với nồng độ trung bình 39 pg/ml, không có sự khác biệt nồng độ

IL-6 giữa các nhóm bệnh hẹp một hoặc nhiều nhánh ĐMV [48]. Tổng quan

các nghiên cứu, cho thấy vai trò của dấu ấn viêm trong phân tầng nguy cơ

HCMVC, IL-6 được thấy có vai trò quyết định trong ứng dụng điều trị của

115

HCMVC, tuy nhiên cần nhiều nghiên cứu hơn để khẳng định [136], [137],

[138].

Nồng độ hsTroponin và NT-ProBNP có phân phối không theo qui tắc

chuẩn. Kết quả cho thấy sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê p<0,001.

Troponin siêu nhạy và NT-ProBNP là dấu ấn sinh học sử dụng trong tiên

lượng HCMVC [71], [122], [123], [139]. Nghiên cứu, đã cho thấy sau điều trị

ổn định, các dấu ấn trên giảm rõ rệt. Kết quả nghiên cứu cho thấy bên cạnh

các dấu ấn viêm được sử dụng như yếu tố tiên lượng, một lần nữa nghiên cứu

khẳng định các dấu ấn sinh học của sự hoại tử cơ tim và đánh giá chức năng

tim có thể dùng để tiên lượng và đánh giá kết quả điều trị ở bệnh nhân

HCMVC. Troponin, bên cạnh vai trò là dấu ấn sinh học của hoại tử cơ tim,

còn đóng vai trò là yếu tố nguy cơ, tiên lượng tử vong đối với bệnh nhân nhập

khoa hồi sức không bị HCMVC, Troponin tăng kết hợp với tăng IL-6 và rối

loạn chức năng thất trái [16]. Thế hệ Troponin siêu nhạy được đề cập trong

tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT [76], [78], [120].

Sự thay đổi các yếu tố viêm xét riêng trong từng phương pháp điều trị

có sự thay đổi khác nhau:

4.5.1.Nội khoa đơn thuần

Đối với phương pháp điều trị nội khoa đơn thuần, chỉ có nồng độ trung

bình hsCRP trước và sau điều trị khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,043.

Các yếu tố khác không có sự khác biệt về mặt thống kê. Bằng phương pháp

điều trị nội khoa đơn thuần cho thấy, các dấu ấn viêm và Troponin, NT-

ProBNP biến đổi không có ý nghĩa thống kê. Kết quả trên có thể cho thấy,

điều trị nội khoa có giảm tình trạng viêm, giảm huyết khối, cải thiện tình

trạng tưới máu cơ tim, tuy nhiên không làm phục hồi sự lưu thông tốt dòng

máu trong lòng mạch vành, không giảm nhanh kích thích viêm hệ thống nền

tảng. Sự giảm nồng độ các dấu ấn viêm trong điều trị nội khoa có thể dưới

tác dụng của các thuốc kháng viêm như Statin, Aspirin. Giảm đáp ứng viêm

116

sớm giúp cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân, kết quả nghiên cứu đã góp phần

cho thấy có sự cải thiện có ý nghĩa về lâm sàng và sinh học trong đáp ứng

điều trị nội khoa tích cực với các nhóm thuốc trên và cho thấy vai trò quan

trọng của Statin, Aspirin trong điều trị HCMVC dù bệnh nhân có được điều

trị tái thông mạch vành hay không.

4.5.2.Can thiệp động mạch vành kết hợp nội khoa

Ngoài C3, C4, yếu tố tiền viêm IL-6, protein viêm hsCRP cùng với

Troponin, NT-ProBNP giảm rõ rệt, sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê ở các

thông số với p<0,001. Kết quả có thể cho thấy bên cạnh điều trị nội khoa, sự

tái thông ĐMV sớm có vai trò quan trọng không chỉ cải thiện tình trạng thiếu

máu, giảm tổn thương cơ tim còn cải thiện tình trạng viêm, giảm các yếu tố

viêm giúp cải thiện tiên lượng bệnh nhân. Các nghiên cứu đã cho thấy giảm

yếu tố viêm là một mục tiêu điều trị để cải thiện tiên lượng, giảm các biến cố

tim mạch, giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân HCMVC [97], [122], [140], [141].

Như vậy giải quyết chỗ tắc, hẹp động mạch vành vừa tái thông mạch

vành, cải thiện tình trạng tưới máu vừa giảm được đáp ứng viêm, điều này

cho thấy vai trò của điều trị tái thông sớm nơi vị trí hẹp, tắc của động mạch

vành có thể cải thiện các biến chứng, giúp có tiên lượng tốt hơn cho bệnh

nhân dựa trên cơ chế giảm đáp ứng viêm.

4.5.3. Phẫu thuật

Kết quả cho thấy, phẫu thuật bắc cầu giúp tái thông ĐMV nhưng chưa

thấy rõ cải thiện tình trạng viêm. Có thể, trong phẫu thuật bắc cầu không tiến

hành trong điều trị cấp cứu, không giải quyết sớm được tình trạng tắc, hẹp

ĐMV và không làm mất đi chỗ tắc để giảm đáp ứng viêm cấp. Nghiên cứu

bước đầu ghi nhận kết quả trên, tuy vậy số lượng bệnh nhân theo dõi được

còn hạn chế, nên cần nghiên cứu sâu hơn, rộng hơn để đánh giá được hiệu quả

tác động toàn bộ của phương pháp điều trị.

117

Từ kết quả nghiên cứu cho thấy có sự tăng cao nồng độ các yếu tố viêm

IL-6, CRP, bổ thể C3, C4 trong HCMVC cùng với hsTroponinT và

NT-ProBNP. Sự tăng nồng độ cytokin IL-6, protein viêm CRP và bổ thể C3,

C4 trong máu ngoại vi có thể là yếu tố dự báo MXV không ổn định, vỡ MXV

và có nguy cơ đưa đến HCMVC. Kết quả phù hợp với cơ chế sinh bệnh trong

HCMVC[142], [143], [144]. Nghiên cứu đã nhấn mạnh thêm vai trò hsCRP

và cung cấp dữ liệu rất có ý nghĩa về vai trò IL-6 trong đánh giá tình trạng

viêm ở bệnh nhân bị HCMVC, ứng dụng xét nghiệm định lượng IL-6 trong

theo dõi đáp ứng sau điều trị. IL-6 là yếu tố tiền viêm kích thích tế bào gan

sản xuất CRP, sử dụng IL-6 có thể giúp đáng kể vào việc nhận định sớm nguy

cơ biến cố tim mạch trong tương lai [145], [146], [147]. XVĐM là bệnh lý

viêm mạn tính, trong đó IL-6 đóng vai trò quan trọng trong dòng thác viêm,

ức chế IL-6 có thể cải thiện chức năng tế bào nội mô và giảm đáp ứng viêm

tại MXV, đưa đến giảm nguy cơ tim mạch. Đây là đích điều trị theo xu hướng

mới để ức chế đáp ứng viêm tại MXV làm ổn định MXV, cải thiện nguy cơ ở

bệnh nhân có nguy cơ tim mạch trung bình [148]. Nồng độ IL-6 cao là yếu tố

tiên lượng quan trọng, có thể giúp phân tầng nguy cơ trên bệnh nhân có xơ

vữa ĐMV [149].

Sau điều trị lâm sàng ổn định, nồng độ các yếu tố viêm IL-6 và hsCRP

giảm rõ, đặc biệt trong phương pháp điều trị can thiệp ĐMV. Kết quả cho

thấy cytokin IL-6 có thể sử dụng là yếu tố đánh giá tiên lượng và theo dõi

điều trị trong HCMVC cùng với hsCRP và NT-ProBNP [150], [151], [152].

Nồng độ bổ thể C3, C4 giảm sau điều trị trong HCMVC, nhưng nồng độ bổ

thể C3, C4 sau điều trị lâm sàng ổn định không có sự khác biệt về mặt thống

kê với nồng độ trước điều trị, đây là điểm kích thích để nghiên cứu thêm về

vai trò và đáp ứng của bổ thể trong HCMVC. IL-6 và hsCRP là dấu ấn sinh

học theo dõi tiến triển và tiên lượng trong điều trị HCMVC [153],[154]. Bệnh

nhân có tăng cao dấu ấn viêm IL-6, hsCRP cho thấy có tình trạng hoạt hóa

118

phản ứng viêm, từ nhận định về tình trạng viêm có thể giúp đáng kể vào quá

trình chăm sóc, điều trị bệnh nhân, từ việc thay đổi tích cực lối sống và nhấn

mạnh việc điều trị phòng ngừa biến cố tim mạch bằng Statin, Aspirin. Kiểu

hình của gen IL-6 có thể đóng góp vào vai trò đánh giá nguy cơ trên bệnh

nhân có bệnh ĐMV, cần có nghiên cứu sâu hơn [155]. Lợi ích của điều trị can

thiệp sớm rất đáng kể trong nhóm bệnh nhân có tăng nồng độ dấu ấn sinh học

viêm. Thuốc kháng kết tập tiểu cầu trong đó có Aspirin nên dùng càng sớm

càng tốt cùng với thuốc kháng đông để giảm nguy cơ tiến triển và biến chứng

thiếu máu cục bộ cơ tim [156].

Từ nghiên cứu rút ra các ứng dụng trong điều trị:

1. Ứng dụng vào điều trị theo cơ chế sinh bệnh cần chặn từng giai

đoạn: ngăn ngừa tạo MXV, ngăn sự phát triển MXV, ngăn quá trình tạo MXV

mất ổn định đưa đến HCMVC.

2. Viêm là cơ chế nền tảng trong HCMVC, do đó cần điều trị kháng

viêm tích cực với các thuốc kháng viêm như Aspirin, Statin.

3. Tái thông sớm sẽ giải quyết quá trình viêm giúp bệnh nhân có dự hậu tốt.

Hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu góp phần cho thấy đáp ứng viêm trong HCMVC và vai trò của

một số yếu tố viêm, tuy nhiên nghiên cứu còn một số hạn chế với số lượng bệnh

nhân và số bệnh nhân theo dõi được còn giới hạn, chưa theo dõi được sự thay đổi

nồng độ các yếu tố khảo sát trên bệnh nhân điều trị thất bại, chưa có sự đồng nhất

về đặc điểm tuổi trên nhóm chứng và nhóm bệnh nhân. Cần có nhiều nghiên cứu

sâu và rộng hơn trong đánh giá vai trò của các yếu tố viêm và ứng dụng các yếu tố

viêm trong phân tầng nguy cơ trên bệnh nhân HCMVC.

119

KẾT LUẬN

Từ kết quả nghiên cứu sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch không đặc hiệu

liên quan đến phản ứng viêm trong hội chứng mạch vành cấp ở 100 bệnh

nhân có chứng mạch vành cấp so với người khỏe mạnh và 37 bệnh nhân có

chứng mạch vành cấp sau điều trị 6 tháng, đề tài rút ra các kết luận như sau:

1. Nồng độ các yếu tố viêm C3, C4, IL-6 và hsCRP tăng lên có ý nghĩa

thống kê ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp. Có sự tương quan thuận

rõ rệt giữa sự tăng lên của C4, IL-6 với sự tăng lên của hsCRP, trong khi

không thấy mối tương quan rõ rệt giữa sự tăng lên của C3 và hsCRP. Không

thấy sự khác biệt về các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu C3, C4, IL-6 và

hsCRP trên các nhóm bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có các yếu tố nguy

cơ khác nhau.

2. Nghiên cứu bước đầu cho thấy sự biến đổi của một số yếu tố viêm

trước và sau điều trị, tăng lúc nhập viện và giảm về nồng độ bình thường ở

thời điểm sau sáu tháng điều trị; trong đó nồng độ IL-6 và hsCRP giảm có ý

nghĩa thống kê ở các bệnh nhân sau điều trị bằng phương pháp can thiệp động

mạch vành kết hợp nội khoa; trong khi C3 và C4 thay đổi nhưng không có ý

nghĩa thống kê.

120

KIẾN NGHỊ

Từ cơ sở kết quả nghiên cứu, chúng tôi xin kiến nghị các vấn đề sau:

Nên đưa IL-6 vào bộ xét nghiệm đánh giá nguy cơ hội chứng mạch

vành cấp, giúp tiên lượng bệnh nhân có nguy cơ cao các biến cố tim mạch.

Cần các nghiên cứu sâu hơn trong ứng dụng IL-6, hsCRP trong phân

tầng nguy cơ ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp cũng như sử dụng IL-6,

hsCRP như yếu tố tiên lượng các biến cố tim mạch ngắn hạn và dài hạn ở

bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp.

Cần các nghiên cứu sâu hơn, rộng hơn trên một dấu ấn sinh học hoặc

tập hợp nhiều dấu ấn sinh học kết hợp để có thêm chứng cứ thuyết phục về

ứng dụng vượt trội trong đánh giá độ nặng của bệnh và hoạt tính viêm trong

hội chứng mạch vành cấp.

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

CỦA LUẬN ÁN

1. Nguyễn Thị Thanh Thúy, Phạm Nguyễn Vinh, Phạm Mạnh Hùng

(2015). Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ một số yếu tố viêm không đặc hiệu ở

bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Tạp chí Y- Dược học Quân sự, 40(9):

81-84.

2. Nguyễn Thị Thanh Thúy, Phạm Nguyễn Vinh, Phạm Mạnh Hùng

(2016). Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ một số yếu tố viêm không đặc hiệu ở

bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp trước và sau điều trị. Tạp chí Y- Dược

học Quân sự, 41(5): 82-85.

3. Nguyễn Thị Thanh Thúy, Phạm Nguyễn Vinh, Phạm Mạnh Hùng

(2018). Research on changes in levels of non-specific inflammatory markers

in patients with acute coronary syndrome. Tạp chí Y- Dược học Quân sự,

43(1): 168-171.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Phạm Nguyễn Vinh và cs (2008). Nhồi máu cơ tim cấp: chẩn đoán và điều

trị. Bệnh học tim mạch tập 2, tái bản lần 4, Nhà xuất bản Y học, Thành phố

Hồ Chí Minh, 78-97.

2. Armstrong E.J., Morrow D.A., Dabatine M.S. (2006). Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes- Part II”, Circulation AHA., 113:

152-155.

3. Armstrong E.J., Morrow D.A., Dabatine M.S. (2006). Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes- Part III. Circulation AHA., 113:

289-292.

4. Alexander R.W. (1994). Inflammation and coronary artery disease. The

new England Journal of Medicine., 331 (7): 468-469.

5. Trần Thị Kim Thanh (2008). Khảo sát nồng độ Hs-CRP trong nhồi máu cơ

tim cấp. Hội nghị KHKT Bệnh viện cấp cứu Trưng Vương, 12-20.

6. Ammirati E., Magnoni M., Camici P.G., et al. (2014). The role of T and B

cells in humman atherosclerosis and atherothrombosis. Clinical and

Experimental Immunology., 179: 173-187.

7. Armstrong E.J., Morrow D.A., Dabatine M.S. (2006). Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes- Part I. Circulation AHA., 113: 72-

75.

8. Almagor M., Keren A., Banai S. (2003). Increased C-reactive protein level

after coronary stent implantation in patients with stable coronary artery

disease. American Heart Journal., 145 (2): 248-253.

9. Angiolillo D.J., Biasucci L.M., Liuzzo G. (2004). Inflammation in Acute

Coronary Syndromes: Mechanisms and Clinical Implications. Review Esp

Cardiol., 57(5): 433-446.

10. Antonicelli R., Olivieri F., Bonafe M., et al. (2005). The interleukin-6-

174 G > C promoter polymorphism is associated with a higher risk of death

after an acute coronary syndrome in male elderly patients. International

Journal of Cardiology., 103: 266-271.

11. Lê Thị Phương Anh (2010). Nghiên cứu sự biến đổi nồng độ Interleukin-

6 và protein phản ứng C trong huyết thanh bệnh nhân phẫu thuật động mạch

vành tại bệnh viện Trung Ương Huế, Luận án chuyên khoa cấp II, Trường Đại

học Y Dược Huế.

12. Trương Phi Hùng, Đặng Vạn Phước (2007). Nghiên cứu nồng độ C-

Reactive Protein máu ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp. Tạp chí Y học

TP.HCM, 11(1): 80-85.

13. Vũ Tiến Thăng, Nguyễn Oanh Oanh, Đặng Lịch (2015). Nghiên cứu

nồng độ IL-6 và IL-10 ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp. Y học Việt Nam,

426(1): 1-3.

14. Lê Thị Bích Thuận, Huỳnh Văn Minh (2011). Nghiên cứu biến đổi

protein phản ứng C (CRP) trong bệnh mạch vành, Luận án Tiến sĩ, Trường

Đại học Y Dược Huế.

15. Armstrong E.J., Morrow D.A., Dabatine M.S. (2006). Inflammatory

Biomarkers in Acute Coronary Syndromes- Part IV. Circulation AHA., 113:

382-385.

16. Ammann P., Maggiorini M., Bertel O., et al. (2003). Troponin as a Risk

Factor for Mortality in Critically I11 Patients without Acute Coronary

Syndromes. Journal of the American College of Cardiology., 41(11): 2004-

2009.

17. Armstrong E., Morrow D.A., Sabatine M.S. (2000). Sites of Interleukin-6

Release in Patients with Acute Coronary Syndromes and in patients with

congestive heart failure. The American Journal of Cardiology., 86(1): 913-

918.

18. Aukrust P., Berge K.R., Ueland T., et al. (2001). Interaction between

Chemokines and Oxidative Stress: Possible Pathogenic Role in Acute

Coronary Syndromes. Journal of the American College of Cardiology., 37

(2): 485-491.

19. Alevizos M., Karagkouni A., Panagiotidou S., et al. (2014). Stress

triggers coronary mast cells leading to cardiac events. NIH Pubic Access.,

112(4): 309-316.

20. Đặng Vạn Phước và cs (2006). Lịch sử, dịch tễ học và tầm quan trọng

bệnh động mạch vành. Bệnh động mạch vành trong thực hành lâm sàng, Nhà

xuất bản Y học, Thành phố Hồ Chí Minh, 2-12.

21. Phạm Nguyễn Vinh và cs (2008). Hội chứng động mạch vành cấp ST

chênh lên. Bệnh học tim mạch tập 2, tái bản lần 4, Nhà xuất bản Y học, Thành

phố Hồ Chí Minh, 100-111.

22. Falk E., Nakano M., Bentzon J.F., et al. (2013). Update on acute coronary

syndromes: the pathologists’ view. European Heart Journal, 34: 719-728.

23. Feng Y., Zhang J.Ch., XI Rui-xi. (2009). Clinical significance of

inflammation factors in acute coronary syndrome from pathogenic toxin. Chin

J Integr Med., 15(4): 307-312.

24. Hansson G.K. (2005). Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary

artery disease. N Engl J Med., 352: 1685-1695.

25. Ferrante G., Nakano M., Prati F., et al. (2010). High levels of systemic

myeloperoxidase are associated with coronary plaque erosion in patients with

acute coronary syndromes. Circulation., 122: 2505-2513.

26. Liu J., Jia Y., Li X., et al. (2014). Serum interleukin 10 levels and adverse

events in patients with acute coronary syndrome: a systematic review and

meta analysis. Chin Med J (Engl)., 127(1): 150-156.

27. Frasure Smith N., Lesperance F., Irwin M.R., et al. (2009). The

relationships among heart rate variability, inflammatory markers and

depression in coronary heart disease patients. Brain, Behavior, and Immunity.,

23: 1140-1147.

28. Blake GJ., Ridker P.M., et al. (2003). C- Reactive protein and other

inflammatory risk markers in acute coronary syndromes. Journal of the

American College of Cardiology., 41(4): 37S- 42S.

29. Libby P., Lichtman A.H., and Hansson G.K. (2013). Immune effector

mechanisms implicated in atherosclerosis: from mice to humans. Immunity.,

38: 1092-1104.

30. Libby P., Tabas I., Fredman G., et al. (2014). Inflammation and its

resolution as determinants of acute coronary syndromes. Cirs Res., 114: 1867-

1879.

31. Libby P. (2001). Current concepts of the Pathogenesis of the acute

coronary syndromes. Circulation., 104: 365-372.

32. Koenig W. (2001). Inflammation and coronary heart disease: an overview.

Cardiology in review., 9(1): 31-35.

33. Buckley D.I., Fu M., Rogers K., et al. (2009). C-Reactive protein as a risk

factor for coronary heart disease: A systematic review and meta analyses for

the U.S preventive services task force. Annals of Internal Medicine., 151:

483-495.

34. Kavousi M., Smale S.E., Rutten J.H.W., et al. (2012). Evaluation of newer

risk markers for coronary heart disease risk classification. Ann of Internal

Medicine., 156: 438-444.

35. Ghattas A., Griffiths H.R., Devitt A., et al. (2013). Monocytes in

Coronary artery disease and atherosclerosis. Journal of the American College

of Cardiology., 62(17): 1541-1551.

36. Hatmi Z., Saeid A.K., Broumand M.A., et al. (2010). Multiple

Inflammatory prognostic factors in acute coronary syndromes: a prospective

inception cohort study. Acta Medica Iranica., 48(1): 51-57.

37. Bentzon F.J., Otsuka F., Virmaini R., et al. (2014). Mechanisms of plaque

formation and rupture. Circulation Research., 114: 1852-1866.

38. Charo I.F., Ransohoff R.M. (2006). The Many roles of chemokines and

chemokine receptors in inflammation. The New England Journal of Medicine,

354: 610-621.

39. Libby P. (2013). Mechanisms of acute coronary syndromes and their

implications for therapy. N Engl J Med., 368: 2004-2013.

40. Abbas A.K., Lichtman A.H. (2011). The Early Defense Against Infections. Basic Immunology, 3rd edition, Elsevier Saunders., 23-40.

41. Carter A. (2005). Inflammation, thrombosis and acute coronary

syndromes. Review., 2: 113-121.

42. Ho C.Y., Lee W.H., Lee Y., et al. (2000). Correlation between monocyte

and T- lymphocyte activation markers in patients with acute coronary

syndrome. Jpn Heart J., 41(5): 605-612.

43. Vũ Triệu An và Homberg J.C. (1998). Những tế bào tham gia vào đáp

ứng miễn dịch. Miễn dịch học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 60-81.

44. Huang M., Pang X., Karalis K., et al. (2003). Stress induced interleukin-6

release in mice is mast cell dependent and more pronounced in

Apolipoprotein E knockout mice. Cardiovascular Research., 59: 241-249.

45. Kubkova L., Spinar J., Pavkova G.M., et al. (2013). Inflammatory

response and C- reactive protein value in patient with acute coronary

syndrome. Vnitr Lek., 59(11): 981-988.

46. Crea F., Liuzzo G. (2013). Pathogenesis of acute coronary syndromes.

Journal of the American College of Cardiology., 61(1): 1-11.

47. Baruch A., Bruggen N.V., Kim J.B., et al. (2013). Anti Inflammatory

strategies for plaque stabilization after acute coronary syndromes. Curr

Atheroscler Rep., 15: 326-327.

48. Liu C.L, Shen D.L., Tang J.N., et al. (2013). Levels of interleukin 33 and

interleukin-6 in patients with acute coronary syndrome or stable angina. Clin

Invest., 36(4): E 234-241.

49. Koenig W., Sund M., Frohlich M., et al. (1999). C-reactive protein, a

sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart

disease in Initially health middle-aged men. Circulation., 99: 237-242.

50. Hamm W.C., Bassand J.P., Agewall S., et al. (2011). ESC Guidelines for

the management of acute coronary syndromes in patients presenting without

persistent ST segment elevation. European Heart Journal., 32: 2999-3054.

51. Roffi M., Partrono C., Collet J.P., et al. (2015). ESC Guidelines for the

management of acute coronary syndromes in patients presenting without

persistent ST segment elevation. European Heart Journal., 37(3):267-315.

52. Bassand J.P., Hamm C.W,. et al. (2007). Guidelines for the diagnosis and

treatment of non- ST-segment elevation acute coronary syndromes. European

Heart Journal., 28: 1598-1660.

53. Agewall S., Giannitsis E., Jernberg T., Katus H. (2011). Troponin

elavation in coronary vs. non- coronary disease. European Heart Journal.,

456 (32): 404-411.

54. Benedetti D.F., Pignatti P., Vivarelli M., et al. (2001). In Vivo

beutralization of Huma IL-6 (hIL-6) Achieved by Immunization of hIL-6

Transgenic mice with a hIL-6 receptor antagonist. J Immunol., 166: 4334-

4340.

55. Cruse Julius M., Lewis R.E. (2010). Cytokines and Chemokines. Atlas of immunology., 3rd edition, CRC Press, NewYork, 324-381.

56. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. (1990). Interleukin -6 and the acute

phase response. Biochem J., 265: 621-636.

57. Heeschen C., Hamm Ch.W., Mitrovic V., et al. (2004). N-Terminal pro-B

type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with

acute coronary syndromes. Circulation., 110: 3206-3212.

58. Steptoe A., Wikman A., Molloy G.J., et al. (2013). Inflammation and

symptoms of depression and anxiety in patients with acute coronary heart

disease. Brain, Behavior and Immunity., 31: 183-188.

59. Hudic L.D., Kusljugic Z., Barakovic F., et al. (2009). Correlation between

interleukin 6 and interleukin 10 in acute myocardial infarction.

Bosnianjournal of basic medical sciences., 9(4): 301-306.

60. Brunetti N.D., Troccoli R., Correale M., et al. (2006). C-reactive protein

in patients with acute coronary syndrome: Correlation with diagnosis,

myocardial damage, ejection fraction and angiographic findings. International

Journal of Cardiology., 109: 248-256.

61. Cetin M., Kocaman S.A., Erdogan T., et al. (2012) The Independent

relationship of systemic inflammation with fragmented QRS complexes in

patients with acute coronary syndromes. Original Article., 42: 449-457.

62. Vũ Triệu An và Homberg J.C. (1998). Hệ thống hiệu ứng huyết tương: bổ

thể và kinin, Miễn dịch học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 60-81.

63. Phạm Mạnh Hùng, Nguyễn Đặng Dũng, Lê Văn Đông (2011). Miễn dịch

tự nhiên. Miễn dịch học, Nhà xuất bản Quân đội nhân dân, Hà Nội, 54-75.

64. Zakynthinos E., Nikolitsa P. (2009). Inflammatory biomarkers in coronary

artery disease. Journal of Cardiology., 53: 317-333.

65. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., et al. (2012). Third Universal

definition of Myocardial infarction. Journal of the American College of

Cardiology., 60(16): 1581-1598.

66. Geyik B., Ozdemir O., Osmonov D., et al. (2012). N-terminal pro brain

natriuretic peptide and electrocardiographic variables associated with

increased risk of complete atrioventricular block and mortality in patients

with acute inferior myocardial infarction. Cardiology Journal., 19(5): 479-

486.

67. Brennan M.L., Penn M.S., Lente F.V., et al. (2003). Prognostic value of

myeloperoxidase in patients with chest pain. The New England Journal of

Medicine, 349: 1595-1604.

68. Bouki K.P., Katsafados M. G., Chatzopoulos D. N., et al. (2012).

Inflammatory markers and plaque morphology: An optical coherence

tomography study. International Journal of Cardiology., 154: 287-292.

69. Gennaro D.L., Brunetti N.D., Montrone D., et al. (2012). Subacute

inflammatory activation in subjects with acute coronary syndrome and left

ventricular dysfunction. Inflammation., 35(1): 363-370.

70. Bogety P., Boyer L., Simard S., et al. (2008). Clinical utility of C-reactive

protein measured at admission, hospital discharge, and 1 month later to

predict outcome in patients with acute coronary disease. J. Am. Coll. Cardiol.,

51: 2339-2346.

71. Broch K., Eek Ch., Wergeland R., et al. (2012). NT-proBNP predicts

myocardial recovery after non ST elevation acute coronary syndrome.

Scandinavian Cardiovascular Journal., 46: 65-71.

72. Văn Đình Hoa, Nguyễn Ngọc Lanh (2011). Sinh lý bệnh quá trình viêm.

Sinh lý bệnh và miễn dịch sách đào tạo bác sĩ đa khoa, Nhà xuất bản y học,

Hà Nội, 113-124.

73. Baldus S., Heeschen C., Meinertz T., et al. (2003). Myeloperoxidase

Serum Levels Predict risk in patients with acute coronary syndromes.

Circulation., 108: 1440-1445.

74. Izar M.C., Fonseca H.A., Pinheiro L.F., et al. (2012). Adaptive immunity

is related to coronary artery disease severity after acute coronary syndrome in

subjects with metabolic syndrome. Diabetes & Vascular Disease Research.,

10(1): 32-39.

75. Maeda N., Osanai T., Kushibiki M., et al. (2009). Increased serum

anandamide level at ruptured plaque site in patients with acute myocardial

infarction. Fundamental & Clinical Pharmacology., 23: 351-357.

76. The Joint European Society of Cardiology/American College of

Cardiology Committee. (2000). Myocardial Infarction Redefined – A

Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American

College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial

Infarction. Journal of the American College of Cardiology., 36: 959-969.

77. Anderson J.L., Antman E.M., Califf R.M., et al. (2007). ACC/AHA 2007

Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/Non- ST

Elevation Myocardial Infarction: Executive Summary. Circulation AHA.,

10(116): 803-877.

78. Apple F.S., Jesse R.L., Newby K.L., et al. (2007). National Academy of

Clinical Biochemistry and IFCC Committee for Standardization of Markers of

Cardiac Damage Laboratory Medicine Practice Guidelines: Analytical Issues

for Biochemical Markers of Acute Coronary Syndromes. Clinical Chemistry.,

53(4): 547-551.

79. Apple F.S, Collinson P.O. (2012). Analytical Characteristics of High

Sensitivity Cardiac Troponin Assays. Clinical Chemistry., 58(1):54-61.

80. Lopes R.D., Chan L., Newby L.K. (2008). Novel markers in patients with

suspected acute coronary syndromes. Biomarkers in Heart Disease., Edited

James A de Lemos, 75-92.

81. Loria V., Leo M., Biasillo G., et al. (2008). Biomarkers in acute coronary

syndrome. Biomarker Insights., 3: 453-468.

82. Patel V.B., Robbins M.A., Topol E.J. (2001). C-reactive protein: A

“golden marker” for inflammation and coronary artery disease. Cleveland

clinic Journal of medicine., 68(6): 521-534.

83. Magalhaes C.K., Siqueira Filho A.G., Castro Amio J.G., et al (2006).

Correlation between biochemical markers and coronary angiography in

patients with non- ST elevation acute coronary syndromes. Arquivos

Brasileiros de Cardiogia., 82(3).

84. Biswas S., Ghoshal K P., Mandal S.C., et al. (2010). Relation of anti to

pro- inflammatory cytokine ratios with acute myocardial infarction. Original

article., 25: 44-50.

85. Mills R., Bhatt D.L. (2004). The Yin and Yang of arterial inflammation.

Journal of the American college of cardiology., 44(1): 50-52.

86. Ben Hadj KK., Cornillet L.P., Gillot L., et al. (2011). Interleukin 10

microsatellite variants and the risk of acute coronary syndrome among

Tunisians. Int J Immunogenet., 38(1): 37-43.

87. Heeschen C., Dimmeler S., Hamm Ch.W., et al. (2003). Serum level of

the Antiinflammatory cytokine interleukin-10 is an Important prognostic

determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation., 107:

2109-2114.

88. Malarstig A., Eriksson P., Hamsten A., et al. (2008). Raised interleukin 10

is an indicator of poor outcome and enhanced systemic inflammation in

patients with acute coronary syndrome. Heart., 94: 724-729.

89. Mizia-Stec K.M., Gasior Z., Zahorska M.B., et al. (2003). Serum tumour

necrosis factor alpha, interleukin 2 and interleukin 10 activation in stable

angina and acute coronary syndromes. Coron Artery Dis., 14 (6): 431-438.

90. Oemrawsingh R.M., lenderink T., Akkerhuis KM., et al. (2011).

Multimarker risk model containing troponin-T, interkeukin-10,

myeloperoxidase and placental growth factor predicts long term

cardiovascular risk after non-ST segment elevation acute coronary syndrome.

Heart., 97(13): 1061-1066.

91. Pasqui A.L., Renzo M.D., Auteri A., et al. (2005). Cytokines in acute

coronary syndromes. International Journal of Cardiology., 105: 355-356.

92. Rajappa M., Sen S.K., and Sharma A. (2009). Role of pro/anti

inflammatory cytokines and their correlation with established risk factors in

south indians with coronary artery disease. Angiology., 60(4): 419-426.

93. Smith D.A., Irving S.D., Sheldon J., et al. (2001). Serum levels of the

antiinflammatory cytokine interleukin-10 are decreased in patients with

unstable angina. Circulation., 104: 746-749.

94. Tousoulis D., Antoniades C., Koumallos N., et al. (2006). Pro-

inflammatory cytokines in acute coronary syndromes: from bench to bedside.

Cytokine & Growth Factor Reviews., 17: 225-233.

95. Correale M., Brunetti N.D., De Gennaro L., Di Biase M. (2008). Acute

phase proteins in atherosclerosis. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem.,

6(4): 272-277.

96. Castro JEZ., Solis V., Osorio C.P., Fredeking T.M. (2011). Modulation of

cytokine and cytokine receptor/Antagonist by treatment with Doxycycline and

Tetracycline in patients with dengue fever. Clinical and Developmental

Immunology., Article ID 370872,1-5.

97. Compte N., Boudjeltia K.Z., Vanhaeverbeek M., et al. (2013). Increased

basal and alum induced interleukin- 6 levels in geriatric patients are

associated with cardiovascular morbidity. Plos One., 8(11): 1-9.

98. Karpinski L., Plaksej R., Derzhko R., et al. (2009). Serum levels of

interleukin-6, interleukin-10 and C-reactive protein in patients with

myocardial infarction treated with primary angioplasty during a 6 month

follow up. Pol Arch Med Wewn., 119(3): 115-121.

99. Crossman David C., Morton A.C., Gunn J.P., et al. (2008). Investigation

of the effect of interleukin-I receptor antagonist (IL- I ra) on markers of

inflammation in non- ST elevation acute coronary syndromes (The MRC-

ILA- Heart Study). Trials., 9: 8.

100. Kilic T., Ural D., Yumuk Z., et al. (2006). Relation between

proinflammatory to antiinflammatory cytokine ratios and long term prognosis

in patients with non- ST elevation acute coronary syndrome. Heart, 92: 1041-

1046.

101. Iltumur K., Karabulut A., Toprak G., et al. (2005). Complement

activation in acute coronary syndromes. Apmis., 113(3): 167-174.

102. Jing T., Hua Q., Gao J., et al. (2008). Clinical implications of elevated

serum interleukin 6, soluble CD 40 ligand, metalloproteinase 9, and tissue

inhibitor of metalloproteinase 1 in patients with acute ST segment elevation

myocardial infarction. Clin Cardiol., 31(9): 413-418.

103. Kaski J.C., Berges D.J.F., Sanchez L.C., et al. (2010). A comparative

study of biomarker for risk prediction in acute coronary syndrome- Results of

the SIESTA (Systemic inflammation evaluation in non –ST elevation acute

coronary syndrome) study. Atherosclerosis., 212: 636-643.

104. Sharif F., Murphy R.T., (2010). Current status of vulnerable plaque

detection. Catheterization and Cardiovascular Interventions., 75: 135-144.

105. Hoffmeister H.M., Ehlers R., Buttcher E., et al. (2002). Comparison of

C-Reactive protein and terminal complement complex in patients with

unstable angina pectoris, versus stable angina pectoris. Am J Cardiol., 89:

909-912.

106. Xin D., Kang J.P., Wu J.H., et al. (2010). Elevated high sensitive C-

reactive protein and apelin levels after percutaneous coronary intervention

and drug eluting stent implantation. J Zhejiang Unive Sci B., 11(8): 548- 552.

107. Kilic T., Jneid H., Ural E., et al. (2009). Impact of the metabolic

syndrome on high sensitivity C reactive protein levels in patients with acute

coronary syndrome. Atherosclerosis, 207: 591-596.

108. Ishii H., Toriyama T., Aoyama T., et al. (2009). Prognostic values of C-

reactive protein levels on clinical outcome after implantation of sirolimus

eluting stents in patients on hemodialysis. Circ Cardiovasc Interv., 2: 513-

518.

109. Kossaify A., Garcia A., Succar S., et al. (2013). Perspectives on the

value of biomarkers in acute cardiac care and implications for strategic

management. Biomarker Insights., 8: 115-126.

110. Tello M., Marin F., Roldan V., et al. (2007). A multimarker risk

stratification approach to non- ST elevation acute coronary syndrome:

implications of troponin T, CRP, NT- pro- BNP and fibrin B-dimer levels. J.

Intern Med., 262: 651-658.

111. Oudi M.E., Aouni Z., Mazigh. C., et al. (2010). Homocysteine and

markers of inflammation in acute coronary syndrome. Exp Clin Cardiol.,

15(2): 25- 28.

112. Stefano R.D., Bello V.D., Barsotti M.Ch., et al. (2009). Inflammatory

markers and cardiac function in acute coronary syndrome: Difference in ST

segment elevation myocardial infarction (STEMI), and in non-STEMI

models. Biomedicine & Pharmacotherapy., 63: 773-780.

113. Dongfang S, Li Z., Li X., et al. (2013). Association between serum

interleukin-6 concentration and mortality in patients with coronary artery

disease. Mediators of Inflammation., 2013: 1-7.

114. Tang J.N., Shen D.L., Liu C.L., et al. (2015). Plasma levels of C1q/TNF

related protein 1 and interleukin 6 in patients with acute coronary syndrome

or stable angina pectoris. Am J Med Sci., 349(2): 130-136.

115. Ikeda U., Ito Takayuki., Shimada K., et al. (2001). Interleukin 6 and

acute coronary syndrome. Clin Cardiol., 24:701-704.

116. Zairis M.N., Adamopoulou E.A., Manousakis S.J., et al. (2007). The

impact of hs C-reactive protein and other inflammatory biomarker on long-

term cardiovascular mortality in patients with acute coronary syndromes.

Atherosclerosis., 194: 397-402.

117. Libby P., Loscalzo J., Ridker P.M., et al. (2018). Inflammation,

Immunity, and Infection in Atherothrombosis. Journal of the American

College of Cardiology., 72 (17): 2071-2081.

118. Schwartz R., Genis A.B., Lesser J.R., et al. (2003). Detecting vulnerable

plaque using peripheral blood. Journal of Interventional Cardiology., 16(3):

231-242.

119. Mowafy A., Akabawy H.e., Hussein A., et al. (2015). Prognostic value

of IL-6 in young adults presentinh with acute coronary syndromes. The

Egyptian Heart Journal, 67(2): 151-158.

120. Apple F.S. (2011). High Sensitivity Cardiac Troponin for Screening

Large Populations of Healthy People: Is There Risk?. Clinical Chemistry.,

57(4): 537-539.

121. Christenson Robert H., and Azzazy H.M.E. (1998). Biochemical markers

of the acute coronary syndromes. Clinical Chemistry, 44(8B): 1855-1864.

122. Damman P., Kampinga M.A., Iwan C.C., et al. (2012). Multiple

biomarkers for the prediction of short and long term mortality after ST-

segment elevation myocardial infaction: the Amsterdam Groningen

collaboration. J Thromb Thrombolysis, DOI 10.1007/s11239-012-0809-4.

123. Deiepen S.V., Roe M.T., Lopes R.D., et al. (2012). Baseline NT-proBNP

and biomarkers of inflammation and necrosis in patients with ST- segment

elevation myocardial infarction: insights from the APEX- AMI trial. J

Thromb Thrombolysis, 34: 106-113.

124. Ruwald M.H., Goetze J.P., Bech J., et al. (2012). NT-proBNP

independently predicts long term mortality in patients admitted for coronary

angiography. Angiology, 00(0): 1-6.

125. Palikhe A., Sinisalo J., Seppanen M., et al. (2007). Serum complement

C3/4 ratio, a novel marker for recurrent cardiovascular events. Am J Cardiol.,

99: 890-895.

126. Heinisch RH., Zanetti C.R., Comin F., et al. (2005). Serial changes in

plasma levels of cytokines in patients with coronary artery disease. Vascular

Health and Risk Management, 1(3): 245-250.

127. Li- ping He., Tang X., Ling W.H., et al. (2010). Early C-reactive protein

in the prediction of long term outcomes after acute coronary syndromes: a

meta analysis of longitudinal studies. Heart, 96: 339-346.

128. McCann C.J., Glover B.M., Menown I.B.A., et al. (2009). Investigation

of a Multimarker approach to the initial assessment of patients with acute

chest pain. Asv Ther., 26(5): 531-534.

129. Shu J., Ren N., Du J.B., et al. (2007). Increased levels of interleukin -6

and matrix metalloproteinase-9 are of cardiac origin in acute coronary

syndrome. Scandinavian Cardiovascular Journal, 41: 149-154.

130. Hartford M., Wiklund O., Hulten L.M., et al. (2006). CRP, interleukin-6,

secretory phospholipase A2 group IIA, and intercellular adhesion molecule-1

during the early phase of acute coronary syndromes and long-term follow-up.

International Journal of Cardiology., 108: 55-62.

131. Koenig W. (2013). High sensitivity C-reactive protein and

atherosclerotic disease: from improved risk prediction to risk guided therapy.

International Journal of cardiology., 168: 5126 – 5134.

132. Kuliczkowski W., Greif M., Gasior M., et al. (2011). Effects of platelet

and inflammatory system activation on outcomes in diabetic patients with ST

segment elevation myocardial infarction treated with primary percutaneous

coronary intervention. Original article., 69(6): 531-537.

133. Li J.J., Nie Sh.P., Qian X.W., et al. (2009). Chronic inflammatory status

in patients with coronary artery ectasia. Cytokine., 46: 61-64.

134. Lopez C., Fernandez M., Lip GY., et al. (2013). Interleukin 6 and high

sensitivity C-reactive protein for the prediction of outcomes in non- ST

segment elevation acute coronary syndromes. Rev Esp Cardiol., 66(3): 185-

192.

135. Wang X.H., Liu S.Q., Wang Y.L., and Jin Y. (2014). Correlation of

serum high sensitivity C-reactive protein and interleukin-6 in patients with

acute coronary syndrome. Genet Mol Res., 9(13): 4260-4266.

136. Ramasamy I. (2011). Biochemical markers in acute coronary syndrome.

Clinica Chimica acta., 412: 1279-1296.

137. Sarrafzadegan N., Sadeghi M., Ghaffarpasand F., et al. (2012).

Interleukin -6 and E selectin in acute coronary syndromes and stable angina

pectoris. Herz., 37: 926-930.

138. Schieffer B., Schieffer E., Kleiner D.H., et al. (2000). Expression of

angiotensin II and interleukin 6 in Human coronary atherosclerotic plaques.

Circulation., 101: 1372-1378.

139. Behnes M., Kalsch T., Lang S., et al (2011). Tackling myocardial

metabolism: One year evaluation of free fatty acids, norephinephrine and NT-

proBNP in ventricular fibrillation during STEMI. Letters to the Editor.,

University Medical Centre Mannheim, 291-293.

140. Correia e J Péricles Esteves L.C.L,. (2010). C-reactive protein and

outcomes in Acute coronary syndromes: A systematic review and meta

analysis. Sociedade Brasileira de Cardiologi, 1-5.

141. Garcia S., Tello M.A., Manzano F.S., et al. (2014). Interleukin 6 as a

predictor of cardiovascular events in troponin negative non-ST elevation

acute coronary syndrome patients. Int J Clin Pract., 68(3): 294-303.

142.Fuster V., Kovacic JC. (2014). Acute coronary syndromes pathology,

Diagnosis, Genetics, Prevention, and Treatment. Circ Res., 114: 1847-1851.

143. Fragoso-Lona JM., Ramirez B.J., Cruz R.D., et al. (2009) Pro-

inflammatory and anti inflammatory markers in coronary artery disease and

acute ischemic coronary syndrome. Arch Cardiol Mex., 79(1): 54-62.

144. Manabu K., Tanaka A., Kitabata H., et al. (2009). Relationship between

coronary arterial remodeling, fibrous cap thickness and high sensitivity C-

reactive protein levels in patients with acute coronary syndrome. Ischemic

Heart Disease., 73: 1291-1295.

145. Doo Sun Sim., Youngkeun Ahn. (2013). Novel inflammatory biomarkers

in acute coronary syndrome. Korean J Intern., 28: 156-158.

146. Kaski J.C., Fernandez J.M.C., Berges D.F., et al. (2003). Inflammation

markers and risk stratification in patients with acute coronary syndromes.

Design of the SIESTA study. Rev Esp Cardiol., 56 (4): 389-395.

147. Kavsak P.A., Hill S.A., Supapol W.B., et al. (2012). Biomarkers for

predicting serious cardiac outcomes at 72 hours in patients presenting early

after chest pain onset with symptoms of acute coronary syndromes. Clinical

Chemistry., 58(1): 298-302.

148. Bacchiega B.C., Bacchiega A.B., Usnayo M.J., et al T. (2017).

Interleukin 6 Inhibition and Coronary Artery Disease in a High-Risk

Population: A Prospective Community Based Clinical. J Am Heart Assoc.,

6(3).

149. Wainstein M.V., Mossmann M., Araujo G.N., et al (2017). Elevated

serum interleukin-6 is predictive of coronary artery disease in intermediate

risk overweight patients referred for coronary. Diabetol Metab Syndr., 9:67.

150. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., et al. (2004). C-Reactive

protein and other circulating markers of Inflammation in the prediction of

coronary heart disease. The New England Journal of Medicine., 350: 1387-

1397.

151. Damman P., Beijk M.A.M., Kuijt W. J., et al. (2011). Multiple

Biomarkers at admission significantly improve the prediction of mortality in

patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for acute ST-

segment elevation myocardial infarction. Journal of the American College of

Cardiology., 57 (1): 29-36.

152. Galvani C., Ferrini D., Ghezzi F., et al. (2001). Cardiac markers and risk

stratification: an integrated approach. Clinica Chimica Acta., 311: 9-17.

153. Naka T., Nishimoto N., and Kishimoto T. (2002) The paradigm of IL 6:

from basic science to medicine. Arthritis Res., 4(3): 233-242.

154.Zamani P., Schwartz G.G., Olsson A.G., et al. (2012). Inflammatory

biomarkers, death, and recurrent nonfatal coronary events after an acute

coronary syndrome in the MIRACL study. J Am Heart Assoc., 112: 1-7.

155. Hongmei Y., Yongping J., and Jiyuant L., (2017). Interleukin-6

polymorphisms and risk of coronary artery disease in a Chinese population: A

case-control study. Par J Med Sci., 32 (4):880-885.

156. Đỗ Quang Huân và cs (2018). Xử trí hội chứng mạch vành cấp không

ST chênh lên. Phác đồ điều trị, tái bản lần 3, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội,

324- 331.

PHỤ LỤC

1. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu

2. Bệnh án nghiên cứu

3. Bảng kết quả trình bày theo nồng độ trung bình

4. Hình ảnh nghiên cứu

PHỤ LỤC 2

BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU

Đề tài: “Nghiên cứu sự thay đổi một số yếu tố miễn dịch không đặc hiệu liên quan đến phản ứng viêm trong hội chứng mạch vành cấp”

I.Hành chính

Năm sinh: Giới tính: Số hồ sơ bệnh nhân:

- Họ và tên bệnh nhân: - Khoa: - Nghề nghiệp: - Địa chỉ:

Đái tháo đường: Rối loạn lipid máu Cao huyết áp

Số lượng bạch cầu (K/µL) Số lượng tiểu cầu (K/µL) Nồng độ HDL- Cholesterol: ( mmol/l) Nồng độ LDL- Cholesterol: (mmol/l) Nồng độ Creatinin: (µmol/l) eGFR: (ml/ph) Kết quả ECG Kết quả Siêu âm tim Kết quả chụp chụp ĐMV

II. Các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng Đau ngực Yếu tố nguy cơ: Thuốc lá Cận lâm sàng: Phương pháp điều trị III. Chẩn đoán xác định IV. Các chỉ tiêu nghiên cứu Nồng độ bổ thể C3 (mg/dl) Nồng độ bổ thể C4 (mg/dl) Nồng độ IL-6 (pg/ml) Nồng độ hsCRP (mg/l) Nồng độ hsTroponinT (ng/l) Nồng độ NT-ProBNP (pg/ml)

PHỤ LỤC 3

BẢNG KẾT QUẢ THEO NỒNG ĐỘ TRUNG BÌNH

Bảng PL 3.1. Nồng độ trung bình IL-6 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

Nhóm p Nhóm bệnh (n=100) Nhóm chứng (n= 50) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

45,52±83,75 2,25±2,11 <0,001 IL-6 (pg/ml)

Bảng PL 3.2. Nồng độ trung bình các yếu tố khác ở nhóm bệnh và

nhóm chứng

Nhóm p Nhóm bệnh (n=100) Nhóm chứng (n= 50) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

hsCRP (mg/l) 29,05±46,95 1,8±6,56 <0,001

hs Troponin (ng/L) 1681,35±2271,47 4,29±3,83 <0,001

NT-ProBNP(pg/ml) 4088,37±7492,64 18,98±13 <0,001

Bảng PL 3.3. Nồng độ trung bình IL-6 giữa hai nhóm tuổi

Nhóm Tuổi <=60 Tuổi >60 p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 41) (n= 59) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 26,07±39,88 59,02±102,09 0,02

(n = 16) (n=21 ) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 3,86±2,65 6,14±3,73 0,03

Bảng PL 3.4. Nồng độ trung bình các yếu tố khác giữa hai nhóm tuổi

Nhóm Tuổi <=60 Tuổi > 60 p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 41) (n= 59) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 16,84±29,45 37,53±54,64 0,08

hsTroponinT(ng/L) 1342,31±1519,16 1916,96±2660,36 0,99

NT-ProBNP(pg/ml) 1673,33±2552,18 5766,62±9183,93 0,0016

(n = 16) (n=21 ) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 1,88±2,09 3,96±6,47 0,22

hsTroponinT(ng/L) 9,38±3,95 45,27±107,57 0,02

NT-ProBNP(pg/ml) 766,85±1576,9 <0,001

96,44±76,18

Bảng PL 3.5. Nồng độ trung bình IL-6 giữa nam và nữ

Nhóm Nữ Nam p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 34) (n= 66) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 14,31±60 47,68±94,03 0,84

(n= 13) (n= 24) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 5,2±3,64 5,13±3,43 0,75

Bảng PL 3.6. Nồng độ trung bình các yếu tố khác giữa nam và nữ

Nhóm Nữ Nam p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 34) (n= 66) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 20,35±36,66 35,53±51,14 0,2

hsTroponinT(ng/L) 1145,34±1758,23 1957,48±2461,96 0,009

NT-ProBNP(pg/ml) 4843,81±8300,09 3699,2±7076,52 0,09

(n= 13) (n= 24) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 2,75±2,97 3,22±6,02 0,97

hsTroponinT(ng/L) 26,04±64,16 31,75±91,76 0,02

NT-ProBNP(pg/ml) 715,67±1798,53 347,63±778,57 0,82

Bảng PL 3.7. Nồng độ trung bình IL-6 theo yếu tố tăng huyết áp

Nhóm Không THA Có THA p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n=28 ) (n=72 ) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 31,66±39,5 50,9±95,3 0,78

(n= 9) (n= 28) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 6,24±4,69 4,8±2,98 0,5

Bảng PL 3.8. Nồng độ trung bình các yếu tố khác theo tăng huyết áp

Không THA Có THA p Nhóm

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n=28 ) (n=72 ) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 28,91±50,48 29,1±45,87 0,89

hsTroponinT(ng/L) 2701,72±3037,66 1284,55±1764,96 0,009

NT-ProBNP(pg/ml) 3244,17±6649,98 4416,67±7814,86 0,67

(n= 9) (n= 28) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 5,01±9,44 2,43±2,62 0,73

hsTroponinT(ng/L) 11,64±6,76 35,57±94,1 0,69

NT-ProBNP(pg/ml) 202,94±125,28 565,02±1399,5 0,62

Bảng PL 3.9. Nồng độ trung bình IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu

Nhóm Không RLLM Có RLLM p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 73 ) (n= 27) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 49,02±92,34 36,05±54,49 0,46

(n=26) (n=11) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 5,19±3,2 5,05±4,16 0,22

Bảng PL 3.10. Nồng độ trung bình các yếu tố khác theo rối loạn lipid máu

Nhóm Không RLLM Có RLLM Trị số p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 73 ) (n= 27) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 31,74±50,17 21,78±36,7 0,27

hsTroponinT(ng/L) 1778,18±2401,1 1419,56±1892,92 0,48

NT-ProBNP(pg/ml) 4697,29±8357,94 2442,04±4057,35 0,15

(n=26) (n=11) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 3,47±5,8 2,09±2,95 0,17

hsTroponinT(ng/L) 29,48±88,36 30,37±69,04 0,29

NT-ProBNP(pg/ml) 336,87±744,49 808,03±1957,76 0,44

Bảng PL 3.11. Nồng độ trung bình IL-6 theo tiền sử hút thuốc lá

Nhóm Không hút thuốc lá Có hút thuốc lá p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n=72 ) (n=28 ) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 48,56±92,05 37,69±57,88 0,57

(n= 28) (n=9) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 5,36±3,67 4,52±2,75 0,75

Bảng PL 3.12. Nồng độ trung bình các yếu tố khác theo tiền sử hút thuốc lá

Không hút thuốc lá Có hút thuốc lá p Nhóm

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n=72 ) (n=28 ) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 27,02±46,33 34,25±48,98 0,41

hsTroponinT(ng/L) 1597,08±2198,16 1898,07±2478,85 0,35

NT-ProBNP(pg/ml) 4375,16±8093,37 3350,91±5728,4 0,19

(n= 28) (n= 9) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 3,62±5,75 1,31±1,28 0,15

hsTroponinT(ng/L) 35,49±94,13 11,89±6,33 0,66

NT-ProBNP(pg/ml) 441,33±1231,11 587,73±1266,52 0,59

Bảng PL 3.13: Nồng độ trung bình IL-6 theo bệnh đái tháo đường

Nhóm Không ĐTĐ Có ĐTĐ p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 68 ) (n=32 ) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 47,03±78,71 42,3±94,84 0,55

(n= 30) (n= 7) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 5,37±3,63 4,22±2,61 0,47

Bảng PL 3.14. Nồng độ trung bình các yếu tố khác theo

bệnh lý đái tháo đường

Nhóm Không ĐTĐ Có ĐTĐ p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 68 ) (n=32 ) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 33,27±50,86 20,09±36,43 0,44

hsTroponinT(ng/L) 2068,79±2532,99 858,04±1257,59 0,003

NT-ProBNP (pg/ml) 3972,19±7731,29 4335,24±7071,47 0,59

(n= 30) (n= 7) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 3,07±5,55 3,03±2,89 0,67

hsTroponinT (ng/L) 26,87±82,33 42,08±87,05 0,63

NT-ProBNP (pg/ml) 346,65±708,19 1035,34±2471,98 0,39

Bảng PL 3.15. Nồng độ trung bình IL-6 theo kết quả chụp động mạch vành

Nhóm Hẹp một nhánh ĐMV Hẹp nhiều nhánh ĐMV p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 13 ) (n=64 )

IL-6 (pg/ml) 54,61±62,81 43,18±97,87 0,49

Bảng PL 3.16. Nồng độ trung bình các yếu tố khác theo kết quả chụp

động mạch vành

Nhóm Hẹp một nhánh ĐMV Hẹp nhiều nhánh ĐMV p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 13 ) (n=64 )

hs CRP (mg/l) 34,7±52,94 26,04±44,53 0,89

hsTroponinT(ng/L) 2307,14±1929,25 1569,61±2470,18 0,02

NT-ProBNP(pg/ml) 3254,58±3843,97 2841,5±6325,41 0,18

Bảng PL 3.17. Nồng độ trung bình IL-6

Nhóm ĐTNKOĐ p

NMCT ST chênh lên Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 9) (n= 32) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 40,69±57,97 11,19±7,98 0,32

(n= 4) (n = 15) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 7,75±4,32 0,07

4,39±3,77

Bảng PL 3.18. Nồng độ trung bình các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

ĐTNKOĐ p Nhóm

NMCT ST chênh lên Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 32) (n= 9) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 18,15±35,49 26,17±27,21 0,12

hsTroponin(ng/L) 2957,74±3179,65 686,74±765,24 0,03

NT-ProBNP(pg/ml) 2326,63±4490,47 6657,22±10776,42 0,008

(n = 15) (n= 4) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 2,87±7,48 3,47±3,06 0,13

hsTroponin(ng/L) 10,92±5,74 0,06

70,72±112,42 172,14±3264,31 NT-ProBNP(pg/ml) 480,47±970,13 0,92

Bảng PL 3.19. Nồng độ trung bình của IL6 giữa nhồi máu cơ tim không ST

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định

Nhóm NMCT ST không chênh lên ĐTNKOĐ p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 59) (n= 9) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 53,37±99,55 11,19±7,98 0,16

(n= 18) (n= 4) Sau điều trị

5,22±2,87 7,75±4,32 0,26

IL-6 (pg/ml)

Bảng PL 3.20: Nồng độ trung bình các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim

không ST chênh lênvà đau thắt ngực không ổn định

Nhóm ĐTNKOĐ p

NMCT ST không chênh lên Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 59) (n= 9) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 35,39±53,66 26,17±27,21 0,58

hsTroponin(ng/L) 1140,79±1404,56 686,74±765,24 0,3

NT-ProBNP(pg/ml) 4652,03±8122,16 6657,22±10776,42 0,11

(n= 18) (n= 4) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 3,12±2,77 3,47±3,06 0,67

hsTroponin(ng/L) 36,33±106,32 0,06

70,72±112,42 172,14±3264,31 NT-ProBNP(pg/ml) 192,85±230,30 0,86

Bảng PL 3.21. Nồng độ trung bình IL-6 giữa nhồi máu cơ tim và

đau thắt ngực không ổn định

Nhóm NMCT ĐTNKOĐ p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 91) (n= 9) Trước điều trị

IL-6 (pg/ml) 48,91±87,06 11,19±7,98 0,19

(n=33) (n= 4) Sau điều trị

IL-6 (pg/ml) 4,84±3,28 7,75±4,32 0,13

Bảng PL 3.22. Nồng độ trung bình các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim và

đau thắt ngực không ổn định

Nhóm NMCT ĐTNKOĐ p

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

(n= 91) (n= 9) Trước điều trị

hs CRP (mg/l) 29,33±48,56 26,17±27,21 0,34

hsTroponin(ng/L) 1779,72±2348,36 686,74±765,24 0,13

NT-ProBNP(pg/ml) 3834,31±7120,79 6657,22±10776,42 0,04

(n=33) (n= 4) Sau điều trị

hs CRP (mg/l) 3,01±5,34 3,47±3,06 0,33

hsTroponin(ng/L) 24,78±78,64 70,72±112,42 0,047

NT-ProBNP(pg/ml) 323,59±679,03 172,14±3264,31 0,96

Bảng PL 3.23. Nồng độ trung bình IL-6 trước và sau điều trị

Trước điều trị(n=37) Sau điều trị(n=37) p Thời điểm Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

IL-6 (pg/ml) 46,21±68,59 5,15±3,46 <0,001

Bảng PL 3.24. Nồng độ trung bình các yếu tố khác trước và sau điều trị

Trước điều trị Sau điều trị p Thời điểm

(n = 37) (n = 37) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

hsCRP (mg/l) 25,92±37,97 3,06±5,12 <0,001

hs Troponin (ng/L) 1903,56±2658,96 29,75±82,22 <0,001

NT-ProBNP (pg/ml) 2156,89±3154,62 476,94±1223,62 <0,001

Bảng PL 3.25. Nồng độ trung bình IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm

điều trị nội khoa

Trước điều trị (n =5) Sau điều trị (n = 5) p Thời điểm

Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

IL-6 (pg/ml) 32,12±47,27 6,5±3,61 0,225

Bảng PL 3.26. Nồng độ trung bình các yếu tố khác trước và sau điều trị nhóm

điều trị nội khoa

Trước điều trị Sau điều trị p Thời điểm

(n =5 ) (n = 5) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

hsCRP (mg/l) 14,62±17,05 1,52±1,52 0,043

hs Troponin (ng/L) 792,06±759,84 148,3±200,83 0,225

NT-ProBNP (pg/ml) 5195,12±7562,12 2200,97±2973,44 0,345

Bảng PL 3.27. Nồng độ trung bình IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm

can thiệp động mạch vành

Trước điều trị Sau điều trị p Thời điểm

(n =27 ) (n = 27) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

IL-6 (pg/ml) 46,32±65,57 4,78±3,65 <0,001

Bảng PL 3.28. Nồng độ trung bình các yếu tố khác trước và sau điều trị nhóm

can thiệp động mạch vành

Thời điểm Trước điều trị Sau điều trị p

Yếu tố (n =27 ) (n = 27)

TB ± SD TB ± SD

hs CRP(mg/l) 31,13±42,74 2,99±5,72 <0,001

hs Troponin (ng/L) 2391,99±2959,79 10,4±3,98 <0,001

NT-ProBNP (pg/ml) 1769,79±1671,10 192,00±149,54 <0,001

Bảng PL 3.29. Nồng độ trung bình IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm

phẫu thuật.

Trước điều trị Sau điều trị p Thời điểm

(n = 5) (n = 5) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

IL-6 (pg/ml) 59,72±108,1 5,84±1,98 0,138

Bảng PL 3.30. Nồng độ trung bình các yếu tố khác trước và sau điều trị trong

nhóm phẫu thuật

Trước điều trị Sau điều trị p Thời điểm

(n = 5) (n = 5) Yếu tố

TB ± SD TB ± SD

hsCRP (mg/l) 9,1±10,58 4,98±3,66 0,5

hs Troponin (ng/L) 377,56±212,54 15,65±7,44 0,043

NT-ProBNP (pg/ml) 1209±744,24 291,59±426,84 0,043

PHỤ LỤC 4

Hình 1: Các hệ thống chẩn đoán

MỘT SỐ HÌNH ẢNH NGHIÊN CỨU

Hình 2: Hệ thống chẩn đoán Modular-Roche

Hình4: Hệ thống chẩn đoán Sinh hóa- Miễn dịch

Hình3: Máy Huyết học-BeckmanCoulter

Hình 5: Thuốc thử xét nghiệm C3,C4

Hình 6: Thuốc thử xét nghiệm IL-6

Hình7: Thuốc thử xét nghiệm hsCRP

Hình 8: Chuẩn bị mẫu

Hình 9: Chuẩn bị mẫu

Hình 10: Lưu mẫu

Hình 11: Phân tích mẫu

Hình12: Tủ lưu mẫu