Nhân một trường hợp đợt bùng phát viêm gan virus B mạn mức độ nặng điều trị thành công bằng thuốc kháng virus kết hợp corticosteroid

TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP ĐỢT BÙNG PHÁT<br /> VIÊM GAN VIRUS B MẠN MỨC ĐỘ NẶNG ĐIỀU TRỊ<br /> THÀNH CÔNG BẰNG THUỐC KHÁNG VIRUS KẾT HỢP<br /> CORTICOSTEROID<br /> Trần Văn Hiều1, Phạm Như Quỳnh1, Trần Hà Hiếu1,<br /> Phạm Thị Thảo1, Hoàng Anh Dũng1<br /> TÓM TẮT<br /> Đợt cấp viêm gan virus B mạn có thể tự phát, do nhiễm độc tế bào, hoặc sau<br /> điều trị ức chế miễn dịch kéo dài với tiên lượng nghèo nàn, điều trị còn nhiều khó khăn.<br /> Chúng tôi trình bày ca lâm sàng đợt cấp viêm gan virus B mạn mức độ nặng tiến triển<br /> suy gan được điều trị kháng virus B đường uống, thay huyết tương hỗ trợ chức năng<br /> gan nhiều lần nhưng không cải thiện mặc dù đã kiểm soát được nồng độ virus. Khi<br /> kết hợp corticosteroid tình trạng chức năng gan cải thiện rõ rệt. Từ đó, việc kết hợp<br /> corticosteroid với thuốc kháng virus đường uống có thể hiệu quả tốt trong điều trị ca<br /> lâm sàng đợt bùng phát viêm gan virus B mạn có tiến triển suy gan nặng.<br /> Từ khoá: Viêm gan virus B mạn, đợt bùng phát viêm gan virus B mạn.<br /> A CASE REPORT OF SEVERE ACUTE EXACERBATION HEPATITIS<br /> B WAS TREATED WELL BY COMBINATION OF ANTIVIRAL THERAPY<br /> AND CORTICOSTEROID<br /> ABSTRACT<br /> Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus may occur spontaneously,<br /> relation to cytotoxic, or immunosuppressive therapy with poor prognosis and limited in<br /> treatment. We present a case of severe acute exacerbation related hepatic failure was<br /> <br /> 1<br /> Bệnh viện Quân y 175<br /> Người phản hồi (Corresponding): Trần Văn Hiều (bstranhieu@gmail.com)<br /> Ngày nhận bài: 11/9/2018, ngày phản biện: 30/9/2018<br /> Ngày bài báo được đăng: 30/3/2019<br /> <br /> <br /> 82<br />  TRAO ĐỔI HỌC TẬP<br /> <br /> treated with oral antiviral, plasma exchange, hepatic function does not improve despite<br /> of control viral replecation. Combined corticosteroid has been shown to improve hepatic<br /> function. Thus, combined corticosteroid with oral antiviral drugs may be effective in<br /> treatment case of severe acute exacerbation hepatitis B virus.<br /> Keywords: Chronic hepatitis B, acute exacerbation of chronic hepatitis B.<br /> MỞ ĐẦU sử dụng corticosteroid điều trị viêm gan<br /> virus B nặng bởi tác dụng ức chế quá trình<br /> Đợt cấp viêm gan virus B mạn<br /> đáp ứng miễn dịch quá mức giúp hạn chế<br /> có thể xảy ra do bùng phát virus tự nhiên,<br /> hủy hoại tế bào gan. Tuy nhiên kết quả đạt<br /> sau nhiễm độc tế bào, hoặc dùng thuốc ức<br /> được còn nhiều mâu thuẫn, một vài nghiên<br /> chế miễn dịch kéo dài. Chẩn đoán đợt cấp<br /> cứu cho rằng sử dụng corticosteroid có thể<br /> viêm gan virus nặng khi tỉ lệ Prothrombin<br /> thúc đẩy sự nhân lên virus, làm nặng thêm<br /> < 60%, bilirubin toàn phần > 3.0 mg/dl<br /> tình trạng bệnh dẫn tới suy gan nặng nề do<br /> (51 µmol/L) và hoạt độ enzyme ALT ><br /> vậy khuyến cáo sử dụng corticosteroid cần<br /> 300 IU/L [7], xác định suy gan khi tỉ lệ<br /> cân nhắc.<br /> prothrombin < 40% hoặc biểu hiện bệnh<br /> lý não gan [9]. Đợt cấp viêm gan virus B Chúng tôi báo cáo ca lâm sàng<br /> nặng được chẩn đoán và điều trị sớm làm điều trị thành công đợt bùng phát viêm gan<br /> giảm nguy cơ tiến triển suy gan có ý nghĩa, virus B mạn nặng có suy gan bằng kết hợp<br /> tuy nhiên đến nay chưa có phác đồ điều trị thuốc kháng virus với corticoisteroid.<br /> hiệu quả tối ưu mặc dù có sự phát triển tiến BÁO CÁO CA BỆNH<br /> bộ các thuốc kháng virus, interferon ức chế<br /> Bệnh nhân nam 45 tuổi, tiền sử<br /> sự nhân lên của virus làm giảm tiến triển<br /> nhiễm HBV mạn, chưa có đợt viêm gan,<br /> suy cấp [5]. Cơ chế bệnh sinh chính trong<br /> nhập viện vì vàng da, bụng trướng sau<br /> viêm gan virus B là quá trình tổn thương tế<br /> điều trị sốt cao tại phòng khám tư trước<br /> bào gan thông qua đáp ứng miễn dịch quá<br /> đó 1 tuần. Thời điểm nhập viện, bệnh nhân<br /> mức của cơ thể đối với kháng nguyên virus<br /> tỉnh táo, với các hội chứng:<br /> viêm gan B [2] [8]. Đây chính là cơ chế<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 83<br /> TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019<br /> <br /> <br /> Hội chứng hủy hoại tế bào gan Hội chứng suy chức năng gan<br /> + Da, niêm mạc vàng đậm, không phù,<br /> không xuất huyết niêm mạc dưới da tự<br /> + AST/ALT: 1085/1071 U/L nhiên<br /> + Ferritin > 1500 ng/ml + BiliTT/TP: 170/334 umol/L<br /> + Albumin/protein: 23.5/45.6 (g/l)<br /> + Tỉ lệ prothrombin: 34%<br /> Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa Hội chứng thay đổi hình thái gan<br /> + Tuần hoàn bàng hệ âm tính<br /> + Cổ trướng tự do mức độ nhiều<br /> + Lách không to, tĩnh mạch cửa không giãn<br /> (12.5mm). + Gan không to, nhu mô gan đồng nhất<br /> + Nội soi thực quản: Không giãn tĩnh mạch<br /> thực quản (hình 4)<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> A B<br /> <br /> Hình 1. Hình ảnh siêu âm ổ bụng: (A) Nhu mô gan đồng Hình 2. Hình ảnh nội soi<br /> nhất, TMC 12.5 mm; (B) dịch ổ bụng tự do lượng nhiều. thực quản.<br /> <br /> - Các xét nghiệm khác: Với chẩn đoán: Đợt bùng phát<br /> + HC: 5.41 T/L; HST: 127g/l viêm gan virus B mức độ nặng khởi phát<br /> theo dõi sau viêm gan nhiễm độc tiến triển<br /> + Alkaline phosphatase: 101 U/L; suy gan. Bệnh nhân được điều trị ngay với<br /> GGT: 142 U/L liệu pháp gan cơ sở kết hợp thuốc kháng<br /> + Alpha fetoprotein (AFP): 165 virus (tenofovir 300 mg/ ngày). Theo dõi<br /> ng/ml; CA 19-9: 209 U/L sát sau 1 ngày tình trạng hủy hoại tế bào<br /> + HBsAg (+); HBeAg (-); gan, suy gan tiếp tục tăng (AST/ALT:<br /> AntiHBeAg (-); Anti -HCV (-). 1124/1098 U/L, Bilirubin TT/TP: 240/398<br /> umol/L), thay huyết tương hỗ trợ chức<br /> <br /> 84<br />  TRAO ĐỔI HỌC TẬP<br /> <br /> năng gan được chỉ định. Sau 2 lần thay điều trị huyết tán miễn dịch tuy nhiên nguy<br /> huyết tương bằng huyết tương tươi đông cơ rối loạn đông máu tăng. Kết quả tình<br /> lạnh (23/02; 7/03) tình trạng viêm hoại tử trạng huyết tán miễn dịch không tiến triển<br /> tế bào gan cải thiện (AST/ALT: 263/91.3 xấu thêm nhưng hủy hoại và suy tế bào<br /> U/L) tuy nhiên suy chức năng gan nặng gan xấu dần (AST/ALT: 203/ 146 U/L;<br /> lên từng đợt sau mỗi lần thay huyết tương. BilliTT/TP: 203/403 umol/L; PT: 43%).<br /> Nhận thấy tình trạng tăng bilirubin hỗn hợp Sau 1 tháng điều trị thuốc kháng virus,<br /> sau 2 lần thay huyết tương (Bilirubin TP/ định lượng lại nồng độ virus B < 3.10^2<br /> TT: 225/425 > 50%), kết hợp mức độ thiếu copies/ ml, nhận định rằng virus viêm gan<br /> máu tăng dần (số lượng hồng cầu, huyết B đã được kiểm soát, chúng tôi quyết định<br /> sắc tố giảm dần 2.69T/L; HST 73g/l), có sử dụng corticoid liều cao, khởi liều 80mg<br /> tình trạng huyết tán với Coombs trực tiếp đường tĩnh mạch/ ngày x 3 ngày, giảm liều<br /> dương tính (++), số lượng hồng cầu lưới dần. Ngay sau sử dụng tình trạng huyết<br /> tăng 9.37, lập luận rằng đây là huyết tán tán, chức năng gan đều cải thiện, kết quả<br /> miễn dịch sau thay huyết tương hay tình sau 10 ngày (AST/ALT: 249/249 U/L;<br /> trạng rối loạn miễn dịch trong viêm gan Bilirubin TT/TP 114/223 µmol/L; HC:<br /> tự miễn kết hợp trong viêm gan virus B. 3.37 T/L; HST: 92 g/l; PT: 70 %; PLT:<br /> Các xét nghiệm miễn dịch học (Anti- 173 G/L; HCL: 2.73, Coombs âm tính).<br /> dsDNA, LKM1, Anti SLA âm tính) giúp Theo dõi đánh giá sau hơn 2 tháng điều<br /> định hướng nhiều tình trạng huyết tán sau trị giảm dần liều, hiện tại duy trì 5mg<br /> thay huyết tương. Với tải lượng virus 1,97 hydrocortison/ ngày tình trạng viêm gan,<br /> x 105 copies/ml đặt ra khó khăn cho điều suy gan, huyết tán cải thiện rất đáng kể<br /> trị huyết tán có sử dụng corticosteroid hay (GOT/GPT: 81/53.4 U/L; BiliTT//TP:<br /> không?, lựa chọn an toàn chúng tôi quyết 19.82/45.25 µmol/L; HC 4.06 T/L; HST:<br /> định thay huyết tương lần 3 với dịch thay 105g/l; HCL: 1.5). Dự kiến dừng sử dụng<br /> thế bằng albumin bởi lẽ thay huyết tương hydrocortison.<br /> cũng là một phương pháp hữu hiệu trong<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 3. Mức độ xơ hóa - viêm hoại<br /> tử tế bào gan (fibrotest – Actitest) sau<br /> điều trị<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 85<br /> TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019<br /> <br /> BÀN LUẬN điều trị đợt cấp viêm gan virus B mạn<br /> Đợt bùng phát viêm gan B mức độ mức độ nặng [12]. Nhiều nghiên cứu cho<br /> nặng khi có biểu hiện suy gan thường có rằng cần sử dụng sớm corticoid trong đợt<br /> tiên lượng rất nghèo nàn, đặc biệt khi biểu bùng phát viêm gan virus B nặng có tiến<br /> hiện bệnh não gan, tỷ lệ tử vong 65%-93% triển suy gan, hiệu quả kém hoặc không<br /> nếu không được ghép gan [9]. Hiện nay, sử đáp ứng thậm chí tăng nguy cơ biến chứng<br /> dụng các thuốc kháng virus đường uống nhiễm khuẩn, xuất huyết khi trì hoãn thời<br /> (nucleoside analogs - NUCs) có khả năng gian sử dụng bởi một lượng lớn tế bào gan<br /> ức chế hiệu quả sự nhân lên của virus ngay bị hủy hoại gây suy gan nặng nề và ức chế<br /> cả những bệnh nhân nặng nhưng tỉ lệ tử đáp ứng viêm hệ thống có thể không hiệu<br /> vong vẫn cao khi đã tiến triển suy gan. Tại quả nữa [4] [5]. Tuy nhiên, việc chẩn đoán<br /> Nhật Bản, một khảo sát trong những năm “giai đoạn sớm”, “ tiền suy gan “ chưa thật<br /> 1998-2003 thấy những bệnh nhân viêm sự rõ ràng. Theo Fujiwara (2008), 89%<br /> gan virus B ác tính có tiên lượng rất xấu bệnh nhân viêm gan virus B đợt bùng phát<br /> mặc dù đã được điều trị bằng Lamivudine mức độ nặng đã hồi phục khi được sử dụng<br /> [3]. Trong đợt bùng phát viêm gan virus corticosteroid sớm trong vòng 10 ngày có<br /> B nặng, sử dụng thuốc kháng virus đường thể có hoặc không kết hợp thuốc kháng<br /> uống có khả năng kìm hãm sự nhân lên virus, trong khi đó không có bệnh nhân<br /> làm giảm tải lượng virus thường đáp ứng nào hồi phục khi sử dụng corticosteoid<br /> trong vòng 2 tuần. Một nghiên cứu thử từ ngày thứ 11 trở đi [5]. Chúng tôi quyết<br /> nghiệm có đối chứng sử dụng tenofovir định sử dụng corticosteroid sau 52 ngày<br /> thấy rằng khi HBV DNA giảm > 2 logs chẩn đoán bệnh bởi lẽ: Tuy đã được điều<br /> trong vòng 2 tuần giúp cải thiện tỉ lệ tử trị thay huyết tương hỗ trợ - một biện pháp<br /> vong mà không cần ghép gan. Tuy nhiên điều trị hiện đại rất hữu hiệu trong điều trị<br /> sử dụng NUCs mất đến vài tuần và có thể suy gan cấp. Thay huyết tương giúp loại<br /> lâu hơn để phục hồi chức năng gan, trong bỏ độc chất, các cytokine (TNF - alpha,<br /> khi đó đáp ứng miễn dịch quá mức tiếp IL-6) điều chỉnh rối loạn đông máu, là cầu<br /> tục gây hủy hoại tế bào gan, suy gan tiến nối trong thời gian chờ đợi ghép gan hoặc<br /> triển. Cơ chế bệnh sinh chính trong viêm để tế bào gan nghỉ ngơi và hồi phục [6],<br /> gan virus B là quá trình đáp ứng miễn nhưng sau 3 lần thay huyết tương, tình<br /> dịch đối với các kháng nguyên của virus trạng suy gan vẫn tiến triển. Hơn nữa, xuất<br /> mà tế bào Lympho T gây độc giữ vai trò hiện thêm tình trạng huyết tán - một dạng<br /> then chốt [2]. Do vậy, Corticosteroid ức rối loạn đáp ứng miễn dịch có thể gặp<br /> chế quá trình đáp ứng miễn dịch của cơ trong đợt bùng phát virus viêm gan B hoặc<br /> thể với kháng nguyên virus viêm gan B, tình trạng huyết tán sau thay huyết tương.<br /> đó chính là cơ sở lựa chọn corticosteroid<br /> <br /> 86<br />  TRAO ĐỔI HỌC TẬP<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4. Đáp ứng miễn dịch trong viêm gan virus B<br /> Một trong những lí do hạn chế sử 4 tuần kết hợp điều trị corticoid với thuốc<br /> dụng corticosteroid điều trị đợt bùng phát kháng virus đường uống [5].<br /> viêm gan B mạn tính là có thể bùng phát Bệnh nhân của chúng tôi sau sử<br /> quá trình nhân lên của virus nhanh hơn, đã dụng corticosteroid không ghi nhận sự<br /> có những báo cáo sự bùng phát tải lượng biến chứng nhiễm khuẩn, chảy máu, hoặc<br /> virus B ở những bệnh nhân viêm gan B bùng phát tải lượng virus trong quá trình<br /> mạn có bệnh lý ác tính, viêm hệ thống hoặc điều trị.<br /> bệnh tự miễn kèm theo khi sử dụng thuốc<br /> ức chế miễn dịch kéo dài như corticoid và/ KẾT LUẬN<br /> hoặc rituximab [11]. Những trường hợp Qua trường hợp lâm sàng, chúng<br /> bệnh có HBsAg âm tính/ HBcAb (+) cũng tôi thấy rằng kết hợp corticosteroid với<br /> tiềm ẩn nguy cơ bùng phát virus viêm gan thuốc kháng virus đường uống có thể hiệu<br /> B khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch do quả tốt ở những bệnh nhân viêm gan virus<br /> sự tồn tại dai dẳng của ccDNA trong tế B đợt bùng phát mức độ nặng. Tuy nhiên,<br /> bào gan cũng như các tế bào khác [1]. Bởi cần một đánh giá toàn diện, cá thể hóa và<br /> vậy, sử dụng thuốc kháng virus B khi kết theo dõi cẩn trọng trước và trong khi sử<br /> hợp corticosteroid cần sử dụng liều cao dụng biện pháp này.<br /> trong thời gian ngắn để làm giảm nguy cơ<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO<br /> ở những bệnh nhân này. Nghiên cứu của<br /> Fujiwara (2008), HBV DNA được kiểm 1. Chemin I., et al. (2001),<br /> soát tốt và giảm có ý nghĩa thống kê sau “Role of silent hepatitis B virus in chronic<br /> hepatitis B surface antigen(-) liver<br /> <br /> 87<br /> TẠP CHÍ Y DƯỢC THỰC HÀNH 175 - SỐ 17 - 3/2019<br /> <br /> disease”, Antiviral Res, 52(2), 117-23. death in chronic severe hepatitis B”, J<br /> 2. Chisari F.V., Ferrari C. (1995), Gastroenterol, 38(9), 861-4.<br /> “Hepatitis B virus immunopathogenesis”, 8. Kondo Y., et al. (2004),<br /> Annu Rev Immunol, 13, 29-60. “Vigorous response of cytotoxic T<br /> 3. Fujiwara K., et al. (2008), lymphocytes against hepatitis B virus<br /> “Fulminant hepatitis and late onset hepatic with systemic activation of CD8+ T<br /> failure in Japan”, Hepatol Res, 38(7), 646- lymphocytes is characteristic for fulminant<br /> 57. hepatitis”, Journal of Hepatology, 40, 156.<br /> <br /> 4. Fujiwara Keiichi, et al. 9. Lok A. S., McMahon B.<br /> (2010), “The requirement of sufficient J. (2009), “Chronic hepatitis B: update<br /> period of corticosteroid treatment in 2009”, Hepatology, 50(3), 661-2.<br /> combination with nucleoside analogue 10. Vickers C., et al. (1988),<br /> for severe acute exacerbation of chronic “Transplantation of the liver in adults and<br /> hepatitis B”, Vol. 45, 1255-62. children with fulminant hepatic failure”, J<br /> 5. Fujiwara Keiichi, et al. Hepatol, 7(2), 143-50.<br /> (2008), “Efficacy of combination therapy 11. Wu Chia-Yun, et al. (2015),<br /> of antiviral and immunosuppressive “Lymphocyte/monocyte ratio and cycles<br /> drugs for the treatment of severe acute of rituximab-containing therapy are risk<br /> exacerbation of chronic hepatitis B”, factors for hepatitis B virus reactivation<br /> Journal of gastroenterology, 43(9), 711- in patients with diffuse large B-cell<br /> 719. lymphoma and resolved hepatitis B”,<br /> 6. Iwai H., et al. (1998), Leukemia & Lymphoma, 56(8), 2357-<br /> “Removal of endotoxin and cytokines by 2364, https://doi.org/10.3109/10428194.2<br /> plasma exchange in patients with acute 014.991922.<br /> hepatic failure”, Crit Care Med, 26(5), 12. Zhang X. Q., et al. (2011),<br /> 873-6. “Efficacy of short-term dexamethasone<br /> 7. Ke W. M., Ye Y. N., Huang therapy in acute-on-chronic pre-liver<br /> S. (2003), “Discriminant function for failure”, Hepatol Res, 41(1), 46-53.<br /> prognostic indexes and probability of<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 88<br />