Phân tích gộp ảnh hưởng giữa tính đa hình gen SLC22A1 và hiệu quả thuốc imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy

Chia sẻ: Mộ Dung Vân Thư | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:10

Thêm vào BST

Báo xấu

6
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết "Phân tích gộp ảnh hưởng giữa tính đa hình gen SLC22A1 và hiệu quả thuốc imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy" nhằm đánh giá ảnh hưởng của các đa hình gen SLC22A1 lên hiệu quả thuốc imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Phân tích gộp ảnh hưởng giữa tính đa hình gen SLC22A1 và hiệu quả thuốc imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy

PHÂN TÍCH GỘP ẢNH HƯỞNG GIỮA TÍNH ĐA HÌNH GEN SLC22A1 VÀ HIỆU QUẢ THUỐC IMATINIB TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY Vũ Thị Thúy*, Nguyễn Trọng Nghĩa, Vũ Ngọc Linh Chi, Lâm Trần Hoàng Minh Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ Thành phố Hồ Chí Minh GVHD: Nguyễn Thị Thu Cúc, Nguyễn Linh Việt TÓM TẮT Mục tiêu: Phân tích gộp được thực hiện nhằm đánh giá ảnh hưởng của các đa hình gen SLC22A1 lên hiệu quả thuốc imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy. Phương pháp: Nghiên cứu đã thực hiện tìm kiếm hệ thống các bài báo có liên quan trên 4 nguồn cơ sở dữ liệu. Phân tích gộp được tiến hành nhằm ước tính tỷ số odds (odds ratio - OR) gộp với khoảng tin cậy 95% (95% CI) bằng phần mềm R. Kết quả: Tổng cộng 13/983 nghiên cứu được đưa vào phân tích. Kết quả cho thấy có mối liên quan đáng kể giữa biến thể 480 C>G với tỷ lệ đạt được chỉ số đáp ứng sinh học phân tử phần lớn (MMR) thấp hơn ở cả mô hình trội, lặn, đồng hợp tử, dị hợp tử và alen. Kết quả tương tự cũng được ghi nhận ở mô hình trội và đồng hợp tử của biến thể 1222 G>A [OR: 0,61 (0,46 - 0,82), pA và 480 C>G của gen SLC22A1 có liên quan đến giảm đáp ứng imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy. Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy; đa hình gen; imatinib; phân tích gộp; SLC22A1 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (CML) là một bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính, đặc trưng bởi sự chuyển vị tương hỗ giữa các nhiễm sắc thể 9 và 22, ký hiệu là t(9; 22)(q34; q11) (Nowell & Hungerford, 1960). Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) hiện là tiêu chuẩn vàng trong điều trị CML. Sự ra đời của imatinib - thuốc TKI đầu tiên đã tạo ra cuộc cách mạng trong điều trị, đưa CML từ một bệnh có tỷ lệ tử vong cao trở thành tình trạng mạn tính với tỷ lệ sống sót trong 8 năm tăng từ 6% lên 87%, góp phần đưa tuổi thọ người bệnh CML tiệm cận với tuổi thọ bình thường (H. Kantarjian và cs, 2012; Bower và cs, 2016). Bất chấp những cải thiện đáng kể mà imatinib mang lại, có đến khoảng 1/3 số bệnh nhân có biểu hiện kháng thuốc dẫn đến thất bại trong trị liệu hoặc bị tái phát (H. M. Kantarjian và cs, 2012). Sự thay đổi hoạt động của các protein vận chuyển thuốc là một trong những nguyên nhân chính gây nên tình trạng đề kháng này (Alves và cs, 2021). Gen SLC22A1 (solute carrier family 22-member 1) thuộc họ các gen mã hóa chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT-1) của người, có vai trò quan trọng trong việc vận chuyển tích cực imatinib vào các tế bào bạch cầu (Hehlmann, 2020). Bệnh nhân với biểu hiện OCT-1 cao có đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn (CCyR), thời gian sống sót không tiến triển bệnh (PFS) và thời gian sống thêm toàn bộ (OS) cao hơn đáng kể (Pushpam & Bakhshi, 2020). Các đa hình đơn nucleotide 335
(SNP) của gen SLC22A1 có thể góp phần thay đổi biểu hiện OCT-1, gây ảnh hưởng đến khả năng hấp thu thuốc vào trong các tế bào ung thư và tác động đến kết quả điều trị CML (Goswami và cs, 2014). Xác định các SNP và kiểu gen tương ứng tạo nên sự khác biệt về hiệu quả điều trị của imatinib có thể là cơ sở để lựa chọn thuốc hoặc điều chỉnh liều phù hợp. Nghiên cứu của Cargnin và cộng sự tiến hành năm 2018 đã chỉ ra mối liên quan giữa những bệnh nhân mang ít nhất một alen G của biến thể 480 C>G (rs683369) và alen A của biến thể 1222 G>A (rs628031) với tỷ lệ đáp ứng sinh học phân tử phần lớn (MMR) thấp hơn (Cargnin và cs, 2018). Tuy nhiên, vì lý do hạn chế về dữ liệu, nghiên cứu không đủ cơ sở để tiến hành phân tích nhóm dựa trên chủng tộc, hơn nữa, kết quả phân tích gộp của biến thể 480 C>G chỉ được đánh giá trên một mô hình trội (CG+GG với CC) làm giảm tính thuyết phục của bằng chứng được đưa ra. Chính vì vậy, nhằm đánh giá toàn diện tương tác giữa các SNP của gen SLC22A1 và đáp ứng với imatinib trong điều trị CML, đề tài “Phân tích gộp ảnh hưởng giữa tính đa hình gen SLC22A1 và hiệu quả thuốc imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy” được thực hiện với hai mục tiêu: - Tổng quan hệ thống các nghiên cứu về mối liên hệ của các đa hình gen SLC22A1 và hiệu quả của imatinib trong điều trị CML. - Phân tích gộp mối liên quan của các đa hình gen SLC22A1 lên hiệu quả của imatinib trong điều trị CML. 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Phương pháp tổng quan hệ thống Tiến hành tìm kiếm hệ thống các nghiên cứu có liên quan dựa trên 4 nguồn cơ sở dữ liệu (CSDL) điện tử: Pubmed, Cochrane Library, Embase và Web of Science đến tháng 10 năm 2022 dựa vào các từ khóa xác định. Sau khi loại đi các nghiên cứu trùng lặp, tiến hành đọc tiêu đề, tóm tắt và toàn văn những nghiên cứu còn lại dựa theo tiêu chí lựa chọn và loại trừ nhằm chọn ra các nghiên cứu đủ điều kiện để trích xuất dữ liệu. Các bài báo được chọn thỏa mãn tiêu chí bao gồm đối tượng là bệnh nhân CML được điều trị bằng imatinib; nghiên cứu cung cấp dữ liệu về các chỉ số kết quả theo từng nhóm bệnh nhân với kiểu gen xác định. Các bài báo nằm trong tiêu chí loại trừ là các nghiên cứu thực hiện trên động vật hoặc trong ống nghiệm; không viết bằng tiếng Anh hoặc không có bản toàn văn; không đủ dữ liệu sau khi đã liên hệ 2 lần với tác giả; tài liệu hội nghị, bài tổng quan, thư, bài bình luận, tin tức, ghi chú. Chất lượng của các nghiên cứu được đánh giá bằng Thang đo Newcastle-Ottawa (NOS). Tổng hợp dữ liệu dựa trên hướng dẫn PRISMA. 2.2. Phương pháp phân tích gộp Mối liên quan giữa tính đa hình của gen SLC22A1 và hiệu quả thuốc imatinib được đánh giá thông qua 5 mô hình di truyền (trội, lặn, dị hợp, đồng hợp và alen) cùng với kết quả đầu ra là đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) hoặc đáp ứng sinh học phân tử phần lớn (MMR). Tỷ số odds (OR) gộp và khoảng tin cậy 95% (95% CI) được ước tính bằng mô hình tác động ngẫu nhiên hoặc cố định phụ thuộc vào sự bất đồng nhất giữa kết quả của các nghiên cứu - thông qua chỉ số I2 hoặc giá trị p trong phép thử Cochrane Q. Biểu đồ phễu và giá trị p trong phép thử hồi quy tuyến tính Egger dùng để xác định tính 336
thiên vị xuất bản. Để đánh giá toàn diện mối liên quan giữa các đa hình gen SLC22A1 và hiệu quả imatinib trong điều trị CML, tiếp tục tiến hành xác định cân bằng Hardy–Weinberg (HWE), phân tích độ nhạy và phân tích nhóm. Tất cả các phân tích nêu trên được tiến hành bằng phần mềm R 4.2.2 và R studio. 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Tổng cộng 13/983 nghiên cứu thỏa tiêu chí đưa vào phân tích. Quá trình lựa chọn nghiên cứu được thể hiện trong sơ đồ Hình 3.1 (Takahashi và cs, 2010; White và cs, 2010; Maffioli và cs, 2011; Angelini và cs, 2013; Grinfeld và cs, 2013; Seong và cs, 2013; de Lima và cs, 2014; Di Paolo và cs, 2014; Francis và cs, 2015; Vaidya và cs, 2015; Ben Hassine và cs, 2017; Makhtar và cs, 2018; Mohammadi và cs, 2021). Tổng số NC tìm được trên các nguồn CSDL (n=983) Tìm kiếm Pubmed (n=116) Embase (n=704) Cochrane (n=02) Web of science (n=161) Các NC trùng lặp (n=166) Các NC cần đọc tiêu đề/tóm tắt 726 nghiên cứu bị loại (n=817) 467 Không đánh giá mối liên quan giữa các SNP của gen và Sàng lọc nghiên cứu thuốc nghiên cứu 89 Sai đối tượng NC 85 NC trùng lặp 45 Không bao gồm thuốc imatinib 30 Bài tóm tắt hội nghị, thư, bình luận, bài luận, tin tức, ghi chú, báo cáo ca và các tài liệu Các NC cần đọc toàn văn khác. (n=91) 10 NC nghiên cứuhoặc không 78 in-vitro bị loại 16 hiện trên người thựcKhông đánh giá mối liên quan giữa các SNP của gen và thuốc nghiên cứu 11 NC trùng lặp 15 Không đủ dữ liệu Tổng hợp 34 Bài tóm tắt hội nghị, bình Các NC được chọn để luận phân tích 02 Không viết bằng tiếng Anh (n=13) Hình 3.1. Biểu đồ PRISMA về tiến trình lựa chọn nghiên cứu 337
3.1. Đặc điểm chung của các nghiên cứu Thời gian xuất bản các nghiên cứu từ năm 2010-2021, tổng số bệnh nhân được đưa vào tổng quan hệ thống là 1554 người với độ tuổi từ 4-86 tuổi. Chín nghiên cứu có thiết kế thuần tập, còn lại là nghiên cứu bệnh chứng. Trong 13 nghiên cứu, có 6 nghiên cứu thực hiện trên người châu Á, 6 không phải trên người châu Á và 1 trên đa quốc gia. Liều imatinib trong các nghiên cứu dao động từ 100-800 mg/ngày. Về chất lượng nghiên cứu, dựa trên thang đánh giá NOS, tất cả nghiên cứu đều đạt mức chất lượng cao từ 7-9 điểm. Chỉ 2 nghiên cứu có tỷ lệ kiểu gen của các SNP trong quần thể nghiên cứu phù hợp với định luật cân bằng Hardy-Weinberg (HWE), việc HWE không được kiểm soát có thể ảnh hưởng đến tính đại diện của nhóm đối chứng trong các nghiên cứu này. Tổng cộng có 7 SNP của gen SLC22A1 được đưa vào nghiên cứu, trong đó có 5 SNP được đánh giá trong mối liên quan với hiệu quả điều trị của imatinib bởi 2 nghiên cứu trở lên, 2 biến thể (156 T>C và 1795 G>A) chỉ được đánh giá bởi một nghiên cứu. SNP 1222 G>A là biến thể được đánh giá bởi nhiều nghiên cứu nhất (10/13 nghiên cứu), sau đó là biến thể 480 C>G với 7 nghiên cứu. 3.2. Ảnh hưởng của biến thể 1222 G>A và 480 C>G lên hiệu quả của imatinib trong điều trị CML Biến thể 1222 G>A Đối với chỉ số MMR, kết quả phân tích gộp cho thấy mối liên quan có ý nghĩa giữa biến thể 1222 G>A và tỷ lệ đạt MMR thấp hơn ở người mang ít nhất một alen A so với người có kiểu gen GG trong mô hình trội (OR: 0,61, 95% CI: 0,46 - 0,82, p A với tỷ lệ đạt CCyR. Sự bất đồng nhất có ý nghĩa giữa các nghiên cứu xuất hiện trong mô hình đồng hợp tử với I2=58,8%, p=0,033, trái ngược với mô hình trội, kết quả I2=20,4 %, p=0,274. Tính thiên vị xuất bản không xuất hiện trong tất cả các phép phân tích của biến thể này (test Egger, p>0,05). Các kết quả được trình bày ở Bảng 3.2. Loại bỏ các nghiên cứu không làm thay đổi kết quả phân tích. Biểu đồ forest kết quả phân tích gộp, biểu đồ phễu đánh giá sự thiên vị xuất bản và kết quả phân tích độ nhạy của biến thể 1222 G>A thông qua mô hình đồng hợp tử được thể hiện ở Hình 3.2. 338
A B C Hình 3.2. Phân tích gộp mối liên quan giữa mô hình đồng hợp của biến thể 1222 G>A và MMR (A) Biểu đồ forest (B) Biểu đồ phễu (C) Kết quả phân tích độ nhạy Kết quả phân tích hồi quy gộp cho thấy có xu hướng liên quan giữa yếu tố chủng tộc và mối liên quan giữa biến thể 1222 G>A với hiệu quả đáp ứng imatinib (p=0,048). Như vậy, sự khác biệt về chủng tộc có thể là nguyên nhân gây ra sự không đồng nhất giữa các nghiên cứu đơn lẻ. Đó là cơ sở để thực hiện phân tích dưới nhóm theo yếu tố chủng tộc. Kết quả cho thấy chỉ ở trên chủng tộc người châu Á, mối liên quan mới có ý nghĩa. Kết quả phân tích nhóm dựa trên chủng tộc của biến thể 1222 G>A được trình bày ở Bảng 3.1. 339
Bảng 3.1. Kết quả phân tích nhóm dựa trên chủng tộc của biến thể 1222 G>A MMR Chủng tộc Mô hình di truyền Số nghiên cứu OR (95% CI) Giá trị p AA+AG với GG 3 0,50 (0,31-0,81) 0,001 AA với GG+AG 3 0,35 (0,20-0,63) A, kết quả phân tích gộp không tìm thấy mối liên quan đáng kể giữa biến thể 480 C>G và tỷ lệ đạt CCyR. Ngược lại, mối liên quan có ý nghĩa được phát hiện ở tất cả các mô hình đối với chỉ số MMR. Như vậy, người mang ít nhất một alen G có liên quan đến tỷ lệ đạt MMR thấp hơn so với người có kiểu gen hoang dại CC. Không xuất hiện sự bất đồng nhất đáng kể giữa các nghiên cứu ở tất cả các mô hình. Dựa vào kết quả test Egger, không có sự thiên vị xuất bản trong các nghiên cứu được phân tích. Loại bỏ lần lượt từng nghiên cứu không làm thay đổi kết quả phân tích gộp. Các kết quả phân tích gộp, bất đồng nhất giữa các nghiên cứu và thiên vị xuất bản đánh giá mối liên quan giữa biến thể 1222 G>A, 480 C>G và hiệu quả imatinib trong điều trị CML được trình bày trong Bảng 3.2. 340
Bảng 3.2. Mối liên quan giữa biến thể 1222 G>A và 480 C>G đối với tỷ lệ đạt MMR Đánh giá sự không Egger’s Kết quả gộp đồng nhất test Số nghiên Mô hình di truyền cứu Giá trị p Giá Giá (Cỡ mẫu) OR (95% CI) trong I2 trị p trị p test Q Biến thể 1222 G>A và MMR AA+AG với GG 7 (920) 0,61 (0,46 - 0,82) G và MMR CG+GG với CC 5 (745) 0,52 (0,38- 0,72)
Đối với mô hình đồng hợp tử (AA với GG), đề tài của chúng tôi là nghiên cứu đầu tiên phát hiện mối liên quan đáng kể giữa biến thể 1222 G>A và tỷ lệ đáp ứng MMR thấp hơn ở những người có kiểu gen AA (OR: 0,46, 95% CI: 0,23 - 0,94, p= 0,033) so với người mang kiểu gen GG. Kết quả phân tích nhóm cho thấy, ảnh hưởng của biến thể 1222 G>A lên hiệu quả đáp ứng imatinib trong điều trị CML chỉ ghi nhận có ý nghĩa trên chủng tộc người châu Á. Đây là cơ sở khuyến nghị thực hiện các nghiên cứu đánh giá mối tương quan này trên quần thể người Việt để đưa ra các khuyến nghị trong thực hành gen dược tại Việt Nam. Đối với biến thể 480 C>G, kết quả của chúng tôi cũng tương đồng với phân tích gộp trước đó trong mô hình trội (OR: 0,52, 95% CI: 0,38 - 0,72, pA và 480 C>G của gen SLC22A1 có liên quan đến giảm đáp ứng imatinib trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy. Dựa trên cơ sở từ những kết quả của nghiên cứu, các đa hình của gen SLC22A1 có thể là chỉ dấu dự đoán hiệu quả đáp ứng thuốc trước khi điều trị bạch cầu mạn dòng tủy bằng imatinib và các nghiên cứu tương tự trên quần thể người Việt Nam là cần thiết. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alves, R., Gonçalves, A. C., Rutella, S., Almeida, A. M., De Las Rivas, J., Trougakos, I. P., & Sarmento Ribeiro, A. B. (2021). Resistance to Tyrosine Kinase Inhibitors in Chronic Myeloid Leukemia-From Molecular Mechanisms to Clinical Relevance. Cancers (Basel), 13(19). doi:10.3390/cancers13194820 2. Angelini, S., Soverini, S., Ravegnini, G., Barnett, M., Turrini, E., Thornquist, M., . . . Martinelli, G. (2013). Association between imatinib transporters and metabolizing enzymes genotype and response in newly diagnosed chronic myeloid leukemia patients receiving imatinib therapy. Haematologica, 98(2), 193-200. doi:10.3324/haematol.2012.066480 3. Ben Hassine, I., Gharbi, H., Soltani, I., Teber, M., Farrah, A., Ben Hadj Othman, H., . . . Menif, S. (2017). hOCT1 gene expression predict for optimal response to Imatinib in Tunisian patients with chronic myeloid leukemia. Cancer Chemother Pharmacol, 79(4), 737-745. doi:10.1007/s00280-017- 3266-0 4. Bower, H., Björkholm, M., Dickman, P. W., Höglund, M., Lambert, P. C., & Andersson, T. M. (2016). Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol, 34(24), 2851-2857. doi:10.1200/jco.2015.66.2866 5. Cargnin, S., Ravegnini, G., Soverini, S., Angelini, S., & Terrazzino, S. (2018). Impact of SLC22A1 and CYP3A5 genotypes on imatinib response in chronic myeloid leukemia: A systematic review and meta-analysis. Pharmacol Res, 131, 244-254. doi:10.1016/j.phrs.2018.02.005 342
6. de Lima, L. T., Vivona, D., Bueno, C. T., Hirata, R. D., Hirata, M. H., Luchessi, A. D., . . . Guerra-Shinohara, E. M. (2014). Reduced ABCG2 and increased SLC22A1 mRNA expression are associated with imatinib response in chronic myeloid leukemia. Med Oncol, 31(3), 851. doi:10.1007/s12032-014-0851-5 7. Di Paolo, A., Polillo, M., Capecchi, M., Cervetti, G., Baratè, C., Angelini, S., . . . Galimberti, S. (2014). The c.480C>G polymorphism of hOCT1 influences imatinib clearance in patients affected by chronic myeloid leukemia. Pharmacogenomics J, 14(4), 328-335. doi:10.1038/tpj.2014.7 8. Francis, J., Dubashi, B., Sundaram, R., Pradhan, S. C., & Chandrasekaran, A. (2015). Influence of Sokal, Hasford, EUTOS scores and pharmacogenetic factors on the complete cytogenetic response at 1 year in chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib. Med Oncol, 32(8), 213. doi:10.1007/s12032-015-0665-0 9. Goswami, S., Gong, L., Giacomini, K., Altman, R. B., & Klein, T. E. (2014). PharmGKB summary: very important pharmacogene information for SLC22A1. Pharmacogenet Genomics, 24(6), 324-328. doi:10.1097/fpc.0000000000000048 10. Grinfeld, J., Gerrard, G., Alikian, M., Alonso-Dominguez, J., Ale, S., Valgañon, M., . . . Foroni, L. (2013). A common novel splice variant of SLC22A1 (OCT1) is associated with impaired responses to imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol, 163(5), 631-639. doi:10.1111/bjh.12591 11. Hehlmann, R. (2020). The New ELN Recommendations for Treating CML. J Clin Med, 9(11). doi:10.3390/jcm9113671 12. Kantarjian, H., O'Brien, S., Jabbour, E., Garcia-Manero, G., Quintas-Cardama, A., Shan, J., . . . Cortes, J. (2012). Improved survival in chronic myeloid leukemia since the introduction of imatinib therapy: a single-institution historical experience. Blood, 119(9), 1981-1987. doi:10.1182/blood-2011- 08-358135 13. Kantarjian, H. M., Shah, N. P., Cortes, J. E., Baccarani, M., Agarwal, M. B., Undurraga, M. S., . . . Hochhaus, A. (2012). Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION). Blood, 119(5), 1123-1129. doi:10.1182/blood-2011-08-376087 14. Maffioli, M., Camós, M., Gaya, A., Hernández-Boluda, J. C., Alvarez-Larrán, A., Domingo, A., . . . Cervantes, F. (2011). Correlation between genetic polymorphisms of the hOCT1 and MDR1 genes and the response to imatinib in patients newly diagnosed with chronic-phase chronic myeloid leukemia. Leuk Res, 35(8), 1014-1019. doi:10.1016/j.leukres.2010.12.004 15. Makhtar, S. M., Husin, A., Baba, A. A., & Ankathil, R. (2018). Genetic variations in influx transporter gene SLC22A1 are associated with clinical responses to imatinib mesylate among Malaysian chronic myeloid leukaemia patients. J Genet, 97(4), 835-842. 16. Mohammadi, F., Rostami, G., Assad, D., Shafiei, M., Hamid, M., & Jalaeikhoo, H. (2021). Association of SLC22A1,SLCO1B3 Drug Transporter Polymorphisms and Smoking with Disease Risk 343
and Cytogenetic Response to Imatinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia. Lab Med, 52(6), 584-596. doi:10.1093/labmed/lmab023 17. Nowell, P. C., & Hungerford, D. A. (1960). Chromosome studies on normal and leukemic human leukocytes. J Natl Cancer Inst, 25, 85-109. 18. Pushpam, D., & Bakhshi, S. (2020). Pharmacology of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia; a clinician's perspective. Daru : journal of Faculty of Pharmacy, Tehran University of Medical Sciences, 28(1), 371-385. doi:10.1007/s40199-019-00321-z 19. Seong, S. J., Lim, M., Sohn, S. K., Moon, J. H., Oh, S. J., Kim, B. S., . . . Yoon, Y. R. (2013). Influence of enzyme and transporter polymorphisms on trough imatinib concentration and clinical response in chronic myeloid leukemia patients. Ann Oncol, 24(3), 756-760. doi:10.1093/annonc/mds532 20. Takahashi, N., Miura, M., Scott, S. A., Kagaya, H., Kameoka, Y., Tagawa, H., . . . Sawada, K. (2010). Influence of CYP3A5 and drug transporter polymorphisms on imatinib trough concentration and clinical response among patients with chronic phase chronic myeloid leukemia. J Hum Genet, 55(11), 731-737. doi:10.1038/jhg.2010.98 21. Vaidya, S., Ghosh, K., Shanmukhaiah, C., & Vundinti, B. R. (2015). Genetic variations of hOCT1 gene and CYP3A4/A5 genes and their association with imatinib response in Chronic Myeloid Leukemia. Eur J Pharmacol, 765, 124-130. doi:10.1016/j.ejphar.2015.08.034 22. White, D. L., Saunders, V. A., Dang, P., Engler, J., & Hughes, T. P. (2010). OCT-1 activity measurement provides a superior imatinib response predictor than screening for single-nucleotide polymorphisms of OCT-1. Leukemia, 24(11), 1962-1965. doi:10.1038/leu.2010.188 344