Remimazolam – thuốc benzodiazepine mới dùng trong gây mê hồi sức

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

14
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Remimazolam là thuốc mới nhóm benzodiazepine. Bài viết Remimazolam – thuốc benzodiazepine mới dùng trong gây mê hồi sức trình bày thử nghiệm lâm sàng remimazolam trong gây mê hồi sức; Dược động học; Hiệu quả an thần và tính an toàn của RMZ.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Remimazolam – thuốc benzodiazepine mới dùng trong gây mê hồi sức

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng Quan REMIMAZOLAM – THUỐC BENZODIAZEPINE MỚI DÙNG TRONG GÂY MÊ HỒI SỨC Trương Sáng Kiến1, Yoshiki Nakajima2 TÓM TẮT Remimazolam là thuốc mới nhóm benzodiazepine. Thuốc có cùng vị trí gắn kết đặc hiệu của benzodiazepine trên thụ thể GABAA, nhưng có độ thanh thải hệ thống nhanh hơn, thể tích phân bố thuốc ở trạng thái cân bằng và thời gian bán hủy kém hơn midazolam. Do remimazolam bị thủy phân bởi men esterase không đặc hiệu nên sự chuyển hóa và đào thải không chịu ảnh hưởng chức năng gan và thận, trừ trường hợp xơ gan Child C. Chất chuyển hóa không hoạt tính CNS 7054 hạn chế kéo dài thời gian tác dụng an thần của thuốc. Context-sensitive half time của remimazolam ngắn và không phụ thuộc thời gian truyền. Ngoài ra, có thể dùng chất đối vận, flumazenil, là một lợi thế so với các thuốc gây mê thường dùng. Các đặc tính này giúp remimazolam có thời gian khởi phát và hồi phục nhanh sau tác dụng an thần. Trong gây mê hồi sức, các thử nghiệm lâm sàng gần đây đã chứng minh remimazolam cho hiệu quả an thần hơn hẳn midazolam. Thời gian khởi phát nhanh, thời gian tác dụng ngắn và hồi phục sớm sau an thần của remimazolam là không thua kém propofol khi dùng gây mê phẫu thuật. Các thử nghiệm không ghi nhận biến chứng nặng liên quan remimazolam. Tuy nhiên, cần thiết tiến hành thêm các nghiên cứu để có thể sử dụng an toàn trong gây mê nhi và bệnh nhân hồi sức. Từ khóa: benzodiazepine; remimazolam; CNS 7056; CNS 7054; gây mê phẫu thuật; gây mê thủ thuật ABSTRACT REMIMAZOLAM – A NOVEL BENZODIAZEPINE USED IN ANESTHESIA Truong Sang Kien, Yoshiki Nakajima * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 24 - No. 3 - 2020: 32 - 38 Remimazolam is a novel benzodiazepine. Remimazolam is reported to have the same benzodiazepine specific binding site on GABAA receptor, but present a faster systemic clearance, less steady state volume of distribution and terminal phase half life than midazolam. Becasue remimazolam is hydrolyzed by unspecific esterases, the metabolisim and elimination are not affected by hepatic and renal dysfuntion excluding Child Pugh class C. The inactive metabolite, CNS 7054, limits the duration of sedative effect. Additionally, the context-sensitive half time of remimazolam is short and infusion time independence. On the other hand, the possible use of its antagonist, flumazenil, is an advantage over the common anesthetics. All of these characteristics contribute to the rapid onset and offset for sedative effect of remimazolam. For anesthesia, recent clinical trials have demonstrated that remimazolam induces more effective sedation than midazolam. The fast onset time, short duartion of action and rapid recovery from sedation of remimazolam are non-inferior to propofol for general anesthesia. No severe adverse events regarding remimazolam have been reported. However, further studies are necessary to achieve a secure use in pediatric anesthesia and ICU’s patients. Keyword: benzodiazepine; remimazolam; CNS 7056; CNS 7054; general anesthesia; procedural anesthesia TỔNG QUAN đưa vào sử dụng trên lâm sàng. Nhờ có các tác dụng giảm lo âu, an thần và gây ngủ, Kể từ năm 1954, Các thuốc nhóm benzodiazepine ngày càng được sử dụng phổ benzodiazepine đã lần lượt được tổng hợp và biến trong lĩnh vực gây mê hồi sức. Trong số các Bộ môn Gây Mê Hồi Sức - Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch, Việt Nam 1 Bộ môn Gây Mê Hồi Sức - Trường Đại học Y khoa Hamamatsu, Nhật Bản 2 Tác giả liên lạc: ThS.BS. Trương Sáng Kiến ĐT: +81-70-4091-1604 Email: truongsangkien@pnt.edu.vn 32 Chuyên Đề Gây Mê Hồi Sức
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 3 * 2020 thuốc này phải kể đến midazolam (MDZ). MDZ không làm mất phản xạ lật ngửa trên chuột thí có tác dụng an thần ngắn, cho hiệu quả lâm sàng nghiệm sau khi tiêm tĩnh mạch với các liều mong muốn khi sử dụng đơn độc hay phối hợp lượng khác nhau(3). Ngoài ra, khi tiêm tĩnh mạch với các thuốc mê và thuốc giảm đau khác. MDZ liều duy nhất trong 1 phút, RMZ có thể tích thường được sử dụng trong gây mê phẫu thuật, phân phối ở trạng thái cân bằng kém 2 lần, có độ gây mê thủ thuật cũng như trong hồi sức. Tuy thanh thải nhanh gấp 3 lần và thời gian bán hủy nhiên, MDZ vẫn tồn tại một số hạn chế. Chỉ định bằng 1/6 so với MDZ(4). Còn khi truyền tĩnh MDZ thường hạn chế sử dụng trên các bệnh mạch liên tục, thời gian cần thiết để nồng độ nhân có vấn đề gan thận do quá trình chuyển thuốc trong máu giảm ½ sau khi ngưng truyền hóa thuốc diễn ra tại gan, thông qua cytochrome (context-sensitive half time) của RMZ ngắn
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng Quan Tương tự các thuốc nhóm benzodiazepine, làm giảm đáng kể thời gian mất phản xạ lật hiệu quả an thần của RZM cũng bị ức chế bởi ngửa (0,7 so với 8,4 phút, p = 0,0013)(3). Tham flumazenil. Nghiên cứu dùng trước flumazenil khảo thêm các đặc tính lý hóa của RMZ tại ở chuột trước khi tiêm CNS 7056 liều 30 mg/kg (Bảng 1). nh 1. Cấu trúc hóa học CNS 7056 và CNS 7054 (Theo Kilpatrick 2007)(3) nh 2. So sánh context-sensitive half time giữa remimazolam (50 mg/giờ) và midazolam (0,075 mg/kg/giờ). Khi truyền tĩnh mạch liên tục mỗi thuốc trong thời gian 2 giờ thì thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong máu giảm ½ sau ngưng truyền của midazolam là 30 phút có thể kéo dài đến 60 phút nếu truyền trong 8 giờ. Trong khi đó, remimazolam chỉ cần 7-8 phút bất kể thời gian truyền (Theo Wiltshire HR 2012)(5) Hiệu quả an thần và tính an toàn của RMZ dụng an thần, sao cho thời gian này của hai Tác giả Kilpatrick tiến hành so sánh hiệu quả nhóm đều đạt khoảng 20 phút sau khi truyền an thần của CNS 7056 và MDZ trên chuột. Kết tĩnh mạch trong 2 phút. Kết quả cho thấy CNS quả cho thấy cả 2 thuốc đều cho tác dụng an 7056 có thời gian khởi phát tác dụng an thần thần ngay lập tức sau khi tiêm tĩnh mạch (liều 25 ngắn (0,42 phút) so với MDZ (1,05 phút). Ngoài mg/kg). Tuy nhiên, thời gian hồi phục phản xạ ra, CNS 7056 cho chất lượng an thần tốt hơn khi lật ngửa của CNS 7056 ngắn hơn so với MDZ xét về độ sâu an thần dựa trên cường độ sóng α (9,6 phút so với 24,6 phút)(3). của điện não đồ (EEG). Cường độ đỉnh sóng α của CNS 7056 cao hơn MDZ (lần lượt là 12 µV2 Trong 1 nghiên cứu khác, Upton và cộng sự so với 4 µV2). Còn ở pha hồi phục, MDZ duy trì chứng minh CNS 7056 cho hiệu quả hơn hẳn trạng thái lơ mơ dễ kích thích thể hiện qua MDZ về thời gian khởi phát tác dụng an thần và cường độ sóng α giảm chậm trong vùng “không độ sâu an thần trên cừu. Tác giả xác định liều ngủ không tỉnh” trên EEG (Hình 3)(7). cao của mỗi thuốc dựa vào mục tiêu thời gian tác 34 Chuyên Đề Gây Mê Hồi Sức
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 3 * 2020 A B nh 3. Tác động của CNS 7056 (A) và midazolam (B) lên cường độ sóng α trên EEG. CNS 7056 đạt độ an thần nhanh hơn và sâu hơn midazolam. Sau khi ngưng truyền thuốc, CNS 7056 nhanh chóng hồi phục ý thức, trong khi midazolam duy trì trạng thái “không ngủ không tỉnh” dễ bị kích thích (Theo Upton 2009) Trên người, Antonik LJ tiến hành thử 0,05 mg/kg, cả hai nhóm thuốc nhiệt, kết quả xét nghiệm so với MDZ. Nghiên đều có thời gian khởi phát tác dụng an thần cứu có ghi nhận tình trạng giảm SpO2 ở cả RMZ ngắn, có thể xảy ra trong lúc đang truyền hoặc và MDZ khi tiến hành thử nghiệm trong điều trong vòng 60 giây sau khi ngưng truyền. Đặc kiện tự thở khí trời. Các trường hợp trên sau đó biệt, dù RMZ cho hiệu quả an thần phụ thuộc đều tự hồi phục hoặc chỉ cần động tác nâng liều (khi liều sử dụng >0,075 mg/kg) nhưng vẫn cằm(4). Vấn đề này có thể khắc phục bằng cách có thời gian hồi phục ý thức nhanh sau khi cho bệnh nhân thở oxy hỗ trợ khi sử sụng RMZ ngưng thuốc so với MDZ. Thời gian hồi phục trong thực hành lâm sàng. hoàn toàn ý thức của RMZ (0,075 – 0,2 mg/kg) THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG REMIMAZOLAM trong khoảng 5,5 – 20 phút (so với 40 phút của TRONG GÂY MÊ HỒI SỨC midazolam). Độ sâu an thần đánh giá trên thang điểm Modified Observer’s Assessment of Các thử nghiệm lâm sàng RMZ trong gây mê Alertness/Sedation (MOAA/S) của nhóm RMZ hồi sức đã và đang được tiến hành (Bảng 2). (sử dụng liều >0,075 mg/kg) có giá trị trung bình ảng 2. Các thử nghiệm lâm sàng remimazolam trong gây mê hồi sức Nhóm tác giả, năm Lĩnh vực/ Đối tượng Thuốc so sánh Mục tiêu nghiên cứu chính Tình trạng thức tỉnh trong mổ Doi M, 2020 gây mê phẫu thuật/ ASA I-II remimazolam, propofol Nhu cầu sử dụng liều an thần khẩn cấp Cử động tự ý của bệnh nhân Tình trạng thức tỉnh trong mổ Doi M, 2020 gây mê phẫu thuật/ ASA III remimazolam Nhu cầu sử dụng liều an thần khẩn cấp Cử động tự ý của bệnh nhân Tỉ lệ thành công của thủ thuật với liều Borkett KM, 2015 gây mê thủ thuật/ ASA I-II remimazolam, midazolam duy nhất remimazolam, midazolam Pambianco DJ, 2016 gây mê thủ thuật/ ASA I-III Tỉ lệ thành công của thủ thuật (có phối hợp fentanyl) remimazolam, placebo, midazolam Rex DK, 2018 Gây mê thủ thuật/ ASA I-III Tỉ lệ thành công của thủ thuật (có phối hợp fentanyl) Chuyên Đề Gây Mê Hồi Sức 35
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng Quan Đối với gây mê phẫu thuật Như vậy, RMZ sử dụng trong khởi mê và duy Remimazolam đã được chứng minh có tính trì mê gần như không thua kém propofol. hiệu quả và an toàn khi dùng khởi mê và duy trì Do vẫn có một tỉ lệ tụt huyết áp xảy ra trên mê trên lâm sàng. Doi M sự tiến hành thử nhóm bệnh nhân có thể trạng tốt, nên vấn đề nghiệm RMZ pha IIb/III trên tổng số 319 bệnh đáng quan tâm là việc sử dụng RMZ trên nhân có ASA I và II với thiết kế mù đơn, ngẫu nhóm bệnh nhân thể trạng kém hơn có an toàn nhiên, nhóm song song nhằm so sánh với không. Lần này, tác giả Doi M tiến hành thử propofol(8). Các liều RMZ 6 mg/kg/giờ (RMZ-6) nghiêm lâm sàng RMZ pha III trên 67 bệnh hoặc 12 mg/kg/giờ (RMZ-12) được sử dụng nhân có ASA III, nghiên cứu đa trung tâm, có trong lúc khởi mê và duy trì liều 1mg/kg/giờ cho thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song đến cuối mổ. Mục tiêu chính của nghiên cứu đạt nhằm so sánh hiệu quả và an toàn của hai liều do 100% bệnh nhân không có tình trạng thức RMZ(9). Với mục tiêu chính tương tự nghiên tỉnh trong mổ, không cần thiết phải sử dụng cứu trước đó(8), kết quả cho thấy cả hai liều thêm các liều an thần khẩn cấp và không ghi RMZ-6 và RMZ-12 cho hiệu quả an thần như nhận bất kỳ cử động tự ý nào của bệnh nhân nhau khi dùng trong gây mê phẫu thuật. Thời trong suốt quá trình thử nghiệm. Trong giai gian chờ đến khi mất ý thức của RMZ-12 ngắn đoạn khởi mê, thời gian chờ đến khi mất ý thức hơn so với RMZ-6 (lần lượt là 81,7 giây so với tính từ lúc bắt đầu truyền thuốc của nhóm RMZ- 97,2 giây, p = 0,0139). Độ sâu an thần đánh giá 6 và RMZ-12 (lần lượt là 102,0 giây và 88,7 giây) dựa trên chỉ số BIS không khác biệt giữa 2 dài hơn so với propofol (78,7 giây)(p
Tổng Quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 3 * 2020 thành công của nhóm MDZ là 44%. Các trường không khác biệt giữa các nhóm RMZ là do phụ hợp còn lại cần thiết sử dụng thêm các liều nhắc thuộc các liều nhắc. Tổng liều RMZ của 3 nhóm MDZ hoặc propofol để có thể hoàn thành thủ RMZ không khác biệt chứng tỏ nếu sử dụng liều thuật. Nghiên cứu cho thấy thời gian khởi phát nhắc thấp thì số lần cần nhắc lại thuốc sẽ tăng. tác dụng an thần (đánh giá trên thang điểm Tuy độ sâu an thần tối đa (khi MOAA/S đạt từ 2 MOAA/S ≤3) của nhóm MRZ ngắn, khoảng đến 1) của nhóm RMZ chiếm tỉ lệ cao hơn (lần 1,5 – 2 phút, so với thời gian 5 phút của MDZ. lượt là 43%; 48% và 60%, tương ứng liều nạp Tuy nhiên, thời gian hồi phục hoàn toàn ý thức RMZ tăng dần) so với MDZ (20%) nhưng thời tương ứng liều duy nhất RMZ từ thấp đến cao là gian hồi phục ý thức tính từ thời điểm tiêm nhắc 6,8 phút; 9,0 phút và 9,9 phút so với 11,5 phút liều cuối của mỗi nhóm là không khác biệt. Tác của nhóm midazolam là không khác biệt. giả ghi nhận 5 trường hợp xảy ra tác dụng ngoài Trong nội soi đại tràng, các thử nghiệm lâm ý muốn như giảm SpO2, giảm nhịp thở hoặc tụt sàng RMZ pha IIb và III đều cho kết quả mong huyết áp, hầu hết xuất hiện sau khi truyền đợi. Pambianco DJ tiến hành thử nghiệm lâm fentanyl nên cần thiết theo dõi kỹ bệnh nhân nếu sàng trên đối tượng bệnh nhân có ASA I-III, với có sử dụng. Các trường hợp kể trên đều tự hồi thiết kế ngẫu nhiên, mù đôi, nhóm song song so phục mà không cần thông khí hỗ trợ hay máy sánh hiệu quả và tính an toàn RMZ và MDZ(11). thở. Nghiên cứu không ghi nhận bất kỳ tác dụng Nghiên cứu sử dụng phác đồ liều nạp đầu/liều ngoài ý muốn trên nhóm remimazolam 5,0/3,0 nhắc tương ứng với 3 nhóm RMZ (lần lượt là nên tác giả cho rằng liều nạp đầu và liều nhắc 8,0/3,0 mg; 7,0/2,0 mg và 5,0/3,0 mg) và MDZ này là hiệu quả và an toàn cho thủ thuật, phục (2,5/1,0 mg). Trong suốt quá trình thủ thuật, vụ các thử nghiệm pha III. trạng thái an thần (MOAA/S ≤4) được duy trì Rex DK tiến hành thử nghiệm lâm sàng bằng các liều nhắc tương ứng của mỗi nhóm, pha III, tiến cứu đa trung tâm, thiết kế ngẫu cho phép nhắc tối đa 6 liều, cách nhau ít nhất 2 nhiên , mù đôi, nhóm song song so sánh hiệu phút, có thể tiêm lặp lại fentanyl (25 µg, tĩnh quả RMZ với placebo và MDZ trong dùng gây mạch chậm, cách 5 phút, tối đa 200 µg) khi cần mê thủ thuật để nội soi đại tràng(12). Tổng số để giảm đau. Mục tiêu nghiên cứu chính là tỉ lệ 461 bệnh nhân só ASA I-III tham gia vào thành công thủ thuật được định nghĩa khi hoàn nghiên cứu nhận ngẫu nhiên liều nạp đầu/liều thành thủ thuật mà không cần đến các liều an nhắc RMZ (5,0/2,5 mg) hoặc placebo với cùng thần khẩn cấp, có điểm MOAA/S ≤4 đo ba lần thể tích, hoặc MDZ (1,75/1,0 mg, giảm liều còn liên tiếp cách nhau 1 phút và không cần thông 1,0/0,5 mg nếu bệnh nhân trên 60 tuổi, yếu khí thủ công hay thông khí cơ học. Tỉ lệ này của sức). Khác với nghiên cứu trước đó, tất cả các nhóm RMZ chiếm ưu thế hơn so với midazolam bệnh nhân được tiêm liều đầu fentanyl (75 µg, (>92% so với 75%, p = 0,007) mà không có sự có giảm liều trên bệnh nhân lớn tuổi hoặc yếu khác biệt về tổng liều fentanyl. Hiệu quả an thần sức; liều nhắc 25 µg có thể lặp lại cách 5-10 đủ để bắt đầu thủ thuật (qui định khi MOAA/S phút, tối đa 200 µg) trước khi sử dụng các ≤3) chỉ với liều nạp đầu ở nhóm RMZ cũng cao thuốc nghiên cứu. Với mục tiêu nghiên cứu hơn MDZ (>82% so với 46%). Đồng thời, thời chính là tỉ lệ thành công thủ thuật được định gian khởi phát tác dụng an thần của nhóm RMZ nghĩa khi hoàn thành thủ thuật mà không cần cũng ngắn, dao động từ 2,2 - 3,0 phút trong khi liều an thần khẩn cấp, số lần nhắc của nhóm MDZ cần đến 4,8 phút. Tác giả cho rằng liều nạp RMZ và placebo
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng Quan còn MDZ là 25,2%. Ngoài ra, liều trung bình thể sử dụng RMZ một cách an toàn trên đối fentanyl sử dụng của nhóm RMZ thấp hơn so tượng trẻ em cũng như bệnh nhân trong hồi sức. với placebo và MDZ (lần lượt là 88,6 µg, 121,3 TÀI LIỆU THAM KHẢO µg và 106,9 µg, p