Rituximab trong hội chứng thận hư trẻ em kém đáp ứng điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Thêm vào BST

Báo xấu

19
lượt xem 4
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Hội chứng thận hư (HCTH) là bệnh cầu thận thường gặp nhất ở trẻ em, 80%- 90% sẽ đáp ứng với điều trị steroid ban đầu, và 50% trong số này sẽ tiếp tục tái phát thường xuyên và lệ thuộc thuốc. Bài viết Rituximab trong hội chứng thận hư trẻ em kém đáp ứng điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 báo cáo 7 ca HCTH khó trị đầu tiên được điều trị với Rituximab tại bệnh viện Nhi Đồng 1.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Rituximab trong hội chứng thận hư trẻ em kém đáp ứng điều trị tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC HỘI NGHỊ HUNA NĂM 2023 RITUXIMAB TRONG HỘI CHỨNG THẬN HƯ TRẺ EM KÉM ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Trần Minh Dung1, Thân Thị Thúy Hiền1, Nguyễn Đức Quang1 TÓM TẮT 63 là 2,8 tháng (1-7 tháng). Tất cả trường hợp đều Đặt vấn đề: Hội chứng thận hư (HCTH) là không ghi nhận tác dụng phụ sau truyền bệnh cầu thận thường gặp nhất ở trẻ em, 80%- Rituximab. 90% sẽ đáp ứng với điều trị steroid ban đầu, và Kết luận: RTX có hiệu quả tốt và an toàn 50% trong số này sẽ tiếp tục tái phát thường cho bệnh nhân HCTH, chủ yếu là trường hợp xuyên và lệ thuộc thuốc. Rituximab (RTX) có thể HCTH lệ thuộc thuốc hoặc tái phát thường xuyên là một điều trị cứu cánh hiệu quả trong HCTH khó trị. Tuy nhiên cần có những nghiên cứu tiền kém đáp ứng với nhiều thuốc ức chế miễn dịch. cứu, đối chứng với cỡ mẫu lớn hơn để có thể Chúng tôi báo cáo kết quả ban đầu 7 trường hợp đánh giá chính xác hiệu quả ngắn hạn cũng như HCTH khó trị được điều trị với RTX tại bệnh dài hạn và tính an toàn của RTX. viện Nhi Đồng 1. Từ khóa: Hội chứng thận hư nguyên phát, Phương pháp: Báo cáo loạt ca lâm sàng. Rituximab, tế bào CD19, trẻ em. Kết quả: Có 7 bệnh nhân trong nghiên cứu: 5 bệnh nhân lệ thuộc thuốc khó trị và 2 bệnh SUMMARY nhân kháng thuốc khó trị. 6/7 trường hợp có sinh RITUXIMAB THERAPY IN thiết thận, với 5 trường hợp là sang thương tối CHILDHOOD ONSET, DIFFICULT TO thiểu và 1 trường hợp là xơ chai cầu thận khu trú TREAT NEPHROTIC SYNDROME AT từng vùng. RTX được truyền 1 liều ở 5 bệnh CHILDREN’S HOSPITAL 1 nhân và 2 liều ở 2 bệnh nhân. Tế bào CD19+ Objective: Nephrotic syndrome is the most
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 528 - THÁNG 7 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2023 1 case having focal segmental glomerulosclerosis giảm liều S. Tỉ lệ tái phát khi ngưng các (FSGS). RTX was administered 1 dose in 5 thuốc này có thể lên đến 70% sau 6-12 tháng, patients and 2 doses in 2 patients. After one dose nên cần phải điều trị kéo dài(1). Bên cạnh đó, of RTX infusion, CD19+ cells were
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC HỘI NGHỊ HUNA NĂM 2023 II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU − Các biến số được thu thập vào phiếu Đối tượng nghiên cứu thu thập dữ liệu thống nhất, dựa trên hồ sơ đã Tiêu chuẩn chọn mẫu: có sẵn. Kiểm định Wilcoxon được sử dụng HCTH nguyên phát từ 1 – 16 tuổi được để so sánh sự khác biệt albumine máu và điều trị và theo dõi tại khoa Thận Nội tiết, đạm niệu / creatinin niệu trước và sau điều trị bệnh viện Nhi Đồng 1 từ tháng 9/2019 đến RTX. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p tháng 9/2021: < 0,05. Dữ liệu được nhập và phân tích bằng − Lệ thuộc S và CNIs và dùng CNIs > 2 phần mềm SPSS verson 18. năm hay xuất hiện độc tính thận của CNIs (lệ - Lui bệnh hoàn toàn: protein/creatinin thuộc thuốc khó trị) niệu ≤ 0,2 g/g (hoặc 20 mg/mmol). − Kháng S và kháng CNIs (kháng thuốc - Lui bệnh một phần: protein/creatinin khó trị) niệu 0,2 - 2 g/g (hoặc 20-200 mg/mmol) và Tiêu chuẩn loại trừ: albumin máu ≥ 30 g/l Thời gian theo dõi sau truyền RTX < 6 - Không đáp ứng điều trị RTX: không lui tháng hoặc thiếu các biến số để đánh giá đáp bệnh một phần sau ít nhất 6 tháng điều trị với ứng với điều trị RTX. thuốc RTX và tế bào CD19+ < 1%. Phương pháp nghiên cứu: mô tả hồi cứu, mô tả hàng loạt ca III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU − Tất cả trường hợp điều trị RTX đều đã Nghiên cứu bao gồm 7 bệnh nhân: 5 được hội chẩn khoa, thông qua hội đồng bệnh nhân lệ thuộc thuốc khó trị (3 bệnh chuyên môn bệnh viện và đồng thuận của nhân kháng S sớm và 1 bệnh nhân kháng S thân nhân bệnh nhi. muộn nhưng đáp ứng với điều trị CNIs và − RTX được TTM 375mg/m2/liều từ 1-2 sau đó lệ thuộc P và CNIs hoặc MMF) và 2 bệnh nhân kháng thuốc khó trị (1 bệnh nhân liều, tùy thuộc sự ức chế tế bào lympho kháng S sớm và 1 bệnh nhân kháng S muộn). CD20 (tỷ lệ CD19+ < 5/mm3 hoặc < 1% tổng Tuổi khởi phát bệnh từ 2 đến 10 tuổi, trung số tế bào lympho trong máu ngoại vi sau 2 vị là 6 tuổi. Tuổi trung vị bắt đầu điều trị tuần truyền RTX) và đáp ứng điều trị của RTX là 10,8 tuổi (5-15 tuổi). Sinh thiết thận bệnh nhân (2). Dự phòng phản ứng cấp tính ở bệnh nhân kháng S cho kết quả sang trước truyền RTX với methylprednisolon, thương tối thiểu (MCD) ở 5 bệnh nhân, xơ diphehydramine, paracetamol và dự phòng hóa cầu thận khu trú từng vùng (FSGS) ở 1 nhiễm Pneumocystic jiroverci sau truyền với bệnh nhân. Cả 7 bệnh nhân đều dùng nhiều cotrimoxazole/trimethoprime. Các trường thuốc ức chế miễn dịch trong 8 tháng đến 9 hợp đạt lui bệnh hoàn toàn sau điều trị RTX, năm, trong đó dùng 2 thuốc (P và CNIs) ở 1 sẽ được giảm dần liều và ngưng theo thứ tự bệnh nhân kháng S và ≥ 3 thuốc (P, MMF, trước tiên là P, CNIs và MMF. Tất cả 7 CNIs) ở 6 bệnh nhân. Cả 7 bệnh nhân đều bị trường hợp này đêu được điều trị kết hợp tác dụng phụ của S (Cushing, lùn (chiều cao thuốc ức chế men chuyển angiotensin. theo tuổi < -1SD đến < -3SD)). Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân trước khi điều trị RTX (bảng 1). 486
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 528 - THÁNG 7 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2023 Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng và điều trị của bệnh nhân trước sử dụng RTX (n = 7) Đặc điểm N Giới nam 4 (57%) Tuổi khởi phát 6 (2 – 10) Tiền căn có HCTH kháng S 6 (86%) Sinh thiết thận (n=6) MCD 5 (83%) FSGS 1 (17%) Tuổi bắt đầu điều trị RTX (tuổi) 10,8 (5 – 15) Thời gian bệnh trước dùng RTX (năm) 5,8 (0,67 – 9) Thời gian bắt đầu lui bệnh (tháng) 3 (1 – 8) Thuốc ức chế miễn dịch tại thời điểm dùng RTX CsA(*) + S 2 (29%) MMF + S 3 (43%) CsA + MMF + S 1 (14%) (**) Tac + MMF + S 1 (14%) Tổng liều RTX 1 5 (71%) 2 2 (29%) Thời gian theo dõi (tháng) 10 (4 – 13) (*): CsA – cyclosporine, (**): Tac – tacrolimus Đặc điểm của bệnh nhân sau điều trị trung vị trước điều trị là 454,2 mg/mmol RTX được mô tả tại bảng 2. Tại thời điểm 1 giảm còn 336 mg/mmol sau 6 tháng theo dõi tháng sau liều RTX cuối cùng, có 3/7 bệnh (p = 0,46). Nhưng nếu chỉ lấy 5 bệnh nhân nhân lui bệnh hoàn toàn. Tại thời điểm 6 đáp ứng điều trị với RTX thì tỉ số này là tháng, có thêm 2 bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn 498,5 mg/mmol giảm còn 10,5 mg/mmol sau toàn, chưa có trường hợp nào tái phát lại 6 tháng (p = 0,08). Nồng độ albumin máu trong 3 bệnh nhân đã lui bệnh. Trong 2/7 ca trung vị từ 1,61 g/dl tăng lên 3,22 g/dl sau 6 không lui bệnh sau 6 tháng, có một ca đạt lui tháng (p = 0,02). Trong phân nhóm 5 bệnh bệnh sau 7 tháng nhờ điều trị kết hợp CNIs, nhân đáp ứng điều trị thì albumin máu trung MMF và P và đang duy trì lui bệnh được 3 vị cải thiện từ 1,75 g/dl tăng lên 3,71 g/dl sau tháng; một ca không đạt được lui bệnh sau 6 tháng (p = 0,04). Tất cả đều có độ lọc cầu điều trị liều 2 RTX 10 tháng (có đột biến gen thận phỏng đoán (eGFR) > 90 COL4A5 với chứng cứ gây bệnh mâu thuẩn). ml/phút/1,73m2 da. Thời gian theo dõi sau truyền RTX trung vị Không ghi nhận tác dụng phụ cấp tính là 8,5 tháng (6 – 13 tháng). Thời gian bắt đầu trong 9 đợt truyền RTX và các biến chứng đạt lui bệnh trung vị là 2,8 tháng (1-7 tháng). nhiễm trùng nặng sau truyền thuốc mặc dù Thời gian duy trì lui bệnh trung vị đến hiện không thực hiện điện di miễn dịch để định tại là 6,8 tháng (3-10 tháng) và còn đang theo lượng IgG sau truyền. dõi tiếp. Tỉ số protein niệu/ creatinin niệu 487
4 3 2 1 STT 488 10 5 1,5 2 Khởi bệnh Tuổi (năm) 13 5 9 8 Điều trị RTX S, CsA, MMF S, CsA S, CsA, MMF S, CsA, MMF, Tac Điều trị trước đây 1 2 1 1 Số liều RTX CD19+ sau 0,28 0,2 0,02 0,29 RTX lần 1 (%) Trước điều trị 4,7 87 453 600 RTX Protein niệu/ 16,5 2230 29 604 Sau RTX 1 tháng creatinine niệu (mg/mmol) 19 1700 11 600 Sau RTX 6 tháng Trước điều trị 2,9 1,4 1,8 1,16 RTX Bảng 2: Đặc điểm đáp ứng sau điều trị RTX (n=7) Albumin máu 1,01 Sau RTX 1 tháng (g/dl) 3,8 2,66 4,4 1,38 Sau RTX 6 tháng 120 93.5 111 113 GFR (*) (ml/phút/1,73m2) Không CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC HỘI NGHỊ HUNA NĂM 2023 Lui bệnh hoàn toàn (sau 1 Lui bệnh hoàn Không lui bệnh với lui tháng, duy trì lui bệnh được 6 toàn (sau 1 RTX (CNIs + MMF bệnh; tháng, tái phát vào tháng thứ 7 tháng, duy trì + S đạt lui bệnh hoàn hiện Diễn tiến sau điều trị RTX, và và không lui bệnh lúc 11 tháng lui bệnh đến toàn sau 1 tháng, duy điều trị điều trị hiện tại với Prednisone + CNIs), hiện nay được 9 trì lui bệnh đến nay Prednis điều trị Prednisone + CsA (C0 tháng); hiện được 3 tháng); hiện one + 123ng/mL) điều trị MMF điều trị CsA + MMF CsA
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 528 - THÁNG 7 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2023 Lui bệnh hoàn S, CsA, MMF điều trị MMF tháng, duy trì nay được 10 lui bệnh đến tháng); hiện toàn (sau 4 14,7 1,37 2,57 3,35 104 352 157 6,4 5 6 1 2 Lui bệnh hoàn điều trị MMF tháng, duy trì lui bệnh đến tháng); hiện nay được 7 toàn (sau 5 MMF, Tac S, CsA, 1120 0,16 1,29 2,29 431 140 3,5 15 11 6 6 1 điều trị MMF (sau 1 tháng, bệnh được 6 tháng), hiện MMF, Tac duy trì lui hoàn toàn Lui bệnh S, CsA, 111.4 811 1,4 3,5 15 7 6 1 0 6 5 (*) GFR (Glomerular filtration rate): độ lọc cầu thận hiện tại. IV. BÀN LUẬN 2021 (Kidney Disease: Improving Global Đáp ứng với RTX được đánh giá bằng Outcomes) cũng khuyến cáo RTX cho đạt được giảm tái phát, giảm liều S ở bệnh HCTH lệ thuộc S khó trị, liều 375mg/m2 da, nhân HCTH tái phát thường xuyên lệ thuộc S có thể lặp lại từ 1 đến 4 liều (chứng cứ 1B). khó trị, và đạt được lui bệnh (một phần hoặc Nên truyền RTX khi bệnh nhân đã đạt lui hoàn toàn) ở bệnh nhân HCTH kháng S khó bệnh nếu được, để tránh thuốc bị thải ra nước trị. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 50% tiểu (1). bệnh nhân HCTH kháng S khó trị đạt được Đối với HCTH kháng S, KDIGO 2021 có lui bệnh hoàn toàn, 67% bệnh nhân HCTH lệ xem xét điều trị với RTX, truyền 2 liều vào thuộc S khó trị đạt duy trì lui bệnh hoàn toàn, ngày 1 và ngày 8, vì liều này có hiệu quả hơn giảm và ngưng được S. Tỉ lệ này cũng tương để đạt ức chế tế bào B khi bệnh nhân còn tiểu đương với nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung đạm ngưỡng thận hư (1). Về hiệu quả của tâm nhãn mỡ của Yo Han Ahn và đồng RTX trên HCTH kháng thuốc khó trị vẫn còn nghiệp, tỉ lệ duy trì lui bệnh trong nhóm chưa rõ ràng. Chỉ có 1 thử nghiệm ngẫu HCTH lệ thuộc S khó trị là 74,3%, tỉ lệ lui nhiên đối chứng được Magnasco báo cáo bệnh trong nhóm HCTH kháng S khó trị là năm 2012 (6), nghiên cứu trên 31 bệnh nhân 39,1% trên tổng số 84 bệnh nhân (5). HCTH kháng S khó trị và đánh giá sau 3 Một liều RTX cho đáp ứng ức chế tế bào tháng điều trị RTX, cho thấy RTX không cải B (CD19+
CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC HỘI NGHỊ HUNA NĂM 2023 này là quá ngắn để đánh giá hiệu quả. Mặt Tái phát sau truyền RTX cũng thường khác, một số báo cáo loạt ca và 2 bài tổng gặp và hầu hết cùng lúc với sự hồi phục tế quan hệ thống lại cho thấy hiệu quả của RTX bào lympho B. Thời gian duy trì lui bệnh đối với HCTH kháng S khó trị (3). Nghiên trong nghiên cứu của chúng tôi trung vị là cứu của Shinha và cộng sự trên 31 trẻ HCTH 6,8 tháng (3-10). RTX giúp kéo dài thời gian kháng S khó trị, tỉ lệ lui bệnh là 58%. Thời lui bệnh cũng ghi nhận trong một nghiên cứu điểm dùng RTX cũng quan trọng, nhiều đa trung tâm, nhãn mở, mù đôi có nhóm nghiên cứu cho thấy hiệu quả tốt hơn khi chứng của Iijima K. và cộng sự về điều trị RTX được cho sớm hơn, cụ thể trong vòng RTX ở trẻ em HCTH. Kết quả nghiên cứu 12 tháng từ khi chẩn đoán kháng S, có thể do cho thấy thời gian duy trì lui bệnh ở nhóm RTX cần được cho trước khi thận bị tổn dùng RTX dài hơn đáng kể so với nhóm giả thương mạn tính không hồi phục do diễn tiến dược (267 ngày so với 101 ngày, p < 0,0001) của HCTH hoặc do dùng CNI kéo dài (3). (4) . Điều trị duy trì với MMF sau lui bệnh Nghiên cứu của chúng tôi có 1 bệnh nhân bằng RTX đã cho thấy hiệu quả ngăn ngừa HCTH kháng S sớm khó trị được dùng lúc 8 tái phát. Ito Shuichi và cộng sự báo cáo tỉ lệ tháng sau chẩn đoán kháng S, liều RTX thứ 2 tái phát và liều S thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm được truyền sau liều đầu 2 tuần, nhưng dùng MMF duy trì sau RTX so với nhóm không đáp ứng sau thời gian theo dõi 10 duy trì S đơn thuần (7). Còn trong nghiên cứu tháng mặc dù tế bào CD19+ sau liều 2 là của Fujinawa, CsA hiệu quả hơn MMF trong 0,21%. Đột biến gen COL4A5 có chứng cứ duy trì lui bệnh sau 1 liều RTX, tỉ lệ duy trì gây bệnh mâu thuẩn được phát hiện trong lui bệnh cao hơn và tỉ lệ thất bại điều trị thấp trường hợp này, nhưng do diễn tiến lâm sàng hơn có ý nghĩa ở nhóm CNIs. Tuy nhiên đây là HCTH kháng S sớm, kháng CNIs, đồng chỉ là một nghiên cứu quan sát với cỡ mẫu thời không đáp ứng với bất kỳ thuốc ức chế nhỏ, và dùng CNIs kéo dài đưa đến lo ngại miễn dịch nào nên chúng tôi nghĩ rằng đột về tác dụng phụ tổn thương thận không hồi biến gen COL4A5 này có thể thật sự là phục do CNIs, nên việc chọn lựa thuốc ức nguyên nhân gây bệnh. Có 1 trường hợp là chế miễn dịch duy trì sau RTX nên được cân HCTH kháng S muộn và kháng CNIs bắt đầu nhắc. Bệnh nhân lui bệnh trong nhóm HCTH đạt lui bệnh sau 5 tháng dù tế bào CD19+ sau lệ thuộc S khó trị của chúng tôi được duy trì điều trị 1 liều RTX là 0,16%, và vẫn duy trì với MMF và 4/5 bệnh nhân ngưng được P. lui bệnh 7 tháng nay chỉ với điều trị MMF. Chúng tôi cũng ghi nhận kết quả tương tự Tuy nhiên, chúng tôi chỉ có 2 trường hợp nên trong nghiên cứu của Guigonis và cộng sự, tỉ không thể kết luận chính xác tính hiệu quả lệ giảm liều tất cả thuốc ức chế miễn dịch là của RTX trên bênh nhân HCTH kháng S khó 70% ở những trường hợp điều trị RTX cho trị. bệnh nhân lệ thuộc S hoặc CNIs (p
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 528 - THÁNG 7 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2023 Tác dụng phụ của RTX có thể gặp gồm Nephrotic Syndrome in Children", Frontiers có phản ứng khi truyền thuốc (phát ban, đau in Pediatrics, pp. 700. bụng, nhức đầu, tụt huyết áp), giảm bạch cầu 3. Sinha Rajiv et al. (2020), "Early Use of hạt, giảm immunoglobulin máu, biến chứng Rituximab in Calcineurin Inhibitor– nhiễm trùng, tái hoạt viêm gan siêu vi Refractory and Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome", Kidney international reports. 5 B, giảm bạch cầu hạt, bệnh não chất trắng đa (12), pp. 2354. ổ,….(8). Cả 9 đợt truyền RTX nghiên cứu của 4. Iijima Kazumoto et al. (2014), "Rituximab chúng tôi đều không có phản ứng khi truyền for childhood-onset, complicated, frequently thuốc và không ghi nhận tác dụng phụ trong relapsing nephrotic syndrome or steroid- quá trình theo dõi đến nay, mặc dù thời gian dependent nephrotic syndrome: a theo dõi chưa đủ lâu. multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial", The Lancet. 384 V. KẾT LUẬN (9950), pp. 1273-1281. Trong nghiên cứu của chúng tôi, RTX có 5. Ahn Yo Han et al. (2018), "Efficacy and hiệu quả tốt và an toàn cho bệnh nhân safety of rituximab in childhood-onset, HCTH, chủ yếu là trường hợp HCTH lệ difficult-to-treat nephrotic syndrome: a thuộc thuốc hoặc tái phát thường xuyên khó multicenter open-label trial in Korea", trị. Tuy nhiên cần có những nghiên cứu tiền Medicine. 97 (46). cứu, đối chứng với cỡ mẫu lớn hơn để có thể 6. Magnasco Alberto et al. (2012), "Rituximab đánh giá chính xác hiệu quả ngắn hạn cũng in children with resistant idiopathic nephrotic như dài hạn và tính an toàn của RTX. syndrome", Journal of the American Society of Nephrology. 23 (6), pp. 1117-1124. 7. Ito Shuichi et al. (2011), "Maintenance TÀI LIỆU THAM KHẢO therapy with mycophenolate mofetil after 1. Rovin Brad H et al. (2021), "KDIGO 2021 rituximab in pediatric patients with steroid- Clinical Practice Guideline for the dependent nephrotic syndrome", Pediatric Management of Glomerular Diseases", Nephrology. 26 (10), pp. 1823-1828. Kidney International. 100 (4), pp. S1-S276. 8. Guigonis Vincent et al. (2008), "Rituximab 2. Gao Xia et al. (2021), "Systematic Review treatment for severe steroid-or cyclosporine- and Meta-Analysis of Rituximab for Steroid- dependent nephrotic syndrome: a Dependent or Frequently Relapsing multicentric series of 22 cases", Pediatric Nephrology. 23 (8), pp. 1269-1279. 491