Sirolimus hợp chất tự nhiên làm chậm lão hóa

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:4

Thêm vào BST

Báo xấu

24
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết tiến hành nghiên cứu về Sirolimus hợp chất tự nhiên làm chậm lão hóa, cấu tạo phân tử và tác dụng của Sirolimus, sản xuất Sirolimus trong công nghệ sinh học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Sirolimus hợp chất tự nhiên làm chậm lão hóa

NGHIÊN CỨU - TRAO ĐỔI Sirolimus Hợp cHất tự nHiên làm cHậm lão Hóa n Nguyễn Dương Tuệ 1. Sirolimus Sirolimus là hợp chất tự nhiên do vi khuẩn Streptomyces hygroscopicus thuộc chi Strepto- myces trong họ Streptomycetaceae có trong đất sản sinh ra. Streptomyces hygroscopicus là vi khuẩn Gram dương, có hình sợi, sống hiếu khí, thuộc sinh vật nhân sơ (prokaryote) đã được tìm thấy lần đầu tiên (năm 1970) trong đất ở Rapa Nui Easter Island (đảo Phục Sinh) ngoài khơi Chile [1][4]. Sirolimus còn gọi là rapamycin, tên gọi này đến từ Rapa Nui, tên bản địa của Easter Island, nơi mà lần đầu tiên Suren Sehgal phát hiện ra hợp chất này được trong các mẫu đất [1]. Đây là “tai quái” khác, đặc biệt là hội chứng HGPS chất đặc trưng chủ yếu bởi khả năng ngăn chặn (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome) - bệnh hệ thống miễn dịch, được sử dụng trong việc do đột biến di truyền ở người liên quan đến lão phòng chống “từ chối” khi phẫu thuật cấy ghép hóa và tuổi thọ, vì thế người ta đã gắn cho nó và tác dụng của nó đã được cơ quan quản lý thực những cái tên như “thuốc trường sinh”, “thuốc phẩm, dược phẩm Mỹ (US Food and Drug Ad- tiên”... và thôi thúc các nhà công nghệ sinh học ministration-FDA) chấp thuận tháng 9/1999, từ tập trung nghiên cứu để tìm ra các giải pháp nuôi đó được thương mại hóa với tên gọi Rapamune cấy vi khuẩn Streptomyces hygroscopicus sao cho bởi Pfizer (tên trước đây Wyeth đã dùng)[1][4]. lên men tốt để sản xuất ra nhiều Sirolimus hơn. Tuy nhiên, gần đây, những kết quả nghiên cứu 2. Tác dụng cho thấy, tác dụng quan trọng nhất của Sirolimus Điều mà mọi người quan tâm nhiều hơn đối là chống lão hóa, kéo dài tuổi thọ và một số bệnh với Sirolimus (rapamycin) là nó có tác dụng làm Khuẩn lạc và tế bào vi khuẩn Streptomy hygroscopicus [26] Tạp chí SỐ 7/2015 KH-CN Nghệ An
NGHIÊN CỨU - TRAO ĐỔI chậm lão hóa, tăng tuổi thọ cho dù ban đầu nó được Hội chứng HGPS (Hutchinson-Gilford sử dụng như là một chất kháng nấm. Bởi thế, việc sử Progeria Syndrome) là một trong những hội dụng kháng nấm đã bị bỏ rơi khi phát hiện ra nó có chứng già trước tuổi rất sớm (progeroid), một tác dụng ức chế miễn dịch mạnh và tính chống lại sự bệnh di truyền dù hiếm gặp, đặc trưng bởi sự tăng lên nhanh số lượng tế bào (antiproliferative) xuất hiện sự lão hóa nhanh ở trẻ em do rối loạn trong ung thư. Những kết quả thu được khi nghiên di truyền trong đó có các triệu chứng giống như cứu, thực nghiệm trên động vật đã được chứng minh các biểu hiện của quá trình lão hóa, được thấy là có tác dụng kéo dài tuổi thọ của chuột tới 14% và ở tuổi còn nhỏ, có thể gây tử vong [5]. Rối loạn progerin cũng có vai trò trong quá trình ngăn ngừa này tuy có tỷ lệ mắc thấp, (1/8.000.000 ca sinh lão hóa ở người bình thường [3]. Trong bài báo đăng sống) nhưng khá nguy hiểm [6][7]. Hội chứng ở Health and medicine (09 Jul 2009), nhà nghiên cứu Progeria được mô tả lần đầu tiên vào năm 1886 Daniel Cressey cho rằng đây là một loại thuốc có bởi Jonathan Hutchinson [6] và năm 1897 bởi trong tự nhiên và ngay từ đầu được sử dụng cho Hastings Gilford [7]. Sau đó được đặt tên là hội người. Kể từ đó, nó cũng dùng cho những bệnh nhân chứng Progeria Hutchinson-Gilford. Ở những cấy ghép trong phẫu thuật, nhờ đó mà các nhà nghiên bệnh nhân HGPS, nhân tế bào có hình thái bất cứu Matt Kaeberlein, Brian Kennedy ở trường Đại thường đáng kể chứ không phải là hình dạng học Washington, Seattle, đã gọi là “thuốc tiên” của giống như chúng ta thường thấy ở những người sự sống. khỏe mạnh. Trong những năm cuối thế kỷ 20, nghiên cứu về Từ lâu nay, trẻ em bị progeria rất khó Progeria mang lại rất ít thông tin. Đến năm 2003, chữa khỏi, bệnh thường phát triển các triệu nguyên nhân của Progeria được phát hiện là một đột chứng đầu tiên trong thời gian vài tháng đầu biến điểm ở codon 608 (G608G) của gen LMNA. Gen đời. Các triệu chứng sớm nhất có thể bao LMNA là gen mã hóa một protein gọi là prelamin A. gồm xơ cứng bì một nơi nào đó và trở nên rõ Prelamin A có một nhóm farnesyl gắn vào nó tạo ra pro- ràng hơn khi trẻ được 18-24 tháng tuổi. Ở tein bất thường được gọi là progerin và nó vĩnh viễn những bệnh nhân này, sự tăng trưởng cơ thể gắn liền với màng nhân tế bào. Việc progerin tích tụ bị hạn chế, rụng tóc và có một khuôn mặt đặc trong tế bào được neo vào màng nhân tế bào thành một biệt: mặt nhỏ với một hàm lõm nông và một khối làm cho hình thái cấu trúc nhân trở nên bất thường cái mũi bị chèn ép. Sau đó, tiến triển bệnh [3]. Các nhà khoa học nhận thấy, hội chứng đội biến làm cho da nhăn nheo, xơ vữa động mạch, gen HGPS đã khiến cho loại protein đột biến progerin suy thận, giảm thị lực và có vấn đề về tim này được tăng lên về số lượng trong tế bào khiến chúng mạch. Trẻ bị HGPS còn bị xơ cứng bì, xơ bị lỗi và lão hóa nhanh hơn bình thường. cứng và thắt chặt của da trên thân thể, tứ chi. SỐ 7/2015 Tạp chí [27] KH-CN Nghệ An
NGHIÊN CỨU - TRAO ĐỔI Người được chẩn đoán mắc chứng rối loạn này thường gen đẩy nhanh quá trình lão hóa và khiến có các cơ quan nhỏ, yếu ớt giống như những người cao bệnh nhân có thể chết khi còn ít tuổi[6][7]. tuổi. Da mặt thường bị nhăn, với một cái đầu lớn hơn Bởi thế, các nhà khoa học đặc biệt quan tâm trong mối tương quan với các cơ quan, một khuôn mặt về progeria vì qua đó có thể tiết lộ những hẹp và một mũi nhỏ, đáng chú ý đôi mắt khác người manh mối về quá trình lão hóa bình thường bình thường, tĩnh mạch da đầu nổi bật (dễ thấy rõ ràng [5][6]. hơn bởi rụng tóc). Cơ xương khớp thoái hóa gây mất Phương thức tác dụng của Sirolimus là ức mỡ cơ thể và cơ bắp, khớp cứng, trật khớp hông và các chế IL-2 và các cytokine. Cytokine là glyco- triệu chứng khác vốn hầu như vắng bóng ở những protein có khối lượng phân tử thấp, thường người chưa vào độ tuổi già. từ 8-30 kDa, trung bình khoảng 25 kDa, rất Cô bé Hayley Okines, sống tại Sussex (Anh), là một quan trọng trong tín hiệu tế bào. Cytokine trường hợp điển hình của hội chứng đột biến gen được sản xuất bởi một phạm vi rộng của các HGPS. Hayley vừa tròn 13 tuổi vào tháng 1/2011, tế bào, kể cả tế bào miễn dịch như đại thực nhưng khuôn mặt của cô bé chẳng khác một cụ già. bào, tế bào lympho B, lympho T và tế bào Các bác sĩ cho biết, hội chứng HGPS khiến bé Hayley mast, cũng như các tế bào nội mô, nguyên già nhanh hơn 8 lần so với một người bình thường. bào sợi và nhiều tế bào mô đệm; một cy- Hoặc 2 cậu bé ở Mỹ đã trở thành những ông già dù tokine nhất định có thể được sản xuất bởi mới 8 tuổi. nhiều hơn một loại tế bào. Các glycoprotein Nhiều nghiên cứu những năm qua về tác dụng của này hoạt động trong vai trò là các chất trung rapamycin cho thấy loại “thần dược” này có khả năng gian điều hòa giữa các tế bào trong cơ thể. kéo dài tuổi thọ khoảng hơn 10 năm. Khi điều trị bằng Có thể nói rằng cytokine là một ngôn ngữ rapamycin, protein đột biến progerin sẽ bị đẩy ra khỏi chung của các tế bào trong cơ thể nhằm trao các tế bào trong cơ thể và giúp những tế bào này trở đổi thông tin giữa chúng với nhau do những lại trạng thái bình thường khỏe mạnh. Ngoài ra, chất glycoprotein này cũng làm trung gian điều rapamycin cũng có tác dụng giúp các tế bào sống lâu hòa trực tiếp sự tương tác giữa các tế bào và hơn bình thường. Theo các nhà khoa học người Mỹ, kiểm soát các quá trình xảy ra trong khoang các tế bào của những trẻ em mắc hội chứng già trước ngoại bào. Rất nhiều yếu tố phát triển và cy- tuổi đã có thể sống lâu hơn sau khi được điều trị bằng tokine hoạt động như những yếu tố giúp tế loại thuốc “trường thọ” rapamycin. Tiến sĩ Francis bào sống sót bằng cách ngăn ngừa hiện tượng Collins, một trong những nhà khoa học xuất sắc và chết tế bào. Hợp chất này phát huy tác dụng cũng là thành viên nhóm nghiên cứu, hy vọng phát thông qua các thụ thể đặc hiệu và có thể có hiện của họ sẽ giúp tìm ra một phương pháp điều trị các hình thức tác động như: cận tiết mới đối với hội chứng HGPS - một hội chứng đột biến (paracrine), tự tiết (autocrine), nội tiết (en- docrine) và xúc tiết (juxtacrine) đặc biệt nó ảnh hưởng đến hoạt động và kích thích các tế bào khác bởi cơ chế truyền tín hiệu phụ thuộc, thông qua tác động trên mTOR (mam- malian target of rapamycin) là một protein kinase serine/threonine có tác dụng theo chiều hướng tăng trưởng tế bào, tăng sinh tế bào, có trong con người được mã hóa bởi gen mTOR [4]. Các mTOR làm rối loạn điều hòa trong các bệnh nhân, chẳng hạn như bệnh tiểu đường, béo phì, trầm cảm và một số bệnh ung thư [2]. Với rapamycin thì hợp chất này sẽ ức chế mTOR bằng cách liên kết với các thụ thể của nó [6], nhờ đó mà ức chế các quá trình sinh trưởng, sinh sản tế bào diễn ra và kết quả là kéo dài sự sống và do vậy mà Cô bé Hayley Okines nó còn có tác dụng trong điều trị ung thư [6]. [28] Tạp chí SỐ 7/2015 KH-CN Nghệ An
NGHIÊN CỨU - TRAO ĐỔI vi khuẩn Streptomyces hygroscopicus, bằng con đường công nghệ sinh học sẽ cho nhiều lợi thế hơn như về môi trường nuôi cấy, thiết bị nuôi cấy, phương pháp nuôi cấy và các chỉ tiêu theo dõi. Công trình nghiên cứu để nuôi Streptomyces hygroscopicus MTCC4003 cùng các giải pháp để tăng trưởng tế bào nhằm sản xuất rapamycin tối đa đã được thực thi theo phương pháp lên men chìm trong các bioreactor, lắc ở 300 rpm và sục khí. Trong môi trường nuôi cấy, Fructose được sử dụng làm nguồn carbon duy nhất. Đây là hydratcarbon phổ biến và dễ kiếm. Bằng các mô hình toán học đáng tin cậy và tối ưu hóa các thông số của quá Theo Viviana Perez, một trợ lý giáo sư tại Khoa trình lên men nên hàm lượng rapamycin thu Sinh hóa và Lý sinh học tại OSU College of Science, được trong sản xuất là khá cao, đáp ứng một bước tiến quan trọng khi nghiên cứu rapamycin là được nhu cầu của y học. chúng ta tìm thấy lợi ích rõ ràng của hợp chất này là Với việc chú trọng đến hàng triệu dân số nó không làm tăng sức đề kháng insulin nên có thể đáp đang già đi, Novartis - công ty dược phẩm ứng không chỉ để tăng tuổi thọ mà để giải quyết một khổng lồ của Thụy Sĩ đã bước đầu xác định số bệnh liên quan đến tuổi và cải thiện sức khỏe nói rapamycin là loại thuốc đầu tiên chống lão chung. Nhờ đó, họ có thể tìm thấy cách mà để mọi hóa được đưa ra thị trường [1]. Mặt khác, người không chỉ sống lâu hơn, mà còn để sống tốt hơn trong thập niên vừa qua, sử dụng rapamycin với một chất lượng cuộc sống cao hơn. cho thấy đây là loại thuốc không chỉ kéo dài 3. Sản xuất Sirolimus trong công nghệ sinh học cuộc sống mà còn ngăn chặn một số tác Sirolimus (hay Rapamycin) là một hợp chất tự động do tuổi tác thông thường, ngăn ngừa nhiên nên khó có thể sản xuất theo con đường hóa học sự tấn công của ung thư, bệnh tim và mà phải bằng con đường sinh học. Khi phân lập được Alzheimer./. Tài liệu tham khảo 1. Biotech, October 2014, Volume 4, Issue 5-Kinetics of rapamycin production by Streptomyces hygroscop- icus MTCC 4003. 2. Beevers CS, Li F, Liu L, Huang S (2006). "Curcumin inhibits the mammalian target of rapamycin-mediated signaling pathways in cancer cells". Int J Cancer119 (4). 3. De Sandre-Giovannoli, A.; Bernard, R.; Cau, P.; Navarro, C.; Amiel, J.; Boccaccio, I.; Lyonnet, S.; Stewart, CL. et al. (Jun 2003). "Lamin a truncation in Hutchinson-Gilford progeria".Science 300 (5628). 4. Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). "Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance". Cancer Biol Ther 2 (3). 5. Lu MK, Gong XG, Guan KL. mTOR in podocyte function: is rapamycin good for diabetic nephropathy? Cell Cycle. 2011; 10: 3415-3416. 6. Korf B (2008). "Hutchinson-Gilford progeria syndrome, aging, and the nuclear la mina". N. Engl. J. Med. 358 (6). 7. Merideth MA, Gordon LB, Clauss S et al. (2008). "Phenotype and course of Hutchinson-Gilford progeria syndrome". N. Engl. J. Med. 358 (6). SỐ 7/2015 Tạp chí [29] KH-CN Nghệ An