Tổng hợp và phân tích cấu trúc tinh thể Sorafenib sulfate

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST

Báo xấu

15
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Trong nghiên cứu này muối sorafenib sulfate (Sor-Sf) đã được điều chế, và sản phẩm được chứng minh bằng hình ảnh chụp dưới kính hiển vi quang học và giản đồ nhiễu xạ tia X. Cấu trúc tinh thể của SorSf đã được phân tích thông qua hệ thống liên kết liên phân tử trong mạng lưới tinh thể (gồm liên kết hydro và tương tác tĩnh điện π···π).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Tổng hợp và phân tích cấu trúc tinh thể Sorafenib sulfate

70 Phan Chi Uyên, Nguyễn Công Vinh, Nguyễn Xuân Sơn Hoàng, Nguyễn Thị Việt Hà TỔNG HỢP VÀ PHÂN TÍCH CẤU TRÚC TINH THỂ SORAFENIB SULFATE PREPARATION AND ANALYZATION OF THE CRYSTAL STRUCTURE OF SORAFENIB SULFATE Phan Chi Uyên1*, Nguyễn Công Vinh1, Nguyễn Xuân Sơn Hoàng1, Nguyễn Thị Việt Hà2 1 Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật - Đại học Đà Nẵng 2 Khoa Y Dược - Đại học Đà Nẵng Tác giả liên hệ: pcuyen@ute.udn.vn * (Nhận bài: 19/3/2021; Chấp nhận đăng: 05/10/2021) Tóm tắt - Sorafenib (Sor), là loại thuốc được sử dụng điều trị một Abstract - Sorafenib (Sor), an anti-cancer drug, was used to treat số bệnh ung thư ở người, tuy nhiên nó có độ tan rất thấp. Trong a board of human cancers; but it had very low solubility. Among các phương pháp nâng cao độ tan của thuốc thì phương pháp tạo methods of enhancing drug solubility, the salt formation was the muối là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất. Vì vậy, trong most common way. Thus, in this study, sorafenib sulfate (Sor-Sf) nghiên cứu này muối sorafenib sulfate (Sor-Sf) đã được điều chế, was prepared; its characterization was examined by optical và sản phẩm được chứng minh bằng hình ảnh chụp dưới kính hiển microscopy and Powder X-Ray Diffraction (PXRD). The crystal vi quang học và giản đồ nhiễu xạ tia X. Cấu trúc tinh thể của Sor- structure of Sor-Sf (including hydrogen bonds system and π···π Sf đã được phân tích thông qua hệ thống liên kết liên phân tử interactions) was analyzed through intermolecular bonding trong mạng lưới tinh thể (gồm liên kết hydro và tương tác tĩnh system in crystal lattice. The hydrogen bond system was insight điện π···π). Liên kết hydro giữa các ion được khảo sát rõ hơn bằng seen by the Hirshfeld surface plotted with dnorm. The shape index bề mặt Hirshfeld biểu diễn dưới dạng bản đồ dnorm. Bản đồ shape and curvedness maps showed two rings with π···π interplanar index và curvedness thể hiện tương tác π···π trong tinh thể. Biểu stacking. The fingerprint plot analysis and relative contributions đồ dấu vân tay và đóng góp tương đối của các mối tương tác chính were also explored. giữa các nguyên tử trong muối Sor-Sf cũng đã được nghiên cứu. Từ khóa - Sorafenib; Sorafenib sulfate; cấu trúc tinh thể; liên kết Key words - Sorafenib; Sorafenib sulfate; crystal structure; hydro; bề mặt Hirshfeld hydrogen bond; Hirshfeld surface 1. Đặt vấn đề pháp nhiễu xạ tia X dạng bột) và phương pháp SC-XRD Đặc điểm cấu trúc không gian ở dạng tinh thể của các (Single Crystal X-Ray Diffraction, phương pháp nhiễu xạ hợp chất dược phẩm là một thông tin rất quan trọng để đảm đơn tinh thể). Cấu trúc tinh thể muối đã được phân tích, bề bảo chất lượng và nghiên cứu các yếu tố về sinh khả dụng mặt Hirshfeld, biểu đồ dấu vân tay và các đóng góp tương của thuốc. Trong đó, phân tích cấu trúc đơn tinh thể bằng đối của các mối tương tác chính đã được nghiên cứu. Bề phương pháp nhiễu xạ tia X là yêu cầu bắt buộc của việc mặt Hirshfeld được biểu diễn dưới dạng dnorm, shape index phát triển dược phẩm [1]. và curvedness để nghiên cứu liên kết hydro và tương tác π···π. Ngoài ra, cấu trúc liên kết đã được mô tả để hiểu rõ Sorafenib (Sor) là một loại thuốc đường uống có hoạt hơn về hệ liên kết hydro trong mạng lưới tinh thể. tính chữa trị ung thư [2]. Nó được FDA (Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) phê chuẩn sử dụng để 2. Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu điều trị cho những bệnh nhân bị ung thư gan giai đoạn cuối, 2.1. Nguyên liệu ung thư thận giai đoạn cuối, và ung thư tuyến giáp trạng giai đoạn cuối,... [3]. Bằng cách điều chỉnh sự phát triển, Sorafenib được mua từ công ty dược Eastchina Pharm. tăng sinh và ngăn chặn sự hình thành các mạch máu mới Co., Ltd., Zhejiang, Trung Quốc. Methanol được sử dụng trong các mô khối u, Sor có thể ngăn chặn sự phát triển của là của công ty Sigma-Aldrich Co., Ltd., Santa Clara, CA, các tế bào khối u [4]. Sor được phân loại vào phân nhóm II USA và các hóa chất khác ở độ tinh khiết phân tích. trong hệ thống phân loại sinh dược học, có độ hòa tan trong 2.2. Phương pháp nghiên cứu nước rất thấp nhưng có tính thấm tốt [5]. Do đó, cải thiện 2.2.1. Tổng hợp muối Sor-Sf độ tan của Sor có tầm quan trọng lớn về mặt lâm sàng [6]. Muối Sor-Sf được tổng hợp từ Sor, bằng cách cho Đã có nhiều muối của sorafenib được tổng hợp và 0,5 g bột Sor vào bình cầu, thêm 5 mL methanol, khuấy nghiên cứu, như muối hydrochloride, hydrobromide, đều và đun nóng ở 50oC. Sau 15 phút, cho vào từ từ 5 mL sulfate, tosylate, ... [7, 8] để nâng cao độ tan của Sorfenib. dung dịch hỗn hợp axit sulfuric đặc trong methanol (lượng Tuy vậy, muối sorafenib sulfate chỉ mới được tổng hợp và axit dư theo tỉ lệ phản ứng 1:1). Chất rắn nhanh chóng tan nghiên cứu dạng sorafenib sulfate monohydrate [9]. ra và tạo kết tủa trở lại. Hỗn hợp được để nguội, lọc và rửa Trong nghiên cứu này, sorafenib sulfate (Sor-Sf) được bằng methanol, thu được muối Sor-Sf. Dạng đơn tinh thể tổng hợp, và đặc trưng bằng kính hiển vi quang học, của muối Sor-Sf thu được bằng phương pháp kết tinh lại phương pháp PXRD (Powder X-Ray Diffraction, phương trong dung môi methanol ở điều kiện phòng sau 2 ngày. 1 The University of Danang - University of Technology and Education (Phan Chi Uyen, Nguyen Cong Vinh, Nguyen Xuan Son Hoang) 2 The University of Danang - School of Medicine and Pharmacy (Nguyen Thi Viet Ha)
ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL. 19, NO. 11, 2021 71 Tinh thể Sor tự do thu được khi kết tinh lại bột Sor bằng Sf có dạng phiến lục giác màu vàng nhạt. Bước đầu đánh dung dịch hỗn hợp nước và THF (1:1 v/v) ở điều kiện giá được sự tổng hợp thành công muối Sor-Sf. phòng sau 1 ngày. 3.2.2. Phân tích nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD) 2.2.2. Đặc trưng muối Sor-Sf Hình 2 cho thấy, các đỉnh nhiễu xạ đặc trưng của Sor- a. Kính hiển vi quang học Sf khác với của Sor tự do, chứng tỏ rằng muối Sor-Sf là Hình ảnh tinh thể của tinh thể Sor tự do và muối Sor-Sf một hợp chất mới. Đồng thời, giản đồ của dạng Sor-Sf này được ghi lại lần lượt bằng kính hiển vi Leica DMLB & có những đỉnh nhiễu xạ đặc trưng khác với của dạng DMIL và Nikon (Nikon Corporation; Japan) ở độ phóng Sorafenib methane sulfonate hay sorafenib sulfonate đã đại 40×. được báo cáo trong bằng sáng chế của Kangra. et. al. [8]. Như vậy, Sor-Sf trong nghiên cứu này là hợp chất mới chưa b. Giản đồ nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD) được báo cáo trước đây. Giản đồ tia X của Sor được thực hiện trên máy đo nhiễu xạ Rigaku D/Max-2550PC. Giản đồ tia X của Sor-Sf thu được từ kết quả đo SC-XRD, dữ liệu được phân tích bằng phần mềm Mercury 3.8 [10]. c. Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) Dữ liệu SC-XRD của muối Sor-Sf được đo trên máy Bruker APEX-II CCD (với bức xạ Mo Kα, λ = 0,71073 Å) [11]. Sự tích hợp và chia tỷ lệ dữ liệu cường độ đã được thực hiện bằng chương trình SAINT [12]. Cấu trúc tinh thể được phân giải bằng phương pháp trực tiếp, tái lập và vẽ biểu đồ phân tử bằng ShelXT [13] và SHELXL [14]. OLEX 2 được sử dụng để biểu diễn cấu trúc phân tử của Sor-Sf và Sor. Mercury 3.8 được sử dụng để phân tích hệ thống liên kết hydro và cấu trúc phân tử, DIAMOND được sử dụng để biểu diễn công thức cấu tạo phân tử. Cấu trúc liên kết của mạng lưới tinh thể này được xác định và phân loại với Hình 2. Giản đồ PXRD của Sor và Sor-Sf các chương trình ADS và IsoTest của TOPOS theo cách được mô tả bởi Baburin và Blatov [15]. 3.3. Phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SC-XRD) d. Bề mặt Hirshfeld 3.3.1. Đặc điểm mạng tinh thể Bề mặt Hirshfeld được thực hiện bằng CrystalExplorer Dữ liệu SC-XRD được sử dụng để phân tích cấu trúc 3.1. Phương pháp này cung cấp một số thông tin về các tương lập thể chính xác của các phân tử trong tinh thể ở cấp độ tác yếu liên phân tử, gồm liên kết hydro, tương tác π···π. phân tử, và một số lượng lớn thông tin chi tiết khác như độ dài liên kết, góc liên kết, cấu hình phân tử, cấu trúc, tương 3. Kết quả và thảo luận tác giữa các phân tử, và cách sắp xếp của các phân tử trong 3.1. Kết quả tổng hợp muối Sor-Sf tinh thể. Dữ liệu tinh thể, thu thập dữ liệu và chi tiết cải tiến cấu trúc được tóm tắt trong Bảng 1. Muối Sor-Sf sau khi tổng hợp là bột rắn mịn, có màu vàng nhạt, được kết tinh lại để thu đơn tinh thể Sor-Sf. Sau Bảng 1. Đặc điểm mạng tinh thể Sor-Sf đó, đơn tinh thể này được phân tích một số đặc trưng như Công thức phân tử 2(C21H17ClF3N4O3).HSO4.CH3SO4 hình dạng tinh thể và nhiễu xạ tia X. Mr 1139,83 3.2. Một số đặc trưng của muối Sor-Sf Hệ tinh thể Monoclinic 3.2.1. Hình dạng tinh thể Nhóm không gian P21/n Hình dạng tinh thể được ghi lại bằng kính hiển vi quang học, nó mô tả tính chất hình thái của tinh thể bằng cách a (Å) 17,559 (5) tăng kích thước của các vật thể nhỏ. b (Å) 14,843 (4) c (Å) 19,303 (5) β (°) 106,62 (1) V (Å3) 4821,02 (2) Trong quá trình tạo muối Sor-Sf, một phân tử axit sulfuric đã tác dụng với methanol tạo phân tử (a) (b) metylhydrosulfate. Sau đó, một proton của phân tử metylhydrosulfate và một proton của axit sulfuric chuyển Hình 1. Hình dạng tinh thể của (a) Sor và (b) Sor-Sf sang hai phân tử sorafenib tự do, tạo ra hai ion dương Hình ảnh phóng đại của các đơn tinh thể Sor và muối Sor.H+. Proton đó được tìm thấy ở gần nguyên tử N3 của Sor-Sf được thể hiện trong Hình 1. Kết quả cho thấy, tinh nhóm pyridin, nói cách khác, pyridin đã được proton hóa thể Sor có hình lăng trụ không màu, trong khi tinh thể Sor- để tạo ra pyridinium [16].
72 Phan Chi Uyên, Nguyễn Công Vinh, Nguyễn Xuân Sơn Hoàng, Nguyễn Thị Việt Hà Hình 3. Quá trình ion hóa phân tử thuốc trung hòa Hình 3 cho thấy, sự thay đổi định hướng của nhóm Hình 5. Cấu dạng phân tử của Sor1 (màu xanh lá cây), Sor2 amid, gây ra bởi lực đẩy giữa N-H của nhóm amid và N-H (màu đỏ) trong Sor-Sf và Sor tự do (màu xám) pyridinium. Góc xoắn [N3-C17-C20-N4] thay đổi từ dạng tự do thành dạng muối có giá trị lần lượt là [159,47o] và 3.3.4. Hệ thống liên kết liên phân tử của mạng lưới tinh thể [154,75o] đối với hai ion Sor.H+ [17]. Sự thay đổi này tạo Hệ thống liên kết liên phân tử trong cấu trúc tinh thể điều kiện cho sự hình thành liên kết hydro nội phân tử N3- được xem xét đến gồm có liên kết hydro, tương tác tĩnh H3···O3. điện yếu (tương tác π···π và tương tác anion···π). Hệ thống 3.3.2. Cấu trúc tinh thể liên kết liên phân tử này sẽ quyết định cấu dạng phân tử, sự bền vững của tinh thể, hình dạng tinh thể cũng như mọi tính Hình 4 hiển thị một đơn vị bất đối xứng của Sor-Sf với chất vật lý, hóa lý khác của tinh thể rắn đó. các ký hiệu nguyên tử. Trong đó gồm có hai cation Sor.H+, một anion hydrosulfate và một anion metylsulfate. Cation Liên kết hydro là liên kết chính, có lực liên kết mạnh Sor.H+ gồm các nguyên tử có ký hiệu từ C1-C21 được gọi hơn so với tương tác tĩnh điện yếu. Do đó, đầu tiên chúng là Sor1; cation còn lại được gọi là Sor2. ta sẽ phân tích hệ thống liên kết hydro của mạng lưới tinh thể muối sorafenib sulfate. Hình 4. Đơn vị bất đối xứng của Sor-Sf với ký hiệu nguyên tử. Hình 6. Một phần mạng lưới tinh thể của Sor-Sf. Các liên kết Hình elip được vẽ ở mức xác suất 50% hydro được hiển thị dưới dạng các đường đứt nét màu vàng sẫm. Các nguyên tử hydro không liên quan đến liên kết hydro đã 3.3.3. Cấu dạng phân tử được loại bỏ để hình ảnh được rõ ràng hơn Hình ảnh xếp chồng lên nhau của hai cation Sor1, Sor2 Do sự hình thành muối, hệ thống liên kết hydro phong và phân tử Sor tại vị trí vòng clotriflophenyl được hiển thị phú hơn giữa cation thuốc và anion sulfat so với hệ liên kết ở Hình 5. Kết quả cho thấy, cấu dạng phân tử của Sor1, hydro trong tinh thể Sor tự do (Hình 6). Sor2 và Sor hoàn toàn khác nhau do sự linh hoạt của các liên kết nhóm ureido và nhóm ete. Tính linh hoạt này của Trước hết phải kể đến sự khác biệt quan trọng giữa Sor- các liên kết sẽ làm tiền đề cho các hệ thống liên kết hydro Sf và muối Sorafenib sulfate monohydrate hay Sor, đó là khác nhau và từ đó có thể ảnh hưởng đến cấu trúc của các Sor-Sf không có sự hình thành liên kết hydro nào giữa 2 cation Sor.H+. Cụ thể như sau, góc xoắn [N1-C8-N2-C9] cation Sor.H+ [9, 16]. Điều này có thể giải thích vì sao độ lần lượt là -173,29; -176,13 và 175,82 ở Sor, Sor1 và Sor2, bền của muối Sor-Sf ở trạng thái rắn giảm so với Sorafenib [16]. Như vậy, sự thay đổi góc xoắn [N1-C8-N2-C9] của sulfate monohydrate hay Sor tự do. nhóm ureido là sự khác biệt chính của hai cation Sor1 và Hình 6 cho thấy, hai cation Sor1 và Sor2 được liên kết Sor2 này, chúng gần như hướng về hai hướng ngược nhau lại với nhau thông qua tạo liên kết hydro với anion hoàn toàn. Điều này có thể giải thích do hiệu ứng không metylsulfate ở cầu nối liên kết của cation Sor1 ở vị trí liên gian của các nhóm sulfate và các cation Sor.H + khác xung kết N-H nhóm amid N4-H4···O6A, và cầu nối liên kết quanh chúng khác nhau, làm ảnh hưởng đến cấu dạng phân hydro của cation Sor2 ở vị trí liên kết N-H vòng pyridinium tử của chúng. Trong khi góc xoắn của nhóm ureido tạo nên N3A-H3A···O5A. sự khác biệt của cấu dạng hai cation Sor1 và Sor2, thì góc Mặt khác, cation Sor1 tạo được năm liên kết hydro với xoắn [C12-O2-C15-C16] lần lượt là 170,78; -4,16 và - ba anion hydrosulfate và một anion metylsulfate, bao gồm 17,14 ở Sor, Sor1 và Sor2, lại tạo nên sự khác biệt về cấu N1-H1···O6ii, N2-H2···O6ii, N3-H3···O5i, N4-H4···O6A dạng của hai cation Sor1, Sor2 với Sor. Điều này có thể do và O4-H4C···O1 (xem Bảng 2 để biết mã đối xứng và các ảnh hưởng của hai anion sulfate. thông tin hình học của các liên kết hydro). Trong đó,
ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL. 19, NO. 11, 2021 73 N1-H1···O6 và N2-H2···O6 có vai trò kết nối cation Sor1 Ngoài liên kết hydro, thì tương tác tĩnh điện π···π giữa với anion hydrosulfate, tạo mô-tip vòng liên phân tử 𝑅21 (6) các mặt phẳng vòng liên phân tử cũng là tương tác quan [18-20]. Trong khi đó, cation Sor2 chỉ tạo được ba liên kết trọng, góp phần làm tăng độ bền của tinh thể rắn. hydro với một anion hydrosulfate và hai anion metylsulfate thông qua vòng pyridinium N4A-H4A···O7i, nhóm ureido N1A-H1A···O7Ai và nhóm amid N3A-H3A···O5A (xem Bảng 2 để biết mã đối xứng và các thông tin hình học của các liên kết hydro). Ở đây, do độ dài liên kết H2A···O5A dài (2,387 Å) nên liên kết N2A-H2A···O5A không được xem xét như một liên kết hydro thực thụ. Bảng 2. Hình học liên kết hydro (Å, o) của Sor-Sf D-H···A D-H H···A D···A D-H···A Sor1 N4-H4···O6A 0,880 2,002 2,812 152,43 N3-H3···O5i 0,929 1,927 2,764 148,88 N1-H1···O6ii 0,880 2,047 2,870 155,39 N2-H2···O6ii 0,880 1,935 2,786 161,35 Hình 8. Một phần mạng lưới tinh thể của Sor-Sf. Các liên kết O4-H4C···O1 0,840 1,834 2,668 171,80 hydro được hiển thị dưới dạng các đường đứt nét màu vàng Sor2 sẫm. Các tương tác tĩnh điện π···π được biểu diễn bằng màu xanh. Các nguyên tử hydro không liên quan đến liên kết hydro N1A-H1A···O7Ai 0,880 2,010 2,888 175,60 đã được loại bỏ để hình ảnh được rõ ràng hơn N4A-H4A···O7i 0,880 2,071 2,916 160,61 Hình 8 cho thấy, giữa hai cation Sor1 và Sor2 tạo được N3A-H3A···O5A 0,878 2,067 2,852 148,36 hai tương tác tĩnh điện π···π giữa Sor1-Sor1 và Sor2-Sor2 Mã đối xứng: (i) -1/2-x,1/2+y,3/2-z; (ii) -x,-y,1-z đều ở vị trí vòng clotriflometyl phenyl và vòng phenyl trung tâm. Cụ thể, giữa Sor1-Sor1 có tương tác giữa hai Những liên kết hydro này rất quan trọng trong việc vòng Cg1···Cg2i và Cg2···Cg1i với khoảng cách giữa hai quyết định cấu trúc, hình dạng chung và độ bền của muối mặt phẳng là 3,570 Å (trong đó, Cg1 là tâm của vòng ở trạng thái rắn. clotriflometyl phenyl C2-C7 và Cg2 là tâm của vòng phenyl Tiếp theo, để đạt được cái nhìn tổng thể về hệ thống liên trung tâm C9-C14, mã đối xứng: (i) -x,-y,1-z). Tương tự, kết hydro thì mạng cấu trúc liên kết của Sor-Sf cũng được giữa Sor2-Sor2 cũng có tương tác Cg3···Cg4ii và phân tích. Dựa vào Hình 7, ta thấy hai cation Sor.H+ có Cg4···Cg3ii với độ dài đoạn Cg3···Cg4 là 3,630 Å (theo đó, những liên kết hydro khác nhau với anion hydrosulfate và Cg3 và Cg4 lần lượt là tâm mặt phẳng vòng clotriflometyl anion metylsulfate. Cation Sor1 tạo được năm liên kết phenyl C2A-C7A và vòng phenyl trung tâm C9A-C14A, hydro với ba anion sulfate, do đó nó được đại diện bằng mã đối xứng: (ii) 1-x,1-y,1-z). một nút ba kết nối. Trong đó, hai cation Sor1 và hai anion 3.4. Bề mặt Hirshfeld và các liên kết liên phân tử trong hydrosulfate kết nối với nhau tạo hình bình hành phẳng mạng lưới tinh thể (A). Tương tự như vậy, cation Sor2 cũng được đại diện bằng nút ba kết nối nhưng chỉ tạo được ba liên kết hydro 3.4.1. Phân tích liên kết hydro liên phân tử dựa trên bản với ba anion. Hai cation Sor.H+ này liên kết với hai anion đồ dnorm sulfate tạo hình tứ diện không phẳng (B). Hai hình (B) này Để phân tích liên kết hydro, bề mặt Hirshfeld dạng bản liên kết với một vòng (A) tạo một mặt phẳng nhỏ BAB, và đồ dnorm được tạo ra cho từng cation Sor1 (Hình 9), Sor2 những mặt phẳng nhỏ này được xếp thành một lớp. Tiếp (Hình 10) và hai anion sulfate (Hình 11) trong muối Sor- theo, những lớp này được xếp chồng lên nhau nhờ những Sf. Trên bề mặt bản đồ dnorm sẽ xuất hiện các chấm đỏ trên liên kết hydro chúng tạo được với các ion khác, từ đó hình nền trắng xanh, các chấm đỏ này thể hiện sự tương tác liên thành mạng cấu trúc bốn nút mạng liên kết không gian phức phân tử gần của các nguyên tử [22]. tạp được ký hiệu là: F33.33.35.35. Trên Hình 9 ta thấy, bề mặt bản đồ dnorm của Sor1 có mười chấm đỏ, trong đó có năm chấm đỏ lớn biểu trưng cho năm liên kết hydro bền và các tương tác gần khác. Hình 7. Mạng cấu trúc liên kết bốn nút thể hiện hệ thống liên kết hydro của Sor-Sf. Mỗi ion được đại diện bằng một nút Hình 9. Bề mặt Hirshfeld dạng bản đồ dnorm của Sor1
74 Phan Chi Uyên, Nguyễn Công Vinh, Nguyễn Xuân Sơn Hoàng, Nguyễn Thị Việt Hà Bản đồ dnorm của Sor2 (Hình 10) xuất hiện bảy chấm đỏ lớn tương ứng với ba liên kết hydro và bốn giả liên kết hydro khác (là tương tác liên phân tử tương tự liên kết hydro, nhưng do khoảng cách H···A dài nên không được xem xét như một liên kết hydro thực thụ) Hình 13. Cấu trúc không gian của Sor2 (a, e) và bề mặt Hirshfeld dạng bản đồ shape index (b, e), dạng bản đồ curvedness (c, f). Nhìn từ phía trước (a-c) và phía sau (d-f) Hình 12 và 13 cho thấy, cả hai cation Sor1 và Sor2 đều có hai vòng ở cùng một phía tạo được tương tác π···π. Các Hình 10. Bề mặt Hirshfeld dạng bản đồ dnorm của Sor2 bản đồ curvedness nhìn từ phía trước của cả hai cation Sor1 và Sor2 (Hình 12a-c và 13a-c) đều cho thấy, hai mặt phẳng Tuy số chấm đỏ trên bản đồ dnorm của Sor1 nhiều hơn rộng (được biểu diễn bởi các vòng màu tím, màu vàng và nhưng lại nhỏ hơn so với bản đồ của Sor2, chứng tỏ số màu đỏ đậm, màu tím đậm lần lượt cho cation Sor1 và lượng tương tác gần của Sor1 với các anion là nhiều hơn, Sor2), tương ứng với hai tương tác tĩnh điện π···π giữa hai nhưng độ dài tương tác lại xa hơn so với các tương tác của cation thuốc. Điều này được khẳng định bởi bề mặt shape Sor2 với các anion. index nhìn từ phía trước, trên đó thể hiện các tam giác màu cam và màu xanh lam đối xứng ở các vị trí vòng clotriflometyl phenyl và vòng phenyl trung tâm (được đánh dấu bằng các vòng màu đỏ, màu xanh cho cation Sor1, và màu đen, màu chàm cho cation Sor2). Tuy nhiên, các bề mặt nhìn từ phía sau (Hình 12d-f và 13d-f) khác hoàn toàn. Không có mặt phẳng nào được tìm thấy trên bề mặt curvedness; cũng như không có dấu hiệu của các tam giác màu cam và màu xanh đối xứng trên bản đồ shape index, có nghĩa là không có sự tương tác tĩnh điện π···π nào giữa Hình 11. Bề mặt Hirshfeld dạng bản đồ dnorm của hai anion các cation xảy ra theo hướng này. metylsulfate (trên) và hydrosulfate (dưới) Những kết quả này một lần nữa làm rõ hơn tương tác Hình 11 thể hiện bản đồ dnorm của hai anion hydrosulfate π···π giữa hai cation, tương tác này chỉ được hình thành từ và metylsulfate. Trên bề mặt bản đồ này ta thấy được anion một bên cation, tại các vòng clotriflometyl phenyl và vòng hydrosulfate có những chấm đỏ lớn, trong khi đó của phenyl trung tâm. metylsulfate thì các chấm đỏ nhỏ hơn, chứng tỏ độ dài liên kết hydro của hydrosulfate với các cation Sor.H+ ngắn hơn, 3.4.3. Biểu đồ dấu vân tay và đóng góp của các mối tương tác hay có thể nói anion hydrosulfate tạo liên kết hydro bền Tuy hai cation Sor1 và Sor2 cùng trong một phân tử vững hơn khi so với anion metylsulfate. muối Sor-Sf, nhưng biểu đồ dấu vân tay của chúng hoàn 3.4.2. Phân tích tương tác tĩnh điện π···π dựa trên bản đồ toàn khác nhau (Hình 14 và 15, trong đó, di là khoảng cách shape index và curvedness giữa bề mặt Hirshfeld và nguyên tử gần nhất bên trong bề mặt, de thể hiện khoảng cách từ bề mặt Hirshfeld với Bề mặt Hirshfeld dạng bản đồ shape index và curvedness nguyên tử gần nhất bên ngoài bề mặt). của Sor1 được minh họa từ hai phía để phân tích tương tác tĩnh điện π···π trong cấu trúc trạng thái rắn của nó. Trên bản đồ shape index ta thấy, các hình tam giác nhỏ màu cam và màu xanh lam, biểu thị tương ứng là các vùng lõm và các phần lồi. Khi hai bề mặt phân tử lân cận có tương tác π···π, thì trên bản đồ shape index sẽ quan sát thấy các tam giác màu cam và xanh lam đối xứng và nằm gần nhau. Bản đồ curvedness được biểu diễn với các mặt phẳng màu xanh lá cây được ngăn cách bởi các đường viền màu xanh lam. Hình 14. Biểu đồ dấu vân tay của (a) tổng, thành phần (b) (H···H/H···H) (c) (O···H/H···O) của các mối tương tác và (d) sự đóng góp tương đối của chúng trong cation Sor1 Biểu đồ dấu vân tay của Sor1 hiển thị năm mũi nhọn, Hình 12. Cấu trúc không gian của Sor1 (a, e) và bề mặt Hirshfeld dạng bản đồ shape index (b, e), dạng bản đồ trong đó hai mũi nhọn có di+de ngắn 1,9 Å, và một mũi curvedness (c, f). Nhìn từ phía trước (a-c) và phía sau (d-f) nhọn ở giữa có di+de là 2,2 Å (Hình 14a). Dựa vào hai biểu
ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL. 19, NO. 11, 2021 75 đồ dấu vân tay thành phần (Hình 14b và c) xác định được, Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities”, Organic Process Research & Development, 4, American mũi nhọn ở giữa được cấu thành bởi mối tương tác Chemical Society, 2000, 427-435. H···H/H···H, và hai mũi nhọn có tổng độ dài ngắn hơn [4] S.M. Wilhelm, C. Carter, L.Y. Tang, D. Wilkie, A. McNabola, H. tương ứng với mối tương tác O···H/H···O. Các mối tương Rong, C. Chen, X.M. Zhang, P. Vincent, M. McHugh, Y.C. Cao, J. tác O···H/H···O chủ yếu có trong liên kết hydro giữa các Shujath, S. Gawlak, D. Eveleigh, B. Rowley, L. Liu, L. Adnane, M. phân tử. Đồ thị biểu diễn thành phần đóng góp tương đối Lynch, D. Auclair, I. Taylor, R. Gedrich, A. Voznesensky, B. Riedl, L.E. Post, G. Bollag, P.A. “Trail, BAY 43-9006 exhibits broad của các mối tương tác (Hình 14d) cũng cho thấy, sự ưu thế spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK của các mối tương tác H···H và O···H trong tương tác giữa pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression cation Sor1 đối với các ion khác trong tinh thể. and angiogenesis”, Cancer Research, 64(10), American Association for Cancer Research, 2004, 7099-7109. [5] S. Wilhelm, C. Carter, M. Lynch, T. Lowinger, J. Dumas, R.A. Smith, B. Schwartz, R. Simantov, S. Kelley, “Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer”, Nature Reviews Drug Discovery, 5(10), Nature, 2006, 835-44. [6] C. Phan, Z. Zheng, J. Wang, Q. Wang, X. Hu, G. Tang, H. Bai, “Enhanced antitumour effect for hepatocellular carcinoma in the advanced stage using a cyclodextrin-sorafenib-chaperoned inclusion complex”, Biomaterials science, 7(11), The Royal Society of Chemistry, 2019, 4758-4768. [7] T. Phuong, Y.-C. Pyo, D.-H. Kim, S.-E. Lee, J.-K. Kim, J.-S. Park, “Overview of the Manufacturing Methods of Solid Dispersion Technology for Improving the Solubility of Poorly Water-Soluble Drugs and Application to Anticancer Drugs”, Pharmaceutics, 11(3), MDPI, 2019, 132-158. Hình 15. Biểu đồ dấu vân tay của (a) tổng, thành phần [8] J.S.J. Kangra, S.S.K. Nagar, R.K.T. Jammu, M.P. Gurgaon, (b) (H···H/ H···H) (c) (O···H/H···O) của các mối tương tác và Polymorphs of Sorafenib acid addition salts, in: U. States (Ed.) (d) sự đóng góp tương đối của chúng trong cation Sor2 United States Patent Application Publication, Ranbaxy Laboratories limited, New Delhi, USA, 2013, p. 25. Biểu đồ dấu vân tay của Sor2 cho thấy, sự khác biệt với [9] C. Phan, N. Huynh, H. Nguyen, T. Do, “Preparation and crystal ba mũi nhọn không rõ ràng (Hình 15a). Hai biểu đồ dấu structure of sorafenib sulfate monohydrate”, Processding of 2020 vân tay thành phần (Hình 15b và c) chỉ ra cụ thể, mũi nhọn applying new technology buidings, IEEE, 2021. ở giữa cũng được cấu thành bởi mối tương tác [10] http://www.ccdc.cam.ac.uk/mercury/. H···H/H···H, và hai mũi nhọn hai bên tương ứng với mối [11] Bruker, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2016. tương tác O···H/H···O. Hình 15d cũng cho thấy, sự đóng [12] O.V. Dolomanov, L.J. Bourhis, R.J. Gildea, J.A.K. Howard, H.J. góp chủ yếu của các mối tương tác H···H và O···H trong Puschmann, “OLEX2. A complete structure solution, refinement and analysis program”, Applied Crystallography, 42, IUCr, 2009, 339-341. tương tác liên phân tử của cation Sor2 trong tinh thể. [13] G.M. Sheldrick, “SHELXT - integrated space-group and crystal- structure determination”, Acta Crystallographica Section A: 4. Kết luận Foundations and Advances, A71, IUCr, 2015, 3-8. Trong nghiên cứu này, nhóm tác giả đã tổng hợp thành [14] G.M. Sheldrick, “Crystal structure refinement with SHELXL”, Acta công sorafenib sulfate, điều này được chứng minh bằng Crystallographica Section C: Structural Chemistry, C71, IUCr, hình ảnh hiển vi quang học và phân tích giản đồ nhiễu xạ 2015, 3-8. tia X. Cấu trúc tinh thể và bề mặt Hirshfeld của Sor-Sf đã [15] I.A. Baburin, V.A. Blatov, “Three-dimensional hydrogen-bonded frameworks in organic crystals: a topological study”. Acta được phân tích. Kết quả cho thấy, liên kết hydro và tương Crystallographica Section B: Structural Science, Crystal tác tĩnh điện π···π là những tương tác chính trong điều Engineering and Materials, 63, IUCr, 2007, 791-802. chỉnh cấu trúc trạng thái rắn của nó. Từ dữ liệu biểu đồ dấu [16] C.U. Phan, J. Shen, J. Liu, J. Mao, X. Hu, G. Tang, “Isomorphous vân tay có thể kết luận, các mối tương tác H···H và O···H Crystals Formed by the Similar Supramolecular Motifs in Sorafenib là những tương tác chính trong cấu trúc này. Hydrochloride and Regorafenib Hydrochloride Salts”, Crystals, 9(12), MDPI, 2019, 649-662. Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát [17] K. Ravikumar, B. Sridhar, A.K. Bhujanga Rao, M. Pulla Reddy, “Sorafenib and its tosylate salt: a multikinase inhibitor for treating triển Khoa học và Công nghệ - Đại học Đà Nẵng trong đề cancer”, Acta Crystallographica Section C: Structural Chemistry, tài có mã số B2020-DN06-22. 67(Pt 1), IUCr, 2011, 29-32. [18] M.C. Etter, J.C. MacDonald, J. Bernstein, “Graph-set analysis of TAI LIỆU THAM KHẢO hydrogen-bond patterns in organic crystals”, Acta Crystallographica Section B: Structural Science, Crystal Engineering and Materials, [1] I.S. Konovalova, S.M. Kovalenko, D.V. Kravchenko, V.P. Chuev, B46, IUCr, 1990, 256-262. “Crystal structure of the non-steroidal anti-inflammatory drug [19] J. Bernstein, R.E. Davis, L. Shimoni, N.L. Chang, “Patterns in (NSAID) tolmetin sodium”, Acta Crystallographica Section E: Hydrogen Bonding: Functionality and Graph Set Analysis in Crystallographic Communications, 77(Pt 2), IUCr, 2021, 134-137. Crystals”, Angewandte Chemie International Edition in English, 34, [2] G. Gadaleta-Caldarola, S. Infusino, R. Divella, A. Mazzocca, F.D. Rose, Wiley-VCH, 1995, 1555-1573. G. Filippelli, M. Brandi, “Sorafenib: 10 years after the first pivotal trial”, [20] M.C. Etter, “Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of Future Oncology, 11(13), Future Medicine, 2015, 1863-1880. organic compounds”, Accounts of Chemical Research, 23, American [3] R.J. Bastin, M.J. Bowker, B.J. Slater, “Salt Selection and Chemical Society, 1990, 120-126.