Ứng dụng của Probiotic trong phòng trị bệnh viêm khớp dạng thấp

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST

Báo xấu

3
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết này với mục đích là đánh giá khả năng sử dụng probiotic và tính hữu ích của chúng cho người mắc bệnh viêm khớp dạng thấp từ đó cung cấp thông tin cho giúp nhửng người quan tâm hiểu rõ hơn về mối quan hệ của chế phẩm probiotic với bệnh viêm khớp dạng thấp.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Ứng dụng của Probiotic trong phòng trị bệnh viêm khớp dạng thấp

ỨNG DỤNG CỦA PROBIOTIC TRONG PHÒNG TRỊ BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Nguyễn Anh Dũng1 1. Khoa Y Dược, Trường Đại học Thủ Dầu Một, email: dungna@tdmu.edu.vn TÓM TẮT Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một rối loạn viêm tiến triển đặc trưng bởi các khớp bị sưng, khó chịu, căng cứng, thoái hóa xương khớp. Các yếu tố như di truyền, sinh học và giới tính cụ thể, Prevotella, chế độ ăn uống, sức khỏe răng miệng và mất cân bằng hệ vi sinh vật đường ruột đều có thể là nguyên nhân gây ra sự khởi phát hoặc phát triển của VKDT. Probiotic thường được bổ sung vào chế độ ăn uống để điều trị các bệnh về đường ruột, xây dựng và duy trì hệ thống miễn dịch, điều chỉnh hệ vi sinh vật đường ruột, giảm các phản ứng viêm và tiền viêm có thể giúp làm giảm các biểu hiện của VKDT. Các thực nghiệm đã chỉ ra rằng việc bổ sung probiotic có thể chống viêm, giúp người bệnh VKDT tăng cường hoạt động hàng ngày và làm giảm bớt các triệu chứng. Do đó, việc sử dụng probiotic có chứa các vi khuẩn như Bacillus coagulans, Faecalibacteria, Lactobacillus spp., Bifidobacteria spp. làm phương pháp điều trị có thể là một khả năng tiềm năng để điều trị bệnh VKDT. Bài viết này đề cập đến tác dụng điều trị và phòng ngừa của probiotic ở người bị VKDT. Từ khoá: Bacillus coagulans, Bifidobacteria spp, Faecalibacteria, hệ vi sinh đường ruột, Lactobacillus sp, viêm khớp dạng thấp, probiotic 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là một bệnh tự miễn mãn tính có đặc điểm là sưng, đau dây thần kinh, cứng khớp, giảm chức năng, gãy xương và suy thoái sụn, tất cả đều góp phần gây ra rối loạn chức năng. VKDT ảnh hưởng đến 1% số người từ 20–40 tuổi trên toàn thế giới và bệnh này phổ biến ở những người trên 75 tuổi trở lên trong đó phụ nữ có xu hướng mắc RA với tỷ lệ cao hơn (Schrezenmeier và Dörner, 2020). Để điều trị VKDT, các loại thuốc chống viêm không steroid hiện đang được sử dụng để điều trị VKDT bao gồm như Meloxicam, diclofenac, indomethacin, ketoprofen, naproxen ibuprofen.v.v… Tuy nhiên các loại thuốc này có tác dụng phụ là gây nhiễm độc đường tiêu hóa, chúng có thể gây ra triệu chứng buồn nôn, nôn, tiêu chảy, loét niêm mạc, nhiễm độc gan, nhiễm độc phổi, nhiễm độc thận, nhiễm độc máu, gây quái thai, gây ung thư và thiếu máu ở bệnh nhân mắc VKDT (Stokkermans và nnk, 2019). Bên cạnh đó, người ta đã quan sát thấy rằng những người mắc bệnh VKDT có hệ vi sinh vật đường ruột bị rối loạn dẫn đến tăng cường khả năng thẩm thấu trong ruột do viêm đường tiêu hóa khiến các kháng nguyên thực phẩm và các vi sinh vật nguy hiểm có thể xâm nhập vào trong máu, từ dó làm cho các kháng thể chống lại các kháng nguyên đó tăng lên ở những người mắc bệnh VKDT. Chính việc tăng lên của hàm lượng kháng thể trong máu có thể là nguyên nhân dẫn đến các bệnh tự miễn đặc biệt là ở các khớp (Tlaskalová-Hogenová và nnk, 2004) Trong khi đó, Probiotic là hệ các vi sinh vật, khi được cung cấp với tỷ lệ vừa đủ sẽ mang lại tác dụng chữa bệnh. Sự tương tác giữa các chủng vi sinh vật có mặt trong probiotic và tế bào ruột rất quan trọng trong việc kiểm soát việc sản xuất các cytokine và chemokine được tiết ra bởi các tế bào biểu mô giúp điều chỉnh sự biểu hiện của các phân tử kháng viêm (Strowski và 166
Wiedenmann, 2009). Điều trị bằng probiotic đường uống đã được chứng minh trên mô hình động vật là làm giảm triệu chứng của quá trình viêm khớp (Lindhaus và nnk, 2017). Bài viết này với mục đích của nghiên cứu này là đánh giá khả năng sử dụng probiotic và tính hữu ích của chúng cho người mắc bệnh VKDT từ đó cung cấp thông tin cho giúp nhửng người quan tâm hiểu rõ hơn về mối quan hệ của chế phẩm probiotic với bệnh VKDT. 2. NỘI DUNG 2.1. Viêm khớp dạng thấp và nguyên nhân Bệnh VKDT là bệnh mãn tính thường liên quan đến các phản ứng viêm của cơ thể khi hệ miễn dịch được kích hoạt để phản ứng lại với các tác nhân gây viêm. VKDT được khởi đầu bằng tăng giữ nước, tăng số lượng tế bào thần kinh và tế bào viêm đến khớp kèm theo tăng tiết các cytokine tiền viêm như các loại interleukin bao gồm IL-1, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-29, và yếu tố ức chế hoại tử bướu alpha TNF-α cùng với đó là việc giảm sản xuất các cytokine điều hòa miễn dịch như IL-11, IL-13 và IL-10 (Mateen và nnk, 2016). Hàm lượng các cytokine tiền viêm và chống viêm tăng lên được gây ra bởi tế bào T trợ giúp loại 1 (Th1) và các tế bào trợ giúp T17 (Th17) khi bảo vệ cơ thể chống lại vi khuẩn ngoại bào tạo ra phản ứng viêm do các yếu tố TNF-α, IL-17A, IL-17F và IFNγ (γ-interferon) gây ra tình trạng VKDT mãn tính (van Hamburg và Tas, 2018). Các thụ thể TLR (Toll-like Receptor) như TLR-2, TLR-3, TLR- 4, TLR-5 và TLR-7 trên bề mặt của các tế bào trình diện kháng nguyên khi nhận ra các yếu tố ngoại lai sẽ bắt lấy và đưa vào bên trong tế bào đồng thời kích hoạt cơ chế bảo vệ vật chủ bằng cách tạo ra phản ứng miễn làm tăng sản xuất TNF -α, IL-6, IL-12, IL-18 và nhiều cytokine tiền viêm khác (Chen và nnk, 2016). Các TLR biểu hiện ở các khớp hoạt dịch sẽ gây viêm dẫn đến sưng khớp, đau, cứng và tổn thương sụn và xương bên cạnh đó việc gia tăng TNF-α và IL-1β trong máu và các mô hoạt dịch sẽ kích hoạt các enzyme matrix metallicoproteinase (MMP) như MMP-1, MMP-9 và MMP-13, các enzyme này có thể phân hủy tất cả các thành phần của chất nền ngoại bào và sụn của khớp (Malemud , 2017). Bên cạnh đó VKDT còn là hệ quả của việc dư thừa chất béo và chế độ ăn uống thiếu khoa học, hút thuốc lá, rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột và nhiễm trùng do vi khuẩn hoặc virus (Wang và nnk, 2016). 2.2. Mối liên hệ giữa bệnh VKDT và hệ vi sinh vật đường ruột Hệ vi sinh vật đường ruột con người chứa hơn 100 nghìn tỷ vi khuẩn và những vi khuẩn này có vai trò tiềm năng trong quá trình tiêu hóa, trao đổi chất, dinh dưỡng, kiểm soát bệnh tật và duy trì sức khỏe nói chung. Rối loạn cân bằng nội môi đường tiêu hóa, đặc biệt là những thay đổi lớn trong thành phần hệ vi sinh vật đường ruột, dẫn đến tiêu chảy, kiết lỵ hoặc phản ứng viêm của bệnh VKDT. Bên cạnh đó, tăng lipopolysacarit vi khuẩn trong máu và sự lắng đọng của chúng trong dịch khớp có thể gây ra phản ứng tiền viêm khi kích thích cách giải phóng các cytokine và chemokine là nguyên nhân tiềm tàng dẫn đến bệnh VKDT (Wells và nnk, 2017; Bodkhe và nnk, 2019). Việc rối loạn hệ vi sinh đường ruột làm cho các vi khuẩn gây hại có thể phân huỷ các Glycoprotein trên bề mặt của các tế bào lông ruột từ đó tạo điều kiện cho các vi khuẩn và tác nhân gây hại có thể tiếp cận với hệ thống miễn dịch đường ruột từ đó thúc đẩy phản ứng viêm. Một minh chứng đáng chú ý đó là số lượng vi khuẩn có ích trong hệ thống tiêu hóa của những người mắc bệnh VKDT giảm đáng kể (Piccinini và nnk, 2016). Mô hình viêm khớp tự phát của chuột K/BxN là một trong những mô hình đầu tiên cho thấy vi khuẩn cộng sinh ảnh hưởng đến khả năng tự miễn dịch toàn thân. Để ngăn ngừa bệnh viêm khớp, chuột K/BxN được nuôi trong môi trường không có mầm bệnh, điều này dẫn đến giảm việc tạo ra tế bào Th17 so với chuột K/BxN được nuôi theo cách truyền thống. Tuy nhiên chỉ cần tác động vào chuột với vi khuẩn là đủ để kích hoạt lại bệnh viêm khớp ở loài động vật này bằng cách tạo ra sự sản sinh tế bào Th17 trong lớp đệm, sau đó có thể tuần hoàn về khớp và gây viêm khớp. 167
Điều này cho thấy rằng nếu gia cố hệ vi sinh vật trong ruột có khả năng chống lại vi khuẩn gây hại sẽ giúp tạo ra tác động cục bộ lên tính thấm của mạch máu và sức đề kháng của ruột kết quả là niêm mạc đường tiêu hóa có khả năng ngăn chặn các vi sinh vật đường ruột tiếp cận các mô bạch huyết, ngăn ngừa sự kích thích rối loạn của các con đường viêm cục bộ là nguyên nhân sâu xa dẫn đến VKDT (Chen và nnk, 2016; van Hamburg và Tas, 2018). Bên cạnh những thay đổi về di truyền, môi trường và sinh lý thì bệnh VKDT còn được cho là do vi khuẩn đường ruột như Prevotella gây ra. Prevotella spp. là những vi khuẩn kỵ khí, không hình thành bào tử và là một phần của hệ vi sinh đường ruột bình thường. P. copri cũng chịu trách nhiệm tạo ra và tiến triển chứng rối loạn sinh lý đường ruột ở những người ở giai đoạn đầu của bệnh VKDT (Alpizar- Rodriguez và nnk, 2019). Việc tăng Prevotella spp. và các kháng thể của chúng được phát hiện trong niêm mạc ruột của những người nhân mắc VKDT. Prevotella cũng kích hoạt thụ thể TLR- 2 của tế bào biểu mô ruột và kích thích giải phóng các cytokine tiền viêm như IL-1β, IL-6 và IL-23, đồng thời thúc đẩy kích hoạt tế bào Th17 dẫn đến sản xuất ồ ạt IL-17gây ra viêm dẫn đến nguy cơ gây ra VKDT (Pianta và nnk, 2017). Vi khuẩn Faecalibacteria thuộc nhóm vi khuẩn Firmicutes có nhiều trong hệ tiêu hoá người khỏe mạnh nhưng suy giảm ở những người mắc VKDT. Vi khuẩn Faecalibacteria chịu trách nhiệm sản xuất butyrate kích thích tiết chất nhầy và bôi trơn biểu mô ruột bên trong. Khi quần thể Faecalibacter giảm đi, niêm mặc ruột dễ bị tổn thương hơn trước các sinh vật cơ hội như Collinsella và Eggerthella. Collinsella gây ra sự giải phóng các cytokine như IL-17α và chemokine như CXCL1 và CXCL5, trong khi đó Eggerthella gây ra sự tổng hợp các protein góp phần gây ra VKDT bằng cách kích hoạt NFkB và bạch cầu trung tính (Chen và nnk, 2016). Số lượng vi khuẩn Streptococcus và Haemophilus giảm song song với sự gia tăng số lượng Prevotella histicola và P. oulorum trong hệ tiêu hoá cùng với đó là Lactobacillus casei trong phân cao hơn cũng cũng được quan sát thấy ở hệ tiêu hoá người được liên quan đến bệnh VKDT (Chu và nnk, 2021). Từ nhữn kết quả nghiên cứu trên cho thấy những thay đổi liên quan đến rối loạn hệ vi sinh đường ruột liên quan đến mật độ các vi khuẩn Collinsella aerofaciens, Eggerthella lenta, Faecalibacter spp., Haemophilus spp., Prevotella spp., và Streptococcus spp. sẽ gây ra sự mất tính toàn vẹn của biểu mô ruột và là nguyên nhân sâu xa dẫn đến sự phát triển của bệnh VKDT (Chen và nnk, 2016). 2.3. Probiotic và vai trò của probiotic với bệnh VKDT Probiotic được cho là có lợi cho sức khỏe bằng cách tăng cường các vi khuẩn có lợi trong hệ vi sinh vật đường ruột. Một số vi khuẩn được tìm thấy trong cơ thể chúng ta, chẳng hạn như loại Lactobacillus và Bifidobacteria, cũng có sẵn trong thực phẩm hoặc thực phẩm bổ sung men vi sinh. Các vi sinh vật đường ruột có vai trò lớn hơn đối với sức khỏe con người, chúng phối hợp với nhau để kiểm soát vi khuẩn có hại, điều này có lợi cho sức khỏe nói chung (Vaghef- Mehrabany và nnk, 2014). Probiotic có thể giữ cân bằng vi khuẩn “có lợi” và “có hại” trong cơ thể, cạnh tranh dinh dưỡng cùng với việc sinh ra các chất kháng khuẩn giúp giảm bớt vi khuẩn có hại có thể gây dị ứng và bệnh tật, tái tạo các vi khuẩn có lợi đã bị mất. Trong đó Lactobacillus và Bifidobacteria là hai nhóm vi khuẩn có vai trò lớn trong các chế phẩm probiotic, chúng có thể hỗ trợ đẩy nhanh quá trình điều trị một số bệnh nhiễm trùng đường ruột, giảm đầy hơi, chướng bụng, ngăn ngừa hoặc giảm thiểu mức độ nghiêm trọng của cảm cúm, cải thiện huyết áp, giảm các triệu chứng của bệnh viêm ruột như bệnh Crohn và viêm loét đại tràng (Mohammed và nnk, 2017). Những bệnh nhân mắc VKDT thường mắc thêm chứng viêm ruột làm tăng nhu động ruột, chính điều này cho phép các vi khuẩn xâm nhập vào tuần hoàn máu và gây nhiễm trùng. Trong khi đó, probiotic có thể giúp giảm viêm do tăng tính thấm của ruột, giúp tăng cường các hoạt động hàng rào miễn dịch của ruột và làm giảm phản ứng miễn dịch đường ruột (Abdollahi-Roodsaz và nnk, 2016). Về mặt cơ chế, các vi sinh vật có mặt trong chế phẩm probiotic có khả năng sản sinh ra các chất có hoạt tính sinh học giúp làm giảm viêm là nguyên nhân tiềm tàng của bệnh VKDT. Một trong số đó là Butyrate thuộc nhóm các acid béo 168
chuỗi ngắn (Short Chain Fatty Acids) đã được chứng minh là có tác dụng ức chế tình trạng viêm do kháng nguyên gây ra bằng cách tác động đến sự tăng sinh tế bào của tế bào lympho B, nó ngăn chặn các tế bào lympho B liên kết với các kháng nguyên và sự biệt hoá tế bào lympho B thành nguyên bào tương, ức chế việc sản xuất cytokine của tế bào T giết không đặc hiệu có liên quan đến viêm khớp và thoái hóa mô (Mateen và nnk, 2016). Bên cạnh đó các acid béo chuỗi ngắn còn tham gia vào việc kiểm soát các hoạt động của tế bào T trợ giúp và tế bào T điều hoà, cũng như tạo ra khả năng điều hoà các phản ứng miễn dịch bằng cách thay đổi quá trình sản xuất cytokine từ các tế bào trình diện kháng nguyên dẫn đến kết quả là sự giảm biệt hóa tế bào lympho T thành các Th1 và Th17 có vai trò quan trọng trong sản sinh các yếu tố gây viêm và tiền viêm trong giai đoạn đầu của VKDT, cùng với đó là tăng cường biệt hoá thành các tế bào T điều hoà (Treg) thông qua việc điều hoà yếu tố FOXP3 có vai trò chính trong quá trình phiên mã để biệt hoá tế bào T thành Treg cũng như kích thích khả năng điều hoà của các tế bào Treg có sẵn trong hệ miễn dịch bằng cách sinh ra các cytokine ức chế phản ứng viêm (von Ossowski và nnk, 2010; von Ossowski và nnk , 2011). Dựa vào cơ chế tác động tích cực của probiotic đến việc điều hoà các nhân tố có thể gây ra bệnh VKDT mà nhiều nghiên cứu thực nghiệm đã được tiến hành nhằm tìm ra một liệu pháp phòng trị mới an toàn hơn cho người có nguy cơ mắc bệnh VKDT. Probiotic Bacillus là một loại vi khuẩn probiotic sống trong ruột của chúng ta. Sự khác biệt chính giữa vi khuẩn Bacillus và vi khuẩn khác có mặt trong chế phẩm probiotic đó là tạo ra “bào tử”. Probiotic ở dạng bào tử được bảo vệ khỏi sự phá huỷ của acid dạ dày cho phép chúng đến ruột nhanh hơn các vi khuẩn không được bảo vệ như Lactobacilli hoặc Bifidobacteria đồng thời bào tử này có thể tồn tại và phát triển với thời gian dài có thể tới 3 tuần (Dias Bastosvà nnk, 2018). Khi mắc bệnh VKDT và viêm xương khớp, hệ vi sinh vật đường ruột của con người có thể trở nên mất cân bằng và gây ra chứng rối loạn hệ vi sinh đường ruột. Để khắc phục tình trạng trên, các probiotic có chứa vi khuẩn Lactobacillus spp. và Bifidobacteria spp. có thể phát triển mạnh trong đường ruột có tính axit bao quanh với sự hỗ trợ của glucose trong dạ dày. Trong mô hình tiền lâm sàng, khi điều trị bằng L. casei hoặc L. acidophilus trong 28 ngày đã ức chế sự phát triển của bệnh viêm khớp bằng cách giảm các cytokine như IL-17, IL-1, IL-6 và TNF-α. Các cytokine chống viêm bao gồm Interleukin 4 và 10 cũng tăng tương tự trong dịch cơ thể sau khi điều trị bằng Lactobacillus spp. (Habervà nnk, 2017). Ở chuột bị viêm khớp do suy giảm collagen khi được điều trị bằng cách bổ xung vi khuẩn L. acidophilus và L. casei qua đường uống đã ức chế enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) và làm giảm chemokine gây viêm. Bên ạnh đó, nghiên cứu còn chỉ ra rằng việc điều trị bằng L. casei làm giảm sự tăng sinh tế bào lympho và làm chậm sự tiến triển của bệnh viêm khớp gây ra bởi chứng viêm ruột do Salmonella gây ra. Các chủng vi khuẩn như L. casei, L. reuteri, L. fermentum và L. rhamnosus khi được sử dụng cho chuột cái bị bệnh viêm khớp do thiếu hụt collagen đã chứng minh khả năng cải thiện hệ vi sinh vật đường ruột, ức chế tế bào viêm, đào thải kháng thể, sinh kháng sinh để ức chế các vi khuẩn gây hại và điều hoà chức năng phản ứng gây viêm của các tế bào Th1/Th17 (Alpizar-Rodriguez và nnk, 2019). Ở Bệnh nhân mắc VKDT thường quan sát thấy sự hiện diện ngày càng tăng của vi khuẩn Bacteroides, Escherichia và Shigella trong ruột với sự giảm rõ rệt của Lactobacillus spp. (Sun và nnk, 2019). Hệ vi sinh đường ruột được cân bằng tốt sẽ cung cấp các vitamin thiết yếu như vitamin B3, B5, B6 (pyridoxal phosphate), B7 và B12, folate, tetrahydrofolate và vitamin-K. Vitamin-B6 trong huyết tương thấp đã được quan sát thấy trong các tình trạng viêm như viêm khớp dạng thấp và điều trị lâu dài bằng NSAID như thuốc ức chế cyclooxygenase đã ngăn chặn quá trình chuyển hóa vitamin-B6 và do đó làm giảm nồng độ pyridoxal phosphate trong máu có thể gây ra VKDT và các biến chứng của bệnh tim mạch (Chang và nnk, 2013). Vi khuẩn Lactobacillus spp có thể cải thiện tính toàn vẹn của biểu mô và nó trở nên ít nhạy cảm hơn với các vi khuẩn Bacteroides, Escherichia và Shigella. Bên cạnh đó Lactobacillus spp tiết ra nhiều axit béo chuỗi ngắn như axit 169
lactic, acetic và polyglutamic và các vitamin cung cấp hỗ trợ dinh dưỡng và làm giảm độ pH của lòng ruột ngăn chặn sự xâm nhập của vi khuẩn có hại (Markowiak-Kope´c và Sli´zewska, 2020). Một nghiên cứu khác trên phụ nữ bị VKDT cho thấy khi sử dụng viên nang chứa L. casei một lần mỗi ngày với liều lượng 108 CFU trong thời gian 8 tuần giúp giảm sưng khớp, giảm điểm hoạt động của bệnh liên quan đến viêm khớp (DAS-28), giảm protein phản ứng C có độ nhạy cao trong huyết thanh (hs-CRP) - một chỉ số liên quan đến phản ứng viêm và các cytokine tiền viêm, đặc biệt là giảm hàm lượng TNF-α và IL-12 gây viêm so với nhóm đối chứng được điều trị bằng giả dược (Alipour và nnk, 2014). 3. KẾT LUẬN Probiotic là các vi sinh vật sống tồn tại một cách tự nhiên trong ruột như một thành phần của hệ vi sinh vật và có khả năng có lợi cho sức khỏe con người. Từ các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng Probiotic có thể mang lại lợi ích cho bệnh nhân bị VKDT thông qua việc phục hồi hệ vi sinh vật đường ruột và làm giảm tình trạng viêm thông qua nhiều con đường khác nhau. Việc sử dụng Probiotic đang trở nên phổ biến hơn trên khắp thế giới do vai trò hữu dụng của nó trong lĩnh vực dinh dưỡng và phòng trị bệnh đặc biệt là ở những người mắc bệnh VKDT trên toàn thế giới. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abdollahi-Roodsaz, S., Abramson, S.B. & Scher, J.U. (2016). The metabolic role of the gut microbiota in health and rheumatic disease: Mechanisms and interventions. Nat. Rev. Rheumatol., 12, 446–455. 2. Alipour, B., Homayouni-Rad, A., Vaghef-Mehrabany, E., Sharif, S.K., Vaghef-Mehrabany, L., Asghari-Jafarabadi, M., Nakhjavani, M.R. & Mohtadi-Nia, J. (2014). Effects of Lactobacillus casei supplementation on disease activity and inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis patients: A randomized double-blind clinical trial. Int. J. Rheum. Dis., 17, 519–527. 3. Alpizar-Rodriguez, D., Lesker, T.R., Gronow, A., Gilbert, B., Raemy, E., Lamacchia, C., Gabay, C., Finckh, A. & Strowig, T. (2019). Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 78, 590–593. 4. Alpizar-Rodriguez, D., Lesker, T.R., Gronow, A., Gilbert, B., Raemy, E., Lamacchia, C., Gabay, C., Finckh, A. & Strowig, T. (2019). Prevotella copri in individuals at risk for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 78, 590–593. 5. Bodkhe, R., Balakrishnan, B. & Taneja, V. (2019). The role of microbiome in rheumatoid arthritis treatment. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis., 11, 1–16. 6. Chang, H.Y., Tang, F.Y., Chen, D.Y., Chih, H.M., Huang, S.T., Cheng, H.D., Lan, J.L. & Chiang, E.P. (2013). Clinical use of cyclooxygenase inhibitors impairs vitamin B-6 metabolism. Am. J. Clin. Nutr., 98, 1440–1449.Chen, J., Wright, K., Davis, J.M., Jeraldo, P., Marietta, E.V., Murray, J., Nelson, H., Matteson, E.L. & Taneja, V. (2016). An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis. Genome Med., 8(43). https://doi.10.1186/s13073-016-0299-7 7. Chen, J.-Q., Szodoray, P. & Zeher, M. (2016). Toll-like receptor pathways in autoimmune diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol., 50, 1–17. 8. Chen, J.Q., Szodoray, P. & Zeher, M. (2016). Toll-Like Receptor Pathways in Autoimmune Diseases. Clin. Rev. Allergy Immunol., 50, 1–17.Chu, X.J., Cao, N.W., Zhou, H.Y., Meng, X., Guo, B., Zhang, H.Y. & Li, B.Z. (2021). The oral and gut microbiome in rheumatoid arthritis patients: A systematic review. Rheumatology, 60, 1054–1066. 9. Dias Bastos, P.A., Lara Santos, L. & Pinheiro Vitorino, R.M. (2018). How are the expression patterns of gut antimicrobial peptides modulated by human gastrointestinal diseases? A bridge between infectious, inflammatory, and malignant diseases. J. Pept. Sci., 24, e3071. https://doi.org/10.1002/psc.3071 170
10. Haber, A.L., Biton, M., Rogel, N., Herbst, R.H., Shekhar, K., Smillie, C., Burgin, G., Delorey, T.M., Howitt, M.R. & Katz, Y. (2017). A single-cell survey of the small intestinal epithelium. Nature, 551, 333–339. 11. Lindhaus, C., Tittelbach, J. & Elsner, P. (2017). Cutaneous side effects of TNF-alpha inhibitors. JDDG J. Der Dtsch. Dermatol. Ges., 15, 281–288. 12. Malemud, C.J. (2017). Matrix Metalloproteinases and Synovial Joint Pathology. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci., 148, 305–325. 13. Markowiak-Kope´c, P. & Sli´zewska, K. (2020). The Effect of Probiotics on the Production of Short-Chain Fatty Acids by Human Intestinal ˙ Microbiome. Nutrients, 12, 1107. https://doi.org/10.3390/nu12041107 14. Mateen, S., Zafar, A., Moin, S., Khan, A.Q. & Zubair, S. (2016). Understanding the role of cytokines in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin. Chim. Acta, 455, 161–171. 15. Mohammed, A.T., Khattab, M., Ahmed, A.M., Turk, T., Sakr, N., Khalil, A.M., Abdelhalim, M., Sawaf, B., Hirayama, K. & Huy, N.T. (2017). The therapeutic effect of probiotics on rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis of randomized control trials. Clin. Rheumatol., 36, 2697–2707. 16. Pianta, A., Arvikar, S., Strle, K., Drouin, E.E., Wang, Q., Costello, C.E. & Steere, A.C. (2017). Evidence of the Immune Relevance of Prevotella copri, a Gut Microbe, in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol., 69, 964–975. 17. Piccinini, A.M., Williams, L., McCann, F.E. & Midwood, K.S. (2016). Investigating the role of Toll-like receptors in models of arthritis. In Toll-Like Receptors; Springer: Berlin/Heidelberg, Germany, 351–381 18. Schrezenmeier, E. & Dörner, T. (2020). Mechanisms of action of hydroxychloroquine and chloroquine: Implications for rheumatology. Nat. Rev. Rheumatol., 16, 155–166. 19. Stokkermans, T.J., Goyal, A., Bansal, P. & Trichonas, G. (2019). Chloroquine and Hydroxychloroquine Toxicity; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA. 20. Strowski, M.Z. & Wiedenmann, B. (2009). Probiotic Carbohydrates Reduce Intestinal Permeability and Inflammation in Metabolic Diseases. Gut., 58, 1044–1045. 21. Sun, Y., Chen, Q., Lin, P., Xu, R., He, D., Ji, W., Bian, Y., Shen, Y., Li, Q. & Liu, C. (2019). Characteristics of gut microbiota in patients with rheumatoid arthritis in Shanghai, China. Front. Cell. Infect. Microbiol., 9 (369). https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00369 22. Tlaskalová-Hogenová, H., Štepánková, R., Hudcovic, T., Tucková, L., Cukrowska, B., Lodinová- Žádnıková, R., Kozáková, H., Rossmann, P., Bártová, J. & Sokol, D. (2004). Commensal Bacteria (Normal Microflora), Mucosal Immunity and Chronic Inflammatory and Autoimmune Diseases. Immunol. Lett., 93, 97–108. 23. Vaghef-Mehrabany, E., Alipour, B., Homayouni-Rad, A., Sharif, S.-K., Asghari-Jafarabadi, M. & Zavvari, S. (2014). Probiotic supplementation improves inflammatory status in patients with rheumatoid arthritis. Nutrition, 30, 430–435. 24. van Hamburg, J.P. & Tas, S.W. (2018). Molecular mechanisms underpinning T helper 17 cell heterogeneity and functions in rheumatoid arthritis. J. Autoimmun., 87, 69–81. 25. von Ossowski, I., Reunanen, J., Satokari, R., Vesterlund, S., Kankainen, M., Huhtinen, H., Tynkkynen, S., Salminen, S., de Vos, W.M. & Palva, A. (2010). Mucosal adhesion properties of the probiotic Lactobacillus rhamnosus GG SpaCBA and SpaFED pilin subunits. Appl. Environ. Microbiol., 76, 2049–2057. 26. von Ossowski, I., Satokari, R., Reunanen, J., Lebeer, S., De Keersmaecker, S.C., Vanderleyden, J., de Vos, W.M. & Palva, A. (2011). Functional characterization of a mucus-specific LPXTG surface adhesin from probiotic Lactobacillus rhamnosus GG. Appl. Environ. Microbiol., 77, 4465–4472. 27. Wang, P., Tao, J.-H. & Pan, H.-F. (2016). Probiotic bacteria: A viable adjuvant therapy for relieving symptoms of rheumatoid arthritis. Inflammopharmacology, 24, 189–196. 28. Wells, J.M., Brummer, R.J., Derrien, M., MacDonald, T.T., Troost, F., Cani, P.D., Theodorou, V., Dekker, J., Méheust, A. & de Vos, W.M. (2017). Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 312, 171-193. 171