Ứng dụng liposome trong điều trị các rối loạn liên quan đến thai kỳ

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết "Ứng dụng liposome trong điều trị các rối loạn liên quan đến thai kỳ" được tổng hợp từ các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng về hệ mang thuốc liposome có tiềm năng trong ứng dụng điều trị các rối loạn liên quan đến thai kỳ.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Ứng dụng liposome trong điều trị các rối loạn liên quan đến thai kỳ

ỨNG DỤNG LIPOSOME TRONG ĐIỀU TRỊ CÁC RỐI LOẠN LIÊN QUAN ĐẾN THAI KỲ Nguyễn Thị Thanh Thảo1 1. Khoa Y Dược, Trường Đại học Thủ Dầu Một, email: thanhthaont@tdmu.edu.vn TÓM TẮT Phụ nữ có thể gặp nhiều bệnh lý khác nhau khi mang thai và cần phương pháp điều trị phù hợp. Ngày nay, việc điều trị luôn đi đôi với chỉ định dùng thuốc. Tuy nhiên, nguy cơ liên quan đến tác dụng có hại của thuốc với phụ nữ khi mang thai bị bỏ qua trong các tiến nghiên cứu lâm sàng, trừ một phần rất nhỏ các thử nghiệm lâm sàng được thiết kế cho các rối loạn thai kỳ cụ thể. Trong vài thập kỷ qua, hệ mang thuốc nanolipid đã chứng minh các đặc tính vượt trội giúp phân bố thuốc có kiểm soát và có nhiều nghiên cứu cho các rối loạn liên quan đến thai kỳ. Hệ mang thuốc nanolipid được cấu tạo từ những thành phần tương tự cấu trúc của màng tế bào nên độ tương thích sinh học cao, giúp phân tử xâm nhập vào mô tế bào thông qua hệ tuần hoàn mà không gây độc cho tế bào, có thể khắc phục những hạn chế của dạng bào chế dược phẩm thông thường khác như tác dụng phụ không mong muốn, độc tính và thuốc qua hàng rào nhau thai,… Bài báo cáo được tổng hợp từ các nghiên cứu, thử nghiệm lâm sàng về hệ mang thuốc liposome có tiềm năng trong ứng dụng điều trị các rối loạn liên quan đến thai kỳ. Từ khóa: Nhau thai, hệ mang thuốc nanolipid, liposome 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Phụ nữ mang thai là một đối tượng cần được quan tâm vì cơ thể đang trải qua tình trạng sinh lý đặc biệt và được khuyến cáo cân nhắc dùng thuốc ngay cả những loại thuốc không kê đơn (Soma-Pillay và nnk., 2016). Phụ nữ có thể gặp các bệnh khác nhau trong khi đang mang thai, như bất kỳ phụ nữ không mang thai và sẽ cần điều trị (Scaffidi và nnk., 2017). Tuy nhiên, việc sử dụng thuốc khi mang thai có thể ảnh hưởng hoặc gây độc cho bào thai. Dừng kê đơn thuốc cho phụ nữ có thai đôi khi không thể thực hiện và nguy hiểm do một số phụ nữ mang thai mắc các bệnh mạn tính như hen, động kinh, tăng huyết áp, ung thư,… Hầu hết các loại thuốc được kê đơn trong thai kỳ đều nằm ngoài những chỉ định điều trị ban đầu và chưa được thử nghiệm ở phụ nữ mang thai. Việc kê đơn thuốc cho phụ nữ mang thai chỉ dựa trên các dữ liệu lâm sàng của phụ nữ không mang thai và các cảnh báo trong cảnh giác dược, các báo cáo tác dụng phụ (Ren và nnk., 2021). Các hoạt chất có hoạt tính trong máu của người mẹ có thể chuyển đến thai nhi thông qua một số cơ chế: khuếch tán thụ động, vận chuyển của nhau thai và cơ chế endocytosis/exocytosis. Do đó, phát triển các hệ mang thuốc giải phóng hoạt chất có kiểm soát, hướng đích tác dụng với mục tiêu điều trị an toàn, hiệu quả cho phụ nữ mang thai và đảm bảo an toàn cho thai nhi là một nhu cầu quan trọng trong những năm qua. Cùng với sự phát triển không ngừng của khoa học công nghệ, lĩnh vực nghiên cứu về vật liệu nano mang thuốc đã phát triển nhanh chóng và cho thấy nhiều hứa hẹn trong chẩn đoán và điều trị. Nhiều loại tiểu phân nano đã được đề xuất làm hệ thống mang thuốc với mong muốn hạn chế các chất có hoạt tính đi qua nhau thai, cũng như mục tiêu hướng đích tác dụng nhau thai. Với các đặc tính khả năng phân hủy sinh học và tương thích sinh học cao các hệ nano mang thuốc dựa 144
trên cơ sở lipid thể hiện là một ứng viên tiềm năng. Các hệ mang thuốc nanolipid được phân thành các loại tùy thuộc vào phương pháp chế tạo hoặc đặc tính hóa lý của công thức gồm liposome, ninosome, các hạt nano lipid rắn và axit nucleic được gọi là "lipoplexes". Mặc dù, liposome có một số hạn chế nhất định, song hiện nay liposome vẫn được coi là một trong những hệ mang thuốc lý tưởng để cải thiện tính ổn định, phân phối và sinh khả dụng của thuốc. Liposome đã được Alec Bangham phát hiện vào những năm 60 (Bangham và nnk., 1974). Liposome là một loại cấu trúc sinh học nguồn gốc hữu cơ với thành phần cấu tạo chủ yếu là phospholipid và cholesterol. Nó có cấu trúc hình cầu đơn lớp hoặc đa lớp bao bọc một khoang chứa nước bên trong. Kích thước của các túi hình cầu này có thể dao động từ vài nanomet đến vài micromet. Nền tảng cho sự tự lắp ráp của các liposome là các tương tác kỵ nước và lực Van der Waals giữa phospholipid và các phân tử nước. Do vậy, liposome có thể mang cả thuốc ưa nước, kỵ nước và lưỡng tính (Hình 1). Phospholipi Lớp kép phospholipi Đầu ưa nước Đuôi kỵ nước Phân tử lipophilic Phân tử ưa nước Phân tử lưỡng tính Hình 1. Cấu tạo cơ bản của liposome Hệ mang thuốc nano cho thấy có thể được sử dụng cho các chỉ định khác nhau trong thai kỳ để điều trị cho người mẹ mà thuốc không vượt qua nhau thai gây ảnh hưởng đến thai nhi, hoặc để điều trị thai nhi trong giai đoạn mang thai mà thuốc không tồn tại quá lâu trong máu người mẹ và để điều trị hướng đích tác dụng là nhau thai (Chamundeeswari và nnk., 2019). 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Báo cáo này được thực hiện bằng cách thu thập các thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu cơ bản và các bài đánh giá bằng cách sử dụng các từ khóa hoặc kết hợp các từ khóa: “nhau thai”, “hệ mang thuốc nanolipid”, “liposome”, “điều trị rối loạn thai kỳ” trong các cơ sở dữ liệu: PubMed, PsycINFO, PsycARTICLES, trong các bài báo được xuất bản trên các tạp chí khoa học được bình duyệt, các báo cáo của WHO và thông tin của Tổng cục Y tế. 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1. Dược động học của thuốc trong cơ thể thai phụ Nhau thai là cơ quan kết nối thai nhi đang phát triển thông qua dây rốn với thành tử cung của mẹ thực hiện các chức năng dinh dưỡng, hô hấp và bài tiết. Nhau thai được chia thành hai phần, phần của thai nhi và phần của mẹ. Phần của thai nhi bao gồm các lông nhung màng đệm, 145
cho phép máu của thai nhi hấp thu các chất dinh dưỡng và oxy từ máu của mẹ và loại bỏ các chất thải vào đó mà hai dòng máu không bị lẫn vào nhau. Sự lưu thông giữa máu mẹ và thai nhi giúp đưa các tiểu phân nano được dùng cho mẹ đến nhau thai, điều này được ứng dụng để điều trị các rối loạn thai kỳ có nguồn gốc nhau thai. Hầu như tất cả các chức năng sinh lý ở thai phụ trải qua nhiều thay đổi để thích nghi với sự phát triển của thai nhi trong cơ thể mẹ (Tan và Tan, 2013), điều này sẽ ảnh hưởng đến việc sử dụng thuốc. Khi mang thai thể tích của nước trong cơ thể tăng từ 6 đến 8 lít dẫn đến thể tích máu tăng, thể tích hồng cầu tăng gây nên tình trạng thiếu máu sinh lý. Tình trạng gia tăng bài tiết của các yếu tố đông máu khiến phụ nữ mang thai có nguy cơ bị huyết khối cao (Carbillon và nnk., 2000). Nhu cầu gia tăng tiêu thụ oxy dẫn đến cung lượng tim tăng, tăng hô hấp, giảm nhu động dạ dày. Vì vậy, trong dược động học, quá trình hấp thu thuốc được điều chỉnh cho phụ nữ mang thai vì chậm làm rỗng dạ dày, giảm pH dạ dày và nhu động ruột. Quá trình phân bố của thuốc cũng thay đổi với các loại thuốc ưa nước được tăng lên thông qua sự gia tăng tổng lượng nước cơ thể và sự phân bố của thuốc kỵ nước cũng tăng với lượng chất béo cao hơn. Hoạt động của hệ thống Cytochrome P450 và glucuronosyltransferase (UGT) được điều chỉnh làm ảnh hưởng đến quá trình chuyển hóa xenobiotics. Cuối cùng, tốc độ thải trừ của các loại thuốc sẽ tăng do sự gia tăng cung lượng tim. Tất cả những thay đổi này trong cơ thể phụ nữ mang thai có thể tạo những thay đổi hiệu quả cũng như nguy cơ khi dùng thuốc cho người mẹ tương lai. Hoặc cũng có thể tăng độc tính cho thai nhi do tăng nồng độ thuốc qua nhau thai. Nhau thai Dây rốn Nước ối Nội mạc tử Buồng ối Cổ tử cung Hình 2. Nhau bám trong tử cung 3.2. Khả năng biến tính bề mặt vật liệu và mục đích sử dụng của các loại liposome Chất mang nano được định nghĩa là các hạt nano có kích thước từ 1 đến 100 nm. Trong sự đa dạng của các chất mang nano, liposome đã được chứng minh là có khả năng mang thuốc đến đích tác động mong muốn như: liposome PEG hóa (PEGylated liposome) nhờ được bao phủ bên ngoài lớp màng phospholipid kép là các polymer ưa nước, liposome có khả năng “tàng hình” trước hệ miễn dịch của cơ thể, giúp làm tăng thời gian tuần hoàn của liposome, giảm tỷ lệ đào thải thuốc. Một trong số những polymer được ứng dụng thành công và phổ biến nhất hiện nay là polyethylene glycol (Suk và nnk., 2016). Các liposome PEG hóa sẽ lưu thông trong tuần hoàn lâu hơn để cung cấp các chất có hoạt tính nhưng không tác động đến cơ quan cụ thể hay tế bào cụ thể. Để khắc phục vấn đề này, sử dụng các phối tử hướng đích như protein, polypeptide, chuỗi carbohydrate, kháng thể,… có khả năng nhận biết và liên kết với mục tiêu thông qua cơ chế miễn dịch tương tác kháng nguyên – kháng thể hoặc phối tử – thụ thể (ligand – receptor) trên màng tế bào. Các phối tử có thể được gắn trực tiếp trên màng phospholipid kép hoặc gắn ở đuôi của polymer (Attia và nnk., 2019). Việc sử dụng y học nano là một cách tiếp cận đầy hứa hẹn để giảm độc tính, tăng hiệu quả điều trị và giải phóng hoạt chất có kiểm soát và bền vững. 3.3. Ứng dụng liposome phát triển phương pháp trị liệu mới cho nhau thai Liposome cho phép phân phối các hoạt chất có kiểm soát, bảo vệ các chất kém bền trong môi trường sinh học, đưa các loại thuốc đến các tế bào bị bệnh một cách chọn lọc và giảm tác 146
dụng phụ có thể xảy ra bằng cách giảm liều dùng. Sinh khả dụng của liposome bị ảnh hưởng bởi sự tương tác của chúng với các yếu tố máu, khả năng vượt qua màng sinh học và khả năng tương tác với đích tác động. Liposome hướng đích tác động thường được thiết kế để giảm thiểu tác dụng ngoài mục tiêu và chủ yếu được sử dụng để điều trị ung thư, so sánh giữa khối u và nhau thai đã được báo cáo có nhiều tương đồng ở đích tác động đặc hiệu (Lala và nnk., 2021). Một số hệ tiểu phân nano hướng đích tác động nhau thai được tóm tắt trong Bảng 1. Bảng 1. Các nghiên cứu ứng dụng liposome mang thuốc hướng đích nhau thai Đích đặc hiệu trên Phối tử Hệ liposome mang thuốc được sử dụng Tham khảo bề mặt nhau thai RGD-liposome mang siRNA hướng đích nhau thai để Yu và nnk., gây ra mô hình tiền sản giật ở chuột 2018 RGD-liposome mang carboxyfluorescein và yếu tố Integrin αvβ3 ở Peptide RGD tăng trưởng giống Insulin 2 (IGF-2, “insulin-like King và bên ngoài vị trí gắn (arginine- growth factor 2”) đến nhau thai chuột cải thiện sự tăng nnk., 2016 phối tử (ligand- glycine- trưởng thai nhi binding site) aspartic acid) RGD-liposome mang chất oxit nitric 2-[[4- [(nitrooxy)methyl]benzoyl]thio]-benzoic acid methyl Cureton và ester (SE175) gây giãn mạch nhau thai tăng tưới máu nnk., 2017 tử cung điều trị nhau thai bị suy yếu Peptide liên Liposome liên kết CSA mang doxorubicin hoặc Chondroitin Zhang và kết CSA nhau methotrexate hướng đích là tế bào ung thư biểu mô Sulfate A (CSA) nnk., 2018 thai màng đệm thai kỳ Liposome hướng đích là protein xuyên màng megalin Alfaifi và Megalin Gentamycin để vận chuyển thuốc qua nhau thai nnk., 2020 Những nghiên cứu này cho thấy tiềm năng của ứng dụng liposome phát triển thuốc hướng đích tác động nhằm tăng nồng độ các tiểu phân nano mang hoạt chất trong tế bào nhau thai, do đó hạn chế sự tích tụ các tiểu phân nano và hoạt chất được ở các cơ quan khác. 4. KẾT LUẬN Những nghiên cứu gần đây cho thấy tiềm năng ứng dụng liposome trong điều trị các rối loạn liên quan đến thai kỳ. Khi nói đến quản lý điều trị rối loạn liên quan đến thai kỳ, mục tiêu được xem xét đầu tiên là điều trị cho người mẹ mà thuốc không qua nhau thai ứng dụng điều trị các bệnh lý như ung thư, động kinh, bệnh tim,... Liposome là hệ thống phân phối thuốc mang lại nhiều lợi thế: có thể bào chế với nhiều hoạt chất khác nhau, tương thích sinh học và phân hủy sinh học cao nên an toàn khi sử dụng so với các vật liệu nano khác (Liu và nnk., 2022). Một số khả năng biến tính bề mặt vật liệu lắp ghép liposome hướng tác dụng tăng cường sự hấp thụ thuốc của nhau thai, phân bố thuốc đến nhau thai: - Thành phần lipid của liposome thúc đẩy tốc độ chuyển hóa của chúng trong nhau thai nhiều hơn tăng điện tích bề mặt. - Biến đổi bề mặt của liposome bằng cách thêm peptide định hướng tác động nhau thai có thể tăng cường nồng độ liposome trong nhau thai. - Sửa đổi bề mặt bằng cách sử dụng chuỗi PEG có thể cản trở sự xâm nhập của liposome trong nhau thai. Cũng có thể xem xét để điều trị thai nhi trong tử cung bằng cách sử dụng các chất mang nano có thể vượt qua nhanh nhau thai đến khoang thai nhi để điều trị các rối loạn bẩm sinh như rối loạn nhịp tim thai với các hạt nano polymer nạp digoxin (Albekairi và nnk., 2015). 147
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Albekairi, N.A., Al-Enazy, S., Ali, S. & Rytting, E. (2015). Transport of digoxin-loaded polymeric nanoparticles across BeWo cells, an in vitro model of human placental trophoblast. Therapeutic Delivery, 6(12), 1325—1334. DOI : https://doi.org/10.4155/tde.15.79 2. Alfaifi, A.A., Heyder, R.S., Bielski, E.R., Almuqbil, R.M., Kavdia, M., Gerk, P.M. & da Rocha, S.R.P., (2020). Megalin-targeting liposomes for placental drug delivery. J. Control. Release, 324, 366— 378. DOI: https://doi.org/10.1016/J.JC0NREL.2020.05.033 3. Attia, M.F., Anton, N., Wallyn, J., Gmran, Z. & Vandamme, T.F. (2019). An overview of active and passive targeting strategies to improve the nanocarriers efficiency to tumour sites. J. Pharm. Pharmacol, 71, 1185—1198. DOI: https://doi.org/10.1111/iphp.13098 4. Bangham, A.D., Hill, M.W. & Miller, N.G.A. (1974). Preparation and Use of Liposomes as Models of Biological Membranes, in: Methods in Membrane Biology. Springer US. 5. Carbillon, L., Uzan, M. & Uzan, S. (2000). Pregnancy, vascular tone, and maternal hemodynamics: A crucial adaptation. Obstet. Gynecol. Surv, 55(9), 574-581. DOI: https://doi.org/10.1097/00006254-200009000- 00023 6. Chamundeeswari, M., Jeslin, J. & Verma, M.L. (2019). Nanocarriers for drug delivery applications. Environ. Chem. Lett, 17, 849–865. DOI: https://doi.org/10.1007/s10311-018-00841-1 7. Cureton, N., Korotkova, I., Baker, B., Greenwood, S., Wareing, M., Kotamraju, V.R., Teesalu, T., Cellesi, F., Tirelli, N., Ruoslahti, E., Aplin, J.D. & Harris, L.K. (2017). Selective Targeting of a Novel Vasodilator to the Uterine Vasculature to Treat Impaired Uteroplacental Perfusion in Pregnancy. Theranostics, 7, 3715—3731. DOI: https://doi.org/10.7150/thno.19678 8. King, A., Ndifon, C., Lui, S., Widdows, K., Kotamraju, V.R., Agemy, L., Teesalu, T., Glazier, J.D., Cellesi, F., Tirelli, N., Aplin, J.D., Ruoslahti, E. & Harris, L.K. (2016). Tumor-homing peptides as tools for targeted delivery of payloads to the placenta. Sci. Adv, 2(5), e1600349. DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.1600349 9. Lala, P.K., Nandi, P., Hadi, A. & Halari, C. (2021). A crossroad between placental and tumor biology: What have we learnt?. Placenta, 116, 12—30. DOI: https://doi.org/10.1016/J.PLACENTA.2021.03.003 10. Liu, P., Chen, G. & Zhang, J. (2022). A Review of Liposomes as a Drug Delivery System: Current Status of Approved Products, Regulatory Environments, and Future Perspectives. Molecules, 27(4), 1372. DOI: https://doi.org/10.3390/MGLECULES27041372 11. Ren, Z., Bremer, A.A. & Pawlyk, A.C. (2021). Drug development research in pregnant and lactating women. Am. J. Obstet. Gynecol, 225(1), 33-42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2021.04.227 12. Scaffidi, J., Mol, B.W. & Keelan, J.A. (2017). The pregnant women as a drug orphan: a global survey of registered clinical trials of pharmacological interventions in pregnancy. BJGG An Int. J. Gbstet. Gynaecol, 124(1), 132-140. DOI: https://doi.org/10.1111/1471-0528.14151 13. Soma-Pillay, P., Nelson-Piercy, C., Tolppanen, H., Mebazaa, A., Tolppanen, H. & Mebazaa, A. (2016). Physiological changes in pregnancy: review articles. Cardiovasc. J. Afr., 27(2), 89-94. DOI: https://hdl.handle.net/10520/EJC188686 14. Suk, J.S., Xu, Q., Kim, N., Hanes, J. & Ensign, L.M. (2016). PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery. Adv. Drug Deliv. Rev, 99(A), 28-51. DOI: https://doi.org/10.1016/j.addr.2015.09.012 15. Tan, E.K. & Tan, E.L. (2013). Alterations in physiology and anatomy during pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol, 27, 791-802. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2013.08.001 16. Yu, Q., Qiu, Y., Wang, X., Tang, J., Liu, Y., Mei, L., Li, M., Yang, M., Tang, L., Gao, H., Zhang, Z., Xu, W. & He, Q. (2018). Efficient siRNA transfer to knockdown a placenta specific lncRNA using RGD-modified nano-liposome: A new preeclampsia-like mouse model. Int. J. Pharm, 546, 115—124. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.05.001 17. Zhang, B., Cheng, G., Zheng, M., Han, J., Wang, B., Li, M., Chen, J., Xiao, T., Zhang, J., Cai, L., Li, S. & Fan, X., (2018). Targeted delivery of doxorubicin by CSA-binding nanoparticles for choriocarcinoma treatment. Drug Deliv, 25, 461-471. DOI: https://doi.org/10.1080/10717544.2018.1435750 148