Ứng dụng sác xuất thống kê trong hỗ trợ phân loại bệnh ung thư máu

LIÊN NGÀNH ĐIỆN - ĐIỆN TỬ - TỰ ĐỘNG HÓA<br /> <br /> <br /> Ứng dụng sác xuất thống kê trong hỗ trợ phân loại<br /> bệnh ung thư máu<br /> Application of probability statistics for classification<br /> of leukemia cancer<br /> Đỗ Văn Đỉnh, Phan Văn Phùng, Nguyễn Hữu Quảng<br /> Email: dodinh75@gmail.com<br /> Trường Đại học Sao Đỏ<br /> Ngày nhận bài: 16/3/2018<br /> Ngày nhận bài sửa sau phản biện: 15/7/2018<br /> Ngày chấp nhận đăng: 27/12/2018<br /> <br /> <br /> Tóm tắt<br /> Cùng một bệnh ung thư máu nhưng có nhiều loại khác nhau như bạch cầu lymphô mãn tính, bạch cầu<br /> dòng tủy mãn tính, bạch cầu lymphô cấp tính và bạch cầu dòng tủy cấp tính với những biểu hiện gen<br /> của bệnh khác nhau dẫn đến điều trị khác nhau. Cùng với các kết quả xét nghiệm và sinh thiết thì việc<br /> phân tích những dữ liệu biểu hiện gen của bệnh thu thập được sẽ góp phần hỗ trợ các bác sĩ chẩn đoán<br /> chính xác đó là bệnh gì và có thể đưa ra phác đồ điều trị phù hợp cho từng loại bệnh. Bài báo này sẽ<br /> giới thiệu phương pháp ứng dụng xác suất thống kê đánh giá sự khác biệt giữa các biểu hiện gen của<br /> từng trường hợp khác nhau trong bệnh ung thư máu nói chung. Đây là phương pháp đơn giản nhưng<br /> hiệu quả góp phần nâng cao hiệu quả điều trị bệnh hơn.<br /> Từ khóa: Ung thư máu; thống kê; AML; ALL.<br /> Abstract<br /> In a process of treatment, we have to evaluate the effectiveness of cancer treatment. In leukemia<br /> cancer, we have four types such as chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, acute<br /> lymphocytic leukemia and acute myeloid leukemia with different gene expression of the disease lead to<br /> different treatment. Along with the results of the tests and biopsies, the analysis of the gene expression<br /> data of disease will help doctors to diagnose the disease exactly and can provide a treatment regimen.<br /> There are many methods to evaluate the difference in group data. This article will introduce a statistical<br /> probabilistic approach that assesses the difference between the different present of the same type of<br /> leukemia, which contributes to the treatment of the disease more effectively.<br /> Keywords: Leukemia cancer; statistics; AML; ALL.<br /> <br /> 1. GIỚI THIỆU hưởng và thường tiến triển chậm. Tuổi thường<br /> mắc bệnh là trên 55 tuổi. Hầu như không gặp<br /> Sự thay đổi hoặc đột biến trong một phần ADN<br /> ở trẻ em; (2) Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính<br /> của một gen có thể là biểu hiện của một bệnh<br /> (CML): các tế bào dòng tủy bị ảnh hưởng và giai<br /> nào đó. Nhưng rất khó khăn để tiến hành một<br /> đoạn đầu thường tiến triển chậm, phần lớn gặp<br /> xét nghiệm để phát hiện ra những đột biến xảy ra<br /> bởi vì các gen lớn xuất hiện ở rất nhiều vùng nơi ở người lớn; (3) Bệnh bạch cầu lymphô cấp tính<br /> mà các đột biến có thể xảy ra. Cho tới nay vẫn (ALL): là thể phát triển ác tính của các tế bào dòng<br /> chưa có nhà khoa học nào chỉ ra được nguyên lymphô và tiến triển rất nhanh, thường gặp nhất ở<br /> nhân gây ra bệnh ung thư máu, song nghi vấn trẻ em, người lớn đôi khi cũng có thể bị mắc; (4)<br /> hiện vẫn đang tập trung ở một số nguyên nhân Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (AML): các tế<br /> như: Nhiễm phóng xạ, ô nhiễm môi trường, yếu bào dòng tủy bị ảnh hưởng và tiến triển nhanh, có<br /> tố gen di truyền,… Bệnh ung thư máu [1] được thể xảy ra ở cả người lớn và trẻ em. Hiện phương<br /> phân thành bốn loại bệnh chính là (1) bạch cầu pháp điều trị ung thư máu đang được áp dụng<br /> lymphô mãn tính (CLL): các tế bào lymphô bị ảnh tại các nước: hóa trị, liệu pháp sinh học trị liệu,<br /> ghép tủy/cấy tế bào gốc, hóa trị và xạ trị, uống<br /> thuốc. Các bác sĩ có thể kết hợp hai phương pháp<br /> Người phản biện: 1. GS.TSKH. Thân Ngọc Hoàn điều trị trở lên. Xác định rõ loại bệnh sẽ giúp xác<br /> 2. PGS. TS. Nguyễn Long Giang định phác đồ điều trị hiệu quả hơn. Bài báo này sử<br /> <br /> <br /> Tạp chí Nghiên cứu khoa học - Đại học Sao Đỏ, ISSN 1859-4190 Số 4(63).2018 5<br />  NGHIÊN CỨU KHOA HỌC<br /> <br /> dụng phương pháp thống kê T-test để phân loại<br /> hai trong số bốn loại biểu hiện thường gặp trong<br /> bệnh ung thư máu [2]. Bộ cơ sở dữ liệu được sử<br /> dụng nghiên cứu bệnh ung thư máu được thu thập<br /> từ thí nghiệm microarray. Có nhiều phương pháp<br /> phân tích gen nhưng microarray là phương pháp<br /> phân tích hiện đại và mang lại hiệu quả cao với<br /> khả năng lai trên hàng chục nghìn lỗ gen và cho<br /> kết quả của chục hàng nghìn gen một lúc. Cùng<br /> với T-test, phân tích dữ liệu sẽ nhanh hơn. Việc sử<br /> dụng cơ sở dữ liệu gen để phát hiện ra đường dẫn<br /> truyền tín hiệu tế bào và gen sinh ung đã mang lại<br /> những hiểu biết mới về ung thư và cơ chế sinh<br /> ung. Với những hiểu biết này, một hệ thống những Hình 1. Gen chip của Affymetrix [8]<br /> cơ sở logic cho một liệu pháp điều trị mới đã được<br /> hình thành, đó là liệu pháp nhắm trúng đích. Đây Trên bề mặt, mỗi chip chứa hàng ngàn ngắn, tổng<br /> cũng là một trọng tâm chính của nghiên cứu bệnh hợp, trình tự ADN sợi đơn, cùng thêm đến các gen<br /> ung thư hiện nay và là hy vọng cho điều trị ung thư bình thường, và các biến thể (đột biến) của gen đó<br /> trong tương lai. đã được tìm thấy trong các cộng đồng người [7].<br /> 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Khi tiến hành thí nghiệm lai trên các gen chip ta sẽ<br /> thu được bộ cơ sở dữ liệu gen cần phân tích của<br /> 2.1. Công nghệ microarray và bộ cơ sở dữ một loại bệnh hay bệnh một số bệnh nhân nào đó.<br /> liệu gen<br /> Bản chất của dữ liệu thô từ các thí nghiệm<br /> Microarray là tấm kính hoặc silicon, hay màng microarray là các ảnh được lưu dưới dạng file ảnh<br /> nylon mang ma trận hai chiều của các gen. Công TIFF. Những ảnh này phải được đánh giá bằng<br /> nghệ ADN microarray là một công cụ được sử phần mềm phân tích ảnh để xác định các lỗ liên<br /> dụng để xác định xem các ADN từ một cá nhân cụ quan đến từng thành phần trên mảng và các phép<br /> thể chứa một đột biến ở các gen như BRCA1 và đo cường độ huỳnh quang của từng lỗ trong một<br /> BRCA2 trong ung thư vú. ADN microarray (thông kênh cũng như cường độ nền. Một số đánh giá<br /> thường được biết đến với tên gọi ADN chip hay khác như giá trị trung bình, điểm trung tâm, độ<br /> chip sinh học) là một tập hợp các điểm ADN siêu lệch tiêu chuẩn của cường độ các điểm ảnh đỏ<br /> nhỏ được gắn trên một giá thể rắn. Các nhà khoa và xanh… thu nhận được từ những phần mềm<br /> học sử dụng ADN microarray để đo một cách chuyên biệt sử dụng cho phân tích ảnh.<br /> đồng thời mức độ biểu hiện của lượng lớn gen<br /> hoặc các vùng đa gen của hệ gen. Mỗi điểm ADN<br /> chứa hàng picomoles (10-12 moles) của một trình<br /> tự gen đặc hiệu, được biết đến như các mẫu dò<br /> (probes hoặc reporters hay oligos). Chúng có thể<br /> là một đoạn ngắn của một gen hoặc một yếu tố<br /> ADN khác, được sử dụng để lai với một ADNc<br /> hoặc ARNc (hay ARN anti-sense) (được gọi là<br /> đích) dưới điều kiện nghiêm ngặt. Sự lai mẫu<br /> dò – đích thường được phát hiện và định lượng<br /> bởi các chất đánh dấu huỳnh quang (fluorophore-<br /> labeled), bạc (silver-labeled) hoặc sự phát quang<br /> bằng phản ứng hóa học (chemiluminescence- Hình 2. Ba mức xử lý dữ liệu trong các thí<br /> labeled) để xác định mức độ lặp lại của các trình nghiệm microarray<br /> tự acid nucleic trong đích. Một số công ty sản xuất Để nhận được ma trận biểu diễn giá trị đo mức<br /> microarray sử dụng phương pháp tương tự như biểu hiện gen cuối cùng, tất cả các đánh giá chất<br /> những người sử dụng để làm cho vi mạch máy lượng liên quan đến từng gen trong cùng một<br /> tính. Một gen chip microarray có kích thước rất mảng hoặc các mảng giống nhau phải được kết<br /> nhỏ như minh họa trên hình 1. Đây cũng là loại hợp với nhau và ma trận tổng phải được bình<br /> chip được sử dụng phân tích sự khác biệt về bệnh thường hóa để các mảng khác nhau có thể so<br /> ung thư máu được thử nghiệm kết quả trong phần sánh được với nhau như được minh họa trên<br /> thực nghiệm của bài báo. hình 2 [9].<br /> <br /> <br /> 6 Tạp chí Nghiên cứu khoa học - Đại học Sao Đỏ, ISSN 1859-4190 Số 4(63).2018<br />  LIÊN NGÀNH ĐIỆN - ĐIỆN TỬ - TỰ ĐỘNG HÓA<br /> <br /> 2.2. Phương pháp T-test dạng có thể so sánh với dữ liệu khác. Giá trị t thực<br /> hiện kiểm định t, cho phép tính khả năng hai nhóm<br /> Như đã giới thiệu, ung thư máu có nhiều loại<br /> khác nhau một cách có ý nghĩa thống kê.<br /> nhưng trong phạm vi bài báo này, ta chỉ xét trên<br /> hai loại ung thư máu là AML và ALL. Câu hỏi đặt ra µ1 − µ2<br /> là liệu cùng một loại gen biểu hiện ung thư máu thì t= (2)<br /> ở hai loại ung thư máu khác nhau có biểu hiện sự s<br /> khác biệt không? Và liệu dựa vào biểu hiện gen<br /> trong đó:<br /> ta có thể phân tách được các loại ung thư máu<br /> không? Kết quả ta mong muốn rút ra được là có t là giá trị thống kê;<br /> sự khác biệt hay không ở biểu hiện gen của cùng s là độ lệch chuẩn;<br /> một gen ở bệnh nhân của hai loại bệnh này.<br /> µi là giá trị trung bình dữ liệu từng nhóm.<br /> Để thực hiện phân loại hai bộ dữ liệu, bài báo sử<br /> dụng phương pháp thống kê T-test [4]. Một T-test Quan sát công thức trên ta nhận thấy giá trị của<br /> là một bài kiểm tra thống kê mà các thí nghiệm đặt t chính là tỉ số của tín hiệu và nhiễu, giá trị t càng<br /> ra một giả thuyết (hay H 0), có nghĩa là người thí lớn thì càng có ý nghĩa thống kê.<br /> nghiệm giả định không có sự khác biệt đáng kể - Bước thứ 5 là xác định bậc tự do của mẫu: Khi<br /> giữa hai nhóm. Trong nhiều trường hợp không chỉ dùng giá trị thống kê t, bậc tự do được xác định<br /> muốn biết các nhóm được cho rằng có sự khác dựa trên kích cỡ mẫu. Cộng số quan sát của mỗi<br /> biệt, thì sự khác biệt đó là xảy ra ngẫu nhiên hay nhóm và sau đó trừ đi hai. Ví dụ với df = 8 bậc tự<br /> đó là một sự khác biệt thực sự. Khi đó phải tính do thì có 5 quan sát ở nhóm thứ nhất và 5 quan<br /> toán thêm giá trị p - xác suất xảy ra ngẫu nhiên. sát ở nhóm thứ hai.<br /> Các giá trị nhỏ hơn giá trị p, có nhiều hơn giá trị<br /> khác nhau có ý nghĩa giữa hai nhóm [4]. - Bước cuối cùng là dùng bảng t để đánh giá mức<br /> ý nghĩa. Bảng giá trị thống kê t (hình 3) và bậc tự do.<br /> Để thực hiện đánh giá T-test, ta phải thực hiện<br /> những bước sau:<br /> - Xác định giả thuyết: Giả thuyết là một tuyên bố<br /> về số liệu thực nghiệm và sự khác biệt có thể xuất<br /> hiện trong tổng thể. Mọi thực nghiệm đều có một<br /> giả thuyết không và một giả thuyết nghịch. Nói một<br /> cách tổng quát, ta sẽ so sánh hai nhóm để thấy<br /> được liệu chúng giống hay khác nhau [5].<br /> - Chọn mức ý nghĩa nhằm xác định độ khác biệt<br /> để có thể được xem là có ý nghĩa của dữ liệu:<br /> Mức ý nghĩa (còn được gọi là alpha) là ngưỡng<br /> mà bạn chọn để quyết định ý nghĩa. Nếu giá trị p<br /> nhỏ hơn hay bằng mức ý nghĩa cho trước, số liệu Hình 3. Ví dụ của bảng phân bố<br /> được coi là có ý nghĩa thống kê [10].<br /> Tìm dòng chứa bậc tự do của dữ liệu và giá trị p<br /> - Xác định công thức độ lệch chuẩn. Độ lệch tương ứng với giá trị thống kê t mà bạn có. Cộng<br /> chuẩn này sẽ đo lường mức phân tán của dữ liệu. số quan sát của mỗi nhóm và sau đó trừ đi hai.<br /> Đây là thông tin về tính đồng nhất của mỗi điểm Cuối cùng ta dùng bảng t để đánh giá mức ý nghĩa.<br /> dữ liệu trong mẫu.<br /> 2.3. Ứng dụng T-test phân tích hai mẫu<br /> ∑(x − µ)<br /> 2<br /> i (1) Để chạy một T-test trong Matlab đầu tiên phải xác<br /> s=<br /> N −1 định. Nếu một biến nào đó có sẵn trong danh sách<br /> (từ Excel, từ một ví dụ) nó có thể lấy ra bằng cách<br /> trong đó: cắt và dán các hàm.<br /> s là độ lệch chuẩn; - File Word: copy dữ liệu vào Matlab và thiết lập<br /> nó vào một biến.<br /> xi là đại diện mỗi giá trị;<br /> - File Text: sử dụng các câu lệnh trong Matlab (dữ<br /> µ là giá trị trung bình dữ liệu từng nhóm;<br /> liệu và file Matlab ở trong cùng một folder): load<br /> N là tổng số quan sát. filename.txt<br /> - Sau đó tính giá trị thống kê t của dữ liệu. Giá - File Excel: sử dụng câu lệnh num =<br /> trị thống kê t cho phép chuyển dữ liệu thành một xlsread(filename)<br /> <br /> <br /> Tạp chí Nghiên cứu khoa học - Đại học Sao Đỏ, ISSN 1859-4190 Số 4(63).2018 7<br />  NGHIÊN CỨU KHOA HỌC<br /> <br /> <br /> Theo lý thuyết các thiết lập cơ bản của một T-test 3.1. Cơ sở dữ liệu<br /> là một giá trị giả định (định nghĩa là “H” trong<br /> Hai bộ cơ sở dữ liệu về bệnh ung thư máu được<br /> Matlab). Giá trị giả định này không có nghĩa là sử dụng ở đây được lấy từ bộ cơ sở dữ liệu<br /> không có sự khác biệt giữa các nhóm. Nếu viết được lưu trong bộ cơ sở của St.Jude Children’s<br /> H = ttest (a, [giá trị giả định]) và ấn trả về, Matlab Research Hospital. Hai bộ số liệu này là của 44<br /> sẽ trả về giá trị 0 hoặc 1; 1 nghĩa là giá trị giả bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lymphô<br /> định không chính xác và các sự khác biệt giữa hai (ALL) và 44 bệnh nhân mắc bạch cầu cấp dòng<br /> nhóm; 0 nghĩa là giá trị giả định chính xác: không tủy (AML), mẫu của 88 bệnh nhân này được lấy<br /> có sự khác biệt nào đáng kể. tại thời điểm chẩn đoán và thu được trên chip<br /> Affymetrix Hgu6800. Kết quả thu được là mức<br /> Đối với các mẫu không cùng loại ta sử dụng T-test<br /> biểu hiện của 12627 gen. Bộ số liệu ALL được<br /> 2 mẫu.<br /> minh họa trên hình 4. Và bộ số liệu AML được<br /> 3. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM minh họa trên hình 5 [3].<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 4. Trích 8 bệnh nhân (cột C đến J) và 30 gen đầu tiên trong bộ số liệu của bệnh nhân ALL<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 5. Trích 8 bệnh nhân (cột C đến J) và 30 gen đầu tiên trong bộ số liệu của bệnh nhân AML<br /> <br /> <br /> 8 Tạp chí Nghiên cứu khoa học - Đại học Sao Đỏ, ISSN 1859-4190 Số 4(63).2018<br />  LIÊN NGÀNH ĐIỆN - ĐIỆN TỬ - TỰ ĐỘNG HÓA<br /> <br /> <br /> Hai bộ số liệu trên bao gồm: ta có một nhóm 1 gồm bệnh nhân A, B, C và một<br /> nhóm 2 gồm bệnh nhân X, Y, Z thì hai nhóm độc<br /> - Cột thứ nhất là Probe set, là các hố gen hay là<br /> lập nhau. Nhưng nếu hai nhóm có chung 1 bệnh<br /> cái đầu dò, đây là các lỗ (hay giếng được gắn sẵn<br /> nhân thì hai nhóm không độc lập nhau.<br /> trên các giá microarray). Có tất cả 12627 lỗ gen<br /> ứng với 12627 gen khác nhau; - Biến so sánh phải tuân theo phân phối<br /> chuẩn Gaussian.<br /> - Cột thứ hai là gen được gắn trên các đầu dò<br /> của microarray; - Phương sai của hai nhóm bằng nhau hoặc gần<br /> bằng nhau.<br /> - Cột thứ ba trở đi là các biểu hiện gen ứng với<br /> từng gen của từng bệnh nhân đã được mã hóa - Các đối tượng phải được chọn ngẫu nhiên.<br /> thành số. Với 44 cột tương ứng với 44 bệnh nhân<br /> Kiểm định T hai mẫu để trả lời câu hỏi hai mẫu<br /> khác nhau.<br /> có cùng một luật phân phối, hay cụ thể hơn là<br /> Cả hai bộ số liệu đều được thể hiện cùng số lượng hai mẫu có thật sự có cùng trị số trung bình hay<br /> gen và gen trên các hố gen đều giống nhau. Tất không. Do đó, nhiệm vụ ở đây là phân tích bộ số<br /> cả các gen trong bộ số liệu này là tất cả các gen liệu này để xác định là có hay không sự khác<br /> được phát hiện ra trong mẫu xét nghiệm, bao gồm biệt biểu hiện của một gen ở hai bệnh ung thư<br /> cả gen biểu hiện ung thư máu và gen không biểu khác nhau hay không. Kết luận rút ra được sẽ<br /> hiện của ung thư máu. Ta chỉ thực hiện phân tích có ý nghĩa lâm sàng chẩn đoán bệnh và đưa ra<br /> một số gen có biểu hiện ung thư máu, trong 12627 được các khuyến cáo cho bác sĩ trong quá trình<br /> gen trong bộ số liệu, ta tìm và chọn ra khoảng 40 chữa bệnh cho bệnh nhân.<br /> gen để thực hiện nghiên cứu và phân tích số liệu.<br /> Để đơn giản và dễ dàng thao tác, nhóm tác giả<br /> Ung thư máu có nhiều loại nhưng trong phạm vi đã thực hiện xây dựng giao diện người dùng với<br /> bài báo này, ta chỉ xét trên hai loại ung thư máu là bộ cơ sở dữ liệu tích hợp các gen ung thư máu<br /> AML và ALL. Câu hỏi đặt ra là liệu cùng một loại chung. Điều này giúp dễ dàng thực hiện phân tích<br /> gen biểu hiện ung thư máu thì ở hai loại ung thư và đánh giá kết quả phân tích cũng như xử lý cơ<br /> máu khác nhau chúng có biểu hiện sự khác biệt sở dữ liệu. Trong giao diện này có ba phần chính:<br /> không? Và liệu dựa vào biểu hiện gen ta có thể GENE, DATA, RESULT.<br /> phân tách được các loại ung thư máu không?.<br /> Kết quả ta mong muốn rút ra được là có sự khác<br /> biệt hay không ở biểu hiện gen của cùng một gen<br /> ở bệnh nhân của hai loại bệnh này.<br /> <br /> 3.2. Kết quả<br /> Áp dụng lý thuyết thống kê vào hai bộ số liệu ung<br /> thư máu, kiểm định T-test hai nhóm [5] được định<br /> nghĩa bằng công thức sau:<br /> <br /> x1 − x2 <br /> t= (3) Hình 6. Giao diện kiểm tra biểu hiện gen của<br />  s12 s22  bệnh ung thư máu<br />  + <br />  n1 n2  Từ bộ cơ sở dữ liệu nhận được mô tả trong phần<br /> trên ta lựa chọn một số gen đưa vào chương trình.<br /> trong đó: Các gen biểu hiện ung thư máu đã được sàng lọc<br /> từ 12627 gen là các gen sau đây:<br /> x1 và x2 là trung bình của hai nhóm;<br /> - Gene Mouse interleukin 2 (IL-2);<br /> s1 và s2 là độ lệch chuẩn của hai nhóm;<br /> - Gene Human metallothionein-I-A;<br /> n1 và n2 là số lượng mẫu của hai nhóm.<br /> - Gene Homo sapiens BRCA1-associated<br /> Trước khi thực hiện phương pháp kiểm định T ta<br /> protein 2 (BRAP2);<br /> phải tiến hành kiểm tra bộ số liệu yêu cầu đáp ứng<br /> những điều kiện hay giả định sau: - Gene Human homeobox protein Cdx2;<br /> - Hai nhóm so sánh phải hoàn toàn độc lập nhau. - Gene Human class I homeoprotein (HOXA9);<br /> Khi nói đến độc lập ở đây là nói đến hai nhóm<br /> - Gene H.sapiens MTCP1 gene;<br /> không có tương quan đến nhau. Độc lập có<br /> nghĩa là không có liên hệ với nhau. Ví dụ ở đây - Gene Homo sapiens Notch3 (NOTCH3);<br /> <br /> <br /> Tạp chí Nghiên cứu khoa học - Đại học Sao Đỏ, ISSN 1859-4190 Số 4(63).2018 9<br />  NGHIÊN CỨU KHOA HỌC<br /> <br /> <br /> - Gene Human aryl hydrocarbon receptor Nhưng khi thử nghiệm với gen Gene Human<br /> nuclear translocator (ARNT)... metallothionein-I-A, kết quả cho ra là: “Có sự<br /> khác biệt về biểu hiện gen giữa hai bệnh” và “Có<br /> ý nghĩa chẩn đoán bệnh”. Có nghĩa là biểu hiện<br /> của gen này có sự khác biệt giữa hai bệnh AML<br /> và ALL, kết quả này có thể giúp bác sĩ sàng lọc<br /> được hai bệnh ung thư máu này và giúp bác sĩ có<br /> những quyết định đúng đắn trong liệu pháp điều<br /> trị bệnh, chỉ cần điều trị vào những gen biểu hiện<br /> sự khác nhau giữa hai loại bệnh thì sẽ mang lại<br /> hiệu quả cao hơn khi điều trị vào tất cả các gen<br /> biểu hiện ung thư máu.<br /> Hình 7. Thông tin của gen được hiển thị<br /> Những gen mang lại kết quả có sự khác biệt là:<br /> Sau khi chọn được gen chuyển sang phần DATA,<br /> ta chỉ cần chọn Begin và End (vị trí của gen ta - Gene Human class I homeoprotein (HOXA9);<br /> chọn trong bộ cơ sở dữ liệu) tương ứng của gen<br /> - Gene Human metallothionein-I-A;<br /> như thông tin đã được hiển thị ở phần gen, sau đó<br /> ấn vào nút check, chương trình xử lý sẽ làm việc - Gene Homo sapiens Notch3 (NOTCH3).<br /> và kết quả sẽ được hiển thị ra ở phần RESULT.<br /> Một số gen biểu hiện cho bệnh ung thư máu<br /> như: Mouse interleukin 2 (IL-2) gene, Human<br /> metallothionein-I-A gene (I-A), Human class I<br /> homeoprotein (HOXA9) mRNA, Homo sapiens<br /> Notch3 (NOTCH3) mRNA… Những gen này đều<br /> là biểu hiện của bệnh ung thư máu, nhưng với mỗi<br /> một loại ung thư máu khác nhau thì sẽ có những<br /> biểu hiện gen khác nhau. Với các gen khác khi<br /> kết quả phân tích cho ra kết quả là “khác biệt” có<br /> nghĩa là gen đang được phân tích có khả năng sẽ<br /> Hình 8. Thao tác chọn vị trí của gen trong bộ cơ phân tách được hai loại bệnh AML và ALL, kết quả<br /> sở dữ liệu là “không khác biệt” có nghĩa là gen đang được<br /> phân tích không có khả năng phân tách được hai<br /> loại bệnh trên, có thể là dùng để phân tách các loại<br /> bệnh khác của ung thư máu. Với trường hợp kết<br /> quả là khác biệt, kết quả này có thể cho bác sĩ một<br /> Hình 9. Kết quả của việc chạy chương trình kiểm khuyến nghị là loại gen này có thể dùng để chữa<br /> tra biểu hiện của gen Mouse interleukin 2 (IL-2) trị bệnh, với trường hợp kết quả là “không khác<br /> gen của bệnh ung thư máu biệt” thì có thể cho bác sĩ khuyến nghị là bệnh<br /> nhân có thể không mắc AML hoặc ALL mà có thể<br /> Khi đưa vào kiểm tra, kết quả cho thấy gen Mouse<br /> dùng thêm các xét nghiệm khác để kết luận được<br /> interleukin 2 (IL-2) hiển thị là không có sự khác<br /> bệnh ung thư máu chính xác của bệnh nhân.<br /> biệt về biểu hiện gen giữa hai bệnh có nghĩa là<br /> gen không có tác dụng để phân tách được hai<br /> bệnh AML và ALL mặc dù gen này là một gen biểu<br /> hiện của ung thư máu.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 11. Kết quả phân tích không có sự khác biệt<br /> về biểu hiện gen giữa hai bệnh<br /> Vậy, không phải tất cả 12627 gen đều có biểu<br /> Hình 10. Kết quả phân tích có sự khác biệt về hiện mà chỉ biểu hiện ở một số gen nhất định. Đây<br /> biểu hiện gen giữa hai bệnh là những gen đặc trưng chỉ có trong ung thư máu.<br /> <br /> <br /> 10 Tạp chí Nghiên cứu khoa học - Đại học Sao Đỏ, ISSN 1859-4190 Số 4(63).2018<br />  LIÊN NGÀNH ĐIỆN - ĐIỆN TỬ - TỰ ĐỘNG HÓA<br /> <br /> <br /> Cũng nhờ dựa vào việc phân tích những gen này [2]. Henrik R. Wulff, Bjorn Andersen, Preben Brandenhoff,<br /> có biểu hiện hay không có biểu hiện ta cũng có Flemming Buttler (1987). Statistics in Medicine.<br /> thể phân biệt được hai nhóm ung thư máu khác<br /> nhau là AML và ALL. Kết quả này sẽ góp phần [3]. T. Golub, D. Slonim, P. Tamayo, et al (1999).<br /> hỗ trợ cho bác sĩ trong việc chẩn đoán được Molecular classification of cancer: Class discovery<br /> chính xác loại bệnh ung thư máu riêng biệt nào and class prediction by gene expression.<br /> và từ đó có những phác đồ điều trị đúng đắn<br /> Bioinformatics & Computational Biology, 286<br /> cho bệnh nhân.<br /> (1999), 531–537.<br /> 4. KẾT LUẬN<br /> [4]. J. Clerk Maxwell (1892). A Treatise on Electricity<br /> Bài báo đã đưa ra hướng nghiên cứu và xây dựng<br /> được chương trình xử lý và phân tích dữ liệu and Magnetism, 3rd ed., vol. 2. Oxford: Clarendon,<br /> đánh giá phân loại bệnh ung thư máu và giao diện pp.68–73.<br /> người dùng giúp đỡ bác sĩ trong việc phân loại<br /> [5]. John M. Cimbala (2014). Hypothesis Testing.<br /> bệnh ung thư máu. Chương trình đều được xây<br /> dựng và thực hiện trên phần mềm Matlab. Kết quả Penn State University.<br /> của chương trình phân loại bệnh ung thư máu đã<br /> [6]. John M. Cimbala (2010). Two Samples<br /> có thể đưa ra các khuyến nghị cho bác sĩ trong<br /> việc chẩn đoán được chính xác loại bệnh ung thư Hypothesis Testing.<br /> máu riêng biệt nào và từ đó có những phác đồ [7]. Microarray Bioinformatics. Dov Stekel, Cambridge<br /> điều trị đúng đắn cho bệnh nhân. Đặc biệt, kết quả<br /> University, 2003.<br /> nghiên cứu là bước khởi đầu cho việc chữa trị ung<br /> thư bằng phương pháp liệu pháp gen, có thể áp [8]. https://c1.staticflickr.com/3/2527/3764113525_<br /> dụng cho rất nhiều các bệnh viện trên mọi miền Tổ d86f0edaa6_b.jpg.<br /> quốc đưa việc chữa trị ung thư ở nước ta lên một<br /> bước phát triển mới, nâng cao chất lượng cuộc [9]. Brazma, A., et al. (2001). Minimum information<br /> sống cho nhân dân. about a microarray experiment (MIAME) -<br /> toward standards for microarray data. Nature<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO Genetics, Vol. 29: p. 365-371.<br /> <br /> [1]. Bộ Y tế (2015). Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị [10]. http://www.stat.yale.edu/Courses/1997-98/101/<br /> một số bệnh lý huyết học. 22/4/2015. sigtest.htm.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Tạp chí Nghiên cứu khoa học - Đại học Sao Đỏ, ISSN 1859-4190 Số 4(63).2018 11<br />