Ảnh hưởng của lactose và natri lauryl sulfat đến độ giải phóng của famotidin từ viên nén giải phóng nhanh

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016<br /> <br /> ẢNH HƢỞNG CỦA LACTOSE VÀ<br /> NATRI LAURYL SULFAT ĐẾN ĐỘ GIẢI PHÓNG CỦA<br /> FAMOTIDIN TỪ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG NHANH<br /> Nguyễn Văn Bạch*; Đậu Thị Thảo*<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: khảo sát và lựa chọn tỷ lệ lactose và natri lauryl sulfat thích hợp để xây dựng công<br /> thức bào chế viên nén famotidin (FAM) giải phóng nhanh. Phương pháp: định lượng FAM trong<br /> viên nén và trong môi trường hòa tan bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC);<br /> bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh bằng phương pháp xát hạt ướt. Khảo sát ảnh hưởng<br /> của tỷ lệ lactose và natri lauryl sulfat đến độ giải phóng của FAM từ viên nén giải phóng nhanh<br /> bằng phương pháp đánh giá độ hòa tan. Kết quả: đã thẩm định phương pháp HPLC để định<br /> lượng FAM. Độ tương thích của hệ thống, độ đặc hiệu, khoảng tuyến tính và độ lặp lại của<br /> phương pháp đáp ứng được yêu cầu của phương pháp định lượng. Đã khảo sát được ảnh<br /> hưởng của lactose và natri lauryl sulfat đến tỷ lệ (%) FAM giải phóng từ viên giải phóng nhanh<br /> tại thời điểm từ 5 - 60 phút. Kết luận: lactose với tỷ lệ 20% và natri lauryl sulfat với tỷ lệ 1%<br /> thích hợp để xây dựng công thức bào chế viên nén FAM giải phóng nhanh.<br /> * Từ khóa: Famotidin; Lactose; Natri lauryl sulfat; Viên nén giải phóng nhanh.<br /> <br /> Influence of Lactose and Natri Lauryl Sulfat on the Liberation of<br /> Famotidine from Fast-Release Tablets<br /> Summary<br /> Objectives: To select the ratio of lactose and natri lauryl sulfat which would prepared<br /> formulation fast-realeas tablets of famotidine (FAM). Methods: Determination of FAM in tablets<br /> and dissolution medium by high performance liquid chromatography (HPLC) method; the fastrelease tablets of FAM were prepared by wet granulation method. Study on influences of the<br /> ratio of lactose and natri laurylsulfat on the liberation of FAM by dissolution test. Results:<br /> A HPLC method for the determination of FAM was validated. The compatibility of the system,<br /> specificity, the linear range and repeatability of method were responding the requirements of<br /> quantitative methods. Effects of lactose and natri lauryl sulfat to release of FAM from fast-release<br /> tablets were investigated. Conclusion: Lactose with ratio of 10% and natri laurylsulfat with ratio<br /> of 1% can be used to prepare fast-release tablets of FAM.<br /> * Key words: Famotidine; Lactose; Natri lauryl sulfat; Fast-release tablets.<br /> <br /> ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> <br /> chế đã tạo ra nhi u dạng thuốc có hiệu lực<br /> <br /> Trong bào chế hiện đại, việc kết hợp giữa<br /> các kiến thức sinh dược học và kỹ thu t bào<br /> <br /> tác d ng vượt trội so với dạng bào chế quy<br /> ước. Trong các dạng bào chế có kiểm soát,<br /> <br /> * Học viện Quân y<br /> Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com)<br /> Ngày nhận bài: 01/02/2016; Ngày phản biện đánh giá bài báo: 15/03/2016<br /> Ngày bài báo được đăng: 21/03/2016<br /> <br /> 13<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016<br /> <br /> chế phẩm giải phóng nhanh đang được<br /> quan tâm nghiên cứu và ứng d ng vào<br /> sản xuất. Viên giải phóng nhanh là dạng<br /> thuốc rã nhanh hoặc hòa tan nhanh trong<br /> trong khoang miệng mà không phải dùng<br /> nước hoặc nhai [2, 3]. Việc nghiên cứu<br /> các chế phẩm giải phóng nhanh có một ý<br /> nghĩa rất lớn đối với dược chất khó hoặc<br /> không tan trong nước. Vì tốc độ và mức<br /> độ hòa tan của dược chất từ chế phẩm<br /> giải phóng nhanh lớn hơn nhi u so với<br /> dạng thuốc quy ước. Từ đó, làm tăng sinh<br /> khả d ng của dược chất. FAM là dược<br /> chất có khả năng ức chế tác d ng<br /> histamin lên niêm mạc dạ dày, làm giảm<br /> tiết dịch vị, được sử d ng trong đi u trị<br /> xuất huyết dạ dày và viêm loét dạ dày - tá<br /> tràng. Nhưng dược chất này có độ tan<br /> kém, nên sinh khả d ng thấp. Để khắc<br /> ph c nhược điểm này, một số hãng dược<br /> phẩm trên thế giới đã bào chế viên FAM<br /> giải phóng nhanh. Trong công thức bào<br /> chế viên giải phóng nhanh, thành phần<br /> các tá dược đóng một vai trò rất quan<br /> trọng. Trong đ tài này, chúng tôi thông<br /> báo kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của<br /> lactose (tá dược độn) và natri lauryl sulfat<br /> (chất diện hoạt) đến độ giải phóng của<br /> FAM từ viên nén giải phóng nhanh.<br /> NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG<br /> PHÁP NGHIÊN CỨU<br /> 1. Nguyên vật liệu và thiết bị.<br /> * Nguyên liệu và hóa chất:<br /> - FAM chuẩn: hàm lượng 99,46%, SKS:<br /> 0214102-02 (Viện Kiểm nghiệm Trung ương<br /> cung cấp).<br /> <br /> - Lactose: tiêu chuẩn USP 32 (Trung<br /> Quốc).<br /> - Croscamellose: tiêu chuẩn USP 32<br /> (Trung Quốc).<br /> - Magnesi stearat: tiêu chuẩn DĐVN IV<br /> (Việt Nam).<br /> - Natri lauryl sulfat: tiêu chuẩn USP 32<br /> (Trung Quốc).<br /> - Ethanol 96%: tiêu chuẩn USP 32<br /> (Trung Quốc).<br /> * Thiết bị và dụng cụ:<br /> Máy d p viên tâm sai (Trung Quốc);<br /> máy thử độ hòa tan SR8 plus Handson<br /> reseach (Mỹ); máy sắc ký lỏng hiệu năng<br /> cao (HPLC) Shimadzu 10A-VP (Nh t);<br /> cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius<br /> MA30 (Đức); máy đo pH Meller Toledo<br /> MP220 (Th y Sỹ); cân phân tích Meller<br /> Toledo có độ chính xác 0,1 mg (Th y Sỹ);<br /> tủ sấy Memmert ULM (Đức); các d ng c<br /> thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn bào chế<br /> và phân tích.<br /> 2. Phƣơng pháp nghiên cứu.<br /> * Phương pháp bào chế:<br /> - Xây dựng công thức:<br /> Sau khi xác định được loại tá dược và<br /> tỷ lệ tá dược siêu rã, tiến hành khảo sát<br /> ảnh hưởng của lactose (tá dược độn) và<br /> natri lauryl sulfat (chất diện hoạt) đến độ<br /> giải phóng của FAM ra khỏi viên nén.<br /> Viên nén FAM giải phóng nhanh được<br /> bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt.<br /> D p viên với thành phần công thức sau:<br /> + Đối với ảnh hưởng của lactose:<br /> <br /> - FAM: tiêu chuẩn USP 32 (Ấn Độ).<br /> <br /> Các thành phần cố định: FAM,<br /> croscamellose, magnesi stearat.<br /> <br /> - Avicel PH101: tiêu chuẩn USP 32<br /> (Trung Quốc).<br /> <br /> Các thành phần thay đổi: lactose với<br /> tỷ lệ 10, 15, 20 và 25%.<br /> <br /> 14<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016<br /> <br /> + Đối với ảnh hưởng của natri lauryl<br /> sulfat:<br /> Các thành phần cố định: FAM, lactose,<br /> croscamellose, magnesi stearat.<br /> Các thành phần thay đổi: natri lauryl<br /> sulfat với tỷ lệ 0; 0,5; 1,0 và 1,5%.<br /> - Phương pháp bào chế:<br /> + Chuẩn bị nguyên liệu: nghi n tá dược<br /> và FAM, rây qua cỡ rây 180 µm.<br /> + Trộn bột kép: sau khi rây, trộn đ u<br /> FAM với các loại tá dược trong cối sứ<br /> theo nguyên tắc đồng lượng.<br /> + Tạo hạt: trộn đ u h n hợp bột kép ở<br /> trên với dung dịch PVP 5% trong EtOH<br /> 96%. Xát hạt qua rây 1 mm, sấy nhẹ hạt<br /> ở 50 - 600C trong 15 phút. Sửa lại hạt qua<br /> rây 0,8 mm và sấy tiếp hạt đến độ ẩm đạt<br /> từ 2 - 3% (trong khoảng 0,5 - 1 giờ).<br /> + D p viên: sau khi sấy, trộn hạt với tá<br /> dược trơn. D p viên bằng máy d p viên<br /> tâm sai với chày bằng, đường kính 7 mm.<br /> Khối lượng viên 110 mg.<br /> + Viên được ổn định trong 1 - 2 ngày,<br /> sau đó tiến hành các nghiên cứu tiếp theo.<br /> * Định lượng FAM:<br /> Để định lượng FAM trong viên nén và<br /> trong môi trường hòa tan, chúng tôi ứng<br /> d ng phương pháp HPLC [1]:<br /> - Các đi u kiện sắc ký: pha tĩnh: cột thép<br /> không gỉ (4,6 x 250 mm), nhồi pha tĩnh<br /> (hạt có đường kính 5 µm); pha động: h n<br /> hợp dung dịch nước - methanol - dung dịch<br /> đệm (31:6:3) đi u chỉnh tới pH = 5 bằng<br /> axít phosphoric; tốc độ dòng: 1 ml/phút;<br /> detector: UV tại bước sóng 254 nm; thể<br /> tích tiêm: 20 µl.<br /> <br /> - Khảo sát độ tương thích, độ đặc hiệu,<br /> độ lặp lại và khoảng tuyến tính của phương<br /> pháp HPLC:<br /> + Độ tương thích của hệ thống: tiêm<br /> lặp lại 6 lần dung dịch FAM chuẩn có<br /> nồng độ 80 mcg/ml. Ghi lại thời gian lưu<br /> (TR) và diện tích píc. Đánh giá độ lặp lại<br /> thông qua giá trị sai số tương đối (RSD)<br /> của TR, diện tích píc và xác định số đĩa lý<br /> thuyết, hệ số bất đối xứng của phương pháp.<br /> + Khảo sát độ đặc hiệu: phân tích<br /> dung dịch FAM chuẩn và dung dịch tá<br /> dược không chứa FAM để xác định tại TR<br /> của FAM có xuất hiện píc của tá dược<br /> hay không.<br /> + Khảo sát độ lặp lại và khoảng tuyến<br /> tính: tiêm dung dịch FAM chuẩn có nồng<br /> độ 20; 30; 40; 60; 80 và 120 mcg/ml vào<br /> hệ thống sắc ký. Ghi diện tích píc. Xác<br /> định giá trị r2 và RSD ở những nồng độ<br /> khác nhau để đánh giá độ lặp lại và khoảng<br /> tuyến tính.<br /> - Nồng độ FAM được tính theo công<br /> thức sau:<br /> <br /> Trong đó:<br /> Cx: nồng độ dung dịch FAM cần xác<br /> định; C0: nồng độ dung dịch FAM chuẩn;<br /> Sa, Sx: diện tích píc của dung dịch FAM<br /> chuẩn và FAM cần xác định.<br /> * Đánh giá độ giải phóng của FAM từ<br /> viên nén:<br /> Theo DĐVN IV, c thể: thiết bị: kiểu<br /> cánh khuấy; môi trường hòa tan: 900 ml<br /> dung dịch đệm phosphate pH = 4,5; nhiệt<br /> độ môi trường: 37  0,5oC; tốc độ quay:<br /> 50 vòng/phút và thời gian 60 phút.<br /> 15<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016<br /> <br /> KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN<br /> 1. Kết quả thẩm định phƣơng pháp HPLC để định lƣ ng FAM.<br /> * Kết quả khảo sát độ tương thích của hệ thống:<br /> Bằng cách tiêm lặp lại 6 lần các dung dịch chuẩn có nồng độ 80 mcg/ml và ghi lại<br /> giá trị v thời gian lưu (TR), diện tích píc.<br /> Bảng 1: Kết quả khảo sát độ tương thích của hệ thống sắc ký.<br /> STT<br /> <br /> Thông số<br /> <br /> Giá trị<br /> <br /> 1<br /> <br /> Thời gian lưu TR (phút)<br /> <br /> 10,237<br /> <br /> 2<br /> <br /> RSD của TR (%)<br /> <br /> 0,25<br /> <br /> 3<br /> <br /> Diện tích píc (mAU.s)<br /> <br /> 49149<br /> <br /> 4<br /> <br /> RSD của diện tích píc (%)<br /> <br /> 0,12<br /> <br /> 5<br /> <br /> Số đĩa lý thuyết<br /> <br /> 2543<br /> <br /> 6<br /> <br /> Hệ số bất đối xứng<br /> <br /> 1,18<br /> <br /> Kết quả khảo sát độ thích hợp của hệ thống cho thấy: RSD (%) của thời gian lưu,<br /> diện tích píc của FAM đ u nằm trong khoảng cho phép (< 1%), số đĩa lý thuyết là<br /> 2.543 và hệ số bất đối xứng 1,18. Đi u này chứng tỏ hệ thống HPLC phù hợp và đảm<br /> bảo độ ổn định, cho phép định lượng FAM trong viên nén và trong môi trường hòa tan.<br /> * Kết quả khảo sát độ đặc hiệu của phương pháp:<br /> Kết quả thực nghiệm cho thấy: trong mẫu thử, píc của FAM xuất hiện sau khoảng<br /> 10,237 phút. Tại vị trí píc của FAM, không thấy xuất hiện píc lạ trên sắc ký đồ của mẫu<br /> trắng. Đi u đó chứng tỏ tá dược và dung môi pha động không làm ảnh hưởng đến kết<br /> quả định lượng FAM bằng phương pháp HPLC.<br /> * Kết quả khảo sát độ tuyến tính và độ lặp lại của phương pháp:<br /> Khảo sát sự ph thuộc tuyến tính giữa diện tích píc và nồng độ FAM bằng cách pha<br /> một dãy dung dịch FAM chuẩn có nồng đồ 20, 40, 60, 80 và 120 mcg/ml. Tiến hành<br /> sắc ký theo như các đi u kiện đã nêu.<br /> Bảng 2: Mối tương quan giữa nồng độ FAM và diện tích píc (n = 6).<br /> Nồng đ (mcg/ml)<br /> <br /> 20,1<br /> <br /> 40,2<br /> <br /> 60,3<br /> <br /> 80,4<br /> <br /> 120,5<br /> <br /> S1<br /> <br /> 12408<br /> <br /> 24696<br /> <br /> 36888<br /> <br /> 49280<br /> <br /> 72874<br /> <br /> S2<br /> <br /> 12313<br /> <br /> 24484<br /> <br /> 36976<br /> <br /> 48868<br /> <br /> 73052<br /> <br /> S3<br /> <br /> 12246<br /> <br /> 24594<br /> <br /> 36866<br /> <br /> 48768<br /> <br /> 73682<br /> <br /> S4<br /> <br /> 12304<br /> <br /> 24464<br /> <br /> 36966<br /> <br /> 48258<br /> <br /> 73532<br /> <br /> S5<br /> <br /> 12136<br /> <br /> 24524<br /> <br /> 36856<br /> <br /> 47988<br /> <br /> 73352<br /> <br /> S6<br /> <br /> 12232<br /> <br /> 24310<br /> <br /> 36928<br /> <br /> 47910<br /> <br /> 73980<br /> <br /> X<br /> <br /> 12273<br /> <br /> 24512<br /> <br /> 36913<br /> <br /> 48512<br /> <br /> 73410<br /> <br /> Diện tích píc (mAU.s)<br /> <br /> RSD (%)<br /> <br /> 16<br /> <br /> 0,80<br /> 0,53<br /> 0,13<br /> 0,72<br /> 0,56<br /> Phương trình hồi quy tuyến tính: y = 610x + 84<br /> 2<br /> Hệ số tương quan R = 0,9999<br /> <br /> TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2016<br /> 80000<br /> 70000<br /> y = 607.53x + 59.524<br /> R2 = 0.9999<br /> <br /> Diện tích pic (mAU.s)<br /> <br /> 60000<br /> 50000<br /> 40000<br /> 30000<br /> 20000<br /> 10000<br /> 0<br /> 0<br /> <br /> 20<br /> <br /> 40<br /> <br /> 60<br /> Nồng đ<br /> <br /> 80<br /> <br /> 100<br /> <br /> 120<br /> <br /> 140<br /> <br /> (m cg/m l)<br /> <br /> Hình 1: Đồ thị biểu diễn sự tương quan tuyến tính giữa diện tích píc và nồng độ FAM.<br /> Kết quả cho thấy trong khoảng nồng độ 20,1 - 120,5 mcg/ml, có sự tương quan<br /> tuyến tính chặt chẽ giữa diện tích píc và nồng độ FAM với hệ số tương quan R2 gần<br /> bằng 1 và phương trình hồi quy tuyến tính y = 607,53x + 59,524. Độ lặp lại của<br /> phương pháp ở các nồng độ trong khoảng tuyến tính đ u nằm trong giới hạn cho phép<br /> (RSD đ u < 1%), chứng tỏ phương pháp HPLC với các đi u kiện đã khảo sát đảm bảo<br /> độ lặp lại và khoảng tuyến tính tốt khi định lượng FAM.<br /> 2. Kết quả hảo sát ảnh hƣởng của lactose.<br /> Lactose là một tá dược độn, có khả năng tan trong nước nên thường được sử d ng<br /> để bào chế viên nén chứa dược chất có mùi vị khó chịu. Tỷ lệ lactose trong viên nén<br /> thay đổi 10, 15, 20, 25%. Thành phần các công thức với tỷ lệ lactose khác nhau được<br /> thể hiện ở bảng 3. Sau đó, đánh giá độ hòa tan theo phần phương pháp nghiên cứu.<br /> Kết quả thu được thể hiện trong bảng 4 và hình 2.<br /> Bảng 3: Thành phần công thức viên nén FAM giải phóng nhanh với tỷ lệ lactose<br /> khác nhau.<br /> C ng thức<br /> Thành phần<br /> <br /> M1<br /> <br /> M2<br /> <br /> FAM (mg)<br /> <br /> 40<br /> <br /> Croscamellose (mg)<br /> <br /> 11<br /> <br /> Avicel PH101 (mg)<br /> <br /> 45,0<br /> <br /> 39,5<br /> <br /> Magnesi stearat (mg)<br /> <br /> M3<br /> <br /> M4<br /> <br /> 34,0<br /> <br /> 28,5<br /> <br /> 3<br /> <br /> Lactose (mg)<br /> <br /> 11<br /> <br /> 16,5<br /> <br /> 22,0<br /> <br /> 27,5<br /> <br /> Tỷ lệ lactose/khối lượng viên (%)<br /> <br /> 10<br /> <br /> 15<br /> <br /> 20<br /> <br /> 25<br /> <br /> Khối lượng viên (mg)<br /> <br /> 110<br /> <br /> 17<br /> <br />