Atlas de poche pharmacologie - part 4

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Một nút truyền dẫn thần kinh tự trị ly tâm, cho dù thông cảm hoặc phó giao cảm, về nguyên tắc bao gồm hai tế bào thần kinh sắp xếp một sau khi khác. Các điểm tiếp xúc (synapse) giữa các tế bào thần kinh 1 và 2 là tế bào thần kinh nằm ở hạch, nó được gọi là cho tế bào thần kinh 1 và 2

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Nội dung Text: Atlas de poche pharmacologie - part 4

Influence des médicaments sur le système parasympathique 107
108 Nicotine Transmission ganglionnaire elle change la capacité de filtration du ganglion, la fréquence des potentiels Un nerf végétatif efférent, qu'il soit d'action du deuxième neurone se rap- sympathique ou parasympathique, se proche de celle observée dans le neu- compose en principe de deux neurones rone 1 (B). A concentration plus élevée disposés l'un à la suite de l'autre. Le la nicotine agit en bloquant le ganglion. point de contact (synapse) entre le neu- La stimulation simultanée d'une quan- rone 1 et le neurone 2 est situé dans un tité plus élevée de récepteurs nicoti- ganglion, c'est pourquoi on parlera niques entraîne une dépolarisation pour les neurones 1 et 2 de neurone pré- membranaire si prononcée qu'un poten- ou post-ganglionnaire. L'excitation tiel d'action ne peut plus se produire, électrique (potentiel d'action) du pre- même quand se produit une libération mier neurone entraîne la libération intensive et coordonnée d'acétylcholine d'acétylcholme (ACh) dans le gan- (C). glion. L'acétylcholine stimule des ré- La nicotine imite en effet l'action cepteurs présents, sur la membrane du de l'ACh au niveau des récepteurs mais neurone 2, dans la région synaptique. avec elle il n'est pas possible d'obtenir La stimulation de ces récepteurs ouvre les changements fréquents de concen- les canaux ioniques non spécifiques tration de l'agoniste dans la fente présents dans le récepteur (p. 64), de synaptique qui sont nécessaires à la telle sorte que le potentiel de membrane stimulation ganglionnaire. La concen- décroît. Si une quantité suffisante de tration de nicotine dans la fente synap- ces récepteurs est stimulée en même tique ne peut augmenter aussi rapide- temps, on atteint un seuil de potentiel ment que celle d'acétylcholine après auquel se déclenche une dépolarisation libération par les terminaisons ner- rapide, qui provoque ensuite un poten- veuses et la nicotine n'est pas éliminée tiel d'action se propageant le long du aussi rapidement de la fente synaptique neurone 2. En temps normal, tous les que l'acétylcholine. potentiels d'action qui parviennent au Les récepteurs ganglionnaires de neurone préganglionnaire ne génèrent l'ACh peuvent être bloqués par le trimé- pas un potentiel d'action qui se propage taphan (ganglioplégique) qui n'a au- de nouveau dans le neurone 2. La sy- cune activité intrinsèque et se comporte napse ganglionnaire a une fonction de comme un véritable antagoniste. filtre (A). L'' hexaméthonium est un ganglio- Au niveau des récepteurs de la plégique ayant un autre mode d'action : membrane neuronale situés dans la ré- il bloque le canal ionique non spéci- gion de la synapse ganglionnaire l'effet fique du récepteur. de l'acétylcholine peut être également Certains neurones de type 1 abou- déclenché par la nicotine : récepteurs tissent, sans avoir été relayés, à l'extré- nicotiniques. mité de la voie nerveuse jusqu'aux cel- Actions de la nicotine au niveau lules des surrénales. En terme de ganglionnaire. Si la nicotine est intro- développement, ces cellules ont la duite dans l'organisme en faible quan- même origine que les corps cellulaires tité, elle stimule les récepteurs gan- de neurones sympathiques post-synap- glionnaires. On obtient une dépola- tiques. La stimulation d'un neurone de risation partielle mais pas la génération type 1 entraîne aussi dans les glandes de potentiels d'action. A ce moment, surrénales une libération d'acétylcho- cependant, il suffit d'une libération line qui induira dans les cellules une sé- d'acétylcholine plus faible que dans crétion d'adrénaline dans le sang (D) une circonstance normale pour déclen- De faibles doses de nicotine qui indui- sent seulement une dépolarisation par- cher la propagation d'un potentiel d'ac- tion. La nicotine à faible concentration tielle, provoquent maigre tout une libé- stimule la transmission ganglionnaire, ration d'adrénaline (p. 110, p. 112).
Nicotine 109 D - Surrénales : libération d'adrénaline induite par la nicotine
110 Nicotine Actions de la nicotine sur les fonc- Barorécepteurs. La dépolarisa- tions de l'organisme tion partielle des barorécepteurs leur permet déjà de réagir à une augmenta- tion relativement faible de la pression L'alcaloïde du tabac, la nicotine, est capable à faible concentration de dé- sanguine par une réduction de l'activité sympathique. clencher via une stimulation des récep- teurs nicotiniques de l'acétylcholine Post-hypophyse. La libération de vasopressine (ADH) a un effet antidiu- une dépolarisation partielle au niveau des ganglions : stimulation ganglion- rétique (p. 162) ; l'effet vasoconstric- naire (p. 108). La nicotine exerce une teur est seulement sensible pour des action de même type dans de nombreux concentrations d'hormone très élevées. territoires nerveux. Ces différentes ac- Glomus carotidien. La sensibilité tions sont examinées de plus près ci- de la réponse à une augmentation de la dessous selon la structure concernée. concentration de CO; augmente et a Ganglions végétatifs. La stimula- pour conséquence une élévation de la fréquence respiratoire. tion des ganglions touche aussi bien la partie sympathique que la partie para- Récepteurs à la pression, à la sympathique du système nerveux végé- température ou à la douleur. La sen- tatif. L'activation du parasympathique sibilité aux stimuli correspondants est est visible au niveau de l'estomac par accrue. une augmentation des sécrétions (inter- Area postrema. La sensibilisa- diction de fumer en cas d'ulcère), et par tion des chémorécepteurs entraîne une excitation des centres du vomissement. une élévation de l'activité de l'intestin (« effet laxatif » de la première ciga- La nicotine peut aussi, à faible concentration, augmenter l'excitabilité rette matinale ; défécation ; diarrhée chez les « débutants »). au niveau des plaques motrices. Cette action peut se manifester chez les La tendance à une diminution de grands fumeurs par des crampes, par la fréquence cardiaque, médiée par le parasympathique, sera contrebalancée exemple des muscles du mollet, et une raideur musculaire. par une stimulation simultanée du sym- L'action centrale de la nicotine ne pathique et des surrénales. La stimulation des nerfs sympa- peut pas être attribuée à une zone parti- culière du cerveau. La nicotine aug- thiques entraîne par suite de la sécrétion mente la vigilance et la concentration. de noradrénaline une vaso-constriction, Cet effet peut être décrit comme une ca- la résistance périphérique augmente. pacité accrue d'appréhender les événe- Glandes surrénales. La libération ments extérieurs et de réagir. d'adrénaline a en premier lieu un effet sur la circulation : élévations de la/re- En raison de la multiplicité de ses effets, la nicotine ne peut pas être uti- quence cardiaque et de la résistance périphérique. D'un autre côté, on note lisée à des fins thérapeutiques. également une action sur le métabo- lisme : par la dégradation du glycogène et la libération d'acides gras sont mis en place des substrats favorables à la pro- duction d'énergie. La sensation de faim est abolie. L'état métabolique répond par une activation de l'organisme à un « stress silencieux ».
Nicotine 111 A. Effets de la nicotine dans l'organisme
112 Nicotine Conséquences du tabagisme diatement nécessaires à une activité de l'organisme. A plus long terme, elle Les feuilles séchées et fermentées de augmente l'agrégabilité plaquettaire Nicotiana tabacum, une plante de la fa- abaisse l'activité fibrinolytique san', guine et favorise la coagulation. mille des solanacées, sont désignées sous le nom de tabac. Le tabac est es- Ce n'est pas seulement la nicotine sentiellement fumé, plus rarement prisé mais aussi l'ensemble des autres sub-' ou chiqué. Au moment où le tabac se stances contenues dans la fumée du consume, se forment en quantité détec- tabac qui sont responsables des consé- table, environ 4 000 substances, si bien quences de la tabagie. Parmi ces sub- que l'absorption par le fumeur dépend stances, quelques-unes possèdent de non seulement de la qualité du tabac et façon démontrable des propriétés can- cérigènes. de la présence d'un filtre mais aussi de la vitesse avec laquelle il se consume Les particules de poussière inha- (température du foyer) et de la profon- lées avec la fumée du tabac doivent être deur de l'inhalation. éliminées du tractus respiratoire en Le tabac contient de 0,2 à 5 % de même temps que le mucus recouvrant nicotine. Dans la fumée du tabac sont l'épithélium cilié. Cependant l'activité également dispersées des particules de des cils vibratiles est inhibée par la goudron. La nicotine est absorbée très fumée : le transport mucociliaire est at- rapidement dans les bronches et les teint. Ceci favorise une infection bacté- poumons (environ 8 secondes après la rienne et constitue une des causes de la première inhalation on peut mettre en bronchite chronique, qui se développe évidence la présence de nicotine dans le chez les fumeurs réguliers (toux du fu- cerveau). La concentration plasmatique meur). La lésion chronique de la mu- de nicotine après une cigarette atteint queuse bronchique peut être une cause un niveau d'environ 25-50 ng/ml pour importante du risque accru qu'ont les fumeurs de déclarer un carcinome pul-; lequel peuvent se produire les effets dé- monaire. crits p. ll0. La concentration de nico- Des études statistiques ont établi tine dans le plasma décroît dès la fin de la relation impressionnante qui existe la cigarette par suite d'une distribution entre le nombre des cigarettes fumées très rapide, l'élimination finale s'ef- quotidiennement et l'augmentation du fectue avec une demi-vie d'environ risque de mourir d'un infarctus du myo- 2 heures. La nicotine est dégradée par carde ou d'un cancer du poumon. oxydation. D'un autre côté, les statistiques Il est vraisemblable que l'augmen- montrent aussi que les risques d'in- tation du risque cardio-vasculaire ob- farctus ou d'un autre accident cardio- servée chez les fumeurs est une consé- vasculaire, tombent à un niveau proche quence de l'action chronique de la de ceux des non-fumeurs dans un délai nicotine : maladies coronaires (entre de cinq à dix ans après l'arrêt. De la autre infarctus), altérations centrales même façon, le danger de voir se dé- (apoplexie) ou périphériques (membres clencher un carcinome bronchique s'es- inférieurs) de la circulation sanguine. tompe. Le rôle de la nicotine comme un des L'arrêt brutal chez les fumeurs facteurs favorables au développement n'est pas associé à des symptômes de d'une athérosclérose est encore discuté. sevrage importants. En général, le sujet Elle augmente par le biais d'une libéra- se plaint d'une nervosité accrue, d'un tion d'adrénaline la concentration de manque de concentration et d'une prise glucose et d'acides gras libres, sans que ces substrats énergétiques soient immé- de poids.
Nicotine 113 *• Conséquences du tabagisme
114 Aminés biogènes Aminés biogènes - Actions et rôles hibitrices entraînent fréquemment des pharmacologiques altérations motrices extrapyramidales. Histamine (B). L'histamine est Dopamine (A). La dopamine précur- stockée dans les mastocytes circulants seur de la noradrénaline et de l'adréna- ou tissulaires et joue un rôle dans les ré- line (p. 82), est présente dans les neu- actions inflammatoires et allergiques rones sympathiques et les glandes (p. 320). Elle provoque bronchocons- surrénales. Dans le système nerveux triction, augmentation du péristaltisrne central, la dopamine joue un rôle de intestinal, vasodilatation et augmenta- neurotransmetteur : elle module dans le tion de la perméabilité capillaire. Dans striatum l'activité motnce extrapyrami- la muqueuse gastrique, elle peut être li- dale (p. 186), gouverne dans l'area bérée à partir de cellules proches des postrema l'envie de vomir (p. 324), in- cellules entérochromaffines et stimuler hibe dans l'anté-hypophyse la libéra- la sécrétion acide. Dans le SNC, l'hista- tion de prolactine (p. 240). mine joue également un rôle de neuro- Il existe plusieurs sous-types de transmetteur. Il existe deux types de récepteurs de la dopamine, couplés à récepteurs importants sur le plan théra- une protéine G. D'un point de vue thé- peutique, les récepteurs H| et H; impli- rapeutique on distingue les récep- qués dans les actions vasculaires de teurs D, (sous-types D| et D,) et les ré- l'histamine et couplés à une protéine G. cepteurs D; (sous-types D;, D3 et D4). n existe aussi des récepteurs H,. Les effets sur le SNC passent par la sti- Antagonistes. Les antihistami- mulation des récepteurs D,. Après une niques H, bloquent aussi d'autres perfusion de dopamine, la stimulation récepteurs (récepteurs muscariniques, D[ provoque une dilatation des artères récepteurs dopaminergiques) et sont rénales et mésentérique (utile dans les utilisés comme agents anti-allergiques états de choc). A concentration plus (par ex. bamipme, chlorphénoxamme, élevée on observe des effets cardiaques démostil, phéniramine, dimétindène) ; dus à une stimulation des récepteurs P| comme antiémétique (méclozme, puis une vasoconstriction par stimula- dimenhydrate, p. 324) ; comme somni- tion a. fère sans ordonnance (par ex. diphen- Ne pas confondre la dopamine et hydramine, p. 220). La prométhazine la dobutamine qui stimule les récep- constitue l'intermédiaire vers les neuro- teurs a et p mais pas les récepteurs do- leptiques du type phénothiazine paminergiques (p. 62). (p. 234). Principaux effets secondaires : Analogues de la dopamine. fatigue (diminution de l'attention au L'administration de L-DOPA, un pré- volant !), effets de type atropinique curseur de la dopamine, augmente la (constipation, sécheresse de la bouche). synthèse endogène de celle-ci (p. 186, Les antihistaminiques H^ (cimétidine, maladie de Parkinson). La bromocrip- famotidine, ranitidine) inhibent la sé- tine stimule les récepteurs D^ (indica- crétion acide de l'estomac (traitement tion : maladie de Parkinson, blocage de l'ulcère peptique, p. 166). de la prolactine en cas d'aménorrhée ; Inhibiteurs de la libération d'his- acromégalie, p. 240). Les effets secon- tamine. Le cromoglycate et le nédo- cromil stabilisent les mastocytes et blo- daires classiques de ces substances sont des nausées et des vomissements. quent la libération d'histamine (p. 320). Les neuroleptiques (p. 234) et la méto- Ils seront appliqués localement. Quelques anti-H, peuvent aussi clopramide (p. 324) agissent comme bloquer la libération d'histamine par des antagonistes dopaminergiques. La les mastocytes : l'oxatomide et le kéto- réserpine, un antihypertenseur, et l'a- tifène seront utilisés par voie systé- méthyl- DOPA (p. 96) bloquent égale- ment ces récepteurs. Ces molécules in- mique.
Aminés biogènes 115 ! B. Effets de l'histamine et leur régulation pharmacologique
116 Aminés biogènes Sérotonine due à ce blocage, car elle bloque aussi les récepteurs a. Sérotonine (5-hydroxy-tryptamine, 5HT). Le sumatriptan est un traitement Origine. La 5HT est synthétisée à partir de la migraine, qui agit comme agoniste du L-tryptophane dans les cellules enté- des récepteurs 5HTio (p. 316). rochromaffines de l'épithélium intes- Tractus gastro-intestinal. La sé- tinal. La sérotomne est également rotonine provenant des neurones du formée et joue un rôle dans les cellules plexus mésentérique ou des cellules en- nerveuses du plexus mésentérique et du térochromaffines agit sur la motilité in- système nerveux central. Les plaquettes testinale et les sécrétions de fluide dans sanguines ne sont pas capables de syn- l'intestin par l'intermédiaire des récep- teurs 5HÎ4. thétiser la sérotonine, mais elles peuvent la capter et la stocker. Le cisapride est un produit qui sti- mule la motilité de l'estomac, de l'in- Récepteurs de la sérotomne. On peut distinguer plusieurs sous-types de testin grêle et du gros intestin. On le récepteurs, selon leurs propriétés biochi- nomme aussi agent procinétique. Il sera miques et pharmacologiques. Les plus utilisé dans les cas d'altérations de la motilité gastro-intestinale (reflux gastro- importants sur le plan pharmaco-théra- peutique sont les récepteurs 5HTi et œsophagien par ex.). Son mécanisme d'action n'est pas complètement établi 5HT; ainsi que les sous-types 5HÏ3 et mais passe vraisemblablement par une 5HÏ4 dans certains cas. La plupart de ces stimulation des récepteurs 5ÏTT,. types de récepteurs sont couplés à une Système nerveux central. Les protéine G. Le sous-type 5ïfT^ contient un canal ionique non sélectif (p. 64, neurones sérotoninergiques jouent un canal ionique activé par un ligand). rôle dans plusieurs fonctions du système nerveux central, comme on peut le Effets de la sérotonine. Système mettre en évidence en analysant l'action cardiovasculaire. Les effets de la séro- de plusieurs substances interférant avec tonine sur le système cardiovasculaire la sérotonine. sont complexes car elle peut déclencher La fluoxétine inhibe la recapture des effets différents voire opposés en neuronale de la sérotonine libérée et agit agissant via des récepteurs distincts en comme antidépresseur. Elle a un effet des sites différents. Elle exerce par excitant assez fort et participe, dans le exemple un effet vasoconstricteur direct groupe des antidépresseurs, aux traite- via les récepteurs 5HT, sur les cellules ments de deuxième intention. Un de ses musculaires lisses. Elle peut également effets annexes est également une dimi- indirectement et de plusieurs façons di- nution de l'appétit. later les vaisseaux et diminuer la pres- La buspirone est une molécule sion artérielle. Elle peut par l'intermé- anxiolytique ; la stimulation des récep- diaire des récepteurs 5îfî^ bloquer les teurs 5HTn centraux semble jouer un neurones sympathiques périphériques rôle important dans son action. ou ceux du tronc cérébral et faire dimi- L' ondansétron présente un effet nuer le tonus sympathique. Dans l'endo- marqué contre les nausées et vomisse- thélium vasculaire et via les récepteurs ments accompagnant un traitement par 5HTi, elle stimule la libération de mé- les cytostatiques. C'est un antagoniste diateurs vasodilatateurs (EDRP, p. 120 ; du récepteur WTy Le tropisetron et le prostacycline, p. 148). La sérotonine li- granisetron ont une action équivalente. bérée par les plaquettes participe à la Les agents psychédéliques (LSD) formation du thrombus, à l'hémostase et à l'apparition d'une hypertension gravi- et psychomnnétiques (par exemple mes- dique. caline, psilocybine) peuvent provoquer La kétansérine est un antihyperten- un changement du niveau de conscience, des hallucinations et des manifestations seur qui agit comme antagoniste des ré- cepteurs 5HT;. On peut cependant se de- d'angoisse, probablement sous l'in- mander si son action hypertensive est fluence des récepteurs 5HT.
Aminés biogènes 117
118 Vasodilatateurs Vasodilatateurs : vue d'ensemble minué de différentes manières. Dans le cas de signaux stimulants comme l'angio- La taille des vaisseaux régule la distribu- tensine II ou la noradrénaline, on utilisera tion du sang dans la circulation. Le dia- des inhibiteurs de l'enzyme de conversion mètre du lit vasculaire veineux condi- ou des antagonistes a. Les analogues de la tionne l'apport sanguin au cœur, prostacycline comme l'iloprost, ou de la c'est-à-dire le volume d'éjection et le prostaglandine E] comme l'alprostadil débit cardiaque. La taille des artères reproduisent l'action de médiateurs vaso-' conditionne la résistance périphérique. dilatateurs. Les antagonistes calciques, Résistance périphérique et débit car- qui bloquent l'influx calcique dépolai-b diaque sont deux paramètres cruciaux sant, et les activateurs des canaux potas- pour la pression artérielle (p. 308). siques qui stimulent l'efflux potassique Les Vasodilatateurs les plus impor- hyperpolarisant agissent au niveau des tants sur le plan thérapeutique sont pré- protéines-canal. Les nitrates organiques sentés en A ; l'ordre correspond à peu libérant du monxyde d'azote influencent le métabolisme cellulaire. près à la fréquence d'emploi. Certains de Différents Vasodilatateurs. ces produits exercent une activité diffé- Seront évoqués par la suite, les nitrates rente dans les territoires veineux ou arté- riels de la circulation (largeur des co- (p. 120), les antagonistes calciques lonnes). (p. 122), les antagonistes a, (p. 90) et le nitroprussiate de sodium (p. 120). Utilisations possibles. Vaso- dilatateurs des territoires artériels : La dihydralazine et le minoxidil (plus exactement un métabolite associé diminution de la pression en cas d'hyper- tension (p. 306), réduction du travail car- à un sulfate) dilatent les artérioles et seront utilisés pour le traitement de diaque dans l'angine de poitrine (p. 304), l'hypertension. Etant donné les possibi- diminution de la résistance à l'éjection lités de contre-régulation de l'orga- dans l'insuffisance cardiaque (p. 132). nisme ils ne conviennent pas à une mo- Vasodilatateurs des territoires veineux : nothérapie. Le mécanisme d'action de diminution de l'apport de sang au cœur la dihydralazine est mal connu, le mi- dans l'angine de poitrine (p. 304) ou noxidil stimule l'ouverture de canaux l'insuffisance cardiaque (p. 132). potassiques. Les principaux effets se- L'utilisation thérapeutique réelle sera condaires sont pour l'hydralazine l'ap- donnée pour chacun des groupes de sub- parition d'un lupus érythémateux et stances. pour le minoxidil le développement de Mise en œuvre d'une contre-régu- la pilosité. En application locale, il peut lation lors d'une chute de pression arté- aider les chauves. rielle provoquée par les Vasodilatateurs Après administration intraveineuse (B). L'activation du système sympathique de diazoxide on obtient essentiellement produit dans l'organisme une augmenta- une dilatation des artérioles ; ce produit tion de la pression artérielle par l'intermé- peut être utilisé lors de poussées d'hyper- diaire d'une augmentation de la fréquence tension. Par voie orale, on observe égale- cardiaque (tachycardie réflexe) ou du ment une inhibition de la sécrétion d'insu- débit cardiaque. Les patients remarquent line, de sorte que le diazoxide peut «les battements du cœur». L'activation également être utilisé dans le cas de tu- du système rénine-angiotensine-aldosté- meurs du pancréas sécrétant de l'insuline. rone (RAA) aboutit à une augmentation Ces deux effets sont médiés par une acti- du volume sanguin et par là également à celle du débit cardiaque. vation de canaux potassiques. Parmi les Vasodilatateurs, on Les phénomènes de contre-régula- compte également une méthylxanthine, la tion peuvent être inhibés pharmacologi- théophylline (p. 320), un inhibiteur de quement (p-bloquants, inhibiteurs de phosphodiestérase, l'amrinone (p. 132), la l'enzyme de conversion, diurétiques). prostacycline (p. 148) et les dérivés de Mécanismes d'action. Le tonus des l'acide nicotinique (p. 154). muscles lisses vasculaires peut être di-
Vasodilatateurs 119 i B. Mise en œuvre d'une contre-régulation lors d'une chute de tension artérielle provoquée par les Vasodilatateurs
120 Vasodilatateurs Nitrates organiques déjà établie ce qui explique leur activiy élevée. La libération de N0 se produit Différents esters de l'acide nitrique dans les muscles lisses vasculaires avec (HNO.)) avec des polyalcools agissent en utilisation de groupements sulfhydriles relaxant les muscles lisses, ce sont par (SH) ; la « tolérance aux nitrates » serait exemple le trinitrate de glycérol ou le di- due à un appauvrissement de la cellule en donneurs de groupements SH. nitrate d'isosorbide. Leur e ffet est plus marqué dans le lit vasculaire veineux Trinitrate de glycérol (nitrogiv. que dans les territoires artériels. cérine). Il se caractérise par une capacité On utilise sur le plan thérapeutique élevée à traverser les membranes et une les conséquences de ces effets vascu- faible stabilité ; c'est le médicament de laires au niveau du cœur. La diminution choix pour le traitement de l'angine de de l'apport de sang veineux et de la ré- poitrine. Pour cela, il est placé sur la mu- sistance artérielle soulage le cœur (dimi- queuse buccale (comprimé sécable nution de la pré et de la post-charge, spray) ; l'action se produit en l'espace de 1 à 2 minutes. A cause de son élimi- p. 304). De ce fait, le bilan en oxygène s'améliore. Le rétrécissement spasmo- nation présystémique presque totale, il dique des principales artères coronaires est mal adapté à une administration (spasme coronaire) est bloqué. orale. L'administration par voie trans- Indication. Principalement l'an- dermique (sous forme de timbre) permet gine de poitrine (p. 302), plus rarement de contourner le foie. Le dinitrate une forme sévère d'insuffisance car- d'isosorbide traverse facilement les diaque chronique ou aiguë. L'adminis- membranes et est plus stable que la ni- tration régulière de doses élevées abou- troglycérine. Il sera converti en partie en tissant à des niveaux sanguins constants 5-mononitrate d'isosorbide dont l'action est plus faible mais aussi plus longue. Le diminue l'efficacité du traitement par suite d'une accoutumance de l'orga- dinitrate d'isosorbide peut être égale- ment administre par voie sublinguale, nisme : augmentation de la tolérance. La « tolérance au nitrate » peut être évitée mais sa forme principale d'administra- tion est la forme orale dont le but est une si on ménage chaque jour une période action de plus longue durée. Compte sans nitrate par exemple la nuit. tenu de sa polarité élevée et de sa faible Effets indésirables. Au début du vitesse d'absorption le mononitrate traitement se manifestent souvent des d'isosorbide ne permet pas une admi- maux de têtes dus à la dilatation des nistration sublinguale. Par voie orale, il vaisseaux dans la région du crâne. Cet sera bien absorbé et ne subira pas d'éli- effet s'estompe également par suite mination présystémique. d'une accoutumance malgré la mise en Molsidomine. Elle est inactive par place d'un intervalle sans nitrate. Pour elle-même. Après prise orale, elle sera des doses plus élevées surviennent des transformée dans l'organisme en une chutes de tension, tachycardie réflexe et susbtance active. Dans ces conditions, collapsus. on a moins à craindre l'apparition d'une Mécanisme d'action. La diminu- « tolérance aux nitrates ». tion du tonus des cellules musculaires Nitroprussiate de sodium. Il lisses vasculaires dépend d'une activa- contient un groupement N0 mais n'est tion de la guanylate cyclase et d'une pas un ester. Il relaxe de la même ma- augmentation de la concentration de nière les lits vasculaires veineux ou arté- GMP cyclique. Cette activation est due à riels. Il peut être utilisé sous surveillance la libération de monoxyde d'azote. N0 étroite pour maintenir la pression arté- peut être produit comme un médiateur rielle à une valeur constante et contrôlée. physiologique par les cellules endothé- Le thiosulfate de sodium peut servir à in- liales et influencer les cellules muscu- activer les groupements cyanures libérés laires lisses voisines (endothelium de- rived relaxing factor, EDRF). Les par le nitroprussiate (p. 300). nitrates emprunteraient ainsi une voie
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122 Vasodilatateurs Antagonistes calciques soldipine seront utilisées pour le traite- ment de l'angine de poitrine. La nimodi- pine est administrée en cas d'hémorragie Lors d'une stimulation électrique de la sous-arachnoïde pour éviter les vasos- membrane des cellules du muscle car- pasmes. diaque ou bien des cellules de muscle II. Vérapamil et autres antago- lisse se produisent différents flux ioniques nistes calciques cationiques et amphi- et entre autres un influx de calcium. Sont considérées comme des antagonistes cal- philes. Le vérapamil contient un atome ciques les substances qui inhibent l'influx d'azote chargé positivement dans la de calcium et seulement faiblement les gamme des pH physiologiques et constitue ainsi une molécule cationique autres flux ioniques comme par exemple l'influx de Na+ ou l'efflux de K\ On les amphiphile. Il agit chez les malades non seulement en bloquant les muscles tisses appelle aussi bloqueurs des canaux cal- vasculaires mais aussi le muscle car- ciques ou inhibiteurs de l'influx calcique. diaque. Dans le cœur, un influx de cal- Les antagonistes calciques utilisés sur le cium est important pour la dépolarisation plan thérapeutique peuvent être divisés en du nœud sinusal (formation de l'excita- deux groupes selon leur action sur le cœur tion électrique), dans le nœud auriculo- et les vaisseaux. ventriculaire (propagation de l'excitation I. Les dérivés des dihydropyri- des oreillettes aux ventricules) ainsi que dines. Les dihydropyridines, par exemple pour le myocarde (couplage électroméca- la nifédipine, sont des substances hydro- nique). Le vérapamil agit donc comme un phobes, non chargées. Elles produisent en chronotrope négatif, un inotrope et un particulier une relaxation des muscles dromotrope négatifs. lisses vasculaires du lit artériel. A ux Indications. Le vérapamil est utilisé concentrations thérapeutiques, ne se ma- comme anti-arythmique dans les tachya- nifeste pratiquement aucune action car- rythmies de type supra-ventriculaire. En diaque (dans des expériences pharmaco- cas de fibrillation ou de troubles du logiques sur des préparations de muscle rythme des oreillettes ((lutter auriculaire), cardiaque isolé se déclenche une action il peut diminuer grâce à son action sur la cardiaque avérée). Ces molécules se sont conduction auriculo-ventriculaire la fré- imposées dans le domaine thérapeutique quence au niveau du ventricule. Le véra- en tant qu''antagoniste's calciques vaso- pamil est aussi utilisé pour la prophylaxie sélectifs. La conséquence d'un relâche- des crises d'angine de poitrine (p. 304) ment des résistances vasculaires est une ainsi que comme antihypertenseur diminution de la pression artérielle. Au (p.306). niveau cardiaque, la post-charge diminue Effets secondaires. A cause de son (p. 302) avec par conséquent une réduc- effet sur le nœud sinusal, la diminution de tion du besoin en oxygène. Les spasmes la pression artérielle ne sera pas associée à des artères coronaires sont bloqués. une tachycardie réflexe ; la fréquence ne Les indications de la nifédipine change pas, ou on observe même une bra- sont V angine de poitrine (p. 304) et l'hy- dycardie. Un bloc auriculo-ventriculaire pertension (p. 306). En ce qui concerne et une insuffisance cardiaque peuvent se l'angine de poitrine, elle convient non manifester. Les patients se plaignent sou- seulement pour la prophylaxie mais aussi vent de constipation car le vérapamil in- pour le traitement des crises. Les effets hibe aussi les muscles lisses de l'intestin. secondaires sont : battements de cœur Gallopamil (méthoxy-vérapamil). Il (tachycardie réflexe liée à la chute de la est très proche du vérapamil à la fois par pression artérielle), maux de tête, oedème sa structure et par son effet biologique. des membres inférieurs. Diltiazem. C'est un dérivé des Les substances énumérées ci-des- sous ont en principe les mêmes effets : benzodiazépines, cationique et amphi- La nitrendipine, Yisradipine et la/e- phile, caractérisé par un spectre d'ac- lodipine servent également au traitement tion très proche de celui du vérapamil. de l'hypertension. La nicardipine et la ni-
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124 Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone Indications : hypertension, insuf- Inhibiteurs de l'enzyme fisance cardiaque. La diminution de la de conversion pression artérielle est due essentielle- ment à l'inhibition de la formation L'enzyme de conversion de l'angioten- sine (ACE) appartient au système de d'angiotensine II, mais peut être en partie due au blocage de la dégradation contrôle de la pression artérielle, le sys- tème rénine-angiotensine-aldostérone. des kinines (action vasodilatatrice) Dans le cas d'une insuffisance car- La rénine est sécrétée par des cellules de l'appareil juxtaglomérulaire du né- diaque, la résistance à l'éjection car- diaque diminue par suite d'une baisse phron, qui jouent un rôle important des résistances périphériques ; diminu- dans le contrôle des fonctions du né- phron. La sécrétion de rénine est sti- tion de la sécrétion d'aldostérone et du tonus des veines capacitives —» dimi- mulée par une diminution de la pression nution de l'apport veineux ; la stase vei- de perfusion, une diminution de la neuse en amont du cœur disparaît. concentration de NaCl dans l'orga- nisme et une stimulation sympa- Effets indésirables. La plupart du temps, les inhibiteurs de l'ACE se révè- thique p. La rénine est une glycopro- lent comme des médicaments actifs et téine qui clive l'angiotensinogène bien tolérés. On note fréquemment une circulant dans le sang pour libérer un toux sèche, probablement due à une di- décapeptide, l'angiotensine I. L'enzyme minution de la dégradation des kinines de conversion transforme ce décapep- dans la muqueuse bronchique. Dans cer- tide en angiotensine II, biologiquement tains cas où le système rénine-angioten- active. sine-aldostérone est déjà activé (perte L'enzyme de conversion est une d'eau et de sels après un traitement par peptidase non spécifique, capable de des diurétiques, insuffisance cardiaque, cliver un dipeptide à l'extrémité C-ter- stérose de l'artère rénale), les inhibi- minale de différents peptides. Elle pro- teurs de l'ACE peuvent au début du trai- voque par exemple l'inactivation de la tement provoquer une chute de pression bradykinine. Cette enzyme est égale- trop importante. Autres inhibiteurs de ment présente dans le plasma mais c'est l'ACE mis sur le marché ou en dévelop- la forme située sur la face luminale des pement : lisinopril, périndopril, rami- cellules endothéliales qui contribue à la pril, fosinopril, benazépril, cilazapnl, formation à'angiotensine I I . Cet octo- trandolapril. peptide contribue à l'élévation de la Antagonistes des récepteurs de pression artérielle : 1. vasoconstriction l'angiotensine II, II existe deux sous- dans la partie artérielle, mais aussi types de récepteurs de l'angioten- veineuse du réseau sanguin ; 2. f de la sine II : les récepteurs AT| qui médient sécrétion d'aldostérone et donc de la les effets connus de l'angiotensine et réabsorption d'eau et de sodium —> f les récepteurs AT;, dont le rôle reste du volume sanguin ; 3. î du tonus obscur. Le losartan est un antagoniste sympathique central, stimulation péri- des récepteurs AT, utilisé pour le trai- phérique de la sécrétion et de l'action tement de l'hypertension. Son action de la noradrénaline. principale et ses effets secondaires Inhibiteurs de l'ACE. Ces inhi- sont semblables à ceux des inhibiteurs biteurs (captopril, énalapril) sont de de l'ACE, à l'exception de la toux (pas faux substrats qui occupent le site actif de blocage de la dégradation des ki- de l'enzyme. L'énalapril dont l'affinité nines). pour l'enzyme est plus importante est plus actif et agit plus longtemps que le captopril.
1 Inhibiteurs du système rénine-angiotensine-aldostérone 126
126 Médicaments actifs sur les muscles lisses Substances agissant sur les organes forcer les contractions utérines. En utilisant certaines prostaglandines (p. 194, PGF, • musculaires lisses dinoprost, PGE; : dmoprostone, sulpros- tone) on peut provoquer à tout moment des Substances bronchodilatatrices. Une contraction des bronches augmente la ré- contractions rythmiques de l'utérus et une dilatation du col. Elles servent essentielle- sistance des voies respiratoires, comme ment à l'interruption de grossesse (applica- par exemple dans l'asthme ou les bron- tion locale ou parentérale). chites spastiques. Quelques substances dont les propriétés sont décrites plus en Alcaloïdes de l'ergot de seigle. Ce sont des substances synthétisées par détail dans d'autres chapitres sont utili- Secale comutum (ergot du seigle), la sées comme bronchodilatateurs '. la théo- forme végétative d'un des champignons phylline (une méthylxanthine, adminis- parasites des céréales. L'alimentation trée par voie orale ou parentérale, p. 320), avec une fanne contenant des épis conta- les ^-sympathomimétiques (p. 84, en in- minés a provoqué autrefois des empoison- halation ou par voie parentérale) ainsi que nements de masse (ergotisme) avec des Yipratropium, un parasympatholytique troubles circulatoires et des pertes de sen- (p. 104 et 107 ; en inhalation). sibilité des pieds et des mains (gangrène) Spasmolytiques. Dans les crampes ainsi que des troubles du système nerveux douloureuses du canal cholédoque ou de central (hallucinations). l'urètre, on utilisera la N-butylscopola- Les alcaloïdes de l'ergot de seigle mine (p. 104). Compte tenu de son ab- contiennent des acides lysergiques (la for- sorption faible (présence d'un ammonium mule en A montre un amide). Ils agissent quaternaire, proportion absorbée < 10 %), sur la musculature de l'utérus et des vais- on doit l'administrer par voie parentérale. seaux. L' ergométrine agit plus particuliè- Comme l'effet thérapeutique est en gé- rement sur l'utérus. Elle déclenche facile- néral faible, on administre souvent en ment une contraction prolongée de la même temps un analgésique puissant, par musculature utérine (tétanie utérine). Ceci exemple un opiolde tel la péthidine. Il faut réduit de façon dangereuse le flux sanguin noter que dans beaucoup de spasmes de la parvenant au placenta et donc l'approvi- musculature intestinale les nitrates orga- sionnement en oxygène de l'enfant. Le niques (par exemple en cas de colique hé- dérivé semi-synthétique méthylergomé- patique) ou la nifédipine (par exemple trine ne sera donc utilisé qu'après la déli- dans l'achalasie : spasmes de l'œsophage) vrance lorsque les contractions de l'utérus sont également actifs. sont insuffisantes. Substances bloquant les contrac- L'ergotamme ainsi que les alca- tions utérines (tocolyse). Les flysympa- loïdes ergotoxines (ergocristme, ergo- thomimétiques, comme par exemple le fé- cryptine, ergoconnne) agissent de façon notérol conviennent en cas de menace prépondérante sur les vaisseaux. Selon le d'accouchement prématuré ou bien en cas diamètre des vaisseaux, on pourra ob- de complications dangereuses en cours server une contraction ou une dilatation. d'accouchement, qui rendraient néces- Le mécanisme d'action est mal connu. saire une césarienne, de façon à inter- L'effet agoniste partiel sur les récepteurs rompre les contractions (administration a peut être important. L'ergotamine est parentérale ou parfois orale). Le principal utilisée pour le traitement des migraines effet secondaire est une tachycardie (ré- (p. 316). Son dérivé la dihydroergotamine flexe, en raison de la dilatation médiée par sera en plus administré pour les malaises les récepteurs (3;, mais également via une orthostatiques (p. 308). stimulation des récepteurs P| cardiaques). D'autres dérivés de l'acide lyier- Substances déclenchant l'accou- gique sont la méthysergide un antagoniste chement L'ocyfocme, hormone sécrétée sérotoninergique, la bromocnptine un par la post-hypophyse (p. 240), sera utilisée agoniste dopaminergique (p. 114) et le en premier lieu, par voie parentérale, (ou composé hallucinogène acide lysergique également nasale ou buccale) pendant ou diéthylamide (LSD, p. 238). après la naissance, pour déclencher ou ren-