Bài giảng Vai trò của Rifaximin trong điều trị bệnh não gan và hội chứng ruột kích thích

Chia sẻ: Nguyễn Tình | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:40

Thêm vào BST

Báo xấu

29
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

"Bài giảng Vai trò của Rifaximin trong điều trị bệnh não gan và hội chứng ruột kích thích" tìm hiểu đặc tính chung của Rifaximin; đặc điểm dược lý (ADMET) của Rifaximin; đặc tính về Vi sinh của Rifaximin; các chỉ định chính của Rifaximin; bệnh não gan; cơ chế bệnh sinh của bệnh não gan...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Vai trò của Rifaximin trong điều trị bệnh não gan và hội chứng ruột kích thích

Vai trò của Rifaximin trong Điều trị Bệnh não gan và Hội chứng ruột kích thích PGS.TS BÙI HỮU HOÀNG Phó Chủ tịch Hội Gan mật TpHCM Trưởng Khoa Tiêu hóa – BV Đại Học Y Dược TpHCM
Đặc tính chung của Rifaximin CH 3 C H3 HO ● Kháng sinh thuộc họ rifamycin O dẫn xuất bán tổng hợp của O OH O CH 3 CH 3 H3 C OH OH rifamycin SV H 3C O H 3C NH CH3 ● Tác dụng chủ yếu tại ruột, giảm độc lực vi khuẩn, làm giảm sản sinh NH3 O N O N từ vi khuẩn tại ruột CH3 O CH3 ● Ít hấp thu vào máu ● Ít nguy cơ tương tác thuốc ● Hoạt phổ kháng khuẩn rộng in vitro ● Ít nguy cơ đề kháng kháng sinh do ít tiếp xúc toàn thân so với các KS khác (rifampin, neomycin, norfloxacin)
Đặc điểm Dược lý (ADMET) của Rifaximin ● Kém hấp thu (< 0.4%) CH 3 CH3 HO – Ít hòa tan và thấm qua màng ● Đường đào thải O O OH O H3C CH 3 CH 3 – > 99% thải qua phân ở dạng không OH OH H 3C O H 3C NH đổi CH 3 – Chất chuyển hóa chỉ khoảng 2,5% O N chất ban đầu O N – Thải qua thận rất ít (0.32%) O CH CH 3 3 ● Tính an toàn – Liều độc gấp 125 lần liều dùng – Không nguy cơ kéo dài khoảng QT trên thực nghiệm – Không gây cảm ứng enzym, ít tương tác thuốc (men CYP) ADMET = Absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicology
Đặc tính về Vi sinh của Rifaximin ● Thuốc gắn vào tiểu đơn vi β của men polymerase RNA phụ thuộc DNA của vi khuẩn, gây ức chế tổng hợp RNA ● In vivo – Cải thiện triệu chứng tiêu chảy do nhiễm vi khuẩn • Nồng độ đạt được ~ 8000 µg/g phâna • Thay đổi vừa vi khuẩn chí ở ruộtb,c – Ít tiếp xúc toàn thân nên hạn chế nguy cơ đề kháng của vi khuẩn a Jiang et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44:2205-2206. b DuPont HL and Jiang ZD. Clin Microbiol Infect. 2004;10:1009-1011. c DuPont HL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33:1807-1815.
Các Chỉ định chính của Rifaximin ● Được chấp thuận lưu hành ở 33 quốc gia cho các chỉ định về tiêu hóa bao gồm: – Bệnh não gan và/ hoặc tăng amoniac máu Các chương trình phát triển chính ở Hoa kỳ Travelers’ Diarrhea NDA 21-361 XIFAXAN® Approved May, 2004 200 mg tablets (TID) Hepatic Encephalopathy NDA 22-554 550 mg tablets (BID) PDUFA: March 24, 2010 Hepatic Encephalopathy Orphan drug status n/a Granted 1998 Irritable Bowel Syndrome Phase 3 complete 550 mg tablets (TID) NDA: 2Q 2010 Pediatric Acute Diarrhea TBD TBD
Bệnh não gan (Hepatic Encephalopathy) ● Rối loạn chức năng não bộ, xảy ra do suy chức năng gan (cấp tính hoặc mạn tính) có /hoặc không kèm thông nối cửa-chủ ● Cần loại trừ các bất thường khác hoặc bệnh thần kinh ● Chiếm 30 - 45% ở bệnh nhân xơ gan ● Đặc trưng bằng tình trạng rối loạn nhân cách, nhận thức, trí tuệ và chức năng thần kinh-cơ ● Hình thái lâm sàng đa dạng, từ thể tối thiểu (minimal) đến hôn mê. ● Tỷ lệ sống sau 1 năm: 42%, sau 3 năm: 23%. 1. Javier Bustamante (1999),"Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis", Journal of Hepatology, 30(5), pp. 890- 895. 2. Amodio P, Del Piccolo F, Petten E, Mapelli D, Angeli P, Iemmolo R, et al (2001), “Prevalence and prognostic value of quantified electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients”, J Hepatol, 35, pp. 37-45.
Cơ chế Bệnh sinh của Bệnh não gan Interorgan ammonia trafficking and metabolism. Ammonia is generated in the intestines from nitrogenous compounds from the diet, deamination of glutamine by glutaminase, and metabolism of nitrogenous substances by colonic flora. In normal circumstances, most ammonia is metabolized to urea in the liver. Portal-systemic shunts and liver failure cause a rise in blood ammonia that may affect brain function by inducing several disturbances in astrocytes; these may impair mitochondria and the glutamate-glutamine trafficking between neurons and astrocytes. Skeletal muscle is capable of decreasing blood ammonia by metabolizing ammonia to glutamine. The kidney has also an important role in determining blood ammonia by excreting urea in the urine and generating ammonia. NH3, ammonia; GLU, glutamate; GLN, glutamine; GNASE, glutaminase; BBB, blood-brain barrier
Cơ chế Bệnh sinh của Bệnh não gan ICP Lưu TB sao phù nề lượng máu não Glutamine Các cytokin tiền viêm Viêm Glutamate và Nitric oxide và stress oxid hóa NH2 TB sao NH3 NH3 ICP=increased intracranial pressure; NH3=ammonia. Shawcross D, Jalan R. Cell Mol Life Sci. 2005;62:2295-2304.
Chiến lược Chẩn đoán Bệnh não gan ● Bệnh nhân có biểu hiện – Bệnh gan nặng (Bệnh sử, khám lâm sàng, xét nghiệm) – Loại trừ các bất thường khác về thần kinh và chuyển hóa ● Đánh giá lâm sàng – West Haven (Conn) score – Mức độ dấu rung vẫy (Asterixis) – Xét nghiệm • Amoniac máu – Sinh lý thần kinh • EEG Blei AT, et al . Am J Gastroenterol. 2001 96:1968-1975; Hassanein TI, et al. Dig Dis Sci. 2008;53:529-538. Hassanein TI, et al. Am J Gastroenterol. 2009;104(6):1392-400; Conn HO, et al. Gastroenterology. 1977;72:573-583. Timmermann L, et al. Clin Neurophysiol. 2008;119:265-272.
Điều trị Bệnh não gan Nhận biết và Xử lý Điều trị nâng đỡ các yếu tố thúc đẩy Giảm ammoniắc Ngăn ngừa tái phát
Cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị Bệnh não gan DA Flumazenil GLU GABA Astrocyte Cerebral Swelling Blood Flow Glutamine Proinflammatory cytokines Inflammation Glutamate and NH2 Nitric oxide and oxidative stress LOLA Astrocyte Zinc Urea cycle BCAA NH3 Glutamine Alternate route NH3 Na Benzoate Disaccharides BCAA=branched-chain amino acids; Urine Nonabsorbable antibiotics LOLA=L-ornithine-L-aspartate. Cleansing diet ICP=increased intracranial pressure Adapted from Shawcross D et al. Cell Mol Life Sci. 2005;62:2295-2304. Bass NM. Aliment Pharmacol Ther. 2006;25(suppl 1):23-31.
Giảm sản xuất và hấp thu amoniac * Lactulose hoặc Lactitol: Disaccharide tổng hợp, được dùng điều trị đầu tay trong đợt cấp bệnh não gan rõ (GRADE II-1, B, 1). Tác dụng làm giảm pH ở ruột, chuyển NH3  NH4+, nhuận trường thẩm thấu Chưa có đầy đủ các RCT quốc tế để thuyết phục nhưng hiệu quả vẫn được chấp nhận Dạng: uống, thụt tháo Liều: 10-30mL x 1- 3 lần/ngày, duy trì tiêu phân sệt 2-3 lần/ngày Tác dụng phụ: tiêu chảy, đầy hơi, trướng bụng, đau bụng… Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al (2014), Hepatology, 60(2), pp. 715–735.
Giảm sản xuất và hấp thu amoniac * Kháng sinh không hấp thu: Đường uống, tác dụng chủ yếu tại ruột Cơ chế : làm giảm số lượng vi khuẩn trong ruột  giảm sản xuất NH3 và những chất độc thần kinh từ ruột, giảm sản xuất các cytokine viêm và giảm chuyển vị vi khuẩn từ ruột vào máu Rifaximin được FDA chấp thuận năm 2010 vì có nhiều RCT quốc tế Neomycin (GRADE II-1, B, 2) KHÔNG NÊN DÙNG Vancomycin KHÔNG KHUYẾN CÁO Metronidazole (GRADE II-3, B, 2) KÉM HIỆU QUẢ Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al (2014), Hepatology, 60(2), pp. 715–735.
Điều trị làm giảm ammoniắc trong BNG Acute HE Lactulose Subacute HE Lactulose +Rifaximin550 remission Rifaximin550
Phòng ngừa Bệnh não gan • Không cần thiết phòng ngừa nguyên phát bệnh não gan, ngoại trừ ở bệnh nhân nguy cơ cao (GRADE II- 3, C, 2). • Tất cả bệnh nhân sau đợt cấp bệnh não gan cần được phòng ngừa thứ phát (GRADE I, A, 1). • Lactulose được khuyến cáo đầu tay trong phòng ngừa thứ phát (GRADE II-1, A, 1). • Rifaximin là thuốc dùng phối hợp với Lactulose để phòng ngừa bệnh não gan tái phát (GRADE I, A, 1). • Khi các yếu tố thúc đẩy được kiểm soát tốt, chức năng gan và tình trạng dinh dưỡng được cải thiện, có thể ngưng điều trị dự phòng (GRADE III, C, 2).
Kháng sinh được xem là điều trị lựa chọn cho Bệnh não gan (Cochrane Meta-Analysis) P=0.16 P=0.04 P=0.03 Reprinted with permission from BMJ Publishing Group Ltd. Als-Nielsen B, et al. BMJ. 2004;328:1046-1050.
Nồng độ amoniac tĩnh mạch tương quan với mức độ Bệnh não gan Mức độ bệnh não gan tăng khi có tăng ammoniac tĩnh mạch Ong JP, et al. Amer J Med. 2003;114:188-193.
Rifaximin tác dụng trên amoniac máu trong 10 ngày 140 4 Ammoniac máu, g/dL 120 100 3 HE grade 80 HE = 2 60 2 40 1 20 HE = 0 0 0 Baseline Treatment ● Rifaximin 1200 mg/ ngày làm giảm ammoniac máu (p < 0.0001) ● Cải thiện tương ứng về mức độ bệnh não gan (p < 0.0001) Mas A, et al. J Hepatology. 2003;38:51-58.
Rifaximin giảm số lần và thời gian nhập viện so sánh với Lactulose 20 19 Neff et al 20 Leevy et al 18 18 16 16 14 14 12 12 Number Number 10 10 8 8 7.3 6 * 5 * 6 3 3.5 4 4 * 2.5 2 2 1.6 * 0.5 0 0 Hospitalizations, Average length of Hospitalizations, Average length of n stay, days n stay, days Lactulose (n = 24) Rifaximin (n = 15) Lactulose (n = 145) Rifaximin (n = 141) *p < .0001 a Neff GW, et al. Transplant Proc. 2006;38:3552-3555; b Leevy CB, Phillips JA. Dig Dis Sci. 2007;52:737-741.