Bào chế viên nén chứa hệ phân tán rắn tự nhũ nano dutasteride 0,5 MG

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

25
lượt xem 3
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Dutasteride – dùng để điều trị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt – đã được bào chế dưới dạng hệ tự nhũ rắn và sau đó dập thành viên nén với hàm lượng 0,5 mg trong nghiên cứu này. Bài viết bào chế viên nén chứa hệ phân tán rắn tự nhũ nano dutasteride 0,5 MG bước đầu đánh giá khả năng rắn hóa, độ hòa tan viên nén và bào chế viên nén từ SNEDDS dutasteride.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bào chế viên nén chứa hệ phân tán rắn tự nhũ nano dutasteride 0,5 MG

BÀO CHẾ VIÊN NÉN CHỨA HỆ PHÂN TÁN RẮN TỰ NHŨ NANO DUTASTERIDE 0,5 MG Ngô Nhân Phú, Dương Lê Hồng Trang, Nguyễn Tường Vy Khoa Dược, Trường Đại học Công nghệ TP. Hồ Chí Minh GVHD: ThS.DS. Huỳnh Nguyễn Anh Khoa ThS. DS. Bùi Nguyễn Như Quỳnh TÓM TẮT Dutasteride – dùng để điều trị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt – đã được bào chế dưới dạng hệ tự nhũ rắn và sau đó dập thành viên nén với hàm lượng 0,5 mg trong nghiên cứu này. Hệ tự nhũ nano lỏng (SNEDDS) có thành phần gồm Capmul MCM - Cremophor RH40 - Transcutol HP - Dutasteride (40:55:5:0,1 kl/kl/kl/kl) được hấp phụ lên chất mang rắn Neusilin UFL2 với các tỷ lệ khác nhau để chọn ra tỷ lệ hấp phụ cao nhất nhưng vẫn tạo được hỗn hợp rắn (S-SNEDDS) không vón, có lưu tính tốt. Kết quả khảo sát được tỷ lệ hấp phụ 2,21 g SNEDDS/g Neusilin. S-SNEDDS tiếp tục được phối trộn với các tá dược khác để dập thành viên nén khối lượng 300 – 400 mg. Viên nén tiếp tục được khảo sát khả năng phóng thích hoạt chất thông qua thử nghiệm độ hòa tan và kết quả cho thấy có khoảng 60% dutasteride phóng thích sau 90 phút thử nghiệm trong môi trường nước. Từ khoá: dutasteride, độ hòa tan, viên nén, neusilin, snedds. GIỚI THIỆU Dutasteride thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (BCS), tức là hoạt chất thấm tốt qua ruột nhưng hoạt chất tan kém trong nước và thấm tốt qua ruột. Độ tan của dutasteride trong nước là < 0,038 ng/mL, đồng thời hoạt chất cũng có tỷ lệ hòa tan kém trong nước theo thử nghiệm hòa tan của FDA làm giảm sinh khả dụng đường uống của hoạt chất [1][2]. Hệ phân tán nano tự nhũ (Self-nanoemulsifying drug delivery system – SNEDDS) khi pha loãng với nước và khuấy trộn nhẹ sẽ tạo thành nhũ tương với kích thước dưới 100 nm. Nhờ đạt kích thước này, SNEDDS giúp cải thiện đáng kể độ tan của hoạt chất trong dịch tiêu hóa, tăng khả năng kết dính với màng sinh học, khả năng phân tán và sinh khả dụng của thuốc [3]. Trần Hoàng Thủy Tiên (2021) đã bào chế thành công SNEDDS dutasteride với thành phần gồm Capmul MCM - Cremophor RH40 - Transcutol HP - Dutasteride (40: 55:5:0,1 kl/kl/kl/kl). Khi phân tán hỗn hợp này vào nước tạo ra nhũ tương với kích thước trung bình 51,6 nm [4]. Gần đây, một số công trình nghiên cứu đã hướng đến việc hóa rắn SNEDDS bằng cách hấp phụ lên các tá dược rắn, tạo thành S-SNEDDS [5]. Từ đó, S-SNEDDS được bào chế tiếp tục thành các dạng bào chế rắn nên đã mở ra khả năng phát triển các dạng bào chế mới cho dutasteride. Với mục tiêu đó, nghiên cứu này được thực hiện bước đầu đánh giá khả năng rắn hóa, độ hòa tan viên nén và bào chế viên nén từ SNEDDS dutasteride. 813
1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1. Nguyên liệu Dutasteride (99,6 %, HPLC) đạt chỉ tiêu theo quy định của USP 43 - chuyên luận Dutasteride, được mua từ hãng Cipla (Ấn Độ). Các thành phần SNEDDS bao gồm: Capmul® MCM, Cremophor® RH 40; Transcutol® HP được sử dụng lần lượt với vai trò pha dầu, chất diện hoạt và đồng diện hoạt đều có nguồn gốc từ Trung Quốc. Chất hấp phụ Neusilin UFL2 (magnesium aluminometasilicate) (Nhật Bản) được dùng để rắn hóa SNEDDS lỏng. Tá dược dùng để bào chế công thức viên nén gồm lactose dập thẳng, avicel pH 102, polyvinylpyrolidone PVP K30, natri croscarmelose, magnesi stearate, calci hydrophosphate, có nguồn gốc từ Trung Quốc và được cung cấp từ phòng thí nghiệm Khoa Dược - Hutech. Chuẩn phân tích dutasteride có nguồn gốc từ Mỹ đạt chuẩn USP (Số lô: R08870), dung dịch chuẩn gốc nồng độ 100 g/ml được tặng bởi bộ môn Hóa lý – Đại học Y Dược Tp. HCM. Các hóa chất dùng trong phân tích, kiểm nghiệm đều đạt chuẩn phân tích. 1.2. Phương pháp nghiên cứu 1.2.1. Bào chế hệ tự nhũ lỏng nano dutasteride Công thức bào chế SNEDDS – dutasteride lỏng được lấy theo kết quả nghiên cứu của Trần Hoàng Thủy Tiên (2021). Hỗn hợp có khối lượng 100,1 g gồm Capmul MCM – Cremophor RH40 – Transcutol HP – Dutasteride (40:55:5:0,1 kl/kl/kl/kl) được khuấy trộn đơn giản bằng máy khuấy từ ở nhiệt độ thường. Dutasteride được cho vào sau cùng và hỗn hợp được khuấy đến khi đồng nhất, trong suốt. SNEDDS – dutasteride bào chế xong được trữ ở nhiệt độ phòng, trong lọ kín. 1.2.2. Hấp phụ SNEDDS lỏng lên Neusilin để tạo hệ phân tán rắn (S-SNEDDS-dutasteride) Khả năng hấp phụ được tính bằng tỉ lệ khối lượng SNEDDS – dutasteride (lỏng) tối đa có thể hấp phụ lên 1 g chất mang rắn mà không tạo hỗn hợp vón, tơi xốp, không bị kết dính. Thí nghiệm được tiến hành bằng cách cân lấy 5 g Neusilin cho vào cốc thủy tinh, cho từ từ lần lượt mỗi lần 0,2 g SNEDDS – dutasteride (lỏng) vào, vừa cho vừa trộn đều liên tục bằng đũa khuấy đến khi hỗn hợp vón lại, khi trộn có hiện tượng bết dính thì ngừng lại. Khả năng hấp phụ được xác định bằng tổng lượng SNEDDS – dutasteride (lỏng) đã trộn vào ở lần ngay trước đó. Thí nghiệm được lặp lại 3 lần để lấy kết quả trung bình. Sau khi xác định được tỷ lệ hấp phụ, S-SNEDDS-dutasteride được bào chế lại để tiến hành các thí nghiệm sau. 1.2.2. Khảo sát công thức dập viên 6 công thức được khảo sát khả năng hình thành viên nén được trình bày trong Bảng 1. Hỗn hợp S-SNEDDS- dutaseride được trộn với các tá dược khác bằng cách lắc thủ công trong túi nhựa với tổng khối lượng đủ để dập được 100 viên nén. Dập viên theo quy trình dập thẳng với máy dập viên xoay tròn 8 chày SHAKTI LABPRESS II, chày tròn đường kính 9 mm, mặt viên phẳng. Khối lượng viên được điều chỉnh tùy theo công thức sao cho đảm bảo hàm lượng dutasteride trong mỗi viên là 0,5 mg. Độ cứng của viên được điều chỉnh tùy theo công thức sao cho viên tạo ra có khả năng định hình, không vỡ vụn khi thả rơi tự do từ độ 814
cao 1,5 m xuống nền gạch. Độ cứng sau đó được xác định lại bằng máy đo độ cứng Copley. Độ dày viên biến đổi tùy theo công thức và độ cứng đã điều chỉnh. Độ rã được thử theo Phụ lục 11.6 Dược điển Việt Nam 5 bằng thiết bị thử độ rã DTG 2000 COPLEY 6 vị trí, thử 6 viên cùng lúc, dùng nước cất làm môi trường thử, nhiệt độ được ổn định ở 37 C. 1.2.3. Khảo sát khả năng giải phóng hoạt chất của viên nén S-SNEDDS-dutasteride Thử nghiệm được tiến hành trên 6 viên, quy trình tiến hành theo mô tả của Dược điển Ấn Độ (IP 2015) – Chuyên luận “Dutasteride capsule” [6].Trong đó, môi trường hòa tan được thay thế bằng nước cất để có thể đánh giá khả năng tự nhũ của hệ phân tán. Các thông số khác gồm: kiểu thiết bị cánh khuấy, tốc độ quay 50 vòng/phút, nhiệt độ 37 ± 0,5 oC. Lấy dịch ở 6 thời điểm tương ứng 15, 30, 45, 60 và 90 phút; mỗi lần lấy 5 ml và bổ sung bằng 5 ml nước cất mới vào cốc thử. Dịch mẫu được lọc qua màng lọc 0,45 m và tiếp tục được pha loãng để tiến hành định lượng dutasteride. 1.2.3.2 Định lượng dutasteride Dutasteride được định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với các thông số sau: hệ thống sắc ký Shimadzu LC-2030C 3D Plus (Nhật); cột pha đảo C18 4,6 mm x 25 cm được duy trì ở nhiệt độ 50 °C, tốc độ dòng pha động 1,5 mL/phút, pha động là hỗn hợp acetonitril-nước-acid trifluoroacetic (52:48:0,025 tt/tt/tt). Trong phép kiểm định lượng hàm lượng dutasteride trong viên nén: mẫu chuẩn được pha loãng từ dung dịch chuẩn gốc để có nồng độ 50 g/ml. Mẫu thử được chuẩn bị bằng cách cân chính xác khoảng một lượng bột 1,0 mg dutasteride (bột được nghiền từ 20 viên nén) và cho vào bình định mức 100 ml. Cho khoảng 15 ml pha động vào bình định mức, lắc đều để dutasteride tan hoàn toàn. Bổ sung pha động cho đến vạch và lắc đều, sau đó tiến hành lọc qua màng lọc 0,45 µm trước khi tiêm mẫu. Trong thử nghiệm độ hòa tan: mẫu chuẩn được pha loãng từ dung dịch chuẩn gốc để có nồng độ 0,48 g/ml. Mẫu thử được chuẩn bị bằng cách lấy 4,8 ml dịch lọc vào bình định mức 10 ml, pha loãng bằng acetonitril đến vạch mức và lắc đều, sau đó lọc qua màng lọc 0,45 µm trước khi tiêm mẫu. Lượng dutasteride định lượng được tính theo % so với hàm lượng lý thuyết có trong 1 viên (0,5 mg). Quy trình đã được thẩm định với các chỉ tiêu độ đặc hiệu, tính tuyến tính, độ chính xác và độ đúng theo hướng dẫn trong Thông tư 32/2018/TT-BYT. 2. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 2.1. Hấp phụ SNEDDS lỏng lên Neusilin Hình 1 ghi nhận lại tính chất cảm quan của bột Neusilin đã hấp phụ SNEDD-dutasteride ở các tỷ lệ khác nhau. Tỷ lệ hấp phụ Neusilin UFL2 là 2,2:1 (kl/kl), bột hấp phụ không bết dính, xốp và dập viên được nên được chọn để tiếp hành khảo sát công thức viên nén. 815
A 2.2. Khảo sát công thức dập viên Thành phần bào chế trong 1 viên nén bao gồm : S-SNEDDS-dutasteride 50mg ,Neusilin 20mg với hàm lượng 0,5 mg dutasteride phối hợp các tá dược dập viên Avicel, PVP, Mg Stearate, CaHPO4, Natri cros- camellose được khảo sát trong bảng 1. Kết quả đo độ cứng, thời gian rã được trình bày trong Bảng 1. Có tất cả 6 công thức được ký hiệu từ CT1 đến CT6. Qua các kết quả cho thấy viên nén thu được có độ cứng chấp nhận được nếu bổ sung thêm PVP với vai trò là tá dược dính. Việc tăng tỷ lệ Na-crosscamellose giúp cải thiện đáng kể thời gian rã viên. Bảng 1 Công thức dập viên nén chứa SNEDDS-dutasteride Thành phần công thức TT S-SNEEDS- Avice PVP Mg CaHPO4 Natr Tổng Độ Thời dutasteride l (mg) (mg) Stearate icros khối cứng gian rã (mg) (mg) - lượg viên (phút) cam (mg) (N) ellos e (mg) 816
CT 70 105 30 93 2 300
Hình 3. Tỷ lệ dutasteride phóng thích từ viên nén trong thử nghiệm độ hòa tan Từ số liệu ta có thể thấy độ phóng thích hoạt chất của viên nén từ công thức CT6 tại thời điểm 15 phút là khoảng 37% và sau 90 phút là khoảng 60%. Kết quả này thấp hơn so với yêu cầu đối với viên nang durtasteride ghi trong dược điển Ấn Độ. Nguyên nhân được cho là do sự khác nhau giữa yêu cầu của dược điển Ân Độ và thực tế đã thực hiện trong nghiên cứu này về môi trường thử độ hòa tan. Như đã đề cập, môi trường thử độ hòa tan trong nghiên cứu này không bổ sung Natri laurylsulfat nhằm đánh giá khả năng tự nhũ của SNEDDS-dutasteride. Tuy nhiên cũng cần thực hiện thêm các khảo sát khác, cụ thể như: khảo sát độ hòa tan của viên nén từ công thức CT6 trong môi trường có Natri laurylsulfat hoặc so sánh với sản phẩm đối chiếu để có kết luận rõ ràng hơn. Mặc dù vậy tỷ lệ phóng thích hoạt chất khoảng 60% sau 90 phút thử nghiệm cũng được xem là khả quan, tạo tiền đề để tiến hành các nghiên cứu cải tiến thêm. 2.4. Kết luận Mỗi gam tá dược Neusilin UFL2 có khả năng hấp phụ tối đa 2,2 g SNEDDS-Dutasteride lỏng, mở ra tiềm năng phát triển SNEDDS-dutaseride lỏng thành dạng viên nén. Ngoài ra, nghiên cứu này đã bước đầu khảo sát thành công viên nén chứa S-SNEEDDS-Dutasteride, rút ra được công thức dập viên gồm S-SNEEDS- Dutasteride – Avicel – PVP – Mg Stearate – CaHPO4 – Natri crosscamellose lần lượt là 17,5 : 51: 5 : 7 :17,5 : 2 (kl/kl) .Tỷ lệ phóng thích hoạt chất trong môi trường nước thử nghiệm độ hòa tan khoảng 60% sau 90 phút. Vì vậy cần tiến hành thử nghiệm ở môi trường hòa tan có Natri laurylsulfat nhằm so sánh đối chiếu để có kết luận rõ ràng hơn và có hướng nghiên cứu cải tiến thêm. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. Dissolution Methods. (2010, Tháng Năm 8). [Department of Health and Human Services]. U.S. Food and Drug Administration. https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/dsp_SearchResults.cfm [2]. Lee, D. H., Yeom, D. W., Song, Y. S., Cho, H. R., Choi, Y. S., Kang, M. J., & Choi, Y. W. (2015). Improved oral absorption of dutasteride via Soluplus ® -based supersaturable self-emulsifying drug 818
delivery system (S-SEDDS). International Journal of Pharmaceutics, 478(1), 341–347. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2014.11.060 [3]. Trần Ngọc Thế Nhân T. N. (2021). BÀO CHẾ VIÊN NÉN BAO PHIM CHỨA HỆ TỰ NHŨ NANO DUTASTERIDE HÀM LƯỢNG 0,5 MG.TRƯỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ TP. HỒ CHÍ MINH. CHÍ MINH. [4]. Subramanian, P., Rajnikanth, P. S., Kumar, M., & Chidambram, K. (2020). In-Vitro and In-Vivo Evaluation of Supersaturable Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (SNEDDS) of Dutasteride. Current Drug Delivery, 17(1), 74–86. https://doi.org/10.2174/1567201816666191112111610 [5]. Rebecca, Đ. T. (2021). SNEDDs NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TỰ NANO NHŨ HÓA ROSUVASTATIN RẮN. SNEDDs. https://www.academia.edu/46925299/SNEDDs_NGHI%C3%8AN_C%E1%BB%A8U_B%C3%80O_ CH%E1%BA%BE_H%E1%BB%86_T%E1%BB%B0_NANO_NH%C5%A8_H%C3%93A_ROSUV ASTATIN_R%E1%BA%AEN [6]. Indian pharmacopoeia. Chuyên luận riêng viên nang dutasteride. IP ADDENDUM 2015. 819