BỆNH AIH

Chia sẻ: Nguyen Uyen | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:28

Thêm vào BST

Báo xấu

67
lượt xem 5
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

So với những bệnh gan khác, AIH là một rối loạn hiếm, sự lưu hành của AIH khoảng 50 - 200 trường hợp /1 triệu người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Bệnh này có thể so sánh với sự lưu hành của các bệnh tự miễn khác như xơ gan mật nguyên phát, lupus đỏ, nhược cơ gravis. Cộng đồng người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ AIH chiếm tối đa 20% bệnh gan mãn tính. Ðối với sự lưu hành cao của viêm gan virus, tần số liên quan của AIH thì thấp...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: BỆNH AIH

BỆNH AIH 1. Dịch tễ So với những bệnh gan khác, AIH là một rối loạn hiếm, sự lưu hành của AIH khoảng 50 - 200 trường hợp /1 triệu người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ. Bệnh này có thể so sánh với sự lưu hành của các bệnh tự miễn khác như xơ gan mật nguyên phát, lupus đỏ, nhược cơ gravis. Cộng đồng người da trắng ở Bắc Âu và Bắc Mỹ AIH chiếm tối đa 20% bệnh gan mãn tính. Ðối với sự lưu hành cao của viêm gan virus, tần số liên quan của AIH thì thấp hơn ở các quốc gia dịch tễ viêm gan như châu Phi, châu Á. Ở Nhật Bản AIH có xảy ra nhưng ở tần số thấp và thường liên quan HLADR4 và tuổi khởi bệnh cao hơn. Ða số các dữ kiện AIH ta biết ngày hôm nay đều có từ thời kỳ trước khi phát hiện ra viêm gan siêu vi C... Vì vậy cần thiết có dữ kiện dịch tể dựa trên kiến thức hiện có của chúng ta về triệu chứng của bệnh gan mãn tính, đặc biệt dựa trên kỹ thuật hiện đại để khám phá viêm gan C và để chẩn đoán AIH. 2. Triệu chứng và sinh lý bệnh Nhiều tác nhân được xem xét như là động lực cho tiến trình tự miễn dịch vĩnh viễn trong AIH (ví dụ: vius, vi trùng, hoá chất, thuốc, gene...) và sự chú ý mới đây tập
trung vào virus. Các vius hướng gan chủ yếu được giả thiết gây nên AIH, như là: sởi, HAV, HBV, HCV, HDV, herpes simplex virus type 1 và EBV. Nhiều quan sát thấy rằng AIH có thể phát triển sau khi nhiễm HAV, sự quan sát này cũng được thấy sau khi nhiễm HBV. Những năm đầu 1990 có một tranh cải sinh động về mối liên quan giữa HCV và AIH. Viêm gan C không sinh ra AIH nhưng nhiễm HCV liên quan đến markers tự miễn trong AIH. Vi êm gan D cũng liên quan đến nhiều phản ứng tự miễn, đặc biệt với nhiều kháng thể tự miễn. Tuy nhiên không có bằng chứng nào chứng tỏ HDV gây nên AIH. Sự chú ý mới đây tập trung vào virus viêm gan G (GBV - C). Nhóm virus mới khám phá này cũng không là nguyên nhân chính AIH. Sự lưu hành của GBV - C. RNA ở AIH khoảng 9 đến 15% tuỳ thuộc vào phân nhóm virus trong huyết thanh. Ðây là mức độ được nhìn thấy đối với viêm gan mãn tính và đối với mức lưu hành của GBV - C trong các bệnh gan khác (ví dụ viêm gan virus mãn tính). Epitope tb B chủ yếu của kháng thể chống lại cytochrome P-450 2D6, kháng nguyên LKM - 1 chủ yếu, chia sẻ cùng chuỗi đồng đẳng với protein sớ? trung gian IE 175 của virus herpes simplex type I. Mặc dù có vài quan sát rằng AIH có thể phát triển sau nhiễm herpes virus, điều này dường như không là nguyên nhân chính của AIH. Hơn nữa chuỗi khác của cytochrom P-450 2D6 chia sẽ cùng chuỗi đồng đẳng vơi hydroxylase 21 của tuyến thượng thận và carboxypeptidase H của tụy. Vì vậy một số tác nhân oxygen chia sẽ một chuỗi với enzyme này của những cơ quan khác có thể là nguyên nhân cho tự miễn, đưa đến quá trình tự miễn tấn
công những mô khác. Tuy nhiên biểu hiện lâm sàng có thể phụ thuộc vào yếu tố cộng thêm vào gồm nền tảng gen của bệnh nhân. Sự quan sát sớm hơn cho thấy sự nhiễm virus sởi có liên quan đến AIH chưa được xác định. AIH có liên quan sự nhiễm EBV. Người ta không biết thuốc hoặc hoá chất có liên quan AIH hay không. Cơ chế của miễn dịch trung gian trong viêm gan do thuốc xảy ra theo nhiều cách. Thuốc có thể là tác nhân của AIH. Tuy nhiên không có thuốc đặc biệt nào cho thấy là tác nhân thật sự gây ra AIH. Chú ý rằng enzyme chuyển hoá thuốc phase I và II (nghĩa là cytochrome P-450 và protein glucuronyltramsferase UPP) là đích của miễn dịch được tạo ra bởi thuốc và virus cũng như AIH. Dường như những tác nhân khác nhau có thê gây nên miễn dịch chống lại phân tử đích tương tự nhau. Ví dụ P-450 2D6 là đích cho tự kháng thể của AIH và viêm gan siêu vi C. P-450 1A2 là đích trong AIH cũng như phần của hội chứng đa nội tiết tự miễn type I (APS1) và trong viêm gan sinh ra dihydralazyne. Trong bất cứ trường hợp nào nền tảng sinh miễn dịch dường như là điều quyết định quan trọng cho AIH. Hầu hết biểu hiện của AIH là kết quả của nhiều yếu tố. Người ta có thể nghĩ nền tảng di truyền cần thiết và tác nhân đặc biệt thúc đẩy tiến trình tự miễn. Ðiều này có thể là virus hoặc hoá chất. Các yếu tố phối hợp khác có thể cần thiết. Ví dụ: hormon nữ và thuốc thử môi trường có thể là tăng hay giảm, điều khiển hoặc phần tử của hệ miễn dịch, hoặc ngay cả tự kháng nguyên. Thuốc thử trong môi trường như là nicotin, alcohol và chất dinh dưỡng làm tăng hay giảm điều khiển enzym chuyển hoá thuốc là trở thành tự kháng nguyên.
Sự mất sức chịu dựng chống lại gan của bệnh nhân được xem như là cơ chế bệnh học khử phát .ếu tố di truyền dễ mắc bệnh là điều quyết định rõ ràng. Người ta không rõ tiến trình bệnh tự miễn phát triển tự phát hay yếu tố môi trường đặc biệt thúc đẩy tiến trình bệnh ở những đối tượng dễ mắc bệnh di truyền. Tự kháng thể đối với mô gan là những tiêu chuẩn của tiến trình tự miễn (table 8-4). Tiêu biểu đối với AIH type I là lượng đặc biệt của ANA và kháng thể cơ trơn (SMAS). Phương pháp thông thường nhất phát hiện ANA là phản ứng miễn dịch fluorescence gián tiếp trên Hep-2 Cells. Tuỳ vào tự kháng nguyên phát hiện, các dạng khác nhau của fluorenscene đ ược tìm thấy là: nhân đồng nhất (58%), vết lốm đốm (21%), vết lốm đốm đồng nhất (10%), tâm động (9%), quanh nhân đồng nhất (6%). Mỗi dạng liên quan sự phát hiện của nhiều kháng nguyên nhân với mức độ rộng của cân nặng phân tử. Những tự kháng thể trong ANAS chống lại trực tuyến SS-DNA, ds-DNA, sw-RNPS, t-RNA, lamin A và lamin C. Gần đây, cyclin A được khám phá như là những mảnh khác của kháng nguyên, của kháng thể kháng nhân. Do đó khôn g có kháng nguyên nhân đặc hiệu của gen cũng không có kháng thể kháng nhân đặc hiệu của bệnh gan đ ược chỉ ra. Không có bằng chứng chứng minh có vài hoặc tất cả ANA tham gia vào sự phá huỷ mô. SMAS trực tiếp tấn công vào cấu trúc khung tế bào.
SMASđược đo bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp vào tế bào cơ trơn mà có bộ khung phát triển tốt và có chức năng co. Kháng thể đối với actin tiêu biểu cho một phần của kháng thể SMA mà được tìm thấy ở tần số thích hợp ở AIH type I. Trong AIH, SMA thường xuyên trực tiếp chống F-action. Kháng thể kháng actin trong AIH được phân tích xa hơn. Bệnh nhân có kháng thể kháng actin (+) thì trẻ hơn, thường có HLA DR 3(+), tử vong, ghép cơ quan nhiều hơn bệnh nhân kháng thể kháng actin (-). Sự thích hợp chẩn đoán SMA đi xa hơn sự liên quan có thể có trong bệnh học. AIH type 2 được đặc trưng bởi tự kháng thể LKM-1. Ðặc điểm đặc trưng là nhuộ? đặc biệt mô gan và phần P3 của vùng thận gần. Phương pháp Western Blots với tế bào chất của gan khám phá được dãy protein ở mức 50KD. Protein 55 kD, 64 kD được phát hiện ở tỉ lệ thấp hơn. Ðến 67% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể bào tương gan type1 (anti LC-1) được phát hiện. Tuy nhiên, đặc tính của tự kháng thể kháng LC-1 trong AIH type 2 chưa được rõ ràng. Cytochrome P-450 2D6 là kháng nguyên chính đối với tự kháng thể LKM-1. Trong phòng thí nghiệm, sự hoạt động của enzym của cytochrome P-450 2D6 bị kìm hãm bởi tự kháng thể LKM-1. Cytochrome P-450 2D6 cho thấy sự đa dạng khác biệt. Sự vắng mặt chức năng cytochrom p-450 2D6 đưa đến dạng chuyển hoá thấp đối với debrisnoquine hoặc spartein, cả hai đều là chất nền cytochrom P-450 2D6. Những nghiên cứu với sparteine như là 1 cái test cho phép đo hoạt động P-450 2D6 trong cơ thể. Với sự kiện này, tất cả bệnh nhân có kháng thể LKM-1 có chuyển hóa Spartein và phô
bày nguyên vẹn chức năng protein P-450 2D6. Tự kháng thể kháng LKM-1 kìm hãm hoạt động P-450 2D6 trong phòng thí nghiệm nhóm không thấy trên cơ thể thật .Sự phô bày đầy đủ của P-450 2D6 dường như là quyết định do sự phát triển cảu tự kháng thể kháng LKM-1 trực tiếp chống lại P-450 2D6. Epitope được nhận diện bởi tự kháng thể LKM-1 đã được mô tả. AIH nhận ra ít nhất 4 epitopes khác nhau cũng như những epitope được thêm vào thích ứng cho cytocbrom P-450 2D6. Epitope 1 gồm một chuỗi ngắn 8 amino acids từ amin acids 257 đến 269 DPAQPPRD Hoạt động ức chế của kháng thể LKM-1 được gây nên bởi sự hiện diện của tự kháng thể đối với epitope thích ứng. Giả thiết này đã được khẳng định .Bởi vì nhiều epitope được nhận ra bởi phần lớn huyết thanh của bệnh nhân, đáp ứng miễn dịch nguyên thủy có thể đa dòng, sau đó đáp ứng đơn dòng thuận vì sự thải rộng của epitope hoặc sự trưởng thành. Những vị trí thường xuyên miễn dịch có được là do đặc tính cấu trúc và chuỗi của protein cũng như bởi nền tảng di truyền của bệnh nhân. Tự kháng thể LKM-1 được dùng làm marker chẩn đoán AIH type 2 hoặc liên quan đến vấn đề tự miễn của viêm gan siêu vi C. Tuy nhiên các qui luật của tự kháng thể này đối với tổn thương gan vẫn chưa được biết. Một cơ chế có thể có của tổn thương tế bào gan được điều chỉnh bởi những tự kháng thể này có thể là bằng cách gắn trực tiếp của tự kháng thể LKM đối với tế bào gan, đưa đến phân huỷ tế bào gan bằng bổ thể hoặc bằng đặc tính trong gen tế bào của kháng thể trực tiếp (ADCC). Yếu tố quyết định cho hoạt tính của hai cơ chế là sự phơi bày của P-
450 2D6 trên bề mặt tế bào gan ở bệnh nhân AIH-2. Tuy nhiên sự phơi bày bề mặt của cytochrome P-450 đã được bàn cãi nhiều năm nay, nhưng những công bố mới đây đã chỉ ra sự phơi bày bề mặt của những cytochrome khác nhau của dòng 2. Robin và cộng sự đã thành công trong việc mô tả con đường vận chuyển của màng bề mặt. Dùng máy phân tích tế bào hoạt tính huỳnh quang và vi điện cực nhiều tác giả đã chỉ ra sự phơi bày bề mặt của cyochrome P-450 2B và chỉ ra rằng cytochrom P-450 2B đi theo con đường mạch máu từ hệ lưới nhân tế bào đến bộ máy Golgi. Ðiều thích thú là nhiều tác giả đã thấy rằng cytohrom P-450 2B, phơi bày trên b ề mặt tế bào chất của màng lươi nhân tế bào, được định vị ở lớp ngoài của màng bào tương. Sự định vị của cytochrome P-450 ở lớp ngoài bề mặt có thể giả sử như là qui luật bệnh học của tự kháng thể và kháng nguyên trong AIH. Tự kháng thể LKM-2 chỉ được quan sát ở bệnh nhân viên gan do thuốc gây nên bởi tienitic acid vào khong tìm thấy trong AIH. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại cytochrome P-450 2C9. Tự kháng thể LKM-3 có thể tìm thấy khoảng 10% ơ?bệnh nhân AIM type 2. Những tự kháng thể này trực tiếp chống lại dòng UDP - glucuronosyltransferase (bảng 8-5). Tự kháng thể LKM-3 đầu tiên được mô tả 10-20% bệnh nhân viêm gan D mãn tính. Bản đồ epitope của UDP- glucuronosyltransferase trong AIH cho thấy một epitope rộng tối thiểu từ acid
amin 264 đến 373 chỉ cho thấy rằng tự kháng thể gắn với epitope thích ứng. Kháng thể kháng microsome chỉ tái hoạt động với gan và được nhận ra bởi P-450 1A2 được gọi là kháng thể LM. Kháng thể LM được tìm thấy ở viêm gan do thuốc gây nên bởi dihydralazin và trong AIH là một phần của AS-1. Dường như không có sự đè lên nhau trong huyết thanh giữa kháng thể LK M-1 trong AIH type 2 và kháng thể LM trong APS-1. Cơ chế bệnh học trong viêm gan qua trung gian miễn dịch sản sinh dihydralazin dường như không rõ ràng. Cytochrom P-450 1A2 chuyển hoá dihydralazin, chất này sau đó gắn với chất chuyển hoá phản ứng trở lại đối với protein của cytochrome P-450 1A2. Sau sự gắn chất chuyển hoá P-450 1A2 enzym này trở thành tác nhân miê? dịch. Tuy nhiên tự kháng thể hoạt động trở lại với ezym tự nhiên. Trong viêm gan, một phần của APS-1, cơ chế bệnh học kém rõ ràng. Nên bệnh nhân phát triển suy thượng thận, tự kháng thể trở nên phát hiện trong huyết thanh bệnh nhân, nó sẽ tái hoạt động với enzyme p -450 và enzym này sẽ phơi bày đặc biệt ở tuyến thượ?g thận. Kháng nguyên P-450 thận là đính cho tự kháng thể liên quan đến bệnh có vai trò trong việc tổng hợp hormon costicosteroid, sự khiếm khuyết này đưa đến biểu hiện lâm sàng. Nếu gan liên quan một phần tự kháng thể đa cơ quan, enzym cytochrom P-450 gan được nhận ra bởi tự kháng thể. Những enzym này khác những enzym trong AIH type 2. Mặc dù cytohrom P-450 2A6 là kháng nguyên vận hành nhiều nhất của cytochrom P- 450 trong APS-1, chỉ có kháng thể kháng P-450 1A2 liên quan đặc biệt với bệnh gan trong hội chứng này. Vì vậy, sự thích hợp về cơ chế bệnh học của phản ứng miễn dịch hướng về kháng nguyên dường như là có thể. Tuy nhiên cơ chế chính
xác còn rất khó. Tự kháng thể chống lại ASGPR, một receptor màng đặc biệt của gan, được tìm thấy ở tần số cao trong bệnh gan tự miễn, đặc biệt trong AIH. Chúng có thể được phát hiện những xơ gan mật nguyên phát, viêm gan virus và những bệnh gan khác mặc dù tần số thấp. Kháng thể kháng ASGPR liên quan đến hoạt động của bệnh, và kháng thể kháng ASGPR chống lại epitope đặc hiệu của người dường như liên quan rất gần AIH. Tế bào lympho T trực tiếp chống lại ASGPR được phân lập từ mô gan của bệnh nhân AIH type I. Sự phơi bày mô của ASGPR dễ thấy nhất ở khoảng quanh của, nơi đó sự hoại tử dần dần được tìm thấy như là dấu ấn của hoạt động viêm trầm trọng. Về mô học, gan trong viêm gan tự miễn cho thấy có sự thâm nhập của tế bào đơn nhân dày đặc, bao gồm chủ yếu lympho bào. Nhiều năm cách đây, những công tr ình nghiên cứu trên miễn dịch tế bào đã tập trung trên đặc tính của sự khiếm khuyết của tế bào ức chế. Men aminotrasferase thường dao động ở bệnh nhân trước khi khởi đầu điều trị ức chế miễn dịch, điều này cho thấy rằng tiến trình của bệnh được kiểm soát tốt hơn là chỉ có tế bào T tự tái hoạt động một mình. Vì vậy khái niêm cho thấy rằng đáp ứng tự miễn lầm lẫn hiện diện ở AIH và thúc đẩy bởi hệ thống miễn dịch đưa đến?không điều khiển tiến trình tự miễn gây nên ức chế miễn dịch tự phát. Ở bệnh nhân, AIH có sự tái hoạt động, đặc biệt của tế bào T đối với kháng nguyên tự miễn của gan trong khi rất ít thấy ở bệnh nhân nhiễm HBV hay HCV. Khi điều trị bệnh thuy ên giảm bằng
ức chế miễn dịch, sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên gan biến mất đi. Sự ức chế miễn dịch hoạt động có thể thấy được ở sự đáp ứng của tế bào T ở những bệnh nhân này. Bệnh nhân AIH khi giảm bệnh có sự thiếu đáp ứng của tế bào T đối với độc tính của Tetanus trong khi ở người khỏe mạnh và viêm gan B, C mãn tính có đáp ứng mạnh mẽ. Vì vậy ức chế miễn dịch hoạt động có liên quan đến điều khiển miễn dịch trong AIH. Qui luật của sự tái hoạt động của tế b ào T đối với kháng nguyên đặc hiệu của gan vẫn chưa được biết rõ. Hơn nữa, vẫ? chưa biết, đáp ứng của tế bào T thích hợp có trực tiếp chống lại kháng nguyên là đích của tự kháng thể liên quan đến bệnh. Chẳng hạn kháng thể đối với cytochrom P-450 hoặc ASGPR. Bước đầu để giải thích câu hỏi này là phân lập clone của tế bào T từ mô gan của bệnh nhân AIH và đặc biệt là những tự kháng nguyên như vậy. Nói một cách tổng quát nền tảng sinh miễn dịch là điều quyết định do đặc điểm AIH và cũng tiên lượng độ trầm trọng của nó. Trong cộng đồng người da trắng, AIH type 1 liên quan haplotype HLA B8-DR3, HLA B8 mất cân bằng với HLA DR3, đưa đến liên quan chặt chẽ giữa AIH type 1 và B8. Một mối liên quan theo sau được tìm thấy với HLA DR4. Bệnh nhân HLA DR3 có tuổi khởi bệnh thấp hơn và dạng bệnh hoạt động hơn so với bệnh nhân HLA khác. Những bệnh nhân này khó khỏi bệnh và dễ tái phát khi điều trị cortisone và sau khi kết thúc điều trị. Trong ghép gan thường gặp HLA DR3. Dường như DR4 thấy xuất hiện bệnh lý ngoài gan. Tình huống này khác ở Nhật, AIH type1 hiếm và không có mối liên quan HLA DR3, trong khi có mối liên quan HLA DR4. Cũng có mối liên quan đặc
biệt cao với HLA B54. HLA loại III được nghiên cứu trong AIH với sự nhấn mạnh quan trọng gen bổ túc C2, C4A, C4B, và yếu tố B. Nghiên cứu tính đa dạng của bổ thể cho thấy mức độ thấp của bổ thể C4 đối với AIH type I. Ðiều này liên quan C4A-Q0 do sự hủy bỏ gene. Bởi vì C4 liên quan sự xoá bỏ phức hợp nữa dịch và virus, mức độ thấp có thể chỉ ra mối liên quan của tác nhân virus trong bệnh học của bệnh. Chỉ có dữ kiện hạn chế vì nền tảng di truyền của AIH type 2, những mối liên quan AIH type 2 với HLA DR3 đã được thông báo. Có những dấu hiệu sơ bộ cho thấy mối liên quan với HLA B14, HLA DQ2 và C4A-Q0. Những tiến bộ mới đây về sinh học phân tử, đặc biệt hình ảnh Xray trong suốt của kháng nguyên được thanh lọc A2 và DR1 và kỹ thuật gentype PCR của HLA đã đặt được nền tảng miễn dịch của AIH. Bệnh nhân với AIH type 1 có tần số cao của các holytype HLA DRB1 * 0302-DRB3 * 0101-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201, và có mối liên quan thứ phát mạnh mẽ với một trong nhiễm gan DR4 nh ư DRB1* 0401. Gan DRB có mối liên quan mạnh mẽ với bệnh hơn là DQA hoặc DQB. Có mối liên quan mạnh mẽ của phần còn lại của annino acid đơn, lysine ở vị trí 71 của polypeptide DRβ của HLA. Lysine DRβ 71 được ghi thành mật mã bởi DRB1 * 031 và DRB1 * 0402 cũng như bởi tất cả các gen DRB3. Sự liên quan của DRβ 71 được biết qua nghiên cứu ở Bắc Mỹ, không có dữ kiện từ Châu Á, hoặc Argentine .
Những nghiên cứu ở bệnh nhân Nhật Bản cho thấy rằng các amino acid căn bản ở vị trí 13 của polypeptide HLA DRβ chịu trách nhiệm cho mối liên quan thứ phát của HLA. DR4 được thấy ở bệnh nhân Nhật Bản với khởi đầu trể của AIH type 1. Kiến thức của chúng tôi về tính nhạy cảm của di truyền miễn dịch đối với bệnh gan vẫn chưa đầy đủ. Tuy nhiên những nghiên cứu trong tương lai sẽ giúp chúng tôiđịnh nghĩa tốt hơn về nền tảng di truyền ở mức độ amino acid (nghĩa là chỉ ra amino acid đặc biệt của phân tử HLA loại II cũng nh ư yếu tố nguy cơ về huyết thanh, lâm sàng, di truyền, chung?tộc của AIH). Những nghiên cứu này giúp chỉ ra bệnh nhân cùng yếu tố nguy cơ phát triển tiến trình bệnh trầm trọng hoặc hội chứng ngoài gan xảy ra đồng thời. Hy vọng rằng chúng ta sẽ biết rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của sự phá hủy mô bởi tế bào lympho T, do đó những cách điều trị mới sẽ phát sinh.Nhiều ?loại động vật được thí nghiệm viêm gan tự miễn để tạo thêm sự hiệu biết của chúng tôi về sinh lý bệnh của AIH phần lớn đ ược thực hiện ở chuột lắt, có khi ở chuột khác hoặc thỏ. Bơm vào phúc mạc chuột S100 tạo viêm gan tự miễn. Tuần thứ 2 men ALT tăng, hình ảnh viêm thấm nhập chung quanh mạch máu va tổn thương gan trung bình được thấy trên mô học. Ðỉnh cao của bệnh ở tuần thứ 4, sau đó có sự hồi phục về mô học và sinh hóa. Men transaminase bình thường ở tuần thứ 8 và sự hồi phục về mô học sau 6 tháng. Trong EAH, những tự kháng thể chống lại trực tiếp chỉ vài protein đích, xuất hiện vài tuần sau khi khỏi bệnh, nồng độ tăng li ên tục ngay cả khi những thông số về sinh hóa và mô học giảm từ từ. Nhưng protein đích thì khác AIH. Trái lại sự tái hoạt động của tế bào Tthì rất dữ dội vì nó được sinh ra bằng sự vận chuyển của tế bào T từ thú
vật bệnh sang thú vật lành. Tuy nhiên hình th ức vận chuyển nhận nuôi của bệnh thì nhẹ hơn kháng nguyên gây ra bệnh hoạt động. Trong EAH sự tái hoạt động của tế bào T đối với kháng nguyên đi trước biến đổi về mô học. Ở đỉnh cao của bệnh, sự đáp ứng của tế bào T bị ức chế. Sự ức chế của đáp ứng tế bào T là chủ động và đặc hiệu kháng nguyên. Hiệu quả được thông báo nhiều hơn đối với các nghiên cứu trong virus độc tính Tetams ở đỉnh cao của bệnh, khi > 90% sự ức chế được thấy ở thú vật với EAH. Kết quả cho thấy trong vitro và vivo, sự ức chế miễn dịch, có liên quan đến sự hồi phục từ EAH, và nhấn mạnh mối liên quan của vùng điều khiển miễn dịch trong AIH. Ðiều này cho thấy rằng, ức chế miễn dịch chủ động có thể tạo dễ dàng cho sự hồi phục từ AIH. 3. Ðặc điểm lâm sàng AIH xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào ở cả hai phái, mặc dù xảy ra thường xuyên ở nữ từ 10 - 30 tuổi, cũng có thể xảy ra sau tuổi trung niên. Khoảng 30% trùng hợp, biểu hiện của bệnh cấp tính và giống như viêm gan virus cấp, vì vậy bệnh này ngày nay được đặt tên là AIH mà không gọi là viêm gan hoạt động mãn tính tự miễn. Những dạng còn lại, khởi bệnh mơ hồ, không được biết cho đến khi tổn thương gan ở giai đoạn phát triển. Tần số của những biểu hiện lâm sàng khác nhau
thì gần bằng nhau. Một số đặc biệt có vàng da, chán ăn, mệt và mất kinh (nữ) thì phổ biến. Ðau bụng, thường liên quan đến men gan, xảy ra 10 - 40% và khoảng 20% có sốt. Phần lớn bệnh nhân có gan to sờ thấy và 50% có lách to. Bệnh nhân thường có dấu sao mạnh, điều này phản ánh những thay đổi về hoạt động của bệnh. Khoảng 30 - 80% bệnh nhân dẫn tới xơ gan vào lúc khởi bệnh, 10 - 20% có bằng chứng xơ gan mất bù,báng bụng và hiếm hơn có bệnh lý não gan. Khoảng 20% có dãn tĩnh mạch thực quản. Biểu hiện bệnh lý ngoài da thường xảy ra. Trong một nghiên cứu 108 bệnh nhân viêm gan mãn tính, 63% có bằng chứng bệnh ít nhất 1 cơ quan khác ngoài gan. Bệnh lý khớp và phù quanh khớp 6 - 36% ảnh hưởng hầu hết khớp lớn và nhỏ. Sưng khớp thường thoáng qua và phản ánh hoạt động của bệnh. Tuy nhiên, thỉnh thoảng viêm khớp ăn mòn có thể xảy ra. Hồng ban da 20% tr ường hợp ,dạng dát hoặc sần ,viêm mao mạch dị ứng, lichen, loét chân hay xảy ra. Thỉnh thoảng bệnh nhân có dạng giống cushing , lằn sọc ở bụng trước khi bắt đầu bất cứ điều trị gì. Có mối liên quan với những bệnh khác, đặc biệt viêm loét đại tràng, trong đó có hội chứng đè lên với viêm túi mật xơ hóa nguyên phát. Ðặc biệt ở trẻ em, viêm mật xơ hóa nguyên phát có thể khởi đầu nhu là viêm gan mãn tính. Có một tỉ lệ tăng lên của bệnh tự miễn khác nhau và những bệnh khác gồm viêm
giáp tự miễn, $ Sjogren, bệnh ống thận, viêm xơ phế nang, bệnh lý thần kinh ngoại biên, viêm cầu thận. 4.Chẩn đoán Cũng như các bệnh tự miễn khác, chẩn đoán AIH dựa trên nhiều thông số làn sóng và xét nghiệm. Nhóm viêm gan tự miễn thế giới đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán và tính đến (bảng 8-1): Tăng gammaglobulin, phái nữ, marker di truyền, vắng mặt các marker viêm gan virus,tự kháng thể. Nhiều tự kháng thể thích hợp cho chẩn đoán AIH (bảng 8 -4). Ða số được liệt kê như là tiêu chuẩn chẩn đoán cho AIH bởi nhóm viêm gan tự miễn quốc tế (bảng 8-1). ANA là marker sớm nhất, quan trọng nhất cho chẩn đoán do AIH, thích hợp cho chẩn đoán khi được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang ở nước lớn hơn 1/40. ANA được xác định bằng phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp và mô thận. Cấy mô với tế bào hep G-2 thì được ưa thích hơn ở các phòng thí nghiệm. Việc phát hiện kháng thể kháng nhân bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang không chỉ ra được chẩn đoán thích hợp cho việc khám lâm sàng thường qui. Kháng thể khung tế bào cũng thích hợp cho chẩn đoán, kháng thể có trơn được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên gan, thận, dạ dày thỏ. SMAS
trong bệnh gan đặc biệt là AIH trực tiếp chống lại F.action. Một lượng nhiều hơn 1/80 là đặc hiệu cho chẩn đoán. SMAS có thể là marker duy I cho chẩn đoán AIH. Nếu ở nồng độ cao nó đặc biệt thích hợp cho trẻ em. SMA nồng độ thấp th ường được thấy trong viêm gan siêu vi mãn nhưng thường thiếu đặc hiệu của F.action. Kháng thể microsome gan ,thận (LKM) được nhận định đầu tiên bởi phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp. Nhuộm tế b ào chất tế bào gan và ống thận gần , có thể phân biệt kháng thể mitochondrial (AMAS) trong xơ gan mật nguyên phát (PBC) nhuộm ống thận xa và gần- Kháng thể LKM -1 không đồng nhất. LKM-1 là marker cho AIH type 2.Kháng nguyên đích chính của chúng là cytochrom P-450 2D6 của người. Kháng thể LKM-1 có mặt trong vài trường hợp của viêm gan siêu vi C mãn tính trong đó chúng tái hoạt động lại với hoặc cytochrom P-450 2D6 hay protein microsmal 59KD và 70KD. Kháng thể đối với Cytochrom P-450 2D6 trong AIH type 2 tái hoạt động với entope tế bào B của 8 amino acid (E1 entype) (bảng 8-1) trong viêm gan siêu vi C mãn tính, kháng thể LKM-1, không đồng nhất nhiều hơn, bởi vì thêm vào đó kháng nguyên 59KD và 70KD tái hoạt động với entype thích hợp và với entype hẹp trên cytochromn P-450 2D6. LKM-2 tái hoạt động với cytochrom P-450 2Cq và liên quan với viêm gan do thuốc tienilic acid. Kháng thể LKM-2 không bao giờ thấy trong AIH. Kháng thể LKM-3 tái hoạt động với protein dùng 1 UDP-glucuronosyltransferase ở khoảng 55KD, và đôi khi cũng thấy protein UGT dòng 2. Khoảng 10% bệnh nhân AIH type 2, kháng thể LKM-3
chống lại UGT có thể phát hiện và có thể là marker duy nhất của viêm gan tự miễn (bảng 8-5).Kháng thể LM là kháng thể microsomal, tái hoạt động với một kháng nguyên đặc biệt của gan. Kháng thể LM tái hoạt động với cytochrom P -450 1A 2 xảy ra hoặc trong viêm gan do thuốc dihydralazine hoặc trong viêm?gan tự miễn như là 1 phần của APS-1 .Kháng thể đối với kháng nguyên bào tương (bảng 8-5) có thể được phát hiện bằng miễn dịch huỳnh quang nhờ kháng thể kháng LC -1và kháng LC-2 hoặc chỉ được phát hiện bằng elisa hoặc kỹ thuật miễn dịch tia xạ. Ðiều này cũng đúng cho những kháng thể hòa tan kháng nguyên gan (anti SLA) hoặc kháng nguyên tuỵ - gan (anti - LP). Mặc dù anti LC-1 và anti LC-2 thường xảy ra cùng với kháng thể LKM-1 và đặc trưng cho AIH type 2, anti SLA và anti LP đặc trưng cho phân nhóm thứ 3 của AIH. Mặc dù nhóm viêm gan tự miễn quốc tế xem nó như là điều tự phát để định nghĩa phân nhóm AIH, anti SAL và anti LP chỉ có thể là những marker của AIH đối với bệnh nhân ANA, SMA và LKM-1 âm tính. Những kháng thể trực tiếp chống lại những kháng nguyên của màng tế bào gan, đáng chú ý là ASGPR. ASGPR là đặc hiệu cho gan và liên quan đến màng tế bào. Kháng nguyên này được chú ý trong nghiên cứu về bệnh học kháng thể anti - ASGPR xuất hiện với tỉ lệ cao trong AIH type 1. Nó cũng xuất hiện trong xơ gan mật nguyên phát và trong một số bệnh nhân viêm gan siêu vi mãn tính. Anti ASGPR chống lại epitope đặc hiệu của người được xem là có liên quan mật thiết
AIH .Kháng thể anti ASGPR có thể giúp chẩn đoán AIH trong trường hợp ANA, SAMA, anti LKM-1 và anti SLA, anti LP âm tính. AMA được quyết định bởi phản ứng miễn dịch huỳnh quang gián tiếp và là marker của xơ gan mật nguyên phát. AMA âm tính trong AIH, vì vậy nhóm viêm gan tự miễn thế giới không do điểm AMA trong tiêu chuẩn chẩn đoán AIH. Có nhiều phân nhóm đặc biệt xơ gan mật nguyên phát của AMA. AMA chống lại E2 của pyruvate dehydrogenase (PDH-E2) xảy ra nhiều hơn 90% bệnh nhân xơ gan mật nguyên phát vì vậy nó là tiêu chuẩn chẩn đoán đặc biệt cho xơ gan mật nguyên phát. Những tự kháng thể khác cũng như những marker miễn dịch khác từ những tự kháng thể trong máu thì ít có giá trị trong chẩn đoán. Quyết định phenotype của HI|LA hay allele HLA ở mức độ ADN thì không cần thiết trong lâm sàng. Vài trường hợp AIH đáp ứng với điều trị corticoid nhưng âm tính với tất cả marker tự kháng thể, HLA DR3 và HLADR4 (của MNC) là dùng cho chân?đoán AIH. Có thể có nhiều marker về gen đặc hiệu hơn và tinh vi hơn bằng kỹ thuật phân tử ở mức độ ADN sẽ hữu ích hơn trong tương lai.
Sự quyết định của globulin miễn dịch có thể hữu ích vì AIH đặc trưng bởisự tăng gamma globulin ngay cả không có xơ gan. Trong AIH tăng globulin chủ yếu IgG, trong khi xơ gan mật nguyên phát tăng IgM và IgA tăng trong bệnh gan do rượu. Bệnh gamma đơn dùng thỉnh thoảng liên quan AIH. Sinh thiết gan thì quan trọng để quyết định sự hoạt động về mức độ xơ của viêm gan mãn tính. Tuy nhiên mô học thì kém hiệu quả cho việc xác định triệu chứng của bệnh gan đặc biệt AIH. Nhiều thập niên cách đây, tế bào bào tương là phần thấm nhập viêm được xem như là dấu ấn chẩn đoán AIH, nhưng nhiều quyển sách kinh điển về bệnh gan đã thiếu đi chi tiết mô học đặc biệt về AIH. Hội chứng AIH trở nên chính xác hơn cho tiêu chuẩn đề nghị quốc tế cũng nh ư việc cải thiện của test tự kháng thể. Những nghiên cứu lúc trước đã chỉ ra tầm quan trọng của tế bào bào tương cũng như những phần tử đặc biệt của sự thâm nhập viêm. Trong những nghiên cứu mới đây tế bào plasma không là dấu ấn của AIH, ít nhất so sánh với viêm gan B, C. Không có dạng mô học đặc biệt của AIH, hơn nữa không có đặc điểm đặc biệt liên quan đến 3 phân nhóm của AIH xác định bởi tự kháng thể. Tuy nhiên vùng ít tế bào trải rộng từ khoảng cửa vào nhu mô và các nhóm bao quanh tế bào với sự thay đổi dạng vi nang là đặc điểm phản ứng của tế bào gan. Ngược lại tổn thương tế bào eosinophil có thể acid thường được thấy trong viêm gan C mà không thấy trong AIH.
5.Phân nhóm của vịêm gan tự miễn và sự tranh cãi Có sự tranh cải AIH có thể được phân loại nhiều hơn thành những phân nhóm khác biệt về huyết thanh hay không, có 2 khả năng phân nhóm AIH. Hay dùng nhất là dựa vào tự kháng thể, AIH type 1 đặc trưng bởi ANA có hoặc không có SMA và tiêu biểu cho phân nhóm phổ biến nhất của AIH. Mặc dù những nghiên cứu mới đây tập trung vào AIH type 2 ở nhiều trung tâm với anti P-450 và anti UGT, nên chú ý rằng AIH type 1 là dạng phổ biến nhất. AIH type 2 đặc trưng bởi KT LKM.1 chống lại P-450 2D6 hiếm thấy ở Mỹ, Úc và Nhật. Hơn nữa phần lớn kiến thức của chúng ta về nền tảng di truyền, đáp ứng điều trị cũng như hiệu quả lâu dài sau khi ghép gan dựa trên AIH type 1. Mặt khác có nhiều ý kiến cho rằng nên phân biệt type 1 với các type 2 và 3. AIH type 2 có tự kháng thể đặc hiệu hơn so với đáp ứng ANA không đồng dạng (bảng 8-4). Hơn nữa những bệnh nhân này thường xuyên có suy gan trầm trọng và hội chứng ngoài gan, IgA thấy cũng phổ biến hơn. AIH type 2 đặc biệt phổ biến ở bệnh nhi va??sự khác nhau về địa lý được quan sát cho mức độ lưu hành của AIH type 2 còn bàn cải về triệu chứng khác nhau. Trong tr ường hợp AIH type 3 thì khó hơn. Có nhiều trường hợp AIH mà ANA, SMIA, LKM-1 (-) phải dùng SLA, anti