Bệnh liên quan đến IgG4 tổng quan lâm sàng và bệnh học

TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> <br /> BỆNH LIÊN QUAN ĐẾN IgG4:<br /> TỔNG QUAN LÂM SÀNG VÀ BỆNH HỌC<br /> Nguyễn Thị Khuyên1, Nguyễn Cảnh Hiệp2,3*, Đoàn Minh Khuy2<br /> 1<br /> <br /> Trường Đại học Y Hà Nội, 2Trung tâm Giải phẫu bệnh - Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai,<br /> 3<br /> Khoa Bệnh học, Đại học Kanazawa, Nhật Bản<br /> <br /> Bệnh liên quan đến IgG4 (Immunoglobulin G4-related disease - IgG4 - RD) là một tình trạng viêm xơ<br /> mạn tính hệ thống qua trung gian miễn dịch, bệnh nguyên chưa rõ. Nó có thể ảnh hưởng hầu hết các cơ<br /> quan trong cơ thể, dễ nhầm lẫn với nhiều bệnh lý ác tính, nhiễm khuẩn và các rối loạn viêm khác. Đặc trưng<br /> của bệnh là xu hướng tạo thành các tổn thương giả u ở nhiều vị trí; xâm nhiễm viêm dày đặc lympho tương<br /> bào, giàu tương bào IgG4+, xơ hóa dạng xoáy lốc, viêm phá huỷ tĩnh mạch và thường có tăng nồng độ<br /> IgG4 huyết thanh. Mô bệnh học là chìa khoá để chẩn đoán trong đa số các trường hợp. Hầu hết các bệnh<br /> nhân IgG4 - RD đáp ứng với glucocorticoid, nhưng các ca bệnh tái phát hoặc đề kháng với điều trị là phổ<br /> biến. Bệnh có thể dẫn đến xơ hoá mô, suy cơ quan, thậm chí tử vong nếu không được điều trị. Vì vậy,<br /> IgG4 -RD cần được đặc biệt chú ý để chẩn đoán sớm, chính xác, điều trị thích hợp, và tránh phẫu thuật<br /> không cần thiết.<br /> Từ khóa: bệnh liên quan đến IgG4, IgG4, tổn thương giả u, mô bệnh học<br /> <br /> I. ĐẶT VẤN ĐỀ<br /> <br /> miễn, có cùng đặc điểm mô bệnh học gồm xơ<br /> <br /> Bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4 - RD) là<br /> <br /> hoá, xâm nhập viêm giàu lympho bào T và<br /> <br /> một tình trạng viêm xơ mạn tính, qua trung<br /> <br /> tương bào IgG4+ [6; 7]. Bên cạnh đó, tăng<br /> <br /> gian miễn dịch, nguyên nhân chưa rõ. Các<br /> <br /> nồng độ IgG4 huyết thanh và các tổn thương<br /> <br /> đặc trưng của bệnh gồm: (1) xu hướng tạo<br /> <br /> mô bệnh học tương tự, trước đó, cũng đã<br /> <br /> thành các tổn thương giả u ở một hoặc nhiều<br /> <br /> được báo cáo ở các bệnh nhân viêm tuỵ tự<br /> <br /> vị trí; (2) mô bệnh học điển hình gồm xâm<br /> <br /> miễn (hiện nay là viêm tuỵ tự miễn típ 1/liên<br /> <br /> nhập viêm dày đặc lympho - tương bào, giàu<br /> <br /> quan đến IgG4) [8 - 12]. Từ năm 2003, nhiều<br /> <br /> tương bào dương tính với IgG4 (IgG4+), xơ<br /> <br /> tên gọi khác nhau được đề xuất, hội nghị quốc<br /> <br /> hoá dạng xoáy lốc, viêm phá huỷ tĩnh mạch;<br /> <br /> tế đầu tiên về bệnh năm 2011 thống nhất chọn<br /> <br /> và (3) thường (51 - 95%) có tăng nồng độ<br /> <br /> thuật ngữ: bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-<br /> <br /> IgG4 huyết thanh [1 - 5].<br /> <br /> related disease) cho tên gọi chung, danh pháp<br /> <br /> Năm 2003, lần đầu tiên, Kamisawa và<br /> cộng sự giới thiệu khái niệm IgG4 - RD và đề<br /> <br /> bệnh riêng cho từng cơ quan cũng được<br /> khuyến nghị [13].<br /> <br /> xuất nó là một bệnh hệ thống, trên cơ sở các<br /> <br /> Hầu hết mọi cơ quan, hệ thống trong cơ<br /> <br /> quan sát cho thấy tổn thương ở tuỵ và các cơ<br /> <br /> thể đều có thể bị ảnh hưởng bởi IgG4 - RD,<br /> <br /> quan ngoài tuỵ, ở bệnh nhân viêm tuỵ tự<br /> <br /> như: tuỵ, tuyến nước bọt, tuyến lệ, thận, hạch<br /> lympho v.v. [14; 15]. Nhiều bệnh ở các cơ<br /> <br /> Địa chỉ liên hệ: Nguyễn Cảnh Hiệp, Trung tâm Giải phẫu<br /> bệnh-Tế bào học, Bệnh viện Bạch Mai<br /> Email: nguyenhiep.patho@bachmai.edu.vn<br /> Ngày nhận: 18/3/2018<br /> Ngày được chấp thuận: 27/6/2018<br /> <br /> TCNCYH 114 (5) - 2018<br /> <br /> quan khác nhau trước đây được xem là không<br /> liên quan, nay là một phần của phổ bệnh IgG4<br /> - RD, ví dụ: bệnh Ormond (xơ hoá sau phúc<br /> mạc), viêm tuyến giáp Riedel, bệnh Mikulicz, u<br /> <br /> 107<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Kuttne v.v [16; 17]. Biểu hiện lâm sàng của<br /> <br /> chế bệnh sinh của bệnh [17]. Gần đây hiểu<br /> <br /> IgG4 - RD rất đa dạng, tuỳ thuộc cơ quan bị<br /> <br /> biết về vai trò của một số dưới nhóm tế bào<br /> <br /> ảnh hưởng, dễ nhầm lẫn với các bệnh lý ác<br /> <br /> TCD4+ và tế bào dòng B có nhiều thay đổi.<br /> <br /> tính [2]. Tuy nhiên, nhìn chung hiện nay IgG4 -<br /> <br /> Bên cạnh đó, sự tương tác giữa các lympho<br /> <br /> RD chưa nhận được sự quan tâm và biết đến<br /> <br /> bào dòng B, dòng T và các tế bào tua gai<br /> <br /> rộng rãi, bao gồm ở Việt Nam. Nhiều câu hỏi<br /> <br /> dạng tương bào - (Plasmacytoid dendric cell)-<br /> <br /> liên quan đến dịch tễ học, nguyên nhân, cơ<br /> <br /> một dưới nhóm đặc biệt của các tế bào tua<br /> <br /> chế bệnh sinh, vai trò của IgG4 trong cơ chế<br /> <br /> gai, nối kết miễn dịch bẩm sinh và miễn dịch<br /> <br /> bệnh sinh của bệnh vẫn chưa hoàn toàn sáng<br /> <br /> thích ứng), cùng với vai trò của chúng trong<br /> <br /> tỏ [18]. Ở đây,chúng tôi giới thiệu tổng quan<br /> <br /> các giai đoạn bệnh khác nhau, được chứng<br /> <br /> về bệnh và cập nhật các hiểu biết hiện nay về<br /> <br /> minh là có liên quan đến hoạt động của bệnh,<br /> <br /> sinh lý bệnh, mô bệnh học và tiếp cận chẩn<br /> <br /> nồng độ tương bào trong máu và nồng độ<br /> <br /> đoán IgG4 - RD.<br /> <br /> IgG4 huyết thanh (hình 1) [22 - 25]<br /> <br /> II. NỘI DUNG<br /> 1. Dịch tễ học<br /> Bệnh thường gặp ở nam giới, độ tuổi từ<br /> trung niên đến già. Theo một tổng hợp trên<br /> 3400 ca bệnh từ nhiều quốc gia, tuổi mắc<br /> bệnh trung bình là 61,4, nam giới chiếm 73%<br /> [15]. Tuy hiếm, IgG4 - RD có thể gặp ở trẻ em,<br /> nữ giới chiếm đa số (64%) trong số 25 ca<br /> bệnh được báo cáo (từ năm 2010 - 2015), tuổi<br /> mắc bệnh trung bình là 13 (22 tháng đến 17<br /> tuổi) [19]. Tỷ lệ mắc bệnh chưa được mô tả<br /> đầy đủ. Ở Nhật, theo một ước tính năm 2009,<br /> số ca IgG4 - RD là 8000, tương đương tỷ lệ<br /> hiện mắc 8 ca/100.000 dân [20]. Tần suất<br /> được chẩn đoán ngày càng tăng [2; 15].<br /> 2. Cơ chế bệnh sinh<br /> <br /> Vai trò của các tế bào dòng B: Các tế bào<br /> dòng B, được xác định bằng đếm tế bào dòng<br /> chảy, là nguyên tương bào CD19 + CD20CD27 + CD38+, có thể biệt hóa thành tương<br /> bào bài tiết kháng thể với nhóm IgG4 chiến đa<br /> số. Nồng độ nguyên tương bào trong máu có<br /> liên quan mật thiết với hoạt động của bệnh,<br /> giảm mạnh sau khi bệnh thuyên giảm với đáp<br /> ứng điều trị bằng glucocorticoid hoặc rituximab và tăng trở lại khi bệnh tái phát. Tương<br /> bào/nguyên tương bào hoạt hoá có thể đóng<br /> vai trò trình diện kháng nguyên cho tế bào<br /> TCD4+, qua đó duy trì số lượng tế bào này<br /> [29 - 32].<br /> (I) Mặc dù chưa rõ yếu tố khởi phát, IgG4 RD có thể được khởi phát bởi đáp ứng miễn<br /> dịch với các tác nhân dị ứng, vi sinh vật hoặc<br /> mô bị tổn thương, do nhầm lẫn về cấu trúc<br /> <br /> Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của<br /> <br /> phân tử giữa protein của cơ thể với kháng<br /> <br /> IgG4 - RD chưa hoàn toàn sáng tỏ. Nhiều yếu<br /> <br /> nguyên của vi sinh vật. (II) Các tín hiệu từ hệ<br /> <br /> tố khác nhau có thể đóng vai trò trong cơ chế<br /> <br /> thống miễn dịch bẩm sinh có thể quyết định<br /> <br /> bệnh sinh của bệnh. Các nghiên cứu cho thấy<br /> <br /> sự phân cực và biệt hoá của lympho bào T<br /> <br /> IgG4 - RD mang đặc điểm của cả bệnh tự<br /> <br /> theo các dòng khác nhau, với đáp ứng qua<br /> <br /> miễn và dị ứng [17; 21]. Đáp ứng miễn dịch<br /> <br /> trung gian tế bào T độc CD4+ (CD4+ CTL), tế<br /> <br /> qua trung gian tế bào, lympho bào TCD4+,<br /> <br /> bào T giúp đỡ (Tfh2, Th2) nổi trội. Sự hoạt<br /> <br /> được xem là đóng vai trò trung tâm trong cơ<br /> <br /> hoá của tế bào T điều hoà (Treg) có thể tăng<br /> <br /> 108<br /> <br /> TCNCYH 114 (5) - 2018<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> ở giai đoạn mạn tính của bệnh. (II, III, V) Các<br /> <br /> phản ứng chéo giữa tự kháng thể nhóm IgG<br /> <br /> cytokine viêm như interleukin (IL)-4, IL-5, IL-<br /> <br /> và tự kháng nguyên. (II, V, VI) Các tế bào<br /> <br /> 13 từ Th2 làm tăng IgE huyết thanh và bạch<br /> <br /> CD4+ CTLs và Tfh có thể đóng vai trò chính<br /> <br /> cầu ái toan ở máu ngoại vi và mô tổn thương.<br /> <br /> trong việc sản xuất IgG4 bởi các nguyên<br /> <br /> TGF-β, từ Treg và CD4+ CTL hoạt hóa<br /> <br /> tương bào và tương bào. Tế bào B hoạt hoá<br /> <br /> nguyên bào sợi dẫn đến xơ hoá. Sự hiện diện<br /> <br /> và nguyên tương bào có khả năng nhận biết<br /> <br /> của IL-4 từ Th2/Tfh2, IL-13 từ Th2 và IL-10 từ<br /> <br /> và trình diện tự kháng nguyên cho các lympho<br /> <br /> Treg có thể dẫn đến sự chuyển lớp Ig của các<br /> <br /> bào T hoạt hoá (CD4+ CTL, Tfh2) do đó tạo<br /> <br /> lympho bào B hoạt hoá sang nhóm IgG4, IgE<br /> <br /> nên vòng xoắn tương tác giữa lympho bào B<br /> <br /> và thúc đẩy sự biệt hoá, nhân dòng của các<br /> <br /> và T, hình thành vòng xoắn bệnh lý (VI). Các<br /> <br /> tương bào IgG4+. (IV) Hậu quả của các quá<br /> <br /> tế bào T hoạt hoá này có thể thúc đẩy sự hình<br /> <br /> trình trên là xâm nhiễm các tế bào viêm, xơ<br /> <br /> thành các tâm mầm và thu hút ngày càng<br /> <br /> hóa, tổn thương biểu mô hình thành nên các<br /> <br /> nhiều tế bào B đặc hiệu cao với kháng<br /> <br /> tổn thương giả u, phá huỷ và cuối cùng suy<br /> <br /> nguyên, tham gia vào đáp ứng viêm, xơ trong<br /> <br /> chức năng các cơ quan bị ảnh hưởng. Tế bào<br /> <br /> IgG4 - RD. Th, T helper; Tfh, follicular helper T<br /> <br /> biểu mô có thể bị tổn thương bởi xâm nhập<br /> <br /> cell; CTL, cytotoxic T cell; Treg, reguratory T<br /> <br /> viêm, lắng đọng phức hợp miễn dịch, hoặc do<br /> <br /> cell [1; 17; 23; 26 - 28].<br /> <br /> Hình 1. Mô hình cơ chế bệnh sinh của bệnh liên quan đến IgG4 (IgG4-RD)<br /> TCNCYH 114 (5) - 2018<br /> <br /> 109<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> Vai trò của các tế bào T: Trước đây, đáp<br /> <br /> bào tạo IgG4, hình thành các tâm mầm-một<br /> <br /> ứng miễn dịch qua trung gian tế bào T hỗ trợ<br /> <br /> đặc điểm thường gặp ở các mô bị ảnh hưởng<br /> trong IgG4 - RD [[38 - 40].<br /> <br /> 2 (Th2) được xem là trung tâm cơ chế bệnh<br /> sinh của bệnh [1]. Điều này một phần do tần<br /> <br /> Vai trò của IgG4: bình thường, IgG4 chỉ<br /> <br /> suất các triệu chứng dị ứng thường gặp ở<br /> <br /> chiếm một tỷ lệ nhỏ (3 - 6%) trong số các IgG<br /> <br /> nhiều bệnh nhân IgG4 - RD và sự phát hiện<br /> <br /> huyết thanh [41]. Nồng độ IgG4 thường tăng<br /> <br /> mRNA của các cytokin liên quan tới đáp ứng<br /> <br /> cao trong IgG4 - RD, nhưng vai trò của nó<br /> <br /> miễn dịch qua trung gian Th2 như: interleukin<br /> <br /> chưa rõ. Do đặc tính gắn ái lực yếu với thụ thể<br /> <br /> (IL) 4, IL - 5 và IL - 13 [33; 34]. Tuy nhiên, các<br /> <br /> Fc hoạt hoá và không có khả năng cố định bổ<br /> <br /> nghiên cứu gần đây cho thấy tăng tế bào Th2<br /> <br /> thể trực tiếp, IgG4 thường được cho là đóng<br /> <br /> trong máu ngoại vi chỉ giới hạn ở các bệnh<br /> <br /> vai trò hạn chế các phản ứng viêm trong IgG4-<br /> <br /> nhân có tiền sử dị ứng, hơn nữa số lượng tế<br /> <br /> RD [17]. Gần đây, vai trò bệnh lý của IgG4 đã<br /> <br /> bào này rất ít ở các vị trí tổn thương trong<br /> <br /> được phát hiện [42]. Hơn nữa, một vài tự<br /> <br /> IgG4 - RD [35; 36]. Do vậy, hiện nay, Th2<br /> <br /> kháng nguyên mới trong IgG4 - RD như<br /> <br /> được xem là có ít vai trò cơ chế bệnh sinh của<br /> <br /> Galectin - 3, protein Annexin A11, cũng được<br /> <br /> IgG4 - RD. Trái lại, một vài dưới nhóm khác<br /> <br /> báo cáo. Tự kháng thể IgG4 và IgG1 đều có<br /> <br /> của lympho bào TCD4+ như: tế bào T hỗ trợ<br /> <br /> khả năng gắn đặc hiệu với cùng epitop trên<br /> <br /> vùng tâm nang 2 (T follicular helper 2 -Tfh2),<br /> và tế bào T gây độc CD4 + SLAMF7 +<br /> (Cytotoxic T cells- CTL CD4 + SLAMF7+)- một<br /> quần thể tế bào mới được phát hiện gần đây,<br /> được cho là có liên quan trực tiếp đến cơ chế<br /> bệnh sinh của bệnh [22; 24].<br /> Tăng số lượng các tế bào Tfh2 hoạt hoá và<br /> CTL CD4+SLAMF7+ được tìm thấy ở cả trong<br /> máu ngoại vi và các mô bị tổn thương, quan<br /> trọng hơn, số lượng của chúng tăng cao ở giai<br /> <br /> Annexin A11, gây ra phản ứng viêm, nhưng<br /> kháng thể IgG4 có thể ức chế cạnh tranh và<br /> hạn chế tổn thương mô, cơ quan gây ra bởi<br /> kháng thể IgG1 khi chúng có mặt đồng thời<br /> [43; 44].<br /> 3. Biểu hiện lâm sàng<br /> Biểu hiện chung và các triệu chứng<br /> thường gặp<br /> IgG4-RD có xu hướng tạo thành các tổn<br /> <br /> đoạn bệnh hoạt động, liên quan mật thiết với<br /> <br /> thương giả u nên nhiều trường hợp bị nghi<br /> <br /> nồng độ IgG4 huyết thanh [23; 24]. Hơn nữa,<br /> số lượng của các lympho bào này và nồng độ<br /> <br /> ngờ mắc bệnh ác tính và được chẩn đoán hồi<br /> <br /> các cytokin tương ứng giảm khi bệnh thuyên<br /> giảm với đáp ứng điều trị bằng glucocorticoid<br /> <br /> khởi phát bán cấp. Mệt mỏi, đau khớp là triệu<br /> <br /> hoặc rituximab, và tăng trở lại khi bệnh tái<br /> phát. Tế bào CTL CD4 + SLAMF7+ tiết các<br /> <br /> thường không phải là đặc điểm của IgG4 -<br /> <br /> cytokin gồm TGF - β1, IL - 1β, IFN-γ, đóng vai trò<br /> <br /> như sốt [45]. Triệu chứng lâm sàng đa dạng<br /> <br /> quan trọng trong sự hình thành các tổn thương<br /> <br /> tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương. Hai nhóm triệu<br /> <br /> xơ hoá ở IgG4-RD [26; 36; 37]. Tế bào Tfh2<br /> <br /> chứng thường gặp là: (1) tổn thương khối ở<br /> <br /> hoạt hoá có khả năng tiết các cytokin như IL 4, IL - 21, đóng vai trò quan trọng trong sự<br /> <br /> một hoặc nhiều cơ quan, biểu hiện như bệnh<br /> <br /> tăng sinh, biệt hoá, chuyển lớp của các tương<br /> <br /> (26 - 40%) [1; 18; 45]. Tuy nhiên, khoảng 30%<br /> <br /> 110<br /> <br /> cứu sau phẫu thuật. Bệnhđiển hình thường<br /> chứng thường gặp nhưng viêm khớp rõ<br /> RD, ít khi có các triệu chứng của viêm cấp<br /> <br /> lý ác tính, (2) các triệu chứng của bệnh dị ứng<br /> <br /> TCNCYH 114 (5) - 2018<br /> <br /> TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC<br /> số bệnh nhân không có triệu chứng, bệnh<br /> <br /> Các vị trí bị ảnh hưởng thường gặp nhất là:<br /> <br /> được phát hiện tình cờ qua kiểm tra sức khoẻ<br /> <br /> tuỵ, tuyến nước bọt, tuyến lệ, hạch lympho,<br /> <br /> hoặc sàng lọc các bệnh khác [46].<br /> <br /> đường mật, hậu phúc mạc, thận, phổi, động<br /> <br /> Biểu hiện ở một số cơ quan<br /> <br /> mạch nhưng bệnh có thể gặp ở hầu hết các<br /> cơ quan [15; 46]. Nhiều biểu hiện ở các cơ<br /> <br /> Biểu hiện lâm sàng cổ điển và quan trọng<br /> <br /> quan khác nhau từng được xem là các bệnh<br /> <br /> nhất, gợi ý IgG4 - RD là tổn thương giả u ở<br /> <br /> riêng lẻ nay, được biết đến như một phần của<br /> <br /> một hoặc nhiều cơ quan, với 60 - 95% bệnh<br /> <br /> phổ tổn thương trong IgG4 - RD (bảng 1) [15;<br /> <br /> nhân có nhiều cơ quan mắc bệnh [4; 15; 47].<br /> <br /> 17; 18].<br /> <br /> Bảng 1. Các bệnh từng được xem là riêng biệt, hiện nay được công nhận là một phần<br /> của phổ bệnh liên quan đến IgG4<br /> <br /> Bệnh<br /> <br /> Cơ quan<br /> hoặc mô bị ảnh hưởng<br /> <br /> Xơ hóa mạch trung tâm có tăng bạch cầu ái toan (Eosinophilic<br /> angiocentric fibrosis)<br /> <br /> Ổ mắt, đường hô hấp trên<br /> <br /> Viêm trung thất xơ hóa (Fibrosing mediastinitis)<br /> <br /> Trung thất<br /> <br /> Viêm màng cứng phì đại (Hypertrophic pachymeningitis)
<br /> <br /> Màng cứng<br /> <br /> Viêm ống thận mô kẽ giảm bổ thể nguyên phát kèm lắng đọng ở ống<br /> thận mô kẽ lan tỏa (Idiopathic hypocomplementemic tubulointerstitial<br /> nephritis with extensive tubulointerstitial deposits)<br /> <br /> Thận<br /> <br /> Phình động mạch chủ viêm (Inflammatory aortic aneurysm)<br /> <br /> Động mạch chủ<br /> <br /> Viêm giả u (Inflammatory pseudotumor)<br /> <br /> Ổ mắt, phổi, thận,<br /> cơ quan khác<br /> <br /> U Kuttner (viêm tuyến nước bọt xơ hoá)<br /> <br /> Tuyến nước bọt dưới hàm<br /> <br /> Bệnh Mikulicz<br /> <br /> Tuyến nước bọt và tuyến lệ<br /> <br /> Xơ cứng đa ổ (Multifocal fibrosclerosis)<br /> <br /> Ổ mắt, tuyến giáp, khoang<br /> sau phúc mạc, trung thất‰.<br /> <br /> Viêm quanh động mạch chủ và viêm quanh động mạch<br /> (Periaortitis and periarteritis)<br /> <br /> Động mạch chủ và các mạch<br /> máu lớn<br /> <br /> Xơ hóa sau phúc mạc/Bệnh Ormond (Retroperitoneal fibrosis/<br /> Ormond’s disease)<br /> <br /> Khoang sau phúc mạc<br /> <br /> Viêm tuyến giáp Riedel<br /> <br /> Tuyến giáp<br /> <br /> Viêm mạc treo xơ hóa (Sclerosing mesenteritis)<br /> <br /> Mạc treo<br /> <br /> Viêm tụy xơ hóa giàu lympho tương bào/Viêm tuỵ tự miễn típ 1<br /> <br /> Tụy<br /> <br /> TCNCYH 114 (5) - 2018<br /> <br /> 111<br /> <br />