Biến đổi một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát theo GINA sau 3 tháng

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

4
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các cytokine có vai trò quan trọng trong bệnh sinh và liên quan đến mức độ nặng nhẹ, theo dõi tiến triển và đánh giá đáp ứng điều trị ICS trong hen phế quản. Bài viết trình bày đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNFα huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA theo GINA sau 3 tháng.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Biến đổi một số cytokine huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát theo GINA sau 3 tháng

vietnam medical journal n02 - OCTOBER - 2019 phẫu thuật viên chỉ định phương pháp phẫu joint. Management and a new classification. Clin thuật thích hợp cho từng loại. Qua 51 bàn tay Orthop Relat Res,3(23), 31-41. thừa ngón, chúng tôi nhận thấy phân loại của 4. R. R. Dijkman, R. W. Selles, W. Hulsemann et al (2016). A Matched Comparative Study of Islam tương đối đầy đủ, đơn giản, dễ áp dụng và the Bilhaut Procedure Versus Resection and có thể phân loại hầu hết các dạng thừa ngón tay Reconstruction for Treatment of Radial cái. Từ phân loại đó có thể định hướng lựa chọn Polydactyly Types II and IV. J Hand Surg Am, 41 phương pháp điều trị để đạt được kết quả tối ưu. (5), e73-83. 5. Dương Mạnh Chiến (2012). Đánh giá kết quả tạo TÀI LIỆU THAM KHẢO hình dị tật thừa ngón tay cái bẩm sinh. Luận văn tốt 1. Cohen (1998). Thumb duplication. Hand clinics. Ed nghiệp Bác sĩ nội trú, Trường đại học y Hà Nội. by Elexander D.Mih, W. B. Saunders, 2(1), 17-27. 6. Vũ Tú Nam (2016). Kết quả điều trị phẫu thuật 2. C. A. Goldfarb, L. B. Wall, D. C. Bohn et al hai ngón tay cái độ IV theo phân loại Wassel ở trẻ (2015). Epidemiology of congenital upper limb em tại bệnh viện Việt Đức.Luận văn tốt nghiệp anomalies in a midwest United States population: Bác sĩ nội trú, Trường đại học y Hà Nội. an assessment using the Oberg, Manske, and 7. Ogino T and I. S (1996). Long-term result of Tonkin classification. J Hand Surg Am, 40 (1), surgical treatment of thumb polydactyly. J Hand 127-132 e121-122. Surg [Am],21(3), 478-486. 3. L. Hung, J. C. Cheng, R. Bundoc et al (1996). 8. Nguyễn Mạnh Khánh (2001). Nghiên cứu đặc Thumb duplication at the metacarpophalangeal điểm lâm sàng và điều trị phẫu thuật dị tật thừa ngón cái bẩm sinh. Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú các bệnh viện, Trường đại học y Hà Nội, BIẾN ĐỔI MỘT SỐ CYTOKINE HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN HEN PHẾ QUẢN ĐIỀU TRỊ KIỂM SOÁT THEO GINA SAU 3 THÁNG Nguyễn Giang Nam*, Tạ Bá Thắng*, Nguyễn Văn Đoàn** TÓM TẮT12 cytokine huyết thanh biến đổi rõ rệt sau điều trị kiểm Các cytokine có vai trò quan trong trong bệnh sinh soát hen phế quản theo GINA. và liên quan đến mức độ nặng nhẹ, theo dõi tiến triển Từ khóa: Hen phế quản; Cytokine huyết thanh; và đánh giá đáp ứng điều trị ICS trong hen phế quản. Điều trị kiểm soát hen phế quản theo GINA. Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và TNFα huyết thanh ở bệnh nhân hen phế SUMMARY quản điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA theo GINA CHANGES OF SERUM CYTOKINES ON sau 3 tháng. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu PATIENTS WITH ASTHMA CONTROL trên 66 bệnh nhân hen phế quản điều trị kiểm soát ACCORDING TO GINA bằng ICS và LABA theo GINA tại Bệnh viện Bạch Mai Cytokines play an important role in the từ tháng 2/2014 đến tháng 8/2016. Xét nghiệm nồng pathogenesis and related to the severity, monitor độ IL4, IL5, IL13, TNF huyết thanh bằng phương progress and evaluate ICS therapeutic response in pháp miễn dịch huỳnh quang. Kết quả: Nồng độ IL- 5, asthma. Research objectives: Evaluate changes in IL-13 giảm rõ rệt sau 3 tháng điều trị. Nồng độ TNFα serum levels of IL4, IL5, IL13 and TNFα in patients giảm rõ rệt ngay từ sau 1 tháng và giảm nhiều nhất with asthma control according to GINA after 3 months. sau 3 tháng điều trị kiểm soát. Kết luận: Nồng độ các Subjects and methods: Research on 66 patients with asthma control by ICS and LABA according to GINA at Bach Mai Hospital from February 2014 to *Học viện Quân y August 2016. Serum levels of IL4, IL5, IL13 and TNFα **Bệnh viện Bạch Mai are tested by immuno-fluorescence assay. Results: Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Giang Nam The concentration of IL-5, IL-13 decrease significantly Email: phuyenpathfinder@gmail.com after 3 months of control. The concentration of TNFα Ngày nhận bài: 19/8/2019 decreased significantly after 1 months of control and Ngày phản biện khoa học: 15/9/2019 decreased the most after 3 months of control. Ngày duyệt bài: 1/10/2019 46
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 483 - THÁNG 10 - SỐ 2 - 2019 Conclusion: The concentration of serum cytokines - miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai từ change significantly after asthma control. tháng 2 năm 2014 đến tháng 8 năm 2016. Keywords: Asthma; serum cytokine; Asthma Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: chẩn đoán xác control treatment according to GINA. định HPQ theo tiêu chuẩn của GINA (2011), ngoài đợt cấp, tuân thủ điều trị kiểm soát bằng I. ĐẶT VẤN ĐỀ ICS và LABA (Seretide) theo hướng dẫn của Hen phế quản (HPQ) là bệnh không đồng GINA (2011); chấp nhận khám và xét nghiệm nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính định kì hàng tháng theo chỉ định bác sỹ. đường thở do nhiều yếu tố khác nhau. Viêm Loại trừ các bệnh nhân đang trong đợt cấp, đường thở mạn tính với sự tham gia của nhiều tế không tuân thủ điều trị kiểm soát bằng ICS/LABA bào viêm và các chất trung gian hóa học viêm và các xét nghiệm theo chỉ định; không chấp như các cytokine, lekotriene, IgE... là cơ chế nhận tham gia nghiên cứu. bệnh sinh chủ đạo trong HPQ. Các cytokine như 2. 2. Phương pháp nghiên cứu interlekin (IL) 3, 4, 5, 13, yếu tố hoại tử u Nghiên cứu mô tả, tiến cứu và theo dõi dọc. (Tumor necrosis factor-TNF)  có vai trò quan Hỏi bệnh và khám lâm sàng ở các thời điểm trọng trong đáp ứng viêm ở bệnh nhân HPQ. Các nghiên cứu: trước điều trị, sau 1, 2, 3 tháng điều nghiên cứu cho thấy sự thay đổi các cytokine trị. Phân chia thể bệnh theo lâm sàng: hen ngoại huyết thanh có tương quan với mức độ bệnh tốt lai và hen nội sinh. Phân bậc hen theo GINA hơn diễn biến lâm sàng và là cơ sở để dự đoán (2011): bậc I, II, III, IV. Điều trị kiểm soát bằng đợt cấp cũng như phát triển các thuốc điều trị ICS và LABA (Seretide) theo hướng dẫn của đích chống viêm mới kiểm soát bệnh trong hiện GINA (2011), liều dùng được điều chỉnh hàng tại và tương lai. Sử dụng corticosteroid đường hít tháng tùy theo bậc hen. Khi bệnh nhân có đợt (Inhaled cortisteriod -ICS) kết hợp với thuốc chủ cấp được hướng dẫn điều trị ngoại trú, nếu triệu vận β2 adrenergic tác dụng kéo dài (Long acting chứng không giảm sẽ nhập viện để điều trị. Sau β2 adrenergic agonist-LABA) trong điều trị kiểm mỗi tháng bệnh nhân được tái khám và làm các soát HPQ theo Chiến lược toàn cầu về hen xét nghiệm cần thiết để đánh giá mức độ kiểm (Global initiative for asthma-GINA) đã đạt hiệu soát và điều chỉnh thuốc điều trị kiểm soát. Đánh quả tốt trong điều trị kiểm soát HPQ. Tuy nhiên giá mức độ kiểm soát theo GINA (2011). mức độ kiểm soát có tương ứng với thay đổi tình Xét nghiệm nồng độ IL-4, IL-5, IL-13, TNF trạng viêm đường thở thông qua sự thay đổi nồng huyết thanh: các bệnh nhân được lấy máu tĩnh độ các cytokine huyết thanh ở bệnh nhân như mạch xét nghiệm nồng độ các cytokine huyết nào trong quá trình điều trị kiểm soát vẫn còn ít thanh tại các thời điểm: trước khi bắt đầu điều được nghiên cứu. Mục tiêu nghiên cứu của đề tài trị kiểm soát và sau 1, 2, 3 tháng điều trị kiểm là: Đánh giá biến đổi nồng độ IL-4, IL-5, IL-13 và soát. Định lượng nồng độ các cytokine huyết TNFα huyết thanh ở bệnh nhân hen phế quản thanh được tiến hành bằng kỹ thuật hấp phụ điều trị kiểm soát bằng ICS và LABA sau 3 tháng. miễn dịch vi hạt huỳnh quang tại Labo xét nghiệm của bộ môn miễn dịch học viện Quân y. II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Các số liệu được quản lý và xử lý trên phần mềm 2.1. Đối tượng nghiên cứu SPSS 12.0. Gồm 66 bệnh nhân HPQ ngoài đợt cấp được điều trị kiểm soát ngoại trú tại Trung tâm dị ứng III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1: Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu Giới Nam Nữ Tổng Tuổi n % n % n % < 20 1 1,5 1 1,5 2 3,0 20 - 29 3 4,5 8 12,1 11 16,7 30 - 39 9 13,6 9 13,6 18 27,3 40 - 49 1 1,5 5 7,6 6 9,1 47
vietnam medical journal n02 - OCTOBER - 2019 50 - 59 2 3,0 13 19,7 15 22,7 ≥ 60 6 9,1 8 12,1 14 21,2 Tổng 22 33,3 44 66,7 66 100 X  SD 45,3 ± 16,74 Nhận xét: tuổi trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 45,3 ± 16,74 tuổi, trong đó gặp nhiều ở các nhóm tuổi từ 20 - 39 (44%); Tỷ lệ nữ chiếm (66,7%) cao hơn nam giới rõ rệt. Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng chung của đối tượng nghiên cứu Lâm sàng n % Thời gian mắc bệnh ( X  SD): 8,44  6,52 Khởi phát: Sớm 13 19,7 Muộn 53 80,3 Bậc hen: - I 7 10,6 - II 26 39,4 - III 14 21,2 - IV 19 28,8 Nhận xét: thời gian mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là 8,44  6,52 tuổi; Bệnh khởi phát muộn gặp nhiều khởi phát sớm (80,3% so với 19,7%); hen bậc II gặp nhiều nhất (39,4%), tiếp đến hen bậc IV 28,8%, hen bậc III là 21,2% và thấp nhất là hen bậc I (10,6%). 3.2. Biến đổi một số cytokine huyết thanh sau điều trị kiểm soát Bảng 3.3: Biến đổi giá trị trung bình các cytokine theo thời gian điều trị kiểm soát (n=66) Thời gian Trước điều trị Sau 1 tháng Sau 2 Sau 3 (1) (2) tháng (3) tháng (4) p Cytokine Trung vị (min-max) 1,01 1,01 1,01 1,01 P1,2>0,05 IL-4 (1,01- 22,61) (1,01 - 41,23) (1,01 - 1,01) (1,01- 12,58) P1,4>0,05 0,75 0,75 0,75 0,075 P1,2>0,05 IL-5 (0,75- 31,21) (0,075 - 6,46) (0,075 - 0,75) (0,075-17,45) P1,40,05 IL-13 (1,6 - (6,73-656,69) (11,97 - 64,91) (1,6 - 53,22) P1,4
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 483 - THÁNG 10 - SỐ 2 - 2019 Thời gian Sau 1 Sau 2 Sau 3 Thay đổi tháng (1) tháng (2) tháng (3) nồng độ TNFα p n % n % n % so với trước điều trị Không thay đổi 9 13,6 7 10,6 0 0,0 P1&2 < 0,001 Giảm so với trước điều trị 48 72,8 53 80,3 63 95,5 P1&3 = 0,292 Tăng so với trước điều trị 9 13,6 6 9,1 3 4,5 P2&3 = 0,389 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân giảm nồng độ TNFα tăng rõ rệt theo thời gian điều trị kiểm soát. IV. BÀN LUẬN (1,92 ± 0,56 pmol/L) trước khi điều trị xuống 4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu (1.54 ± 0.81 pmol/L) sau 12 tuần điều trị, với p Kết quả nghiên cứu cho thấy tuổi trung bình < 0,05. Leung TF và CS (2005), nồng độ IL- 4 của bệnh nhân là 45,3 ± 16,74 tuổi, trong đó cao hơn đã được ghi nhận ở những bệnh nhân nhóm tuổi 20-39 chiếm tỷ lệ cao nhất (44%). Chi HPQ có cơn liên tục phải dùng ICS và LABA liều C.H. et al (2016) cho thấy hen xảy ra chủ yếu ở cao so với những người dùng liều thấp ICS và bệnh nhân từ 24-58 tuổi [4]. Tạ Bá Thắng LABA [4]. Nhìn chung dưới tác dụng của (2002) nghiên cứu HPQ nhập viện gặp độ tuổi corticocorticoid đường toàn thân hoặc tại chỗ trung bình là 45,2 ± 16,9. Kết quả nghiên cứu (ICS) nồng độ IL- 4 giảm ở hầu hết các nghiên của chúng tôi tương tự với nghiên cứu về lứa cứu đã công bố trước đó. Kết quả nghiên cứu tuổi HPQ nhập viện. Trong nghiên cứu của của chúng tôi chưa thấy biến đổi nồng độ IL-4 chúng tôi có 67,9% nữ và 32,1% nam. Lê Thị trước và sau các thời điểm kiểm soát có thể do Tuyết Lan và Huỳnh Anh Kiệt (2013) nghiên cứu thời gian theo dõi sau điều trị còn ngắn. trên 108 bệnh nhân hen tại Phòng khám Hô hấp Nakamura Y. và CS (2016) cũng không tìm thấy - Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh cho có sự khác biệt nồng độ trung bình IL- 4 trên thấy tỷ lệ mắc hen ở nữ là 65,74% và 34,26% bệnh nhân HPQ sau 1 năm và 2 năm điều trị nam giới. Thời gian mắc bệnh trung bình của các kiểm soát bằng ICS so với trước điều trị [5]. bệnh nhân là 8,44  6,52 năm. Bệnh khởi phát Ở các bệnh nhân nghiên cứu: nồng độ IL- 5, muộn chiếm chủ yếu (80,3%). Tỷ lệ bệnh nhân IL-13 giảm rõ rệt sau 3 tháng điều trị, nồng độ hen bậc II gặp nhiều nhất, chiếm (39,4%) và TNFα giảm rõ rệt ngay từ sau 1 tháng và giảm hen bậc I thấp nhất (10,6%). Chu Thị Cúc nhiều nhất sau 3 tháng điều trị kiểm soát (p < Hương (2008) gặp bệnh nhân chủ yếu là hen 0,05). Như vậy IL-5, 13 và TNFα giảm rõ rệt sau bậc III và IV (lần lượt với tỷ lệ là 41,5% và 3 tháng điều trị kiểm soát. Kết quả này tương tự 30,9%). Lê Thị Tuyết Lan và cộng sự (2013) cho với các tác giả như Nasser M Al-Daghri và CS thấy 43,52% bệnh nhân là hen bậc I. Reed C.E (2014), không thấy có sự khác biệt về nồng độ (1999) gặp bệnh nhân hen bậc III và IV cao hơn IL-13 trước và sau điều trị ICS {(4.9 ± 1.3) bệnh nhân bậc I, II. pg/ml và (4.3 ± 1.0) pg/ml, p=0.56)}[6]. Theo 4.2. Biến đổi một số Cytokine trong Elena Jovanovska Janeva (2015), khi nghiên cứu huyết thanh sau điều trị kiểm soát 27 bệnh nhân được điều trị bằng ICS và LABA Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy thấy nồng độ trung bình IL-13 trong huyết thanh sau 1, 2, 3 tháng điều trị kiểm soát nồng độ IL- của bệnh nhân HPQ trước điều trị là (907,37 ± 4 huyết thanh thay đổi không có sự khác biệt so 601,95 pg/ml) và sau 6 tháng điều trị giảm với trước điều trị (p > 0,05). Kết quản ghiên xuống còn (527,47 ± 577,25 pg/ml), sự khác cứuc ủa các tác giả trên thế giới cho thấy có sự biệt có ý nghĩa, với (p = 0,001). Theo Sahid và khác biệt với kết quả của chúng tôi: Nghiên cứu CS (2000), cho rằng corticocorticoid đường uống của Shahid SK (2002), thấy có sự khác biệt rõ rệt làm giảm các ĐBP của HPQ và giảm nồng độ IL- về nồng độ trung bình của IL- 4 trước và sau 5 trong huyết thanh của bệnh nhân HPQ từ 5,59 điều trị ICS lần lượt là {(53,7 ± 4,2 pg/ml) và pg/ml xuống 2,19 pg/ml, với p=0,0001 [3]. (37,5 ± 6,2 pg/ml), với p < 0,05}[3]. Chi CH và Nasser M Al-Daghri (2014), cho rằng, nồng độ cs (2016), theo dõi bệnh nhân HPQ trước điều trị IL-4, IL-5 có thể được sử dụng như một dấu ấn và sau 4 tuần, 8 tuần và 12 tuần điều trị bằng sinh học trong sự hiểu biết hen nặng, giảm sau ICS thấy nồng độ trung bình IL-4 giảm dần, từ khi được điều trị kiểm soát tốt [6]. Elena 49
vietnam medical journal n02 - OCTOBER - 2019 Jovanovska Janeva (2012), sự phối hợp gữa ICS 1. Nguyễn Văn Đoàn và cs, Nghiên cứu thực trạng và LABA và thêm Montelukast làm giảm mức độ hen phế quản ở Việt Nam năm 2009 - 2011, Đề tài nặng của hen và giảm nồng độ IL-13 sau 6 khoa học công nghệ cấp Bộ, Hà Nội 2013. 2. Reed C.E., The naturan history of asthma in tháng so với trước điều trị với p < 0,001. J adults: the problem of irreversibility, J. Allergy.Clin. Joseph và cs (2004), trong số 54 bệnh nhân HPQ Immunol., 2010, 103(4), pp: 539 – 547. có 24 bệnh nhân hen được sử dụng thường 3. Shahid SK, Kharitonov SA, Wilson NM, Bush xuyên corticocorticoid hít (ICS), thấy có sự khác A, Barnes PJ: Increased interleukin-4 and biệt về thay đổi nồng độ trung bình của IL-13 decreased interferon-gamma in exhaled breath trong huyết thanh với các mức độ của hen, p < condensate of children with asthma., 2002, 0,01) [8]. Tương tự các nghiên cứu trên, sau 3 165(9):1290-1293. tháng các cytokine IL-5, IL-13 và TNFα, đều 4. Leung TF, Wong GW, Ko FW, Li CY, Yung E, giảm rõ rệt theo mức độ nhẹ của hen, sự khác Lam CW, et al: Analysis of growth factors and inflammatory cytokines in exhaled breath biệt với p < 0,05. Tuy nhiên Shehata IH và cs condensate from asthmatic, Int Arch Allergy (2007), chưa thấy có sự khác biệt về nồng độ IL- Immunol.,2005, 137:66–72. 13 trong huyết thanh giữa bệnh nhân HPQ được 5. Y. Nakamura et al., therapeutic implication of dùng và không được dùng corticocorticoid hít genetic variants of IL-13 and STAT4 in airway (ICS) và corticocorticoid đường toàn thân [7]. remodeling with bronchial asthma, Clinical & Experimental Allergy., 2016, 46, 1152–1161. V. KẾT LUẬN 6. Nasser M Al-Daghri và cs., Th1/Th2 cytokine pattern in Arab children with severe asthma, Int J Từ kết quả nghiên cứu biến đổi một số Clin Exp Med., 2014, 7(8): 2286-2291. cytokine huyết thanh trên bệnh nhân HPQ điều 7. Shehata IH, Mostafa MM, Ziada KW, Saeed trị kiểm soát theo GINA, chúng tôi nhận thấy AM., Role of IL-13 in the pathogenesis of bronchial nồng độ các cytokine IL-5, IL-13, TNFα giảm rõ asthma, Egypt J Immunol., 2007, 14(2):19-27. rệt sau điều trị kiểm soát (Nồng độ IL- 5, IL-13 8. J Joseph, S Benedict, S Al-sowaidi, M Joseph, giảm rõ rệt sau 3 tháng điều trị; Nồng độ TNFα T Zoubeidi., Serum Interleukin-13 Levels Are giảm rõ rệt ngay từ sau 1 tháng và giảm nhiều Elevated In Mild And Moderate Persistent Asthma, nhất sau 3 tháng điều trị kiểm soát). The Internet Journal of Asthma, Allergy and Immunology., 2004. TÀI LIỆU THAM KHẢO ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN HOẠT ĐỘNG CỦA CƠN ĐỘNG KINH TRONG QUÁ TRÌNH MANG THAI Ở PHỤ NỮ BỊ ĐỘNG KINH Nguyễn Thị Thanh Bình*, Lê Văn Thính* TÓM TẮT13 tả hồi và tiến cứu có theo dõi và so sánh giữa hai Mục tiêu: Mô tả một số đặc điểm lâm sàng cũng nhóm trong nghiên cứu, bệnh nhân bị động kinh có như tìm hiểu một số các yếu tố (trong đó có việc tư thai đến thăm khám tại khoa Thần kinh bệnh viện vấn thần kinh trước mang thai) có thể tác động đến Bạch Mai được chọn vào nghiên cứu, so sánh về đặc hoạt động của cơn động kinh trong quá trình mang điểm lâm sàng và hoạt động cơn động kinh trong quá thai. Phương pháp nghiên cứu: là nghiên cứu mô trình mang thai giữa hai nhóm: nhóm 1 đã được theo dõi, quản lý và tư vấn tại khoa trước khi mang thai và nhóm 2 đến khám chuyên khoa thần kinh khi đã mang *Bệnh viện Bạch Mai thai, không được lập kế hoạch trước mang thai. Kết Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Thanh Bình quả: Một số chỉ số về đặc điểm lâm sàng, cận lâm Email: bichnguyenngoc@hmu.edu.vn sàng của bệnh nhân trong nghiên cứu: tuổi trung bình Ngày nhạn bài: 1/9/2019 26,6 (17-40), số lần mang thai trung bình 1,55 (1-4), Ngày phản biện khoa học: 21/9/2019 số tuổi thai trung bình ở lần đầu đi khám thần kinh Ngày duyệt bài: 7/10/2019 50