Cấu trúc các dẫn xuất sulfonamides có hoạt tính kháng khuẩn – kháng nấm hữu hiệu

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST

Báo xấu

13
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày việc xây dựng mối liên hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính của các dẫn xuất Sulfonamides kháng khuẩn E.coli và kháng nấm Aspergillus niger. Đánh giá các yếu tố cấu trúc ảnh hưởng quan trọng đến hoạt tính, đề nghị cấu trúc dẫn xuất Sulfonamide có hoạt tính vượt trội.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cấu trúc các dẫn xuất sulfonamides có hoạt tính kháng khuẩn – kháng nấm hữu hiệu

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học CẤU TRÚC CÁC DẪN XUẤT SULFONAMIDES CÓ HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN – KHÁNG NẤM HỮU HIỆU Nguyễn Trương Công Minh*, Lê Xuân Trường*, Lê Thị Xuân Thảo* TÓM TẮT Mở đầu: Các Sulfonamides thuộc nhóm hợp chất có dược tính, còn được gọi là "sulfa drugs". Dẫn xuất từ sulfonamides đều có chứa SO2NH2 trong cấu trúc, là nhóm chức có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng phổ biến trong công nghệ dược phẩm và lĩnh vực nông nghiệp. Vai trò chủ yếu của các dẫn xuất này là tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, sử dụng điều trị viêm màng não, viêm họng do liên cầu khuẩn, kiết lỵ, v.v... Mục tiêu: Xây dựng mối liên hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính của các dẫn xuất Sulfonamides kháng khuẩn E.coli và kháng nấm Aspergillus niger. Đánh giá các yếu tố cấu trúc ảnh hưởng quan trọng đến hoạt tính, đề nghị cấu trúc dẫn xuất Sulfonamide có hoạt tính vượt trội. Phương pháp nghiên cứu: Phương pháp tối ưu hóa mô hình các dẫn xuất bằng cơ học lượng tử bán kinh nghiệm PM3, kết hợp với các phương pháp xử lý dữ liệu, xây dựng mô hình mối quan hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính của các dẫn xuất Sulfonamides có hoạt tính kháng khuẩn E.coli và kháng nấm Aspergillus niger. Kết quả: Mô hình mạng nơron với các cấu trúc được tối ưu hóa bằng phương pháp cơ học lượng tử bán kinh nghiệm PM3 cho thấy các thông số cấu trúc bao gồm: MATS1e, JGI9 có tương quan mật thiết với hoạt tính Log(MIC) kháng khuẩn E.coli (R2=77,5%); MATS2s, GATS3s có tương quan mật thiết với hoạt tính Log(MIC) kháng nấm Aspergillus niger (R2=81,2%). Kết luận: Kết quả thu được 2 mô hình được thiết lập bằng phương pháp mạng nơron nhân tạo kết hợp với sàng lọc thông số cấu trúc nhờ sử dụng hồi quy đa biến tuyến tính. Từ khóa: Sulfonamides, Mối quan hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính, Tin sinh hiện đại, Mạng nơron. ABSTRACT STRUCTURES OF SULFONAMIDE DERIVATIVES RELATED TO ANTIMICROBIAL AND ANTIFUNGAL ACTIVITIES Nguyen Truong Cong Minh, Le Xuan Truong, Le Thi Xuan Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 22 - No 2- 2018: 215 - 220 Introduction: Sulfonamides belong to the group of medicinal compounds, also known as "sulfa drugs". Sulfonamide derivatives contain SO2NH2 in their structures, which is the highly bioavailable functional group, commonly used in pharmaceutical technology and the agricultural sector. The main usability of these derivatives is antimicrobial, anti-fungal and anti-inflammatory activities. In addition, they are also used to treat meningitis, strep throat or dysentery, etc. Objectives: The research investigates the relationship between sulfonamide derivatives structures and their antimicrobial – antifungal activities against E. coli – Aspergillus niger, respectively. The results also uncover structural factors affecting the activities and contribute to suggest sulfonamide derivative structures having the superior activities. Methods: The factor of geometry structure of the derivatives are calculated and modeled by quantum mechanical methods, combining with classical statistical methods and modern bioinformatics methods to * Bộ môn Hoá Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TPHCM. Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Trương Công Minh ĐT: 01269635368 Email: congminh.ngtruong@gmail.com 215
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 2 * 2018 accomplish a model of the quantitative structure - activity relationship between sulfonamide compounds with the antimicrobial and antifungal activities. Results: The Artificial Neural Network (ANN) models of the compounds optimized by the PM3 show that the descriptors, including MATS1e and JGI9, correlate closely with log MIC (R2 = 77,5%) related to anti E.coli activity; the descriptors, including MATS2s and GATS3s, correlate closely with log MIC (R2 = 81,2%) related to anti Aspergillus niger activity. Conclusions: The results are the two models set up by the ANN method in R software combined with pre-selecting descriptors using Multiple Linear Regression (MLR) method. Keywords: Sulfonamides, QSAR, Bioinformatics, ANN. MỞ ĐẦU họng do liên cầu khuẩn, kiết lỵ, v.v...Các dẫn xuất Sulfonamides được Subramanyam và Theo nhiều chuyên gia trong lĩnh vực lâm đồng nghiệp, thuộc khoa Hóa học - Đại học Sri sàng đánh giá thì mối đe doạ của vi nấm đối Venkateswara - Ấn Độ, tổng hợp và nghiên với con người nói riêng và động vật nói chung cứu hoạt tính (Nồng độ ức chế tối thiểu - chỉ đứng sau virus và vi khuẩn. Tại Mỹ, năm MIC)(8). Trên cơ sở này, đề tài tiến hành xây 1980 tỷ lệ tử vong do nấm đứng hàng thứ 10 dựng mối liên hệ cấu trúc - hoạt tính(1, 2) của trong các nguyên nhân nhiễm trùng, nhưng các dẫn xuất này nhằm xác định nhóm yếu tố đến năm 1997 tăng 3.4 lần vượt lên hàng thứ 7 cấu trúc nào có vai trò quyết định đến hoạt và là một trong 4 bệnh nhiễm trùng hàng đầu tính, đồng thời đề xuất cấu trúc Sulfonamide gây tử vong(5). Ở trẻ em, tỷ lệ tử vong liên quan có hoạt tính cao nhất. đến nhiễm vi nấm ước tính khoảng 11% đứng hàng thứ 3 trong số các bệnh nhiễm trùng. ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Ngày nay các thuốc trị nhiễm khuẩn, nhiễm Đối tượng nghiên cứu nấm trên thị thường rất phong phú và đa dạng. Đối tượng khảo sát là các dẫn xuất Tuy nhiên, việc hiểu cặn kẽ về hoạt tính sinh Sulfonamides được Subramanyam và đồng học hay cấu trúc nào quyết định đến hoạt tính nghiệp, thuộc khoa Hóa học - Đại học Sri sinh học của các thành phần thuốc đã và đang Venkateswara - Ấn Độ, tổng hợp và nghiên cứu sử dụng vẫn chưa được quan tâm triệt để. Thực hoạt tính MIC. (Các thông số cấu trúc được chọn trạng này dẫn tới một số sai lầm mắc phải khi lọc từ bộ thông số được tối ưu bằng phương pháp cơ sử dụng thuốc, không đạt được kết quả mong học lượng tử PM3 (Hyperchem 8.0.10)(3, 4) và cơ học muốn, kể cả quá trình tổng hợp và thử nghiệm phân tử trường lực MMFF94 (PaDel Descriptor thành phần thuốc mới với chi phí tốn kém mà 2.27)( 4, 10) có thể có ảnh hưởng đến hoạt tính MIC). không thực sự đạt hiệu quả triệt để. Phương pháp nghiên cứu Góp phần nghiên cứu các thành phần thuốc mới, có hoạt tính sinh học vượt trội, Xây dựng mô hình, tối ưu hóa cấu trúc và tính điển hình là các Sulfonamides thuộc nhóm toán các thông số cấu trúc phân tử hợp chất có dược tính, còn được gọi là "Sulfa Tính toán các thông số cấu trúc phân tử drugs" (8), đã được sử dụng để tổng hợp dẫn được thực hiện bằng các phần mềm: xuất có chứa SO2NH2 trong cấu trúc, là nhóm Hyperchem 8.0.10 và PaDel Descriptor 2.27. chức có hoạt tính sinh học cao, ứng dụng phổ Hyperchem 8.0.10: xây dựng mô hình – tối biến trong công nghệ dược phẩm và lĩnh vực ưu hóa cấu trúc các hợp chất bằng phương nông nghiệp. Vai trò chủ yếu của các dẫn xuất pháp cơ học lượng tử: bán kinh nghiệm PM3 từ này là tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng đó tính toán 17 thông số cấu trúc hóa lượng tử viêm, sử dụng điều trị viêm màng não, viêm bao gồm: Diện tích bề mặt trung bình, diện tích 216
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học bề mặt toàn phần, thể tích, năng lượng hydrat cấu trúc tương quan với hoạt tính kháng nấm hóa, hệ số phân bố giữa octan và nước của hóa Aspergillus niger, có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) chất, chỉ số khúc xạ, hệ số phân cực, khối lượng (Bảng 1). phân tử, năng lượng vân đạo biên Lumo, năng Bảng 1. Các thông số cấu trúc có tương quan thống lượng vân đạo biên Homo, chênh lệch năng kê với hoạt tính kháng E.coli và Aspergillus niger lượng giữa các vân đạo biên, năng lượng tổng Vi khuẩn - Vi nấm Thông số cấu trúc p cộng, năng lượng gắn kết, sinh nhiệt, năng AATS3e lượng điện tử, năng lượng core – core và AATS7e moment tổng cộng. MATS3c E.coli
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 2 * 2018 tra và xây dựng tự động các mô hình ANN MSEtotal = 0,022; MSEtrain = 0,012; MSEtest = 0,038; R2total bằng cấu trúc vòng lặp 5000 vòng, sử dụng = 81,20%; R2train = 90,87%; R2test = 93,93%. thuật toán lan truyền ngược, số lớp ẩn > 1, hàm BÀN LUẬN chuyển đổi phi tuyến logistic, điều kiện dừng: Ý nghĩa các thông số cấu trúc có liên quan Hệ số tương quan R tập kiểm tra  0,90 – Tổng MATS1e bình phương sai số SSE < 0.05 – Sai số bình phương trung bình MSE tập kiểm tra  0,05. Phân tử có tổng số nguyên tử càng nhỏ, Tính toán MSE toàn dữ liệu (MSEtotal), MSE tập chứa các cặp nguyên tử được sắp xếp tại vị trí huấn luyện (MSEtrain), MSE tập kiểm tra xen kẽ bậc 1 (cách 1 nguyên tử) có giá trị độ âm (MSEtest), R2 toàn dữ liệu (R2total), R2 tập huấn điện Sanderson càng lớn (các nguyên tử có điện luyện (R2train), R2 tập kiểm tra (R2test) (Bảng 3 – 4). tích hạt nhân lớn, bán kính nhỏ), thì giá trị MATS1e càng nhỏ(7,9). Bảng 3. Mô hình mạng nơron cho trường hợp hoạt tính MIC E.coli JGI9 LOG(MIC) LOG(MIC) Phân tử càng phân cực do có sự hút hoặc STT MATS1e JGI9 SE thực nghiệm tính toán đẩy điện tử giữa các nguyên tử trong phân tử 1 0,058 0,0096 1,64 1,60 0,0016 thì giá trị JGI9 càng lớn(9). 2 0,030 0,011 1,58 1,52 0,0036 3 0,011 0,0072 1,72 1,54 0,032 MATS2s 4 0,084 0,0051 1,66 1,71 0,0025 5 0,00043 0,0083 1,30 1,46 0,026 Phân tử có tổng số nguyên tử càng nhỏ, 6 0,042 0,0096 1,46 1,58 0,014 chứa càng nhiều cặp nguyên tử được sắp xếp 7 0,0055 0,0072 1,54 1,51 0,00090 tại các vị trí xen kẽ bậc 2 (cách 2 nguyên tử) có 8 -0,067 0,014 0,70 0,71 0,00010 giá trị trạng thái nội tại lớn (các nguyên tử có số 9* 0,12 0,0051 1,71 1,72 0,00010 10* 0,0099 0,0083 1,23 1,51 0,078 lượng tử chính thấp, số điện tử tạo liên kết 11* 0,063 0,0093 1,52 1,61 0,0081 sigma thấp, số điện tử hóa trị cao) thì giá trị 12* 0,046 0,0093 1,38 1,59 0,044 MATS2s càng nhỏ(9). 13* 0,018 0,011 1,26 1,48 0,048 (STT*: tập dữ liệu kiểm tra) GATS3s MSEtotal = 0,02; MSEtrain = 0,010; MSEtest = 0,036; R2total Phân tử có tổng số nguyên tử càng lớn, có = 77,50%; R2train = 89,40%; R2test = 94,12%. sự chênh lệch trạng thái nội tại của các nguyên Bảng 4. Mô hình mạng nơron cho trường hợp tử xen kẽ bậc 3 (cách 3 nguyên tử) càng lớn thì hoạt tính MIC Aspergillus niger giá trị GATS3s càng lớn(9). LOG(MIC) LOG(MIC) Dự đoán mức độ và xu hướng ảnh hưởng của STTMATS2s GATS3s SE thực nghiệm tính toán các thông số cấu trúc lên hoạt tính Log(MIC) 1 0,27 0,92 1,94 1,93 0,00010 2 0,25 0,80 1,85 1,97 0,014 Qua các mô hình mạng nơron đã thiết lập, 3 0,16 0,93 1,78 1,71 0,0049 xu hướng ảnh hưởng của các biến cấu trúc lên 4 0,18 0,95 1,92 1,76 0,026 hoạt tính MIC kháng E.coli (Hình 1) và 5 0,11 0,89 1,57 1,54 0,00090 6 0,12 0,92 1,34 1,56 0,048 Aspergillus niger (Hình 2) được thể hiện dựa 7 0,13 0,88 1,74 1,68 0,0036 trên biểu đồ xu hướng ảnh hưởng các thông số 8 0,026 1,19 0,78 0,78 0 cấu trúc cụ thể như sau: 9* 0,22 0,91 1,83 1,87 0,0016 10* 0,16 0,85 1,77 1,80 0,00090 E.coli 11* 0,16 0,90 1,60 1,73 0,017 - MATS1e có giá trị càng nhỏ thì hoạt tính 12* 0,15 0,97 1,23 1,64 0,17 càng tăng (MIC càng nhỏ). 13* 0,19 0,85 1,88 1,87 0,00010 (STT*: tập dữ liệu kiểm tra) - JGI9 có giá trị càng lớn thì hoạt tính càng tăng (MIC càng nhỏ). 218
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 2 * 2018 Nghiên cứu Y học Hình 1. Biểu đồ xu hướng ảnh hưởng MATS1e – JGI9 – Log(MIC) với E.coli Hình 2. Biểu đồ xu hướng ảnh hưởng MATS2s – GATS3s – Log(MIC) với Aspergillus niger Hình 3. Hợp chất Sulfonamide dự đoán có hoạt tính Hình 4. Hợp chất Sulfonamide dự đoán có hoạt tính kháng E.coli vượt trội. kháng Aspergillus niger vượt trội 219
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 2 * 2018 Từ biểu đồ có thể đưa ra dự đoán cấu trúc quan mật thiết với hoạt tính Log(MIC) dẫn xuất Sulfonamide mới (Hình 3) có hoạt tính (R2=81,20%). Log(MIC) = 0,69 vượt trội hơn so với các dẫn TÀI LIỆU THAM KHẢO xuất đã được nghiên cứu tổng hợp: 1. Allen BR, Stanley SY (2008), “An Introduction to QSAR Aspergillus niger Methodology”, Network Science – NetSci, 19, pp. 1-26. 2. Ambure P, Aher RB, Gajewicz A, Puzyn T, & Roy K (2015). MATS2s có giá trị càng nhỏ thì hoạt tính “NanoBRIDGES software: Open access tools to perform càng tăng (MIC càng nhỏ), QSAR and nano-QSAR modeling”, Chemometrics and Intelligent Laboratory Systems, 147, pp. 1–13. GATS3s có giá trị càng lớn thì hoạt tính 3. Froimowitz M (1993), “HyperChem: a software package for càng tăng (MIC càng nhỏ). computational chemistry and molecular modeling”, Bio Techniques, 14(6), pp. 1010-1013. Từ biểu đồ có thể đưa ra dự đoán cấu trúc 4. Hehre WJ (2003), “A Guide to Molecular Mechanics and dẫn xuất Sulfonamide mới (Hình 4) có hoạt tính Quantum Chemical Calculations”, Irvine: Wavefunction, Inc. Log(MIC) = 0,76 vượt trội hơn so với các dẫn 5. James WD, Berger TG (2006), “Andrews' Diseases of the xuất đã được nghiên cứu tổng hợp. Skin: clinical Dermatology”, Saunders Elsevier, pp 308–311. 6. R Core-Team (2014), “R: A language and environment for KẾT LUẬN statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R- Hoạt tính MIC của các dẫn xuất project.org/. Sulfonamides có tương quan mật thiết với các 7. Sanderson RT (1981), “Electronegativity and Bond Energy”, J. Am. Chem. Soc., 105, pp. 2259-2261. thông số cấu trúc phân tử được tính toán bằng 8. Subramanyam C, et al. (2017), “Synthesis and bioactivity phần mềm PaDel Descriptor 2.27. Kết quả thu evaluation of some novel sulfonamide derivatives”, được 2 mô hình được thiết lập bằng phương Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, pp. 1– 5. pháp ANN kết hợp với sàng lọc thông số cấu 9. Todeschini R, Consonni V (2000), “Handbook of Molecular trúc nhờ sử dụng hồi quy đa biến tuyến tính. Descriptors”, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, Trường hợp E.coli, mô hình ANN với các cấu pp. 1-5. 10. Yap CW (2011), “PaDEL-Descriptor: An open source trúc được tối ưu hóa bằng phương pháp cơ học software to calculate molecular descriptors and lượng tử bán kinh nghiệm PM3 cho thấy 2 fingerprints”, Journal of Computational Chemistry, 32(7), pp. 1466-1474. thông số cấu trúc bao gồm: MATS1e, JGI9 có tương quan mật thiết với hoạt tính Log(MIC) (R2=77,50%). Trường hợp Aspergillus niger, mô Ngày nhận bài báo: 24/10/2017 hình ANN với các cấu trúc được tối ưu hóa Ngày phản biện nhận xét bài báo: 15/11/2017 bằng phương pháp PM3 cho thấy 2 thông số Ngày bài báo được đăng: 10/03/2018 cấu trúc bao gồm: MATS2s, GATS3s có tương 220