Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A báo cáo ca bệnh

Chia sẻ: ViBandar2711 ViBandar2711 | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST

Báo xấu

39
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Cường insulin bẩm sinh là nguyên nhân hay gặp nhất gây hạ glucose máu dai dẳng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Đột biến gen HNF4A là nguyên nhân hiếm gặp gây cường insulin bẩm sinh. Mục tiêu: Để mô tả một trường hợp cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A báo cáo ca bệnh

PHẦN NGHIÊN CỨU CƯỜNG INSULIN BẨM SINH DO ĐỘT BIẾN GEN HNF4A BÁO CÁO CA BỆNH Đặng Ánh Dương, Vũ Chí Dũng, Cấn Thị Bích Ngọc, Nguyễn Phú Đạt Bệnh viện Nhi Trung ương TÓM TẮT Cường insulin bẩm sinh là nguyên nhân hay gặp nhất gây hạ glucose máu dai dẳng ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ. Đột biến gen HNF4A là nguyên nhân hiếm gặp gây cường insulin bẩm sinh. Mục tiêu: Để mô tả một trường hợp cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A. Kết quả: Trẻ trai có cân nặng khi sinh lớn so với tuổi thai (cân nặng khi sinh 4.7 kg, tuổi thai 40 tuần). Sau khi sinh 24 giờ, trẻ xuất hiện li bì, bú kém, tím tái. Nồng độ glucose máu rất thấp 0.5 mmol/l và ở thời điểm hạ glucose máu đo được nồng độ insulin máu 57.9 pmol/l và C-peptide 0.38 nmol/l. Phân tích phân tử tìm thấy đột biến mới, sai nghĩa dị hợp tử gen HNF4A ở vị trí exon 6 được di truyền từ mẹ. Điều trị với truyền glucose tốc độ cao 9.57 mg/kg/ phút để duy trì glucose máu bình thường. Diazoxide với liều 10 mg/kg/ngày chia 3 lần và bệnh nhân đáp ứng rất tốt với thuốc và ngừng hẳn diazoxide sau 2 tuần điều trị. Theo dõi sau 3 năm, trẻ có nồng độ glucose máu bình thường, phát triển thể chất bình thường, chậm phát triển nhẹ về tinh thần. Kết luận: Trẻ mắc bệnh cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A thường có cân nặng lớn khi sinh (> 4kg) và có thể có hạ glucose máu nặng ngay sau sinh, cần được điều trị ngay lập tức. Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen HNF4A thường đáp ứng rất tốt với điều trị nội khoa bằng diazoxide và không phải phẫu thuật cắt tụy. Từ khóa: Cường insulin bẩm sinh, HNF4A. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ cho các enzym và protein vận chuyển (GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2) và yếu tố điều hòa Cường insulin bẩm sinh là một bệnh với biểu HNF4A, HNF1A [1]. Khoảng 50% các bệnh nhân hiện hạ glucose máu nặng kéo dài ở trẻ sơ sinh cường insulin bẩm sinh có đột biến một trong và trẻ nhỏ do rối loạn điều hòa bài tiết insulin. Chẩn đoán sớm và điều trị kịp thời, không trì các gen trên. Tuy nhiên, khoảng 50 % các trường hoãn là vô cùng quan trọng nhằm hạn chế tổn hợp cường insulin bẩm sinh chưa tìm thấy đột thương não và di chứng vĩnh viễn thần kinh cho biến gen hoặc hiện nay chưa biết [2]. Đột biến trẻ. Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra đột biến gen hay gặp nhất gây ra cường insulin bẩm của một trong 9 gen là nguyên nhân gây ra cường sinh là đột biến bất hoạt lặn của gen ABCC8 và insulin bẩm sinh, bao gồm các gen mã hóa cho gen KCNJ11,tỷ lệ mắc bệnh do đột biến các gen kênh KATP (ABCC8 và KCNJ11); các gen mã hóa này khác nhau ở các nước đã công bố: Anh 25%, 65
TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 1 Nauy 33%, Đức 37%, Trung Quốc 58%, Nhật 3. THÔNG TIN BỆNH NHÂN 84,2% [3]. Đột biến gen gây cường insulin bẩm Bệnh nhân nam 2 ngày tuổi, vào viện vì hạ sinh hay gặp đứng hàng thứ hai là đột biến hoạt glucose máu nặng sau sinh. hóa của gen glutamate dehydrogenase (GLUD1) 3.1. Tiền sử được tìm thấy trên những bệnh nhân có hội Trẻ là con thứ 3, tuổi thai 40 tuần, mổ đẻ vì chứng cường insulin kèm tăng ammoniac máu thai to. Cân nặng khi sinh 4700 gram. Ngay sau [4]. Khoảng 1.2% đến 2% các trường hợp cường đẻ trẻ hoàn toàn bình thường, không bị ngạt, bú insulin bẩm sinh gây ra do đột biến hoạt hóa tốt. Sau sinh 24 giờ trẻ xuất hiện li bì, bú kém, của gen GCK chúng mã hóa cho glucokinase [5]. tím môi, không co giật và chuyển Bệnh viện Nhi Ngược lại, đột biến bất hoạt của gen HNF4A hiếm Trung ương. gặp gây ra cường insulin bẩm sinh [4]. Ở Việt Nam, Tiền sử sản khoa của mẹ và gia đình: chúng tôi nghiên cứu tiến cứu 68 trường hợp mắc Trong thời kỳ mang thai mẹ sức khỏe của mẹ bệnh cường insulin bẩm sinh, trong đó phân tích tốt, mẹ không bị bệnh đái đường, không dùng phân tử tìm đột biến gen được 56 trường hợp thuốc gì. trong giai đoạn 01/2007- 05/2015, chúng tôi phát Mẹ mang thai 3 lần. Mang thai lần thứ nhất, hiện thấy 36/56 (64.29%) có đột biến gen, trong sinh thiếu tháng, thai 35 tuần tuổi, trẻ trai, cân đó đột biến gen ABCC8 32/56 (57.14%), đột biến nặng 2.8 kg sau đẻ 2 ngày trẻ tử vong không rõ gen KCNJ11 3/56 (5.36%) và đột biến gen HNF4A nguyên nhân, với biểu hiện tím tái. Mang thai 1/56 (1.78%). lần thứ 2, sinh non khoảng 28 tuần thai, trẻ trai, Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen cân nặng 800 gram, sau sinh vài giờ trẻ tử vong HNF4A là dạng đột biến hiếm gặp cho nên chúng không rõ nguyên nhân, có biểu hiện tím tái. Bố tôi báo cáo ca bệnh này để mô tả đặc điểm lâm mẹ không có kết hôn cùng huyết thống. Gia sàng, xét nghiệm và kết quả điều trị bệnh và theo đình bên nội, ngoại không ai mắc bệnh giống dõi lâu dài của bệnh nhân này. bệnh nhân. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 3.2. Lâm sàng Tình trạng khi vào viện trẻ có biểu hiện li bì, 2.1. Đối tượng nghiên cứu bú kém, tím tái, có nhiều lông tai (hình 1), không Bệnh nhân cường insulin bẩm sinh đột biến co giật, không giảm trương lực cơ, không hạ thân gen HNF4A được chẩn đoán và điều trị tại Bệnh nhiệt, không khó thở, ngừng thở. Bệnh nhân có viện Nhi Trung ương. bộ mặt cường insulin (Trán cao, mũi to và phồng 2.2. Phương pháp nghiên cứu với sống mũi ngắn, nhân trung phẳng và môi trên Thông báo một trường hợp bệnh mỏng, mặt hình vuông). (Hình 1) 66
PHẦN NGHIÊN CỨU Hình 1. Bộ mặt cường insulin của bệnh nhân và nhiều lông tai 3.3. Cận lâm sàng >3mmol/l. Tăng cường chế độ ăn. Xét nghiệm nồng độ glucose máu khi nhập Điều trị bằng thuốc diazoxide liều 10 mg/kg/ viện rất thấp 0.,5 mmol/l. Xét nghiệm nồng độ ngày chia 3 lần/ngày. Bệnh nhân đáp ứng rất tốt insulin huyết thanh cùng thời điểm hạ glucose với thuốc và ngừng hẳn sau 2 tuần điều trị với máu là 57,9 pmmol/l và C- peptid là 0,38 nmol/l, nồng độ glucose máu bình thường, không phải ceton máu và ceton niệu âm tính, acid béo trong truyền glucose tĩnh mạch. Bênh nhân được ra máu thấp. viện không phải dùng thuốc tiếp tục và được theo Kết quả phân tích gen từ DNA bạch cầu dõi glucose máu thường xuyên. Theo dõi liên tục máu ngoại biên của bệnh nhân và cả bố và mẹ sau ra viện 3 năm, trẻ có nồng độ glucose máu cho thấy, bệnh nhân có đột biến mới, sai nghĩa bình thường, phát triển thể chất bình thường (missense) dị hợp tử gen HNF4A ở vị trí exon 6, (trẻ 3 tuổi, cân nặng 15 kg, chiều cao 97 cm, vòng c.659T>C, protein p.Leu220pro (p.L220P) được di đầu 47 cm), chậm phát triển nhẹ về tinh thần truyền từ mẹ mang gen, bố bệnh nhân hoàn toàn với DQ 55 - 60% (cá nhân, xã hội như trẻ 32 - 34 bình thường. tháng, vận động tinh thô bình thường, ngôn ngữ 3.4. Chẩn đoán nói bằng trẻ 20 - 22 tháng, hiểu bằng trẻ 24- 26 Trẻ được chẩn đoán cường insulin bẩm sinh tháng. Chụp cộng hưởng từ sọ não không thấy theo tiêu chuẩn của Hussain, K 2008 [6]. bất thường. Trẻ không có biểu hiện động kinh 3.5. Điều trị và theo dõi sau khi ra viện trên lâm sàng và điện não đồ. Bệnh nhân được điều trị ngay bằng bổ sung 4. BÀN LUẬN glucose tĩnh mạch chậm dung dịch glucose 10% với liều 2 ml/kg, sau đó duy trì truyền glucose Cường insulin bẩm sinh là bệnh hiếm gặp, liên tục với tốc độ truyền glucose liên tục là 9.57 tỷ lệ mới mắc của cường insulin bẩm sinh trong mg/kg/phút để duy trì nồng độ glucose máu quần thể nói chung là 1/40 000 - 50 000 trẻ 67
TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 1 sinh ra sống. Tỷ lệ này có thể cao hơn nhiều có hạ glucose máu dai dẳng và cần phải điều lên tới 1/2500 ở những quần thể có kết hôn trị diazoxide cho tới 1 tuổi, một bệnh nhân đái cùng huyết thống [3]. Ở Việt Nam chưa có con tháo đường lúc 12 tuổi [9]. Bệnh nhân chúng số thống kê về tỷ lệ mắc bệnh của bệnh này. tôi có hạ glucose máu nặng nhưng thoáng qua, Cho tới nay các nhà khoa học đã khẳng định bệnh nhân đáp ứng rất tốt với diazoxide, thuốc đột biến của một trong 9 gen là nguyên nhân chỉ phải dùng trong thời gian ngắn, ngừng hẳn của cường insulin bẩm sinh bao gồm (ABCC8, sau 2 tuần và theo dõi tiếp tục không có lần KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, nào hạ glucose máu. HNF4A, HNF1A), trong đó đột biến gen HNF4A Đột biến dị hợp tử của gen HNF4A cũng là hiếm gặp [1],[4]. được biết là nguyên nhân gây ra đái tháo Gen HNF4A nằm trên cánh dài nhiễm sắc thể đường khởi phát tuổi vị thành niên (maturity 20, vùng 13.1 - 13.2 (20q13.1-13.2). Gen chứa ít onset diabetes of the young - MODY) [10]. Với nhất 12 exon và dài 30 kb. Gen HNF4A mã hóa bệnh nhân của chúng tôi biểu hiện tăng đường cho yếu tố sao chép HNF4α. Trong tế bào β tụy, máu chưa xảy ra do trẻ chưa đến tuổi vị thành HNF4α đóng vai trò là yếu tố sao chép hoạt niên. Do đó bệnh nhân cần được theo dõi động rộng rãi nhất và điều hòa nhiều gen quan glucose máu thường xuyên vừa để phát hiện trọng liên quan đến glucose kích thích bài tiết hạ glucose máu tái phát và phát hiện điều trị insulin [7]. sớm đái đường nếu có. Nghiên cứu gần đây cho thấy, đột biến di Yếu tố gia đình là một vấn đề lớn đối với bệnh hợp tử gen HNF4A gây ra cường insulin bẩm nhân này. Mẹ của bệnh nhân mang đột biến gen, sinh. Biểu hiện lâm sàng của những bệnh nhân khả năng di truyền gen bệnh cho con là 50%. này được đặc trung bởi cân nặng to khi sinh và Điều này có thể giải thích trẻ sinh lần thứ nhất và hạ glucose máu trong tuần đầu sau sinh. Mức thứ 2 của mẹ bệnh nhân có thể mắc bệnh giống độ nặng của những bệnh nhân này khác nhau bệnh nhân là hạ glucose máu nặng ngay sau sinh có thể từ nhẹ, hạ glucose máu được kiểm soát và không được phát hiện và điều trị kịp thời nên bằng chế độ ăn đến hạ glucose máu do cường các trẻ đó đã tử vong mặc dù 2 trẻ đầu của bà mẹ insulin dai dẳng cần phải điều trị diazoxide này là sinh thiếu tháng và thấp cân. [8]. Bệnh nhân chúng tôi bệnh nhân có cân Thương tổn não nặng là một di chứng của nặng khi sinh rất lớn so với tuổi thai (4,7 kg), tình trạng hạ glucose máu nặng và kéo dài, ở giai hạ glucose máu ngay sau khi sinh 1 ngày, với đoạn sơ sinh có thể biểu hiện hôn mê và/hoặc mức độ hạ glucose máu rất nặng 0,5 mmol/l và trạng thái co giật [3]. Nhóm bệnh nhân điều trị cần phải điều trị tích cực bằng truyền glucose nội khoa có tỷ lệ động kinh 11% so với 21% trong ưu trương tốc độ cao 9,57 mg/kg/phút và kết nhóm phẫu thuật, nhưng khác nhau không có ý hợp điều trị uống diazoxide. Trong nghiên cứu nghĩa thống kê. Trong nhóm những bệnh nhân của Flanagan, 11 bệnh nhân có đột biến gen chậm phát triển tinh thần vận động vừa và nặng HNF4A, hạ glucose máu do cường insulin xuất có tỷ lệ động kinh 12% so với 6% ở nhóm phát hiện từ 3 tháng đến 8 tuổi, trong đó 7 bệnh nhân triển tình thần bình thường. Tỷ lệ não bé chiếm 68
PHẦN NGHIÊN CỨU 9% trong nhóm những bệnh nhân chậm phát 5. KẾT LUẬN triển tinh thần vận động vừa và nặng so với 8% Cường insulin bẩm sinh do đột biến gen nhóm phát triển tình thần bình thường [11]. Ở HNF4A là bệnh hiếm gặp. Bệnh nhân bị bệnh do bệnh nhân này phát triển thể chất bình thường đột biến gen này thường có biểu hiện lâm sàng theo lứa tuổi (hình 2), nhưng có biểu hiện di chứng là cân nặng lớn khi sinh, mức độ hạ glucose máu về thần kinh là chậm phát triển tinh thần vì DQ 55 thay đổi có thể từ rất nặng, thoáng qua cho tới - 60% (cá nhân, xã hội như trẻ 32 - 34 tháng, vận hạ glucose máu dai dẳng kéo dài. Bệnh thường động tinh thô bình thường, ngôn ngữ nói bằng đáp ứng tốt với điều trị nội khoa và không cần trẻ 20 - 22 tháng, hiểu bằng trẻ 24- 26 tháng. Điều can thiệp phẫu thuật cắt tụy. Bệnh nhân cần được theo dõi glucose máu chặt chẽ vì có thể xuất hiện này có thể do bệnh nhân có hạ glucose máu nặng đái đường ở tuổi vị thành niên. và thời gian hạ kéo dài vì từ khi xuất hiện triệu Lời cảm ơn: chứng (1 ngày tuổi) đến khi bệnh nhân nhập viện Để hoàn thành bài báo này, tôi xin chân thành được điều trị là 1 ngày (nhập viên khi trẻ 2 ngày cảm ơn thầy hướng dẫn PGS.TS. Nguyễn Phú Đạt, tuổi) do vậy tổn thương não do thiếu glucose là bác sĩ Vũ Chí Dũng cùng toàn thể các anh chị có xảy ra, tuy nhiên mức độ di chứng tinh thần, khoa Nội tiết Chuyển hóa - Di truyền Bệnh viện xuất hiện động kinh cần được theo dõi thêm cho Nhi Trung ương đã sự giúp đỡ, góp ý và tạo điều tới khi trẻ lớn. kiện cho tôi tiến hành nghiên cứu. Tôi xin cam đoan các số liệu trong bài báo là trung thực và chưa được đăng trên bất kỳ tạp chí nào. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Yorifuji T. (2014). Congenital hyperinsulinism: current status and future perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab, 19(2), 57-68. 2. Sang Y., Xu Z., Liu M., et al. (2014). Mutational analysis of ABCC8, KCNJ11, GLUD1, HNF4A and GCK genes in 30 Chinese patients with congenital hyperinsulinism. Endocr J, 61(9), 901-10. 3. Arnoux J.B., Verkarre V., Saint-Martin C., et al. (2011). Congenital hyperinsulinism: current Hình 2. hình ảnh khi trẻ khám lại lúc 3 tuổi trends in diagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis, 6(63. 69
TẠP CHÍ NHI KHOA 2016, 9, 1 4. Marquard J., Palladino A.A., Stanley (2007). Macrosomia and hyperinsulinaemic C.A., et al. (2011). Rare forms of congenital hypoglycaemia in patients with heterozygous hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg, 20(1), 38- mutations in the HNF4A gene. PLoS Med, 4(4), 44. e118. 5. Christesen H.B., Tribble N.D., Molven 9. Flanagan S.E., Kapoor R.R., Mali G., et al. A., et al. (2008). Activating glucokinase (GCK) (2010). Diazoxide-responsive hyperinsulinemic mutations as a cause of medically responsive congenital hyperinsulinism: prevalence in hypoglycemia caused by HNF4A gene mutations. children and characterisation of a novel GCK Eur J Endocrinol, 162(5), 987-92. mutation. Eur J Endocrinol, 159(1), 27-34. 10. Yamagata K., Furuta H., Oda N., et al. 6. Hussain K. (2008). Diagnosis and (1996). Mutations in the hepatocyte nuclear management of hyperinsulinaemic factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of hypoglycaemia of infancy. Horm Res, 69(1), 2-13. the young (MODY1). Nature, 384(6608), 458-60. 7. Gupta R.K., Vatamaniuk M.Z., Lee C.S., et al. 11. Menni F., de Lonlay P., Sevin C., et al. (2005). The MODY1 gene HNF-4alpha regulates (2001). Neurologic outcomes of 90 neonates selected genes involved in insulin secretion. J Clin Invest, 115(4), 1006-15. and infants with persistent hyperinsulinemic 8. Pearson E.R., Boj S.F., Steele A.M., et al. hypoglycemia. Pediatrics, 107(3), 476-9. ABSTRACT CONGENITAL HYPERINSULINISM DUE TO MUTATION OF HNF4A: A CASE REPORT Congenital hyperinsulinism is the commonest cause of persistent hypoglycemia in the neonatal and infancy periods. HNF4A mutation is a rare cause of congenital hyperinsulinism. Objectives: To describe a child with congenital hyperinsulinism due to mutations of HNF4A gene. Results: A boy born large for gestational age (birth weight 4700 g with 40 gestation weeks) presented 24 h after birth with lethargy, poor feeding, and cyanosis. Serum glucose 0.5 mmol/l, at the time of hypoglycemia showed inadequate suppression insulinaemia (57.9 pmol/l) and C-peptide (0.38 nmol/l). Molecular analysis showed he is heterozygous for a novel HNF4A missense mutation on location Exon 6 from his mother. Continuous IV glucose infusion (9.57 mg/kg/min) to maintain normal serum glucose. Diazoxide (10 mg/kg/day t.i.d) and had good response and stopped diazoxide after 2 weeks. Follow up after 3 years; he has normal glucose level, normal growth and mild development delay. Conclusions: Babies who has congenital hyperinssulinism due to mutation of HNF4A gene often have a high birth weight (over 4 kg) and may have low blood glucose early in life, needing treatment immediately after birth. Congenital hyperinssulinism due to mutation of HNF4A gene is cured by diazoxide therapy. The patient doesn’t need pancreatectomy. Key word: Hyperinsulinism, HNF4A. 70