CYTOKINE (Kỳ 8)

Chia sẻ: Barbie Barbie | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:6

Thêm vào BST

Báo xấu

104
lượt xem 21
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Các yếu tố hoại tử u α và b (TNF-α, -b) Vào đầu thế kỷ XX William Coley một nhà ngoại khoa đã quan sát thấy rằng những bệnh nhân ung thư bị nhiễm một số loại vi khuẩn nhất định thì khối u của họ có thể bị hoại tử. Với hy vọng rằng đây có thể là cứu cánh cho các bệnh nhân ung thư, Coley đã tiến hành tiêm cho các bệnh nhân ung thư nước nổi phân lập từ nuôi cấy một số vi khuẩn khác nhau. Những nước nổi nuôi cấy này được gọi...

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: CYTOKINE (Kỳ 8)

CYTOKINE (Kỳ 8) Các yếu tố hoại tử u α và b (TNF-α, -b) Vào đầu thế kỷ XX William Coley một nhà ngoại khoa đã quan sát thấy rằng những bệnh nhân ung thư bị nhiễm một số loại vi khuẩn nhất định thì khối u của họ có thể bị hoại tử. Với hy vọng rằng đây có thể là cứu cánh cho các bệnh nhân ung thư, Coley đã tiến hành tiêm cho các bệnh nhân ung thư nước nổi phân lập từ nuôi cấy một số vi khuẩn khác nhau. Những nước nổi nuôi cấy này được gọi là “độc tố Coley” gây ra được hoại tử chẩy máu khối u nhưng lại có một số tác dụng không mong muốn do vậy mà không thể dùng chúng để điều trị ung thư. Nhiều thập kỷ sau người ta mới biết rằng thành phần hoạt động của độc tố Coley chính là một lipopolysaccharide (nội độc tố) của thành tế bào vi khuẩn. Nội độc tố này tự nó không thể gây ra hoại tử khối u được nhưng thay vào đó nó kích thích đại thực bào sản xuất và giải phóng vào huyết thanh một yếu tố gọi là yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α). Cytokine này có tác dụng gây độc trực tiếp đối với tế bào u mà không có tác dụng đối với các tế bào bình thường (hình 11.7). Cơ chế tác dụng gây độc đặc hiệu của TNF-α đối với khối u cho đến nay vẫn còn chưa hiểu hết.
Những thành tựu sử dụng TNF-α trong miễn dịch trị liệu ung thư sẽ được đề cập đến trong chương miễn dịch trong ung thư. TNF-α không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối u mà nó còn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu có tác dụng thanh lọc các tác nhân gây bệnh khác nhau xâm nhập vào cơ thể. Cùng với IL-1, TNF-α hoạt động trên rất nhiều loại tế bào khác nhau bao gồm các tế bào T, tế bào B, bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô, và các tế bào tuỷ xương làm cho các tế bào này chế tiết rất nhiều yếu tố khác nhau cần thiết cho sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu. Tuy nhiên việc sản xuất TNF-α là một con dao hai lưỡi, nó có thể dẫn tới những phản ứng có hại, đôi khi có thể gây tử vong. Vào những năm 1980 Cerami và cộng sự đã cố xác định xem tại sao khi bị nhiễm một số ký sinh trùng, vi khuẩn và khối u lại dẫn đến trạng thái dị hoá mạnh gây suy mòn và đôi khi có thể dẫn tới sốc và tử vong. Các tác giả này đã phát hiện ra rằng có một yếu tố có nguồn gốc từ đại thực bào đã gây ra trạng thái suy mòn nói trên và họ gọi yếu tố này là yếu tố gây suy mòn. Việc clone hoá các gene mã hoá yếu tố hoại tử u α và yếu tố gây suy mòn đã cho thấy rằng hai yếu tố này hoá ra lại là cùng một protein và nay được ký hiệu là TNF-α. Cytokine này còn liên quan đến hiện tượng sốc do độc tố của vi khuẩn sẽ được trình bày sau trong chương này.
Một polypeptide thứ hai có liên quan về mặt hoá học được chế tiết bởi các tế bào T hoạt hoá cũng cho thấy là có tác dụng giết chết các tế bào ung thư mà không ảnh hưởng đến các tế bào bình thường và có các tác dụng sinh học tương tự liên quan đến rất nhiều phản ứng viêm tại chỗ. Ðầu tiên yếu tố tố này được gọi là lymphotoxin còn nay được gọi là TNF-b. Yếu tố tố này cũng có liên quan mật thiết với TNF-b. Hai protein có khoảng 28% trình tự các axit amin giống nhau và cả hai đều được mã hoá bởi các gene liên kết chặt chẽ với nhau trong vùng mã hoá các phân tử hoà hợp mô lớp III. Ðiều này chứng tỏ rằng hai gene đã tiến hoá từ cùng một gene chung bằng cách nhân đôi theo chiều dọc. Yếu tố phát triển chuyển dạng ( (TGF-() Các yếu tố phát triển chuyển dạng là các polypeptide nhỏ đầu tiên được xác định dựa vào khả năng của chúng tác động làm cho các tế bào không phải tế bào ung thư tăng sinh và chuyển dạng khi nuôi cấy. TGF-( được tạo ra bởi các tiểu cầu, đại thực bào, các tế bào T và tế bào B. Mặc dù ban đầu được xác định là một yếu tố phát triển nhưng thực ra TGF-( còn có tác dụng ức chế tăng sinh của các tế bào biểu mô, nội mô, các tế bào thuộc dòng lympho và các tế bào tạo máu. Người ta cho rằng cytokine này đóng vai trò quan trọng trong việc điều hoà độ dài của phản ứng viêm, cho phép quá trình liền vết thương được tiếp diễn. Cytokine này còn là một chất điều biến miễn dịch tiềm năng có rất nhiều tác dụng
đa chiều hướng. Chẳng hạn TGF-( ức chế hoạt tính của một số cytokine khác như IL-2, IL-4, IFN-( và TNF. Sự chế tiết các cytokine bởi các tiểu quần thể tế bào TH Như đã đề cập trước, gần đây người ta đã phân biệt được hai tiểu quần thể TH có CD4+ của chuột nhắt dựa vào sự chế tiết các lymphokine in vitro của chúng. Trong bảng 11.5 hai tiểu quần thể này được ký hiệu là TH1 và TH2. Cả hai đều chế tiết IL-3 và GM-CSF nhưng mặt khác chúng lại khác nhau về các lymphokine chế tiết ra. Những điểm khác nhau về các lymphokine mà chúng chế tiết ra có thể phản ánh các hoạt tính sinh học khác nhau của hai tiểu quần thể này. Thật là thú vị, một số lymphokine do hai tiểu quần thể này chế tiết ra lại có tác dụng đối ngược nhau. Ví dụ IL-2 (do tế bào Th1 chế tiết) làm tăng sản xuất IgG2a bởi các tế bào B nhưng ức chế sản xuất IgG1 và IgE. Trong khi đó thì IL-4 (do tế bào Th2 chế tiết) lại làm tăng sản xuất IgG1 và IgE đồng thời ức chế sản xuất IgG2a. Tiểu quần thể Th1 rất thích hợp với đáp ứng trong các trường hợp nhiễm virus vì nó chế tiết IL-2, chất này lại hoạt hoá tế bào Tc và dẫn đến sản xuất IFN-( là chất có tác dụng kháng virut. Tiểu quần thể Th2 thích hợp hơn với đáp ứng trong nhiễm ký sinh trùng và có thể gây ra các phản ứng dị ứng vì IL-4 có tác dụng kích thích sản xuất IgE và IL-5 có tác dụng hoạt hoá bạch cầu ái toan. Người ta vẫn chưa biết rằng liệu các tiểu quần thể Th1 và Th2 có tồn tại trong chuột bình thường hay
không. Các tiểu quần thể này mới chỉ thấy trong các nuôi cấy trường diễn và điều này đặt ra một số câu hỏi liệu các tiểu quần thể này có thực trên thực tế hay không hay là chúng biểu hiện các giai đoạn chín khác nhau của cùng một dòng tế bào đơn độc. Không có các tiểu quần thể tế bào Th tương ứng ở người như là ở chuột nhắt. Bảng . Các cytokine do các tiểu quần thể TH của chuột nhắt sản xuất Tiểu quần thể Cytokine Th1 Th2 IFN-g + - TNF-b + - (lymphotoxin ) + - IL-2 + + IL-3 - + IL-4 - + IL-5
IL-6 - + IL-9 - + IL-10 - + GM-CSF + +