Đánh giá khả năng tiết IL-6 in vitro của tế bào được xử lí bằng phương pháp đồng nuôi cấy kết hợp giữa tế bào CAR-T với kháng thể kháng PD-1

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:5

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày đánh giá khả năng tiết IL-6 của tế bào được xử lí bằng phương pháp đồng nuôi cấy kết hợp giữa tế bào CAR-T kết hợp với kháng thể kháng PD-1 (PD-1 Ab) trên các dòng tế bào ung thư bạch cầu.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Đánh giá khả năng tiết IL-6 in vitro của tế bào được xử lí bằng phương pháp đồng nuôi cấy kết hợp giữa tế bào CAR-T với kháng thể kháng PD-1

NGHIÊN CỨU - TRAO ĐỔI https://doi.org/10.59459/1859-1655/JMM.449 ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG TIẾT IL-6 IN VITRO CỦA TẾ BÀO ĐƯỢC XỬ LÍ BẰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỒNG NUÔI CẤY KẾT HỢP GIỮA TẾ BÀO CAR-T VỚI KHÁNG THỂ KHÁNG PD-1 Nguyễn Thị Hiền Hạnh1, Bùi Khắc Cường1* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá khả năng tiết IL-6 của tế bào được xử lí bằng phương pháp đồng nuôi cấy kết hợp giữa tế bào CAR-T kết hợp với kháng thể kháng PD-1 (PD-1 Ab) trên các dòng tế bào ung thư bạch cầu. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu thực nghiệm, can thiệp trên 2 dòng tế bào ung thư CD19+ (Daudi và Raji) và 1 dòng tế bào CD19- (K562). Mỗi dòng tế bào, nghiên cứu trên 4 nhóm: nhóm điều trị tế bào đơn nhân máu ngoại vi (PBMC - nhóm chứng), nhóm điều trị PD-1 Ab, nhóm điều trị bởi CAR-T, nhóm điều trị PD-1 Ab + CAR-T. Định lượng nồng độ cytokine IL-6 tại thời điểm 24 giờ và 48 giờ, sử dụng bộ sinh phẩm IL-6 người ELISA Kit. Kết quả: Hai dòng tế bào CD19+ (Daudi và Raji) có nồng độ IL-6 tương đương và thấp hơn so với tế bào CD19- (K562) ở nhóm PBMC. Khi điều trị với CAR-T và CAR-T + PD-1 Ab, nồng độ IL-6 của tế bào CD19- (K562) cao hơn so với tế bào CD19+ (Daudi và Raji). Sau 24 giờ điều trị, nhóm CAR-T và CAR-T kết hợp PD-1 Ab có nồng độ IL-6 trong dịch nuôi cấy của tế bào K562 và Daudi tăng so với nhóm chứng (PBMC). Tuy nhiên, sau 48 giờ điều trị, nồng độ IL-6 giảm xuống. Hơn nữa, điều trị bởi PD-1 Ab làm tăng nồng độ IL-6 ở tế bào CD19- (K562), nhưng giảm nồng độ IL-6 ở tế bào CD19+ (Daudi và Raji). Từ khóa: CAR-T, PD-1 Ab, IL-6. ABSTRACT Objectives: To evaluate the IL-6 secretion capacity of cells treated by co-cultured therapy of CAR-T cells and anti-PD-1 antibody (PD-1 Ab) on leukemia cell lines. Subjects and methods: This is an experimental study, intervented on two CD19+ cancer cell lines (Daudi and Raji) and a CD19- cell line (K562). In each cell line, the study included four groups: treated by peripheral blood mononuclear cells (PBMC - control group), treated by PD1-Ab, treated by CAR-T and CAR-T/PD-1 Ab combined. IL-6 concentration was measured at 24 and 48 hours post-treatment using human IL-6 ELISA Kit. Results: Two leukemia CD19+ cell lines (Daudi và Raji) showed comparable IL-6 concentration and lower than leukemia CD19- cell lines (K562) in PBMC groups. In the groups treated by CAR-T and CAR-T/PD-1 Ab combined, IL-6 concentration was higher on CD19- (K562) cells compared to CD19- (Daudi và Raji). After treatment 24 hours, on K562 and Daudi cells, CAR-T and CAR-T/PD-1 Ab combined groups showed higher IL-6 concentration than control (PBMC) groups. However, IL-6 concentration decreased at 48 hour post treatment. Moreover, in PD-1 Ab treated groups, IL-6 concentration increased on CD19- (K562) cells but decreased on CD19+ (Daudi and Raji). Keywords: CAR-T, PD-1 Ab, IL-6. Chịu trách nhiệm nội dung: Bùi Khắc Cường, Email: buikhaccuong@gmail.com Ngày nhận bài: 02/5/2024; mời phản biện khoa học: 5/2024; chấp nhận đăng: 30/5/2023 1 Học viện Quân y. 1. ĐẶT VẤN ĐỀ bào ung thư có khả năng trốn thoát miễn dịch hay Đáp ứng miễn dịch kháng tế bào ung thư của ức chế đáp ứng miễn dịch của các tế bào lympho tế bào lympho T đã được chứng minh, nhưng đáp T [1]. Biến đổi cấu trúc tế bào lympho T bằng cách ứng miễn dịch này thường yếu hoặc không đủ để gắn thụ thể kháng nguyên dạng khảm (Chimeric chống lại/loại bỏ đáng kể tế bào ung thư đã bị biến antigen receptors - CARs) tạo ra tế bào CAR-T là đổi. Nguyên nhân có thể do sự biểu hiện kiểu hình phát hiện mới, có hiệu quả tăng kích thích và hoạt rõ ràng, tính sinh kháng nguyên nghèo nàn, ít khả hóa đáp ứng của tế bào T chống lại tế bào ung thư năng tương tác với tế bào ung thư. Mặt khác, tế [1], [2]. Thông qua sự gắn kết đặc hiệu giữa thụ thể Tạp chí Y HỌC QUÂN SỰ, SỐ 370 (5-6/2024) 49
NGHIÊN CỨU - TRAO ĐỔI kháng nguyên khảm trên tế bào CAR-T và kháng + Dòng tế bào ung thư bạch cầu mạn tính dòng nguyên đặc hiệu trên tế bào ung thư, nhiều tín hiệu tủy CD19(-): K562 (ATCC CCL-243). Các dòng tế xuôi dòng được hoạt hóa. Qua đó, thúc đẩy chức bào được nhập khẩu từ ATCC, Hoa Kỳ. năng miễn dịch của tế bào lympho T, như tiết các - Nguyên vật liệu nghiên cứu: nhân tố gây độc (trực tiếp), bài tiết các cytokine tấn + Môi trường nuôi cấy tế bào: TexMACS, RPMI công vào tế bào ung thư (gián tiếp). bổ sung 10% dung dịch fetal bovin serum (FBS) và Chức năng kháng ung thư của tế bào T được 1% kháng sinh penicillin và streptomycin. điều hòa bởi tín hiệu PD-1 biểu hiện trên bề mặt của nó. Hoạt hóa tín hiệu PD-1 sau tương tác giữa + Vật tư tiêu hao: đĩa, chai nuôi cấy tế bào các PD-1 và phối tử của nó (PD-L1 và PD-L2) ức chế kích thước (chai T75, T25; đĩa 10 cm, 6 cm, 6 sự tăng sinh tế bào T, sản xuất cytokine và chức giếng, 12 giếng, 24 giếng). Ống falcon các kích cỡ năng tiêu tế bào [3]. PD-1 đóng vai trò quan trọng khác nhau (50 ml, 15 ml). Đầu côn, eppendorf, lọc trong việc ức chế phản ứng miễn dịch và thúc đẩy vi khuẩn 0,45 µm (ATCC, Hoa Kỳ) và một số dụng khả năng tự dung nạp thông qua điều chỉnh hoạt cụ tiêu hao khác. động của tế bào T, kích hoạt quá trình tự hủy của + Trang bị phục vụ nuôi cấy tế bào: hệ thống tế bào T đặc hiệu với kháng nguyên và ức chế quá phòng thí nghiệm sạch tiêu chuẩn, kính hiển vi soi trình tự hủy của tế bào T điều hòa [4]. Sự biểu diện ngược, tủ ấm CO2, máy li tâm, tủ mát 40oC, tủ âm của PD-1 trên bề mặt tế bào CAR-T có liên quan 200oC, tủ âm 800oC, bình bảo quản chứa N2 lỏng. đến sự suy giảm hiệu quả của liệu pháp CAR-T, + Bộ kít ELISA định lượng nồng độ IL-6 sản xuất đặc biệt trong khối u rắn. Ức chế tín hiệu PD-1 trên bởi Thermo Fisher Scientific. tế bào CAR-T bằng chất ức chế hoặc kháng thể kháng PD-1 (PD-1 Ab) giúp tăng cường hiệu quả 2.2. Phương pháp nghiên cứu tiêu diệt khối u của tế bào CAR-T [5]. PD-1 Ab kích - Thiết kế nghiên cứu: nghiên cứu thực nghiệm, hoạt tế bào CAR-T giúp tăng cường hiệu quả, nâng can thiệp, so sánh giữa các nhóm nghiên cứu và so cao chức năng của tế bào CAR-T. Kết hợp liệu sánh với nhóm chứng. Nghiên cứu tiến hành trên pháp tế bào CAR-T và PD-1 Ab đã cho thấy hiệu 2 dòng tế bào ung thư CD19(+) (Daudi và Raji); 1 quả đáng kể trong ức chế ung thư. dòng tế bào CD19(-) (K562). Định lượng nồng độ Interleukin 6 (IL-6) là một cytokin đa chức năng, IL-6 trong dung dịch nuôi cấy sau 24 và 48 giờ điều được tạo ra bởi nhiều loại tế bào, trong đó, nguồn trị tế bào ung thư với PD-1 Ab, CAR-T và CAR-T + gốc chủ yếu là tế bào bạch cầu đơn nhân, lympho PD-1 Ab, so sánh với nhóm chứng bằng phương B và đại thực bào [6]. Bên cạnh vai trò quan trọng pháp ELISA. trong đáp ứng miễn dịch bẩm sinh và mắc phải, - Phương pháp tiến hành: thí nghiệm được lặp IL-6 thúc đẩy viêm và có liên quan đến bệnh sinh lại 3 lần trên mỗi dòng tế bào ung thư và tiến hành nhiều bệnh lí, trong đó có ung thư bạch cầu [6]. trên 4 nhóm: Tăng IL-6 gặp sau điều trị bởi liệu pháp CAR-T và liên quan chặt chẽ đến đáp ứng viêm hệ thống, một + Nhóm tế bào đơn nhân máu ngoại vi (Peripheral hội chứng không mong muốn hay gặp sau điều trị blood mononuclear cell - PBMC) (nhóm chứng) (n bởi liệu pháp CAR-T [7]. = 3): nuôi đồng thời 106/mL tế bào PBMC cùng 106/ mL tế bào ung thư. Chúng tôi triển khai nghiên cứu này nhằm đánh giá khả năng bài tiết IL-6 của liệu pháp điều trị kết + Nhóm PD-1 Ab (n = 3): nuôi đồng thời 106/mL hợp PD-1 Ab với tế bào CAR-T trên thực nghiệm, tế bào ung thư (Daudi/Raji/K562) cùng 20 μg/mL từ đó, có cơ sở cho việc phát triển kĩ thuật và ứng PD-1 Ab. dụng trong điều trị trên lâm sàng. + Nhóm CAR-T (n = 3): nuôi đồng thời 106/mL tế bào CAR-T cùng 106/mL tế bào ung thư. 2. ĐỐI TƯỢNG, PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU + Nhóm CAR-T + PD-1 Ab (n = 3): nuôi đồng 2.1. Đối tượng, vật liệu nghiên cứu thời 106/mL tế bào CAR-T + 20 μg/mL PD-1 Ab - Đối tượng nghiên cứu: cùng 106/mL tế bào ung thư. + Tế bào CAR-T CD19+ (sản phẩm của đề tài - Sau 24 giờ và 48 giờ hỗn hợp, thu hoạch dịch mã số KC 10.39/16-20); Keytruda 25 mg/ml (kháng nuôi cấy tế bào và định lượng nồng độ IL-6. thể đơn dòng ức chế PD-1, PD-1 Ab nhập khẩu từ - Xử lí số liệu: phân tích thống kê thực hiện Merck Hoa Kỳ). trên phần mềm SPSS 20.0. Khác biệt nồng độ + Tế bào ung thư hạch lympho CD19+ Burkitt: IL-6 giữa 3 hoặc 4 nhóm được kiểm định bằng Daudi (ATCC CCL-231). Tế bào ung thư bạch cầu ANOVA một chiều, đi kèm với đa so sánh giữa các lympho B CD19(+): Raji (ATCC CCL-86). nhóm bởi phép kiểm Turkey. Khác biệt có ý nghĩa 50 Tạp chí Y HỌC QUÂN SỰ, SỐ 370 (5-6/2024)
trên phần mềm SPSS 20.0. Khác biệt nồng độ IL-6 kê (p < 0,01) so với tế bào PBMC (nhóm chứng). trên phần phầnnhóm được kiểm định bằng ANOVA IL-6 (psử (p < 0,01)với tế bàoNGHIÊN CỨU -chứng).ĐỔI giữa 3 hoặc 4 SPSS 20.0. Khác biệt nồng độ IL-6 Nhóm < 0,01) PD1-Ab có nồng độ IL-6 thấp hơn trên mềm mềm SPSS 20.0. Khác các nhóm kê dụng so PBMC (nhóm TRAO một 3 hoặcđi kèm với đa so sánh giữabiệt ANOVA so với kêsử dụng PD1-Ab có nồngPBMC (nhóm chứng). chiều, 4 nhóm được kiểm định bằng nồng độ Nhóm nhóm chứng (p 0,05). ý ung 3.1. So 1. năngnăngnuôicủa IL-6 của các dòng tế BảngthưKhả Khảkhả năng tiết các dòng tế bào bào ungthư máu khi đồng IL-6 IL-6 với PBMC 1. máu khi tiết tiết cấy với PBMC Bảng sánh đồng nuôicấy của các dòng tế Cả 2 thời điểm ns nghiên cứu thấy nồng độ IL-6 ung bào ung thư máu khi đồng nuôi PBMC PBMC thư máu khi đồngđồng nuôivới cấy với ung thư máu khi nuôi cấy cấy với PBMC giữa nhóm CAR-T vàns ns + PD-1 Ab khác biệt 2.0 ns CAR-T Nồng độ IL-6 (pg/ml) Nồng độ IL-6 (pg/ml) Tế bào 1. Khả năng tiết IL-6 của các dòng tế bào không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). 2.0 2.0 Nồng độ IL-6 (pg/mL) ns ns ns Tế Bảng NồngNồng độ (pg/ml) bào p p ns 24 giờ IL-6 IL-6 (pg/ml) độ 48 giờ Nồng độ IL-6 (pg/mL) (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) Tếthư máu khi đồng 48 giờ bào24 giờ 1.5 ns ns Tế bào ung nuôi 48 với PBMC cấy p p ns ns ns Daudi (1) 1,37 ± 0,04 (1) 24 giờ giờ 2,59giờ giờ 0,019 24 1,37 ± 0,04 2,59 ± 0,28 48 ± 0,28 1.5 1.5 Daudi 0,019 1.0 2.0 ns DaudiDaudi(1) ±± 0,1 0,04IL-6 ±±0,28 0,280,019 (1) 1,37 1,37 ± độ2,59 2,59 ± Nồng 0,04 (pg/ml) 0,019 Nồng độ IL-6 ns Raji (2) bào1,31 ± 0,1 RajiTế (2)1,31 (2) 1,52 0,09 0,208 p 1,52 ± 0,09 0,208 1.0 1.0 ns (2)Raji Raji (3) 1,31 ± 0,11,52 ± 48 giờ 0,208 24 giờ 1,31 ± 0,1 1,52 ± 0,09 0,09 0,208 1.5 K562(3) K562 8,61 ± 0,36 24,39 ± ± 0,5 < 0,001 8,61 ± 0,36 24,39 0,5 < 0,001 0.5 K562(3) 8,611,37 ±±0,0424,39 ± 0,50,28 0,001 Daudi(1) K562(3) ± 0,36 0,36 2,59 ± ± 0,5 < 0,001 8,61 24,39 0,019 0.5 < 0.5 1.0 (2) p < 0,001*; p < 0,001*;0,1 p p PD-1 Ab Ab không của Đồng nuôi cấy với TB Daudi 24 giờ chứng độ IL-6 -P CA CA T Đồng nuôi cấy với TB Daudi 48 giờ + + PD-1 Ab không kháccủa nhómnồng độ PBMCtrong T PD-1 Ab Saunuôigiờ, biệt so với chứngđộ IL-6CAR- trong dịch 48khác nồng sochứng PBMC (p > > 0,05). không của nhóm IL-6 giữa IL-6 TR CA trong dịch nuôi cấy cấy biệt độ với nồng nhóm (p R-A Đồng nuôi cấy với TB Daudi 24 giờ CA Đồng nuôi cấy với TB Daudi 24 giờ C CA Đồng nuôi cấy với TB Daudi 24 giờ Đồng nuôi cấy với TB Daudi 48 giờ Hình 1. So sánh nồng độ IL-6 cấy với TB Daudi 48nuôi cấy dịch nuôiSau 48 của nhóm không có sự khác biệt Đồng nuôi khi đồng giờ trong 0,05).CAR-T +giờ, nồng chứng PBMC > 0,05). Sau dịch nuôi cấy PD-1 Ab T và cấy của nhóm chứng PBMC (p (p > Hình 1.sánh nồng ở 4 nhóm đồng24 vànuôigiờ0,05).T và CAR-T + PD-1 Ab IL-6 giữa nhóm CAR- so 0,05). Sau 48 giờ, nồng độ độ IL-6 giữa nhóm CAR- Hình 1. So Hình 1. So với sánhsánh nồng độ IL-6 đồng nuôi cấy cấy 48với nhóm PBMC (p >IL-6 giữa CAR-TCAR- sau 24 tế bào Daudi IL-6 khi sauđồng 48 So nồng độ khi nuôi cấy Sau 48 giờ, nồng độkhông có sự sự khác biệt so giờ, nồng PD-1 giữa nhóm nhóm và CAR-T + không có Hình tế bàosánh Daudiđộ p < 0,05đồng< 0,0148 giờ T T và CAR-T PD-1 AbAb > 0,05). NồngkhácIL-6 sau 24 1. So (ns: pnồng ở IL-6 sau sauvà 48 giờ với tế bào > 0,05; 4 nhóm *; p 24 vàcấy khi 24 nuôi **; + độ IL-6 0,05). Nồng độ IL-6 so biệt với Ab + PBMC sự khác xusự so vớibiệt so so với nhóm PD-1-Ab có có hướng giảm PBMC (p độ với Daudi ở 4 nhóm ở4 với tế bào Daudi 0,05; p < 0,05 *; p < 0,01giờ (ns:p < 0,001 ***; ****: p < và 48 giờ với (ns: p > 0,05; p < tế bào Daudi p > ở 4 nhóm sau 24 0,0001). và 48 **; với CAR-T PBMC (p > không Nồng khác giảm so với và nhómnhóm có 0,05). biệt độ IL-6 sau 24 PD-1giờ không giờ nhóm PD-1-Ab có xu độ không cóhướng nhóm (ns: p >p0,05; p độ IL-6Nồngbiệt IL-6 sausoý với > 0,05). Nồng 0,05). hướng giảm 24 nghĩa, giờ nhóm PBMC, nhưng khác 24 không có ý nghĩa, nhóm PBMC, nhưng khác (ns: < 240,05;***;IL-6 nhóm 0,01).nghĩa thống kê nhóm PD- Sau 24 giờ đồng nuôi Ab cấy của tế ýýnghĩa thống p PBMC hơn có ý nồng độ IL-6 so với nhóm độ IL-6 trong dịch Ab cao hơn bào Daudi, thống PBMC (p < 48 giờ, PD-1 cấy với tế có nghĩa 0,05; sau 0,01). nồng độ IL-6 trong dịch nuôi cấy của tế bào CAR-T 1-Ab thấp (p < PD-1-Ab thấp hơn có ý nghĩa thống kê nồngT độIL-6 trong dịch nuôi cấy của tế bào CAR- và CAR-T T và CAR-T + PD-1 Ab cao hơn có ý nghĩa thống 1-Ab thấp nhóm PBMC (p thống kê so với nhóm so với hơn có ý nghĩa < 0,01). và và CAR-T + PD-1Ab cao hơn có ý ý nghĩa thống PBMC (p < 0,01). T CAR-T + PD-1 Ab cao hơn có nghĩa thống PBMC (p < 0,01). kê (p < 0,01) so với tế bào PBMC (nhóm chứng). Cả hai thời điểm nghiên cứu thấy nồng độ IL-6 Nhóm sử dụng PD1-Ab có nồng độ IL-6 thấp hơn giữa nhóm CAR-T và CAR-T + PD-1 Ab khác biệt so với nhóm chứng (p < 0,001). Ngược lại, sau 48 không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Tạp chí Y HỌC QUÂN SỰ, SỐ 370 (5-6/2024) 51
Cả hai thời điểm nghiên cứu thấy nồng độ IL-6 Nồng độ IL-6 trong dịch nuôi cấy của tế bào giữa CảCảhai thời điểm nghiêncứuthấyAbnồng độIL-6 IL-6 NồngNồngIL-6 trong trongnuôiCD19+củatế tếbào tế bào Cả hai hai thời điểm nghiênPD-1 thấy nồng độ CAR-T với độ IL-6bào ungdịch nuôi cấy của tếbào nhóm thời điểm nghiên cứucứu nồng độbiệt CAR-T và CAR-T + cứuthấy nồng độ IL-6 Cả thời điểm nghiên thời điểm hai thấy khác IL-6 Nồng các tế IL-6 dịch có cấy (Raji vàbào độ độ thư nuôi cấy cấy Nồng độ IL-6 trong dịch dịch nuôi của của khôngnhómnghĩa thốngCAR-T ++PD-1 nghiênkhác thấy Daudi) ở với cácNồng bàoung thư giờCD19+ (Rajicủa và bào giữa có nhóm TRAOvàvàCAR-T +PD-1Ab khác biệt biệtCAR-Tthời các tế24 độ ung thư có thư nuôi CD19+ (Raji và ý CAR-T và và hai > 0,05). Ab khác biệt nồng độ IL-6 các tếbào IL-6 trong cóCD19+cấy và tế Cả cứu và thư dịchCD19+ (Raji giữanhóm CAR-TĐỔICAR-T + PD-1 Ab khác CAR-T với điểmcác giờ ung48 có đềucó (Raji và CAR-T kê (p NGHIÊNnhóm CAR-T giữaCAR-T giữa CỨU - PD-1 Ab biệt CAR-T với với thấp hơn giữa Ab khác biệt CAR-T vớitế0,001)ung với nồng độ IL- CAR-T bào nhóm CAR-T và CAR-T + PD-1 có ý nghĩa thống kê (p 0,05). đồng nuôi sogiờ đều thấp hơn không sánh ý nghĩakhông kê(p nghĩa thống kê (p > 0,05). Daudi) ởởthời điểmởđiểmđiểmvà 48 giờđềugiờ đều thấp hơn không có nghĩa độthống kê>(p 0,05). - không có ý nghĩa thốngcó ý IL-6 khi So có nồng thống (p > > 0,05). cytokine 0,05). Daudi) ở thời điểm 24 giờ và 48 giờ đều thấp hơn Daudi) thời thời thời giờ giờgiờ và 48 thấp hơn hơn và 48 Daudi) Daudi) 24 24 24 và 48 giờ đều thấp ở điểm 6 có ýýnghĩa nuôi cấykê (p tế bào CAR-T với tếđộđộ IL- trong nghĩa thống kêcủa 0,05). cótrong 2 thời điểm, cao hơnCAR-T so với nồng AbIL-6 trong dịch nuôi cấyvà tế bào bào IL-6 nồng độ IL-6 cao của nhóm PD1-Ab (pnhóm chứngýPBMC.thời điểm, CAR-T có thấpđộ PD-1ý độ với các kê (p < 0,001) nhóm kê so với > hơn Tại cả 2 thống kê giờ đều ýbào + CD19- nghĩa thống cao nghĩa PD1-Ab bào của nghĩa thống PBMC nghĩa nhóm kê so cả nhóm chứng của nhóm so kê với 0,05). Tại với với với tế hơn có (K562). tế CD19- khác biệt vớiPBMC. PD1-Ab cao hơn CAR-T với bào có ý(K562). thống điểm so nồngnhóm chứngsonhómđộ IL-6 trong dịch có ýPBMC. CD19+tế(Raji CD19-nghĩa ở thời kê (p < 0,001)và 48 vớinghĩa thốngtrong nồngthống chứng PBMC. nuôi cấygiờ đều thấp bào với tế bào CD19- (K562). 24 giờ độ IL-6 trong nhóm PD1-Ab cao hơn có ý so với nồng CAR-T và Daudi) nuôi cấy của tế bào hơn (K562). nồng thời thờiPBMC24 giờ 0,05). giờ, cảnồng độ độ so với nồng độ IL-6 trong dịch độ IL-6 trong dịch nuôi cấy của tế bào Tại Tại IL-6 điểm giờ và 48điểmTại giờ vànồng điểm, nồng độ LUẬN hơn có ý nghĩa thống kê (p < 0,001) độ điểm 24 (p > và 48 thấy 2 thời giờ, 24 thấy 48 giờ, thấy 4. giờ đều thấp của nhóm nghĩa thống kêso với Tạivà 48 giờ,PBMC.nồng độ4. BÀN LUẬN4. BÀN LUẬN giờ thời BÀN IL-6 IL-6thốngkêCAR-T và CAR-T + PD-1và CAR-T +có CAR-T với tế bào CD19- (K562). Tại thời điểm 24 vớinhóm chứng PBMC. nghĩa của IL-6 so IL-6 nhómCAR-T +thấy Ab khác ý4.Ab khác tế bào CD19- (K562). của nhóm trong nhóm chứng PD-1 hơn nồngnhóm CAR-T và vànhóm CAR-T cao khác PD-1 BÀNvớilà nhân tố trung tâm trong đáp ứng tế bào PD1-Ab Ab LUẬN độ nhóm CAR-T CAR-T + PD-1 Ab khác CAR-T vớinồng độ IL-6 trong dịch nuôi cấy của miễn của so Tại khôngýcó ý so thốngvà có ý > 0,05). nồng độ IL-6 IL-6 nhân tố trung tâm trong đápứng miễn IL-6 của thời điểm 24 giờ và 48 giờ, thấy nồng độ biệt biệt thời điểm nghĩa thống48chứngthống kê (p > nghĩa có ý nghĩa với nhóm(pnghĩa0,05). không có kê 24 giờ kê (p (p > PBMC. biệt không 4. BÀNlà vệ. Nhưng tốtrong đáp dài, tăng và IL-6 nhân tố trung tâm tiết tâm ứng miễn là biệt không thốngnghĩa thống kê kê giờ, thấyAb khác 0,05). dịch bảo với tế là nhân sự trung kéo trong đáp ứng miễn Tại CAR-T IL-6 4. bảo vệ. Nhưng bào CD19- kéo dài, tăngvà IL-6 của nhóm CAR-T và CAR-T >+0,05). Ab khác dịchBÀN LUẬNNhưngvệ. bài tiết sựkéodài, tăng dài, tăng quá (K562). IL-6 của nhóm CAR-T và CAR-T IL-6 của bàoIL-6 của tế bảoLUẬN quan đến tiết bài tiết nhiều + PD-1 3.3. 3.3. sánh khả khả24 So sánh tiết giờ,của tế bào độ mức IL-6dịch bảosự Nhưngbệnh sinh kéo vàbệnh lí, năng bài tiết khả PD-1tế tiết Sosánh khả năng giờ bài 48 năngthấytế bào dịch bào vệ. liên IL-6 của bài nồng sự bài và 3.3. SoTại thời ý nghĩa năng kê (p IL-6 So sánh biệt không có điểm3.3. thốngvà (p>>0,05). biệt khôngCAR-T +CAR-T và tiết với PD-1 Abtế tế ba quáIL-6tếlànhânungtrungđến quansinhđáp ứngbệnh bệnh bài ý nghĩathống kêvới + nhóm với có CAR-TPD-1 Ab Ab ba ba nhóm quánhóm BÀNquá mức trungtâm tronglàbệnh sinh miễn cầu 0,05). mức là IL-6 liêntố IL-6 liên bệnhđến nhiềuứngnhiều IL-6 IL-6nhântố quan tâm trong đáp bệnh mức có quan đếnđặc biệt ung thư miễn liên bệnh sinh nhiều CAR-T và CAR-T +CAR-TAb với ba nhóm tế bàolí,dịch 4. đóđó lí,LUẬNđósự đặc biệt là ungthư tăngbạch CAR-T của và IL-6 và nhóm PD-1PD-1CAR-T + PD-1 Ab kháctrong đó ung thư, có bài thư, đặc dài,là ung và CAR-T + và CAR-T trong thư, 3.3. ung sánhcầu nghĩa thống bạch cầucủa tế bào lí,[8]. bảovệ.cótrong thư, ungtrongkéo biệtthưbạchthư bạch bào bào ung thư bạch cầu bàitiết IL-6 của tế bào Sobạchbạch cầu ung thưtiết IL-6 0,05). thư khả năng bài ung biệtSo sánh khả năng 3.3. không có ý thư bào kê (p > dịchbảo có Nhưng trọngbàitiết ung sốngtăng và bào trong vệ. quan đặc biệttiết kéo dài, bạch tế ung Vai trò Nhưng sự là sự của CAR-T và CAR-T ++ PD-1 Ab với ba nhóm tế cầu [8].mứcIL-6tròliên quan trungbệnh sinh nhiều tế củamiễn quá mức Vaicầu nhân tố đến trong sựtrongcủasống cầu [8].IL-6 làquan Vaitrọng bệnh sinh nhiều bệnh tế Vai IL-6liên quantròđến tâm sống sự bệnh trò [8]. trọng quan trọng trong đáp tế quan trong sự sống của ứng quá thư bạch cầu của IL-6 và hiệu quả kháng ung CAR-T và CAR-T PD-1 Ab với ba nhóm tế bào ung thưbảo vệ. cầu của IL-6 và làIL-6quảhiệubạchkhángvà 3.3. So thưbạch năng bài tiết IL-6 của tế bàobào dịchđóứccóungtín hiệu sự biệthiệuungthư dài, tăng sánh khả bào ung thư ✱✱✱✱ cầu bào ung ✱✱✱✱ bạch cầu ✱✱✱✱ ✱✱✱✱✱✱✱✱ lí, trong thưbào ung Nhưngđặcbiệthiệuungkéokháng lí,ung ung có cầuthư, đặccầu bài tiết và thư quả trong bạch ungthư bạch IL-6của là quả kháng ✱✱✱✱thư khiđó chế bạch của IL-6 và thư, bạch ung thư khimức IL-6 khi trọngIL-6 hiệu IL-6báođược cáo,bệnh ứcức chế liên quantín đã sự sốngbáo báo cáo, ung thư tín ức chếtrongđược đã cáo, tế đặc cầu quá khi chế tín hiệu IL-6 đến bệnh báo cáo, đãđã được nhiều được sinh CAR-T và CAR-T + PD-1 Ab với ✱✱✱✱ nhóm tếcầu[8]. Vai trò quan hiệu cầu [8]. Nồngcủa của IL-6 15 15 ✱✱✱✱ ✱✱✱✱ 15 30✱✱✱✱ ✱✱✱✱ 30 ba 30 ung thư Vai ✱✱✱✱ [8]. trên trò quan trọng trong sự sống độ tế biệt là là trên ungthư bạch cầu bạchNồng độ của độ của là trên ung thư trên ung thư [8]. cầu [8]. của ung là bạch cầu [8]. Nồng độ Nồng đặc biệt trongbạchcóthưcủa IL-6đặc hiệu quảung thư bạch bào ung thưđặc biệtcầu bạchIL-6 và biệt là kháng đặc lí, biệt của bào ung✱✱✱✱ bạch cầu thư bào ung thư đó cầu của bạch ung thư, và hiệu quả kháng Nồng độ IL-6 (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) ✱✱✱✱ Nồng độ IL-6 (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) ✱✱✱✱ ✱✱✱✱ IL-6 trong khi dịchchế tínquancấy nuôitrongPBMC tếtế cácung IL-6thư dịch đồng nuôi cấy PBMC với sự tế bào tế trong ứcđồng dịch cấy PBMC với các cáo, ungtrong dịchức trongnuôihiệutrọngđãcấyvớicácsống của tế IL-6 đồng nuôiđồng PBMC hiệu IL-6 đã được báo với các 15 ✱✱✱✱ 30 ✱✱✱✱ ungcầu [8]. Vai tròtín thư khibào ung 48 chế IL-6 được báo cáo, 15 10 10 ✱✱✱✱ 10 30 20 20 ✱✱✱✱ 20 bào thư sau trêngiờ24thưvàgiờcủa cho48và hiệuđộ IL-6 khi bào bào ung sau bạch bạch cho và Nồngnồng kháng ung thư 24 thư vàgiờ cầu48giờ [8]. thấy, độ quả ung thư 24 thư và cầu thấy,giờ nồng 48 giờ cho nồng của đặc biệt là sau unggiờ sau 24giờ IL-6thấy, cho thấy, nồng ✱✱✱✱ ✱✱✱✱ đặc biệt là trênnuôi thư bạch cầu [8].ung thư của cầu IL-6 khi thư cấyức 2 với hiệubàotếNồng độ báo đồng đồng ung cấy nuôi dòng 2 dòng ung Nồng độ IL-6 (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) độ độ IL-6 nuôi khiđồngcấydòng tếPBMCtếbào cácbạchung đồng với IL-6 ungkhidịchIL-6nuôi đồng với 2cấy với đãvớiung bào cáo, độ khi 2 dòng bào tế Nồng độ IL-6 (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) 15 ✱✱✱✱ 30 ✱✱✱✱ IL-6trong RajiCD19+chếRajitươngIL-6vàvớinhau.tếtương trong cầu vàđồngnuôi cấy Daudi làlà tươnglà Ngược Daudi tín cấy PBMC Daudi thư CD19+ thư bạch giờ và và giờ đương tương tế thư ung thưdịchCD19+RajiCD19+ Daudi thấy, các bạch cầu sau 24 cầu là 48 Raji bạch nuôi và được 10 20 bào đặc biệt là trên ung thư48 giờcho [8]. Nồng độ của bào ung thư sau 24caoNgượcđángcầucao IL-6nồngđồng cho cao nồng giờnồng bạch nồng tronghơn hơn và độ IL-6 độ hơncao thấy, dịch đương nhau. đươngnuôi lại,hơn 2độ IL-6 đương nhau. Ngược cấy nồng lại, kể lại, nồng độ IL-6 lại, Ngược nhau. Nồng độ IL-6 (pg/mL) Nồng độ IL-6 (pg/mL) 5 10 5 5 10 20 10 ns 10 ns ns ns độ IL-6 khi đồng kể trong dịch đồngdòngtế bào với và tế tế độ kể cấy đángdịchvà cấyvới cấycấy PBMC tếung IL-6 trong dịch đồng nuôi 2dòng cấybàoung ns ns đáng bạch cầu CD19+ Rajinuôi Daudi tế và nuôi trongđồng đồng bào cấythư bạch tế các IL-6 trong đồng với nuôi đáng kể khiPBMCnuôitế nuôi ung PBMC và cầu CD19- thư bào ung dịch sau 24Raji vàCD19-giờlàlà Điều này nồng PBMC PBMC bàonày gợi bạch K562.48 tiết tương hơn thư ung ĐiềuthưCD19+ về cầuvànăngK562.IL-6 cao gợi thư ý giờ và Điều cho gợi bạch bạchungcầu CD19- K562. Điều nàygợi bào K562. thư bạch bào cầu cầu CD19- khả Daudinày tương thấy, 5 10 10 20 đương thư ý khiNgượclại,tiếtnồngđộ IL-6 ở caohơn ung ung nhau. Ngược IL-6 tiếtkhả năngcao IL-6 với hơn cao bào Raji nhau. đồng cao nồngở tế 2 dòng tế CD19- đươngbào CD19- IL-6nuôi hơn caobào CD19+bào và độ năng vềtiết K562 socấy ở tếbào CD19-hơn độ bào tế lại, hơn tế IL-6 CD19- 0 5 0 ns 0 0 10 0 ns 0 ý đángtế năng IL-6 ý về khả vềởkhả với ns Daudi Raji K562Daudi Raji K562 Daudi RajiK562 kể trong dịchvới tế bào CD19+Daudi. Cóvà làCó thể ns đáng kểbạch bào đồng RajiđẩycấyPBMCcủa tế tương nuôi cấy DaudiDaudi K562 K562 Raji Raji Daudi Raji K562 K562 sosothưK562cầu CD19+ Raji vàungPBMCthểIL-6 trên Daudi. Cóbạchvai trò thúc K562.Raji và nàythể với trong so đồng nuôi Daudi. Có gợi K562thư với tế dịch CD19+ Raji và Daudivà tế tế thể CD19+ bào cầu CD19- và bào trò thúc vaibạch cầu CD19- K562.Điềutrênbào tế bào ung thư trò thúc đẩycủa IL-6 của IL-6 tế các thư Daudi. bào ung đẩy ungthư bạch trên các bào trò tế đẩy nhau. thư ung thưnồng ĐiềuIL-6 gợi hơn vaivai thúc bào ung Ngược lại,cầu các tế này cao 0CAR-T (24 giờ) giờ) 5 CAR-T (24 CAR-T (24 giờ)10 CAR-T (48về đương ungung thư của IL-6 trênCD19+ CD19- Daudi các giờ) khả ýung thư bạch cầu CD19+ caohơn ởRaji, bào đáng đáng độ Raji, 0 ns 0CAR-T (48 ns giờ) 0 CAR-T giờ) (48 ý không năngtrongso vớiđồng nuôikhôngđáng về khảđáng tiết bạch cầu CD19+ ởkhôngthưCD19- và tế năngthư IL-6 Raji,tếhơn tế cấy PBMC cầu ung thư bạch cầu kể dịch đáng kể CD19+ tiết IL-6cao Daudi ungbào không Raji, Daudi tếDaudi bạch bào Daudi Raji K562 Daudi Raji K562 K562 so vớikể tếbào CD19+ Raji và Daudi. Có thể tếso với CD19+ thư bạch cầu CD19- K562. K562 so K562. ung tế bào ungCD19- K562. Điều này Daudi Raji K562 Hình 4. So sánh khả năng tiết IL-6 của tế bào Daudi Raji K562 kể kể so vớiung thư bạch cầucầu CD19- K562. thể gợi so với tế tế bào bào thư bạchRaji CD19- K562. bào bào ung thư của cầu trên các Có CD19- với ung thư bạch IL-6 và Daudi.tế bào vai trò thúc đẩy hiệu PD-1của IL-6 hóa cácprotein PD-1 Tín thư được hoạtprotein bào khi CAR-T CAR-T nuôikhảkhả năng bàiung IL-6(48 bài tiết IL-6 của tếýTín hiệucầuungtiếthoạt hoạtkhitrên ở PD-1bàoPD-1 đồng (24 giờ) năngtế bào tiết thư tế tế bào ung Tínvề PD-1 PD-1 đượchóacao protein tế tế Hình 4. So sánh Hình 4. So sánhCAR-T của bào 0 năng khả (48 giờ) vai trò hiệu PD-1 được thúc đẩy Tín bào khả được hoạt hóa hơnkhi PD-1 Hình 4.0So sánh giờ) CAR-Tbài tiếtCAR-T vớibạch cầu thư bạch hiệu bạch năngCD19+Raji, củahóa không đáng CD19- CAR-T (24 cấy với IL-6 của tếgiờ) ung ungthư bạch cầuCD19+IL-6 khi nó (PD-1 protein PD-1 Daudi Raji K562 p > đồng nuôi cấythư Raji K562 tương K562 với vớitửtửvới nó (PD-1DaudihoặcPD-1 Có thể bàocầu tương tác với phốicủa nó (PD-1 L1 tử Daudi không đáng cầu với tương táccủa phốiRaji, L1 hoặc Daudi. thư so phốitế bào CD19+ Raji và L1 hoặc PD-1 sau 24 và 48nuôinuôi cấy tế0,05;ungung bạch cầu CAR-T đồng (ns:với với tế bào thư bạch CAR-T đồng giờ cấysau 24 và 48 ****: p < 0,0001). p < kể so với tếphốiung thư bạch cầu (PD-1 L1 hoặc PD-1 bào giờ Daudi> 0,05; sotác tế bào kểtương tác bào ung mặt của nó CD19- K562. với tử bào sauđộ 48 giờtrongp dịch 0,05; ****: p0,0001).****: L2)0,0001). trò bề tế tế bề thư bạch củaQua chế sự chếsự và 48 giờ > 0,05; ****: (ns: của tế bào L2) vai bề L2) trên bào bào Qua đích.ức đó, ức chế bào 24 IL-6 (ns:(ns: p > nuôi cấy p < 0,0001). Nồng CAR-T (24 giờ) sau 24 và p< trên mặt mặt tếđích.thư cầu CD19-đó, ức tế sự L2) trên thúc bào trên bề mặt đẩy ung tế đích. đó, Qua chế các ức K562. đích. Qua IL-6 trên sự đó, Hình vớiSo sánh bào năng thư tiết IL-6 của (48 bàovà tănghiệu PD-1thúc đẩy tếhóaRaji, proteinT PD-1 theo 4. So sánhkhả ung bài có CD19+ (Raji CAR-T 4. các tế khả năng bài tiết IL-6 của tế bào Hình CAR-T tế giờ) Tín hiệu PD-1được hoạt hóakhi Daudi không đáng ung thư bạch cầu hoạt bào lympho PD-1 Tín sinh và đượcCD19+ khi protein chết CAR-T đồng nuôi 24 với và bàogiờ đều bạch cầu tương tác với phốiức của nó (PD-1 L1 hoặc PD-1 chức Daudi) ở thời điểm cấy giờ tế bào ung thư bạch cầu kể tác trình, tử của nó xuất cytokine K562. CAR-T đồng nuôi cấy với tế 48 ung thư thấp hơn tương so với tế bào ung thư (PD-1cầu hoặc PD-1 chương với phối tửchế sảnbạch L1 CD19-và sau 24 và 48 giờ (ns: p >>0,05; ****: p < 0,0001). L2) trên bềhiệu PD-1 được hoạt hóa khi protein PD-1 L2) trên bề mặt tế bào đích. Qua đó, ức chế sự 52 sau 24 và 48 giờ (ns: pnăng bài tiết p < 0,0001).bào Hình 4. So sánh khả 0,05; ****: IL-6 của tế Tín mặt Y HỌC QUÂN SỰ,đó, ức chế sự Tạp chí tế bào đích. Qua SỐ 370 (5-6/2024) CAR-T đồng nuôi cấy với tế bào ung thư bạch cầu tương tác với phối tử của nó (PD-1 L1 hoặc PD-1 sau 24 và 48 giờ (ns: p > 0,05; ****: p < 0,0001). L2) trên bề mặt tế bào đích. Qua đó, ức chế sự
NGHIÊN CỨU - TRAO ĐỔI năng tiêu tế bào [3]. Kết quả là, miễn dịch loại bỏ 2. Dai H, Wang Y, Lu X, et al (2016), “Chimeric tế bào ung thư bị ngăn chặn và hỗ trợ tế bào ung Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer thư trốn thoát miễn dịch. Vì thế, nhiều thuốc ức chế Therapy”, J Natl Cancer Inst, 108(7). tín hiệu PD-1 đã được cấp phép điều trị các bệnh lí 3. Riley J. L (2009), “PD-1 signaling in primary T ung thư, trong đó có ung thư bạch cầu. Ức chế gắn kết PD-1/PD-L1 kích thích đại thực bào sản xuất cells”, Immunol Rev, 229 (1): 114-25. IL-6 và điều trị bằng PD-1 Ab tăng nồng độ IL-6 [9]. 4. Han Y, Liu D, Li L (2020), “PD-1/PD-L1 pathway: Kết hợp kháng IL-6 và PD-1 đưa lại hiệu quả điều current researches in cancer”, Am J Cancer trị hiệp lực [9], [10]. Kết quả nghiên cứu này phù Res, 10(3): 727-742. hợp trên tế bào CD19- (K562), điều trị bởi PD-1 Ab làm tăng nồng độ IL-6. Ngược lại, giảm nồng độ 5. Wang Z, Li N, Feng K, et al (2021), “Phase I study IL-6 ở tế bào CD19+ (Daudi và Raji). Đây là phát of CAR-T cells with PD-1 and TCR disruption hiện mới, gợi ý về sự liên quan chưa được báo cáo in mesothelin-positive solid tumors”, Cell Mol giữa biểu hiện CD19 và sự tương tác của giữa tín Immunol, 18 (9): 2188-2198. hiệu IL-6 và PD-1. Phát hiện này là gợi ý cho các 6. Hodge D.R, Hurt E.M, Farrar W.L (2005), “The đánh giá phân tích cơ bản tiếp theo về vai trò của role of IL-6 and STAT3 in inflammation and các tín hiệu này. cancer”, Eur J Cancer, 41(16): 2502-12. Đến nay, chưa có bằng chứng trực tiếp về việc tế bào T hoặc tế bào CAR-T là nguồn sản xuất đáng 7. Frey N, Porter D (2019), “Cytokine Release kể IL-6, nhưng tăng nồng độ cytokine IL-6 liên quan Syndrome with Chimeric Antigen Receptor T chặt chẽ đến hội chứng giải phóng cytokine sau Cell Therapy”, Biol Blood Marrow Transplant, điều trị bằng liệu pháp CAR-T [11]. Nguồn gốc của 25(4): e123-e127. các cytokine tiền viêm được cho là từ các tế bào 8. Burger R (2013), “Impact of interleukin-6 in tủy được kích hoạt trong quá trình trị liệu bằng tế bào CAR-T [12]. Bên cạnh tác động thúc đẩy viêm hematological malignancies”, Transfus Med trong đáp ứng viêm hệ thống, tín hiệu IL-6 thúc đẩy Hemother, 40 (5): 336-43. tăng trưởng và hoạt động chống ung thư của tế bào 9. Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al CAR T [13]. Nghiên cứu này cho thấy điều trị bằng (2018), “Combined blockade of IL6 and PD-1/ CAR-T hoặc CAR-T kết hợp PD-1 Ab làm tăng IL-6 PD-L1 signaling abrogates mutual regulation of sau 24 giờ điều trị so với nhóm PBMC, nhưng tác their immunosuppressive effects in the tumor động này giảm hoặc mất đi sau 48 giờ điều trị. Có thể, ngay sau điều trị và tương tác với tế bào đích, microenvironment”, Cancer Res, 78 (17): 5011- CAR-T gián tiếp thúc đẩy các tế bào như tế bào tủy 5022. và tế bào ung thư bạch cầu tiết IL-6 như cơ chế đã 10. Huseni Mahrukh A, Wang Lifen, Klementowicz được chứng minh. IL-6 được tiết ra thúc đẩy hoạt Joanna E, et al (2023), “CD8+ T cell-intrinsic hoá ngược lên CAR-T và sau thời gian dài hơn, sự IL-6 signaling promotes resistance to anti- tăng nhanh của IL-6 có thể gây ra sự kiệt sức của PD-L1 immunotherapy”, Cell Reports Medicine, các tế bào tiết ra nó. 4(1): 100878. 5. KẾT LUẬN 11. Messmer A.S, Que Y.A, Schankin C, et al (2021), Tế bào CD19- (K562) tiết IL-6 nhiều hơn đáng “CAR T-cell therapy and critical care: A survival kể so với tế bào CD19+ (Raji và Daudi). PD-1 Ab guide for medical emergency teams”, Wien Klin làm tăng nồng độ IL-6 trên tế bào CD19- (K562), nhưng giảm nồng độ IL-6 ở tế bào CD19+ (Daudi Wochenschr, 133 (23-24): 1318-1325. và Raji). Điều trị bằng CAR-T và CAR-T + PD-1 Ab 12. Fischer J.W, Bhattarai N (2021), “CAR-T làm tăng IL-6 sau 24 giờ điều trị trên cả 3 dòng tế Cell Therapy: Mechanism, Management, and bào ung thư bạch cầu, nhưng tác động này giảm đi Mitigation of Inflammatory toxicities”, Front sau 48 giờ điều trị. Immunol, 12: 693016. TÀI LIỆU THAM KHẢO 13. Jiang Zhiwu, Liao Rui, Lv Jiang, et al (2021), “IL- 1. D’Aloia M. M., Zizzari I. G, Sacchetti B, et al 6 trans-signaling promotes the expansion and (2018), “CAR-T cells: the long and winding road anti-tumor activity of CAR T cells”, Leukemia, 35 to solid tumors”, Cell Death Dis, 9 (3): 282. (5): 1380-1391. q Tạp chí Y HỌC QUÂN SỰ, SỐ 370 (5-6/2024) 53