Đáp ứng sinh học phân tử ở bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất dung nạp Imatinib được điều trị với Nilotinib

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> <br /> ĐÁP ỨNG SINH HỌC PHÂN TỬ Ở BỆNH NHÂN<br /> BẠCH CẦU MẠN DÒNG TỦY GIAI ĐOẠN MẠN KHÁNG<br /> HOẶC BẤT DUNG NẠP IMATINIB ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ VỚI NILOTINIB<br /> Phù Chí Dũng*, Châu Thúy Hà*, Phan Thị Xinh**<br /> TÓM TẮT<br /> Mục tiêu: Đánh giá đáp ứng sinh học phân tử ở bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất<br /> dung nạp Imatinib được điều trị với Nilotinib.<br /> Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn<br /> mạn kháng hoặc bất dung nạp Imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học thành phố Hồ Chí Minh từ tháng<br /> 1/2015 đến tháng 12/2017, không có đột biến kháng thuốc hoặc có đột biến còn nhạy với Nilotinib. Mô tả hàng<br /> loạt ca, tiến cứu.<br /> Kết quả: 127 bệnh nhân thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu được đưa vào nghiên cứu. 4,3% bệnh nhân đạt PCyR ở<br /> tháng thứ 3. 12% bệnh nhân đạt CCyR ở tháng thứ 6. 18,8% bệnh nhân đạt MMR ở tháng thứ 12 và 15% đạt<br /> MR4 ở tháng thứ 18.<br /> Kết luận: Nilotinib có hiệu quả điều trị cho bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc<br /> không dung nạp Imatinib.<br /> Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, kháng imatinib, bất dung nạp imatinib, nilotinib.<br /> ABSTRACT<br /> MOLECULAR RESPONSE IN CHRONIC PHASE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA PATIENTS<br /> RESISTANCE OR INTOLERANCE TO IMATINB WERE TREATED WITH NILOTINIB<br /> Phu Chi Dung, Chau Thuy Ha, Phan Thi Xinh<br /> * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 22 - No 6- 2018: 145 – 150<br /> Objectives: Evaluation molecular response in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase after<br /> imatinib resistance or intolerance treated with nilotinib.<br /> Subjects - Method: Patients were diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase with BCR/ABL<br /> fusion gene or Philadelphia chromosome positive from 1/2015 to 12/2017 in Blood Transfusion and Hematology<br /> Hospital, Ho Chi Minh City. These patients were resistant or intolerant to Imatinib therapy without ABL kinas<br /> domain mutation or with mutations still sensitive to Nilotinib. Prospective case series.<br /> Results: 127 patients were included in this study. At 3 months, rate of partial cytogenetic response was<br /> 4.3%. 12% of patients have complete cytogenetic response in 6 months. 18.8% of patients have major molecular<br /> response at 12 months and 15% have deep molecular (MR4) at 18 months.<br /> Conclusions: Nilotinib is effective in chronic myeloid leukemia patients in chronic phase after resistance or<br /> intolerance to Imatinib.<br /> Key words: Chronic myeloid leukemia, Imatinib resistance or intolerance, nilotinib.<br /> ĐẶT VẤN ĐỀ một điều trị tiêu chuẩn, tạo một bước tiến khá<br /> dài trong điều trị bạch cầu mạn dòng tủy. Tuy<br /> Sự ra đời của Imatinib đã thiết lập phương<br /> nhiên, trong cập nhật mới nhất sau 8 năm theo<br /> thức điều trị nhắm trúng đích BCR-ABL như<br /> <br /> * Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học TP.Hồ Chí Minh, **Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh<br /> Tác giả liên lạc: BS.CKII. Phù Chí Dũng ĐT: 0908 428 858 Email: chidungyk85@gmail.com<br /> <br /> 145<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018<br /> <br /> dõi của nghiên cứu IRIS, ít nhất có đến 37% khả năng phủ nhiều đột biến vốn gây kháng<br /> người bệnh điều trị với Imatinib có kết quả chưa với Imatinib và gần đây đã được khuyến cáo<br /> như mong muốn: 17% không đạt được đáp ứng lựa chọn điều trị trong những trường hợp giai<br /> di truyền tế bào hoàn toàn, 15% mất đáp ứng di đoạn mạn hoặc tiến triển có đề kháng hoặc bất<br /> truyền tế bào đã đạt trước đó và 5% người bệnh dung nạp với Imatinib.<br /> bất dung nạp với Imatinib(5). Thật vậy, nghiên cứu trên 321 bệnh nhân<br /> Sau khi nghiên cứu được các cơ chế kháng bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn hay<br /> thuốc, hàng loạt thuốc ức chế Tyrosine kinase chuyển cấp kháng hay không dung nạp<br /> thế hệ 2 được đưa vào nghiên cứu. Hiện nay có 4 Imatinib, sau 12 tháng điều trị Nilotinib, ở nhóm<br /> thuốc thế hệ 2 được đưa vào ứng dụng lâm sàng bệnh nhân không có đột biến, 60% có đáp ứng di<br /> thực tế đó là: Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib và truyền tế bào phần lớn (MCyR), 40% có đáp ứng<br /> Ponatinib. Tuy nhiên do điều kiện kinh tế, nên di truyền tế bào hoàn toàn (CCyR) và 29% đáp<br /> hiện nay người bệnh kháng thuốc tại Việt Nam ứng di truyền tế bào phần lớn (MMR) so với 49%<br /> chỉ tiếp cận được với thuốc Nilotinib, là một dẫn (p = 0,145), 32% (p = 0,285) và 22% (p = 0,366)<br /> xuất phenylamino-pyrimidin, được thiết kế dựa tương ứng ở nhóm có đột biến. Đáp ứng ở nhóm<br /> trên cấu trúc tinh thể của Imatinib. mang đột biến có độ nhạy cao in vitro với<br /> Imatinib có ái lực cao đối với ABL kinase, Nilotinib (nồng độ ức chế 50% (IC50 ≤ 150 nM))<br /> ức chế BCR-ABL kinase bằng cách liên kết với hay nhóm mang đột biến không rõ độ nhạy với<br /> cấu hình bất hoạt, không phosphoryl hóa của nilotinib tương đương nhóm không mang đột<br /> kinase, do đó làm giảm cấu hình hoạt tính biến. Bệnh nhân mang đột biến kém nhạy với<br /> phosphoryl hóa, cần thiết cho ATP gắn kết. Nilotinib (IC50 > 150 nM; Y253H, E255V/K,<br /> Điều này ngăn chặn dẫn truyền tín hiệu, làm F359V/C) có đáp ứng kém hơn, tỉ lệ đáp ứng<br /> mất khả năng tăng sinh và mất sự ức chế MCyR là 13%, 43%, và 9% tương ứng mỗi loại<br /> apoptosis của tế bào. Khảo sát cấu trúc không đột biến, không có bệnh nhân đạt CCyR(8).<br /> gian vùng ABL kinase mà Imatinib gắn kết, các Từ năm 2015, Bệnh viện Truyền Máu<br /> nhà nghiên cứu giả thuyết rằng tính chọn lọc Huyết Học TP.HCM bắt đầu đưa Nilotinib vào<br /> và hiệu lực của Imatinib còn có thể cải thiện điều trị chính thức cho nhóm bệnh nhân bạch<br /> hơn nữa bằng cách lấp đầy vị trí gắn kết này cầu mạn dòng tủy kháng Imatinib. Nghiên cứu<br /> hiệu quả hơn nhờ tận dụng tính ưa lipid. Dựa bước đầu cho thấy nhiều kết quả khả quan với<br /> trên nguyên tắc này, Nilotinib được thiết kế để tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học và đáp ứng di<br /> duy trì liên kết với cấu hình bất hoạt của ABL truyền tế bào lần lượt là 95% và 74%(4). Ngoài<br /> kinase. Bằng cách thay thế phân tử N- báo cáo năm 2015 của tác giả Cồ Nguyễn<br /> methylpiperazine có trong Imatinib bằng một Phương Dung(4), đến nay tại Việt Nam vẫn<br /> phenyl gắn trifluoromethyl và imidazole, hiệu chưa có một nghiên cứu hệ thống với thời gian<br /> lực của Nilotinib tăng đáng kể nhờ giảm số theo dõi dài về việc sử dụng Nilotinib trên<br /> lượng liên kết hydro (4 liên kết hydro so với 6 nhóm bệnh nhân này. Chúng tôi mong muốn<br /> liên kết trong Imatinib). Những thay đổi cấu thực hiện nghiên cứu sau nhằm trả lời câu hỏi<br /> trúc này giúp Nilotinib có ái lực và hoạt động “Nilotinib có hiệu quả như thế nào trên người<br /> ức chế kinase BCR-ABL lớn hơn so với bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn<br /> Imatinib. kháng hoặc bất dung nạp với Imatinib tại bệnh<br /> Ngoài ra, sự khác biệt về cấu trúc giữa viện Truyền Máu Huyết Học TP.HCM?”.<br /> Nilotinib và Imatinib làm sự dung nạp chéo ĐỐITƯỢNG- PHƯƠNG PHÁPNGHIÊNCỨU<br /> giữa hai loại thuốc trở nên tối thiểu ở bệnh<br /> Chúng tôi tiến hành mô tả tiến cứu hàng loạt<br /> nhân bạch cầu mạn dòng tủy(2). Nilotinib có<br /> <br /> <br /> 146<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> ca. Người bệnh được chẩn đoán bạch cầu mạn thời gian điều trị(1).<br /> dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc bất dung Bất dung nạp với Imatinib theo tiêu chuẩn sau:<br /> nạp Imatinib tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Người bệnh được gọi là bất dung nạp với<br /> Học thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 1/2015 Imatinib khi xuất hiện độc tính không phải<br /> đến tháng 12/2017, không có đột biến kháng huyết học ít nhất độ 3 tái đi tái lại nhiều lần, bất<br /> thuốc hoặc có đột biến còn nhạy với Nilotinib kể can thiệp nội khoa tích cực(11).<br /> (như M244V, L248V, G250E, Q252H, E275K,<br /> Kỹ thuật FISH<br /> D276G, V299L, T315A, F317L, M351T, E355A/G,<br /> Mẫu máu hoặc tủy xương trong chống đông<br /> L387F, F486S) được đưa vào điều trị với<br /> heparin của bệnh nhân được thu hoạch trực tiếp<br /> nilotinib, theo dõi đáp ứng di truyền tế bào bằng<br /> không qua nuôi cấy để thu hoạch tế bào bạch<br /> kỹ thuật FISH và đáp ứng sinh học phân tử bằng<br /> cầu và cố định tế bào trên tiêu bản. Tế bào được<br /> kỹ thuật RT hay RQ PCR.<br /> biến tính ở 75oC trong 5 phút bằng máy<br /> Kháng nguyên phát<br /> ThermoBrite (Abbott, Hoa Kỳ) và lai hóa với<br /> Khi không đạt đáp ứng tại những mốc thời đoạn dò đặc hiệu BCR/ABL Plus Translocation,<br /> gian tương ứng(1): Dual Fusion Probe của hãng Cytocell (UK) (Hình<br /> Không đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn 1). Quá trình lai hóa được thực hiện ở 37oC trong<br /> trong 3 tháng, 18 đến 20 giờ. Sau khi lai hóa, rửa tiêu bản để<br /> Không đạt đáp ứng di truyền tế bào một loại bỏ những mẫu dò không bắt cặp đặc hiệu<br /> phần (PCyR) trong 6 tháng, bằng dung dịch 0,4 x SSC/0,3% NP-40 ở 73 oC<br /> Không đạt đáp ứng di truyền tế bào hoàn trong 2 phút, và dung dịch 2 x SSC/0,1% NP-40 ở<br /> toàn (CCyR) trong 12 tháng. nhiệt độ phòng trong 1 phút. Để khô tiêu bản và<br /> Kháng thứ phát phủ 10μl dung dịch DAPI II counterstain. Phân<br /> tích tìm bất thường nhiễm sắc thể trên 200 tế bào<br /> Khi người bệnh đã đạt được đáp ứng bước<br /> dưới kính hiển vi huỳnh quang BX51 (Olympus,<br /> đầu với Imatinib (theo tiêu chuẩn tối ưu của<br /> Nhật Bản).<br /> ELN) và trở nên mất các đáp ứng này sau một<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> Hình 1: Cấu trúc đoạn dò BCR/ABL<br /> Đoạn dò tại 9q34: gen ASS được gắn chất phát huỳnh quang màu xanh dương dài 173 kb và gen ABL được gắn chất phát<br /> huỳnh quang màu đỏ dài 346 kb. Đoạn dò tại 22q11 gắn chất phát huỳnh quang màu xanh lá phủ ở 2 đầu gen BCR với độ<br /> dài 169 kb và 148 kb.<br /> <br /> <br /> 147<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018<br /> <br /> <br /> Kỹ thuật RQ PCR Đáp ứng với Nilotinib<br /> Real-time PCR là kỹ thuật PCR mà kết quả Thời gian điều trị Nilotinib trung bình là 18<br /> khuếch đại trình tự DNA mục tiêu được hiển thị tháng. Sau thời gian theo dõi từ 1 đến 53 tháng<br /> sau mỗi chu kỳ nhiệt của phản ứng. sau dùng Nilotinib, có 31 bệnh nhân đạt MR4<br /> Chúng tôi sử dụng BCR/ABL p210 one step (24,4%), 12 bệnh nhân mất đáp ứng di truyền tế<br /> detection kit (Entrogen, Hoa Kỳ) để định lượng bào hay sinh học phân tử đã đạt trước đó (9,5%).<br /> số bản sao major BCR/ABL. Bộ kit này cho phép Tại thời điểm tháng thứ 3 sau điều trị Nilotinib,<br /> tổng hợp cDNA từ RNA li trích được, sau đó tỉ lệ bệnh nhân đạt PCyR là 4,3% (3/69). Ở tháng<br /> thực hiện phản ứng Real-time PCR trong cùng 1 thứ 6 sau điều trị Nilotinib, có 12% bệnh nhân<br /> tube, với độ nhạy và độ đặc hiệu cao, có thể đạt CCyR (11/92). Tỉ lệ bệnh nhân đạt MMR là<br /> đánh giá đến MR4. 18,8% (19/101) ở tháng thứ 12 và đạt MR4 là 15%<br /> (19/127) ở tháng thứ 18 sau điều trị Nilotinib.<br /> Mỗi tube phản ứng RQ-PCR có tổng thể tích<br /> Bảng 2: Khả năng đáp ứng sau điều trị nilotinib<br /> là 20 μl bao gồm các thành phần: 4 μL 5X<br /> Mức đáp ứng Tỉ lệ% Thời gian<br /> enzyme mix, 0,8 μL manganese acetate, 3 μL trung vị (tháng)<br /> primer mix, 7,2 μL nước (Rnase/Dnase Free) và 5 Thời gian dùng nilotinib 18 (1-53)<br /> Đáp ứng di truyền tế bào phần 13,5 (5/37) 6 (6-12)<br /> μL RNA. Phản ứng được thực hiện trên máy nhỏ<br /> Sacace Biotechnologies (Hoa Kỳ), với chương PCyR 49,3 (34/69) 6 (3-21)<br /> trình luân nhiệt bao gồm 55oC trong 5 phút; 60oC CCyR 39,1 (36/92) 12 (3-27)<br /> trong 5 phút, 65oC trong 5 phút, 45 chu kỳ với MMR 33,7(34/101) 12 (4-35)<br /> 4<br /> MR 24,4(31/127) 12 (3-38)<br /> biến tính 95oC trong 10 giây, bắt cặp 60oC trong Mất đáp ứng 9,5 (12/126) 21,5 (13-27)<br /> 30 giây và chụp tín hiệu huỳnh quang. Kết quả<br /> Khi so sánh mức độ đáp ứng MMR sau điều<br /> sau đó được ghi nhận, phân tích và báo cáo. trị Nilotinib ở nhóm bệnh nhân từng đạt hay<br /> KẾT QUẢ không đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib,<br /> Đặc điểm bệnh nhân chúng tôi nhận thấy nhóm từng đạt đáp ứng tối<br /> Tổng số bệnh nhân được đưa vào nghiên ưu khi dùng Imatinib có khuynh hướng đạt<br /> MMR sớm hơn so với nhóm còn lại (p = 0,146).<br /> cứu là 127 trường hợp, tuổi từ 15 đến 80, với thời<br /> gian điều trị Imatinib từ 4 đến 106 tháng. Trong<br /> 127 bệnh nhân trên, có 126 bệnh nhân kháng<br /> Imatinib (116 bệnh nhân kháng nguyên phát và<br /> 10 bệnh nhân kháng thứ phát), 1 bệnh nhân bất<br /> dung nạp Imatinib với biểu hiện tăng men gan<br /> hơn 3 lần giới hạn trên ngưỡng bình thường.<br /> Bảng 1: Đặc điểm chung của bệnh nhân<br /> Đặc điểm Trung vị (khoảng)/ Tỉ lệ<br /> % (tỉ số)<br /> Tuổi 46 (15-80)<br /> Thời gian điều trị imatinib (tháng) 46 (4-106)<br /> Thất bại Imatinib<br /> Kháng nguyên phát:<br /> Không đạt PCyR trong 6 tháng 85,5% (96/110) Hình 3: Biểu đồ Kaplan-Meier về thời gian từ khi<br /> Không đạt CCyR trong 12 tháng 85,6% (107/125) dùng Nilotinib đến khi đạt MMR ở 2 nhóm đạt và<br /> Kháng thứ phát 76,9% (10/13) không đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib [Log<br /> Bất dung nạp với imatinib 0,8% (1/127) rank (Mantel-Cox) p=0,146].<br /> <br /> <br /> 148<br /> Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018 Nghiên cứu Y học<br /> <br /> Trong khi đó, thời gian đáp ứng MR4 sau năng dung nạp thuốc. Vì tỉ lệ bệnh nhân bất<br /> điều trị Nilotinib không khác biệt ý nghĩa thống dung nạp Imatinib chiếm tỉ lệ rất thấp trong<br /> kê giữa 2 nhóm bệnh nhân từng đạt và không nghiên cứu, chúng tôi sẽ so sánh hiệu quả điều<br /> đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib. trị Nilotinib ở nghiên cứu này với khả năng đáp<br /> ứng điều trị Nilotinib ở nhóm bệnh nhân kháng<br /> Imatinib ở các nghiên cứu khác.<br /> Đáp ứng với Nilotinib<br /> Tỉ lệ bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tôi<br /> đạt PCyR là 49,3% và CCyR là 39,1% cao hơn<br /> nghiên cứu của Hazarika với PCyR là 12% và<br /> CCyR là 28%(7) cũng như nghiên cứu của Jorge<br /> Cortes với CCyR là 15%(3). Sự khác biệt này do<br /> thời gian điều trị Nilotinib và theo dõi của chúng<br /> tôi dài hơn (18 tháng so với 8,7 tháng và 17<br /> tháng) và các bệnh nhân được chọn vào nghiên<br /> THỜI GIAN MR4 cứu của chúng tôi đều không có đột biến kháng<br /> thuốc hoặc có đột biến còn nhạy với nilotinib<br /> Hình 4: Biểu đồ Kaplan-Meier về thời gian từ khi (như M244V, L248V, G250E, Q252H, E275K,<br /> dùng Nilitinib đến khi đạt MR4 ở 2 nhóm đạt và D276G, V299L, T315A, F317L, M351T, E355A/G,<br /> không đạt đáp ứng tối ưu khi dùng Imatinib [Log L387F, F486S). Tương tự, nghiên cứu của chúng<br /> rank (Mantel-Cox) p=0,295]. tôi có tỉ lệ đáp ứng di truyền tế bào phần nhỏ<br /> BÀN LUẬN (mCyR), PCyR và CCyR lần lượt là 13,5%, 49,3%,<br /> 39,1% cao khi so với nghiên cứu của Kantarjian<br /> Đặc điểm bệnh nhân<br /> là 8%, 19%, 30% vì quần thể nghiên cứu này bao<br /> Các bệnh nhân trong nghiên cứu được điều gồm các đột biến kém nhạy và kháng nilotinib<br /> trị imatinib với thời gian trung vị là 46 tháng, như F359V, Y253H, E255K/V, T315I(9). Tuy nhiên,<br /> dao động từ 4 - 106 tháng tương đương nghiên tỉ lệ CCyR ở nghiên cứu chúng tôi thấp hơn<br /> cứu của Cồ Nguyễn Phương Dung (8 - 108 nghiên cứu của FJ Giles là 45%(6), có thể giải thích<br /> tháng)(4), dài hơn so với thời gian dùng imatinib do thời gian dùng imatinib trong nghiên cứu của<br /> trong nghiên cứu của Jorge Cortes là 32 tháng (2 chúng tôi dài hơn, từ đó có thể ảnh hưởng đến<br /> - 70 tháng)(3) và nghiên cứu của FJ Giles là 32 khả năng đáp ứng khi chuyển sang Nilotinib.<br /> tháng (1 - 94 tháng)(6). Điều này có thể giải thích Tại thời điểm 6 tháng, chúng tôi ghi nhận có 12%<br /> bởi phần lớn các bệnh nhân phát hiện kháng bệnh nhân đạt CCyR, thấp hơn nghiên cứu của<br /> nguyên phát với Imatinib vẫn điều trị tiếp Cồ Nguyễn Phương Dung (24%)(4) nghĩ do khác<br /> Imatinib với liều 400 mg/ngày hoặc tăng liều 600 biệt về cỡ mẫu nghiên cứu (127 bệnh nhân so với<br /> mg hay 800 mg/ngày trong một thời gian rồi mới 21 bệnh nhân).<br /> chuyển sang Nilotinib do điều kiện kinh tế.<br /> Chúng tôi nhận thấy có 33,7 % bệnh nhân<br /> Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 126/127 đạt MMR và 24,4 % đạt MR4, thấp hơn so với<br /> bệnh nhân kháng Imatinib (99,2%) và 1 bệnh nghiên cứu của Larson với tỉ lệ lần lượt là 70%<br /> nhân bất dung nạp Imatinib, gần tương đồng và 44%(10), điều này là do Larson điều trị<br /> với nghiên cứu của Jorge Cortes (96% và 4%)(3), Nilotinib trên bệnh nhân bạch cầu mạn dòng tủy<br /> khác biệt so với nghiên cứu của Kantarjian mới chẩn đoán, chưa từng điều trị với thuốc ức<br /> (69,3% và 30,7%)(9). Khác biệt này có thể do khác chế Tyrosine kinase trước đó. Đến thời điểm<br /> nhau về chủng tộc, cơ địa bệnh nhân trong khả hiện tại, chúng tôi chưa tìm thấy nghiên cứu về<br /> <br /> <br /> 149<br /> Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 22 * Số 6 * 2018<br /> <br /> đáp ứng sinh học phân tử ở bệnh nhân điều trị Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients<br /> with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic<br /> Nilotinib có đề kháng hay bất dung nạp Phase (CML-CP) Treated with Imatinib. Blood. 114(22): p. 1126.<br /> Imatinib. 6. Giles FJ et al (2012), Nilotinib in imatinib-resistant or imatinib-<br /> intolerant patients with chronic myeloid leukemia in chronic<br /> KẾT LUẬN phase: 48-month follow-up results of a phase II study.<br /> Leukemia. 27: p. 107.<br /> Nilotinib mang đến kết quả khả quan cho 7. Hazarika M et al (2008), Tasigna for Chronic and Accelerated<br /> bệnh nhân kháng hoặc bất dung nạp Imatinib. Tỉ Phase Philadelphia Chromosome–Positive Chronic<br /> lệ bệnh nhân đạt đáp ứng CCyR, MMR, MR4 lần Myelogenous Leukemia Resistant to or Intolerant of Imatinib.<br /> Clinical Cancer Research. 14(17): p. 5325.<br /> lượt là 39,1%, 33,7% và 24,4%. Tuy nhiên, có 8. Hughes T et al (2009). Impact of Baseline BCR-ABL Mutations<br /> 9,5% bệnh nhân mất các mức đáp ứng đã đạt on Response to Nilotinib in Patients With Chronic Myeloid<br /> được trước đó dù vẫn đang duy trì việc điều trị Leukemia in Chronic Phase. Journal of Clinical Oncology. 27(25):<br /> p. 4204-4210.<br /> với Nilotinib, do đó cần tiếp tục theo dõi định kỳ 9. Kantarjian HM et al (2007). Nilotinib (formerly AMN107), a<br /> sau đáp ứng. highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is effective<br /> in patients with Philadelphia chromosome–positive chronic<br /> TÀI LIỆU THAM KHẢO myelogenous leukemia in chronic phase following imatinib<br /> 1. Baccarani M et al (2013). European Leukemia Net resistance and intolerance. Blood. 110(10): p. 3540.<br /> recommendations for the management of chronic myeloid 10. Larson RA et al (2012). Nilotinib vs imatinib in patients with<br /> leukemia: Blood, 122:872-884. newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive chronic<br /> 2. Blay JY and von Mehren M (2011). Nilotinib: A Novel, myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 3-year follow-<br /> Selective Tyrosine Kinase Inhibitor. Seminars in Oncology. 38: p. up. Leukemia. 26: p. 2197.<br /> S3-S9. 11. O'brien SG et al (2003). Imatinib compared with interferon and<br /> 3. Cortes J et al (2007), Dynamics of BCR-ABL kinase domain low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase<br /> mutations in chronic myeloid leukemia after sequential chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine.<br /> treatment with multiple tyrosine kinase inhibitors. Blood, 348(11): p. 994-1004.<br /> 110(12): p. 4005.<br /> 4. Cồ Nguyễn Phương Dung, N.T.M.H., Phù Chí Dũng (2015), Ngày nhận bài báo: 10/08/2018<br /> Đánh giá hiệu quả bước đầu của Nilotinib trong điều trị bệnh<br /> bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hoặc không<br /> Ngày phản biện nhận xét bài báo: 19/08/2018<br /> dung nạp Imatinib. Y học TP. Hồ Chí Minh, (19): p. 204-210. Ngày bài báo được đăng: 10/10/2018<br /> 5. Deininger M et al (2009). International Randomized Study of<br /> Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 150<br />