Điều chế magnesi hydroxyd gel ướt 30% và nhôm hydroxyd gel ướt 13% để sản xuất thuốc hỗn dịch kháng acid

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

5
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày việc xây dựng qui trình điều chế ba nguyên liệu dạng gel ướt Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% ở qui mô pilot đạt tiêu chuẩn BP 2015 dùng làm nguyên liệu bào chế hai thành phẩm thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel thay thế sản phẩm ngoại nhập.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Điều chế magnesi hydroxyd gel ướt 30% và nhôm hydroxyd gel ướt 13% để sản xuất thuốc hỗn dịch kháng acid

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu ĐIỀU CHẾ MAGNESI HYDROXYD GEL ƯỚT 30% VÀ NHÔM HYDROXYD GEL ƯỚT 13% ĐỂ SẢN XUẤT THUỐC HỖN DỊCH KHÁNG ACID Trương Văn Đạt*, Trần Thành Đạo*, Lê Xuân Lộc** Phạm Thị Hồng Ngọc*,***, Lê Văn Thanh****, Lê Minh Trí*,** TÓMTẮT Mở đầu: Các thuốc dạng gel chứa các thành phần bao vết loét (dưới dạng hỗn dịch gel) có tác dụng kháng acid (antacid) tốt. Các sản phẩm antacid trên thị trường chủ yếu là các sản phẩm nhập ngoại, giá thành cao. Các công ty dược phẩm trong nước sản xuất antacid phải nhập nguyên liệu dạng gel ướt với giá thành cao, chưa ổn định, ít công ty nhập nguyên liệu. Mục tiêu: Xây dựng qui trình điều chế ba nguyên liệu dạng gel ướt Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% ở qui mô pilot đạt tiêu chuẩn BP 2015 dùng làm nguyên liệu bào chế hai thành phẩm thuốc điều trị đau dạ dày dạng gel thay thế sản phẩm ngoại nhập. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Nguyên liệu: gel ướt Al(OH)3 13% và Mg(OH)2 30%. Hỗn dịch thành phẩm: hỗn dịch gel dạng gói 10 g chứa nhôm hydroxyd, magie hydroxyd và simethicon. Phương pháp nghiên cứu: Các nguyên liệu được điều chế và kiểm định tiêu chuẩn chất lượng theo tiêu chuẩn BP 2015. Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu. Xây dựng công thức, điều chế hỗn dịch thành phẩm từ các nguyên liệu đã điều chế được, chọn lựa thành phần tá dược hỗn dịch với nồng độ phù hợp. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho thành phẩm và kiểm nghiệm chất lượng thành phẩm theo tiêu chuẩn cơ sở. Theo dõi độ ổn định của thành phẩm. Kết quả: Điều chế được nguyên liệu dạng gel ướt: Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30%) đạt BP 2015. Các nguyên liệu rẻ tiền, dễ kiếm. Theo dõi độ ổn định của nguyên liệu: trong điều kiện lão hóa cấp tốc và điều kiện bảo quản dài hạn. Kết quả: sau thời gian bảo quản các nguyên liệu ổn định. Đã điều chế thành công thành phẩm hỗn dịch gel, xây dựng tiêu chuẩn cơ sở, kiểm định thành phẩm đạt tiêu chuẩn cơ sở. Theo dõi độ ổn định của thành phẩm: hỗn dịch gel được theo dõi trong điều kiện bảo quản dài hạn. Sau thời gian bảo quản, các thành phẩm ổn định. Kết luận: Đã điều chế được nguyên liệu dạng gel ướt: Al(OH)3 13% với hiệu suất 90%, đạt tiêu chuẩn BP 2015, Mg(OH)2 30% với hiệu suất 92%, đạt tiêu chuẩn BP 2015. Đã được Cục Quản Lý Dược, Bộ Y tế cấp giấy phép và đã triển khai sản xuất với tên thương mại Bostogel, số đăng ký VD-32504-19 cấp ngày 20/3/2019. Từ khóa: nhôm hydroxyd; magnesium hydroxyd, hỗn dịch gel, antacid ABSTRACT PREPARATION OF MAGNESIUM HYDROXIDE WET GEL 30% AND ALUMINIUM HYDROXIDE WET GEL 13% TO PRODUCE SUSPENSION OF ANTACID PRODUCT Truong Van Dat, Tran Thanh Dao, Le Xuan Loc, Pham Thi Hong Ngoc, Le Van Thanh, Le Minh Tri * Ho Chi Minh City Journal of Medicine* Vol. 24 - No. 2 - 2020: 241 - 249 Introduction: Among drugs are used for treatment stomach pain, anctacid (contain gel components) as gel * ** Khoa Dược, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh Khoa Y, Đại học Quốc Gia TP. Hồ Chí Minh *** **** Công ty CPDP Boston Việt Nam Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: PGS.TS. Lê Minh Trí ĐT: 0903718190 Email: leminhtri@ump.edu.vn B – Khoa học Dược 241
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 suspension, has good effect. In Vietnam, antacid products are imported with large quantity every year and have been sold with high price to patients. Domestic pharmaceutical companies have to import wet gel materials with high price, unstable and there’s only a few companies import. Objective: Ingredients: wet gel Al(OH)3 13% and Mg(OH)2 30%. Oral suspension: 10 g sachet contains aluminium hydroxide, magnesium hydroxide and simethicone.Preparation and quality testing of: aluminium hydroxide grade BP 2015, magnesium hydroxide grade BP 2015. Stability testing for ingredients. Preparation two gel suspensions with composition: self- produced ingredients (grade BP 2015), excipients with suitable concentration. Establishment in-house standard for gel suspensions and testing quality according to in-house standard. Stability testing for suspension. Results: Prepared Al(OH)3 gel 13% and Mg(OH)2 gel 30% grade BP 2015. Materials are cheap, easy to find. Stability testing for ingredients: accelerated testing and real-time testing (9 months). After storage time, ingredients were stable. Established formulation of two gel suspensions with composition: self-prepared ingredients, excipients with suitable concentration. Prepared two gel suspensions, established in-house standard for gel suspensions. Stability testing for gel suspensions according to in-house standard. Testing stability of gel suspension for long-term storage. After storage time, products were stable. The ingredient was granted the right to produce by Drug Administration, Ministry of Health named Bostogel, visa number: VD-32504-19, dated 20/3/2019. Keywords: aluminium hydroxide; magnesium hydroxide, gel suspension, antacid ĐẶTVẤNĐỀ 13%, Mg(OH)2 gel ướt 30% và simethicon. Các thuốc dạng gel chứa các thành phần bao ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU vết loét (dưới dạng hỗn dịch gel) có tác dụng Hóa chất kháng acid (antacid) tốt. Các sản phẩm antacid AlCl3.6H2O, Na2CO3, MgSO4.7H2O, NaOH trên thị trường chủ yếu là các sản phẩm nhập Tá dược dùng để điều chế thành phẩm: ngoại, giá thành cao. Các công ty dược phẩm simethicon, sorbitol 70%, aspartam, nipagin, trong nước sản xuất antacid phải nhập nguyên ethanol 95%, hương bột sữa, Na CMC hoặc liệu dạng gel ướt với giá thành cao, chưa ổn Vivapur® MCG 811P. định, ít công ty nhập nguyên liệu. Các nguyên liệu sản xuất hiện nay có rất ít hãng sản xuất trên Thiết bị thế giới vì giá trị không cao, chuyên chở cồng Cân điện tử Mettler Toledo, Cân phân tích kềnh, dễ nhiễm vi khuẩn và nấm mốc. GR- 200, chính xác: 0,1 mg, máy khuấy đũa, Các nguyên liệu này đa phần dưới dạng gel máy khuấy từ gia nhiệt Gallenkamp-Anh, máy ướt (wet gel). Chính vì vậy, việc nghiên cứu điều li tâm Heraeus-Đức, máy quang phổ IR chế các nguyên liệu trên đạt tiêu chuẩn Dược Shimadzu FTIR 8400s, máy chuẩn độ điện thế điển BP 2015 và điều chế thuốc trị đau dạ dày METTLER DL 25, máy phân tán khuấy trộn dạng gel nhằm thay thế các sản phẩm nhập 800 lít, bồn trộn 800 lít (Việt Nam sản xuất), ngoại là vấn đề rất cần thiết hiện nay. Nghiên máy đo IR FTIR Shimadzu (Nhật) 8400s. cứu này nhằm các mục tiêu sau: Máy xay gel, tủ ấm Biobase, nồi hấp tiệt Điều chế nguyên liệu Al(OH)3 gel ướt 13% trùng Sturdy SA300VF, máy đếm khuẩn lạc và Mg(OH)2 gel ướt 30%. Counter 10 L, tủ an toàn sinh học, tủ già hóa cấp tốc, Termolab Walk In Stability Chambers. Khảo sát độ ổn định và xây dựng tiêu chuẩn của nguyên liệu Al(OH)3 và Mg(OH)2. Điều chế nguyên liệu Sản xuất thành phẩm từ Al(OH)3 gel ướt Các nguyên liệu được điều chế dựa trên 242 B – Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu phản ứng: Công thức đề nghị cho một gói chế phẩm 10 Điều chế Al(OH)3 gel ướt 13%(1-4). g chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon(6-8). 2AlCl3 + 3H2O + 3Na2CO3 → 2Al(OH)3 ↓ + Al(OH)3: 450 mg (dạng gel 13%): 3461 mg 6NaCl + 3CO2 ↑. Mg(OH)2: 800 mg (dạng gel 30%): 2666 mg Gel nhôm hydroxyd được điều chế từ phản Simethicon: 80 mg (dạng gel 30%): 266 mg ứng của dd muối nhôm loãng với các dung dịch Tá dược và nước cất vừa đủ: 10,0 g (sorbitol base thích hợp (ví dụ như natri carbonat), sản 70% USP 38, aspartam USP 38, nipagin USP 38, phẩm kết tủa thu được là một gel trung tính. ethanol 95% DĐVN V, hương bột sữa, Na CMC Tinh chế: ly tâm, rửa gel thu được (loại bỏ hoặc Vivapur® MCG 811P USP 38). các ion trong dung dịch), thêm nước pha loãng Phương pháp điều chế được sử dụng là tạo gel có nồng độ 13%. Toàn bộ quá trình được phương pháp phân tán: Ngâm tá dược treo thực hiện ở nhiệt độ phòng (25oC). trong nước cho đến khi trương nở hoàn toàn. Điều chế Mg(OH)2 gel ướt 30%(1-4). Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% được trộn với một ít MgSO4 + 2NaOH → Mg(OH)2↓+ Na2SO4. nước, thêm vào dd nipagin/ cồn. Khối nhão này được thêm vào dd Na CMC hoặc dd Vivapur Magie hydroxyd được tạo thành từ phản MCG 811P, trộn đều. Sau đó thêm simethicon ứng của dung dịch muối magie loãng với các 30% vào, khuấy đều trong 10 phút. Thêm dung dịch base. Natri hydroxyd là chất hay được sorbitol 70%, bổ sung lượng nước cho vừa đủ dùng trong điều chế, dễ sử dụng và cho sản trọng lượng, cho tiếp hương bột sữa vào, tiếp tục lượng cao. Tuy nhiên, các base khác như khuấy thêm 20 phút nữa(6-8). amoniac, amoni hydroxyd hoặc kali hydroxyd cũng có thể sử dụng. Các điều kiện phản ứng Quy trình bào chế thực hiện ở nhiệt độ đặc trưng bởi: quá trình thêm từ từ các chất phản phòng (25oC)(6-8). ứng, sự khuấy trộn để sản phẩm gel có kích Điều chế quy mô 50 kg và 500 kg(6-8). thước hạt mịn. Tiến hành điều chế bằng phương Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm(6-8). pháp ngưng kết, phản ứng ở 25oC. Các chỉ tiêu: hình thức, định tính, độ đồng Tiến hành điều chế quy mô 50 kg và 500 kg. đều khối lượng, pH, khả năng trung hòa acid, Quy mô 500 kg được điều chế bằng máy khuấy định lượng, giới hạn nhiễm khuẩn. trộn dung tích 800 lít. Theo dõi độ ổn định của chế phẩm. Xây dựng tiêu chuẩn nguyên liệu Chế phẩm được theo dõi ở điều kiện bảo Nguyên liệu thu được cần được kiểm quản dài hạn (24 tháng). định: tính chất vật lý, tính chất hóa học, Các tiêu chuẩn đánh giá, phương pháp thử định tính, định lượng, giới hạn tạp chất, giới dựa trên tiêu chuẩn cơ sở. hạn nhiễm khuẩn KẾTQUẢ Các tiêu chuẩn đánh giá, phương pháp thử dựa trên tiêu chuẩn BP 2015. Kết quả điều chế nguyên liệu Al(OH)3 13% quy mô 50 kg Nghiên cứu độ ổn định của nguyên liệu trong điều kiện lão hóa cấp tốc (6 tháng) và điều Thiết bị kiện bảo quản dài hạn (24 tháng). Tiêu chuẩn, Máy khuấy đũa, phản ứng được thực hiện ở phương pháp thử: BP 2015(5) nhiệt độ phòng. Điều chế thành phẩm Tiến hành Xây dựng công thức cho chế phẩm Tính toán, cân các nguyên liệu tham gia B – Khoa học Dược 243
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 phản ứng theo tỉ lệ: Kết quả điều chế nguyên liệu Al(OH)3 13% quy Cân 7,245 kg AlCl3.6H2O, thêm nước pha mô 500 kg (Bảng 1) loãng tạo 20,025 kg dd AlCl3 20%. Tính toán, cân các nguyên liệu tham gia Cân 4,77 kg Na2CO3 rắn, thêm nước, pha phản ứng. loãng tạo 23,85 kg dd Na2CO3 20%. Cân 72,45 kg AlCl3.6H2O, thêm nước pha Cho 20,025 kg dd AlCl3 20% vào thùng inox loãng tạo 200,25 kg dd AlCl3 20%. 100 lít. Cài tốc độ khuấy 600 vòng/phút. Cân 47,70 kg Na2CO3 rắn, thêm nước, pha Chuẩn bị 23,85 kg dd Na2CO3 20%, thêm loãng tạo 238,5 kg dd Na2CO3 20%. từ từ dd này vào, chia làm 3 lần, mỗi lần Cho 200,25 kg dd AlCl3 20% vào bồn trước. khoảng 8,00 kg dd, tăng tốc độ khuấy lên Khởi động cho máy khuấy ở 1200 vòng /phút. dần (800 - 1000 vòng/phút). Cho 238,5 kg dd Na2CO3 20% vào bồn, Sau khi cho hết dung dịch, cho máy khuấy thêm từ từ dd này vào, chia làm 3 lần, mỗi lần ở 1200 vòng/phút trong vòng 45 phút, tắt máy. khoảng 80 lít, tăng tốc độ khuấy lên dần (1500- Để yên cho đến hôm sau cho tủa nhôm 1800 vòng/phút). Sau khi cho hết dd, cho máy hydroxyd tách lớp. khuấy ở 2000 vòng/phút trong vòng 45 phút, Lắng gạn bỏ phần nước trong, ly tâm, rửa tắt máy. nhiều lần với nước cất và tinh chế, thử bằng Bơm sản phẩm sang thùng inox có dung dung dịch AgNO3 2% trong HNO3 loãng đến tích 800 lít, để yên cho đến hôm sau cho tủa khi hết ion Cl-. nhôm hydroxyd tách lớp. Tiến hành 3 lần để đánh giá độ lặp lại. Lắng gạn bỏ phần nước trong, chuyển sang hệ thống lọc. Lọc rửa nhiều lần với nước cất. Bảng 1. Kết quả kiểm định Al(OH)3 13% STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Kết quả 1 Tính chất Dạng gel mịn, màu trắng, mùi đặc trưng Đạt 2 Định tính Nhôm hydroxyd Đúng 3 Khả năng trung hòa Không ít hơn 65% Đạt (79%) 4 pH 5,5 – 8,0 Đạt (6,12) 5 Giới hạn clorid Không được quá 4,7% Đạt 6 Giới hạn sulfat Không được quá 0,8% Đạt 7 Giới hạn arsen Không quá 10 ppm Đạt 8 Giới hạn kim loại nặng Không được quá 83 ppm Đạt 9 Định lượng nhôm hydroxyd 11,7 – 14,3 % Al(OH)3 Đạt (13,11%) 10 Giới hạn nhiểm khuẩn Tổng số vi khuẩn hiếu khí: ≤ 100 cfu/ml, Escherichia coli: Không có Đạt Kết quả điều chế nguyên liệu Mg(OH)2 30% Cân 4,00 kg NaOH rắn, thêm nước, pha quy mô 50 kg loãng tạo 10,00 kg dd NaOH 40%. Thiết bị Cho 30,00 kg dd MgSO4 20% vào thùng inox Máy khuấy đũa, phản ứng được thực hiện ở 100 lít. Khởi động cho máy khuấy ở tốc độ 600 nhiệt độ phòng. vòng /phút. Tiến hành Cho 10,00 kg dd NaOH 40% vào, thêm từ từ, chia làm 3 lần, mỗi lần khoảng 3,50 kg, Tính toán, cân các nguyên liệu tham gia tăng tốc độ khuấy lên dần (800-1000 vòng/ phản ứng theo tỉ lệ: phút). Sau khi cho hết dung dịch, cho máy Cân 12,30 kg MgSO4.7H2O, thêm nước, pha khuấy ở 1200 vòng/phút trong vòng 60 phút, loãng tạo 30,00 kg dd MgSO4 20%. tắt máy. Để yên cho đến hôm sau cho tủa 244 B – Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu magie hydroxyd tách lớp. Lắng gạn bỏ phần Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Kết quả nước trong, chuyển sang ly tâm và rửa sạch Định lượng93,0 - 107,0% Mg(OH)2 9 magie so với hàm lượng ghi Đạt (100,6%) ion thừa bằng nước cất. hydroxyd trên nhãn - Tổng số vi khuẩn hiếu Tiến hành 3 lần để đánh giá độ lặp lại. Giới hạn 10 khí: ≤ 400 CFU/g Đạt nhiễm khuẩn Kết quả điều chế nguyên liệu Mg(OH)2 30% - E. coli: Không có quy mô 500 kg Kết quả điều chế thành phẩm Tính toán, cân các nguyên liệu tham gia Kết quả quy trình bào chế thành phẩm hỗn phản ứng: dịch gói 10 g chứa Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% Cân 184,5 kg MgSO4.7H2O, thêm nước, pha và simethicon loãng tạo 450 kg dd MgSO4 20%. Chọn lựa tá dược treo Cân 60 kg NaOH rắn, thêm nước, pha loãng Nghiên cứu chọn Vivapur® MCG 811P làm tạo 150 kg dd NaOH 40%. tá dược treo cho chế phẩm vì các chất này có giá Cho 450 kg dd MgSO4 20% vào bồn trước. thành thấp, tương đối ổn định, có độ nhớt cao, ít Khởi động cho máy khuấy ở 1200 vòng/phút. bị vi khuẩn nấm mốc tấn công. Thử nghiệm này Cho 150 kg dd NaOH 40% vào bồn, thêm chọn Vivapur® MCG 811P với nồng độ 0,25-1%. từ từ dung dịch này vào, chia làm 3 lần, mỗi Chọn lựa chất bảo quản lần khoảng 50 lít, tăng tốc độ khuấy lên dần Chất bảo quản được chọn trong nghiên cứu (1500-1800 vòng/phút). Sau khi cho hết dung này là nipagin có nồng độ 0,1%. dịch, cho máy khuấy ở 2000 vòng/phút trong Phương pháp điều chế được sử dụng là vòng 60 phút, tắt máy. phương pháp phân tán. Bơm sản phẩm sang thùng inox có dung Tính toán lượng nguyên liệu, tá dược cho tích 800 lít, để yên cho đến hôm sau cho tủa quy mô phòng thí nghiệm (1000 g) và quy mô Mg(OH)2 tách lớp. Lắng gạn bỏ phần nước pilot (50 kg). trong, chuyển sang hệ thống ly tâm và tinh chế bằng cách rửa nhiều lần sạch các ion Tiến hành điều chế quy mô phòng thí nghiệm 1000 g thừa, thử bằng dung dịch CaCl2 5% đến khi Ngâm Vivapur® MCG 811P trong khoảng nước thử âm tính. 100 g nước cho đến khi trương nở hoàn toàn. Kết quả: Nguyên liệu Al(OH)3 13% đạt Gel Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% được trộn với BP 2015. Nguyên liệu Mg(OH)2 30% đạt BP 2015 khoảng 100 g nước, thêm vào dd nipagin/cồn 95%. (Bảng 2). Khối nhão này được thêm vào dd Na Bảng 2. Kết quả kiểm định Mg(OH)2 30% CMC hoặc dd Vivapur® MCG 811P, trộn Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Kết quả đều. Sau đó thêm simethicon 30% vào, Dạng bột nhão, màu Bột nhão mịn, khuấy đều trong 10 phút. 1 Tính chất trắng sữa màu trắng sữa 2 Định tính Magie hydroxyd Đúng Thêm sorbitol 70% vào, bổ sung lượng nước 3 Chất kiềm tan Thể tích acid sulfuric 0,1 Đạt cho vừa đủ trọng lượng, cho tiếp hương bột sữa N không quá 1 ml vào, tiếp tục khuấy thêm 20 phút nữa. Giới hạn muối 4 Không quá 12 mg Đạt (10,36 mg) hòa tan Nhận thấy: khi thay đổi nồng độ Vivapur® 5 Giới hạn chì Không quá 1,5 ppm Đạt MCG 811P, độ nhớt của chế phẩm rất khác nhau. Carbonat và 6 chất không tan Theo BP 2015 Đạt Nồng độ Vivapur® MCG 811P được chọn là 1%. trong acid Tiến hành điều chế quy mô 50 kg và 500 kg 7 Giới hạn calci Không quá 1,5 % Đạt (0,83%) 8 Kim loại nặng Không được quá 5 ppm Đạt Thiết bị: máy khuấy trộn B – Khoa học Dược 245
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Bảng 3. Công thức hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 Theo dõi độ ổn định hỗn dịch thành phẩm và simethicon quy mô 50 kg và 500 kg So sánh giữa 2 loại tá dược nhận thấy với Khối hỗn dịch sử dụng tá dược treo là Na CMC Khối lượng Khối lượng lượng cho Stt Thành phần cho 1 gói 10 cho 1 lô 50 nhận thấy có sự tách lớp trong thời gian bảo 1 lô 500 kg g (mg) kg (kg) (kg) quản 10 ngày nên chọn tiến hành các thử 1 Al(OH)3 13% 3461 17,305 173,05 nghiệm tiếp theo trên công thức hỗn dịch sử 2 Mg(OH)2 30% 2667 13,335 133,35 dụng Vivapur® MCG 811P làm tá dược treo. 3 Simethicon 30% 267 1,335 13,35 4 Sorbitol 70% 1000 5 50 So sánh giữa 2 loại tá dược treo nhận thấy 5 Aspartam 20 0,1 1 với sản phẩm sử dụng tá dược treo là Na CMC 6 Nipagin 10 0,05 0,5 có sự tách lớp trong thời gian bảo quản nên chọn ® 7 Vivapur 50 0,25 2,5 tiến hành các thử nghiệm tiếp theo trên công 8 Hương bột sữa 10 0,05 0,5 thức hỗn dịch sử dụng Vivapur® MCG 811P làm 9 Nước cất (vđ) 10000 50 500 Thể tích 10 g 50 kg 500 kg tá dược treo. Với qui mô 50 kg thực hiện 3 lần, đánh giá Tiến hành kiểm định tiêu chuẩn chất lượng độ lặp lại. hỗn dịch chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon theo TCCS. Với qui mô mỗi lô nghiên cứu sản xuất 500 kg. Qui trình tương tự như trên với máy khuấy Kết quả: hỗn dịch gói 10 g đạt chất lượng chân vịt. theo TCCS. Chú ý: Thời gian khuấy khi thử nghiệm ở Kết quả kiểm định chất lượng thành phẩm qui mô pilot 500 kg phải lâu hơn. Giai đoạn được trình bày theo Bảng 4. hoàn tất cuối cùng phải khuấy thêm ít nhất 1 Kết quả theo dõi độ ổn định của nguyên liệu và giờ nữa. Kiểm tra sự đồng nhất bằng cách lấy chế phẩm bán thành phẩm đem định lượng hàm lượng Tần số thử nghiệm độ ổn định của nguyên của Mg(OH)2 và Al(OH)3 sau khi ngưng khuấy. liệu và chế phẩm được trình bày theo Bảng 5. Bảng 4. Kết quả kiểm định hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3 13%, Mg(OH)2 30% và simethicon STT Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Kết quả 1 Cảm quan Dạng gel màu trắng đục, thể chất giống sữa, mùi thơm, vị ngọt Đạt 2 Định tính Phản ứng đặc trưng của nhôm, magie. Simethicon: quang phổ hấp thu IR. Đúng 3 KLTB gói 9,0 - 11,0 g Đạt 4 Đồng đều KL 10 g + 10% Đạt 5 pH 7,0 - 9,0 Đạt (7,25) 6 Khả năng trung hoà acid Ít nhất 400 ml dung dịch HCl Đạt 0,1 N cho 1 gói 10 g 7 Hàm lượng Al(OH)3 405 mg - 495 mg Đạt (459,2 mg) 8 Hàm lượng Mg(OH)2 720 mg - 880 mg Đạt (805,3 mg) 9 Hàm lượng simethicon 72 mg - 88 mg Đạt (81,5 mg) 10 Vi khuẩn hiếu khí < 100 khuẩn lạc / 1 ml chế phẩm Đạt (< 10 / 1 ml) 11 Nấm mốc, nấm men < 100 / 1 g chế phẩm Đạt (< 10/ 1 g) 12 Escherichia coli Không được có Đạt (không có) Bảng 5. Tần số thử nghiệm độ ổn định Điều kiện thử nghiệm Điều kiện bảo quản Tần số thử nghiệm o Điều kiện dài hạn Nhiệt độ 30 C ± 2ºC 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng, hàng năm cho đến (Real time) độ ẩm tương đối 75% ± 5% hết hạn dùng đề xuất o o Cấp tốc (Accelerated) Nhiệt độ 40 C ± 2 C 0, 3, và 6 tháng độ ẩm tương đối 75% ± 5% 246 B – Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu Theo dõi nguyên liệu ở điều kiện lão hóa cấp tốc và Dựa vào phương trình hồi qui, tính thời gian điều kiện bảo quản dài (T) để hàm lượng Al(OH)3 còn 90%: T= 42 tháng. Tiêu chuẩn và phương pháp thử: BP 2015. Dựa vào công thức Tti=Ttn×2(tn-ti)/10, tính tuổi thọ của Al(OH)3 khi ở 30 oC (Tti): Kết quả: Dựa vào công thức tính tuổi thọ: Tti=42 ×2(40-30)/10= 84 tháng. Tti=Ttn×2(tn-ti)/10 Sau 6 tháng lão hóa cấp tốc, tính toán, xác Tti: Thời gian để nguyên liệu đạt tới mức định tuổi thọ của các nguyên liệu. Kết quả cho nồng độ tối thiểu cho phép dưới ảnh hưởng thấy tuổi thọ là 84 tháng ~ 7 năm. của nhiệt độ bảo quản (thông thường là 30oC). b. Đối với Mg(OH)2 Ttn: Thời gian để nguyên liệu đạt tới mức Xác định tuổi thọ của Al(OH)3 ở 30oC, khi nồng độ tối thiểu cho phép (19%) dưới ảnh biết hàm lượng của AlPO4 thay đổi theo thời hưởng của nhiệt độ cao tn, được xác định từ gian ở 40  2oC: phương trình hồi qui. Bảng 7. Kết quả nghiên cứu lão hoá cấp tốc trong thời a. Đối với Al(OH)3 gian 6 tháng Xác định tuổi thọ của Al(OH)3 ở 30oC, khi Stt Chỉ tiêu Mức chất lượng To 1 3 6 biết hàm lượng của AlPO4 thay đổi theo thời Thể tích acid gian ở 40  2oC: 1 Kiềm tan sulfuric 0,1 N Đạt Đạt Đạt Đạt không quá 1 ml Bảng 6. Kết quả nghiên cứu lão hoá cấp tốc trong thời Lượng cắn còn Giới hạn muối gian 6 tháng 2 lại không quá 12 Đạt Đạt Đạt Đạt hòa tan mg Stt Chỉ tiêu Mức chất lượng T0 1 3 6 1 pH 5,5 - 8,0 6,12 6,08 6,04, 6,02 Carbonat và 3 chất không tan Theo USP 40 Đạt Đạt Đạt Đạt 2 Khả năng Không ít hơn 65% 82,60 82,5382,60 82,50 trong acid trung hòa acid Giới hạn kim Không được quá 3 Giới hạn clorid Không được quá Đạt Đạt Đạt Đạt 4 loại nặng 5 ppm Đạt Đạt Đạt Đạt 4,7% Không được quá Đạt Đạt Đạt Đạt 5 Giới hạn calci Theo USP 40 Đạt Đạt Đạt Đạt 4 Giới hạn sulfat 0,8% 6 Giới hạn chì ≤ 1,5 ppm Đạt Đạt Đạt Đạt 5 Giới hạn Không quá 10 ppm Đạt Đạt Đạt Đạt 29,0 - 32,0 g arsenic 7 Định lượng Mg(OH)2 trong 30,19 30,1830,12 30,02 6 Giới hạn kim Không được quá Đạt Đạt Đạt Đạt 100 g chế phẩm loại nặng 83 ppm 90 - 110% Al(OH)3 Giới hạn nhiễm 8 Theo USP 40 Đạt Đạt Đạt Đạt 7 Định lượng so với hàm lượng 99.98 99.6899.07 98.58 khuẩn trên nhãn 8 Giới hạn Theo USP 40 Đạt Đạt Đạt Đạt nhiễm khuẩn Hình 2. Sự thay đổi hàm lượng Mg(OH)2 trong điều Hình 1. Sự thay đổi hàm lượng Al(OH)3 trong điều kiện lão hóa cấp tốc/ tháng kiện lão hóa cấp tốc/tháng B – Khoa học Dược 247
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Dựa vào phương trình hồi qui, tính Theo dõi chế phẩm trong điều kiện bảo quản thời gian (T) để hàm lượng Mg(OH) 2 còn tự nhiên (khoảng 30oC) trong thời gian khoảng 29%: T= 41 tháng. 24 tháng. Dựa vào công thức Tti=Ttn×2(tn-ti)/10, tính tuổi Về mặt cảm quan, chế phẩm gần như không thọ của Mg(OH)2 khi ở 30oC (Tti): thay đổi sau thời gian theo dõi, không thấy sự Tti=41 ×2(40-30)/10= 82 tháng. thay đổi về màu sắc cũng như hỗn dịch khá bền, chưa thấy tách lớp, mùi có thay đổi nhạt hơn Sau 6 tháng lão hóa cấp tốc, tính toán, xác nhưng không đáng kể. định tuổi thọ của các nguyên liệu. Kết quả cho thấy tuổi thọ là 82 tháng ~ 6,8 năm. Chế phẩm nghiên cứu được kiểm tra lại định kỳ 3 tháng về các chỉ tiêu: pH, hàm lượng các Khi bảo quản ở điều kiện thử nghiệm dài hoạt chất: Mg(OH)2, Al(OH)3, simethicon; khả hạn không làm thay đổi kết quả định lượng năng trung hòa acid, khả năng tái phân tán sau Al(OH)3 và Mg(OH)2. Không nhận thấy có khi lắc 1-2 phút. biến đổi đáng kể nào về độ ổn định vật lý và hóa học. Dữ liệu độ ổn định thu được sau 24 Riêng khả năng tái phân tán sau lắc 1-2 phút, tháng ở điều kiện bảo quản: 30 ± 2oC, độ ẩm thực hiện bằng cách dùng mỗi lần tương đương 75% ± 5% cho thấy các nguyên liệu đạt tiêu 100 g sản phẩm cho vào bécher 250 ml, dùng chuẩn BP 2015. máy khuấy từ khuấy đều trong 1-2 phút và để yên theo dõi sau 24 giờ. Nghiên cứu độ ổn định của thành phẩm Bảng 8. Kết quả theo dõi độ ổn định thành phẩm hỗn dịch gói 10 g chứa Al(OH)3, Mg(OH)2 và simethicon (tháng) Thời gian Tiêu chuẩn 0 3 6 9 12 18 24 Màu trắng Bình Bình Bình Bình Bình Bình Cảm quan sữa thường thường thường thường thường thường pH (7,0-9,0) 7,25 7,40 7,20 7,34 7,32 7,30 7,37 Hàm lượng Al(OH)3 459,2 458,1 458,9 456,3 457,1 456,8 456,7 Hàm lượng Mg(OH)2 805,3 805,1 804,3 803,0 804,0 804,4 804,6 Hàm lượng simethicon (mg/1g) 8,15 8,08 8,06 8,03 8,05 8,04 8,024 ANC (mEq) 26,1 24,3 23,6 24,7 24,5 24,1 24,9 Khả năng tái phân tán (sau lắc 1-2 phút) Tốt Tốt Tốt Tốt Tốt Tốt Tốt Kết luận Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt Đạt BÀNLUẬN Nhược điểm gel ướt: nguyên liệu được đóng trong các thùng phuy rất khó khăn khi Trên thị trường có nhiều dạng nguyên liệu vận chuyển, thao tác khi pha chế do dễ lắng (gel khô, gel ướt). xuống, vón cục. Dạng gel khô được sấy khô từ gel ướt (sấy Đề tài chọn điều chế nguyên liệu ở dạng bình thường/ sấy chân không/ sấy phun sương). gel ướt vì có nhiều ưu điểm, có thể tiến hành Nguyên liệu thu được dạng mảnh, phải nghiền điều chế hỗn dịch thành phẩm ngay. thành dạng bột (quá trình nghiền khó vì dễ hút ẩm). Khi sấy phun sương, nguyên liệu khó phân Do các nguyên liệu thường được đóng gói tán lại trong nước để tạo hỗn dịch mịn như khi trong thùng nhựa khoảng 50 kg, các nguyên liệu dùng gel ướt điều chế. Mg(OH)2, Al(OH)3 thường lắng xuống đáy rất khó trộn đều để tái phân tán. Do vậy trong pha Dạng gel ướt có thể phân tán lại trong nước chế nên tính toán số lượng mỗi lô mẻ sao cho các để pha chế thành phẩm dễ dàng, gel thu được nguyên liệu được lấy là bội số của 50 kg. khá bền, không cần dùng máy xay keo để đồng nhất hóa, làm mịn chế phẩm sau khi pha chế. Định lượng simethicon phải dùng phương 248 B – Khoa học Dược
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu pháp đo diện tích pic của phổ hồng ngoại FTIR. dày" Mã số CNHD.DASXTN.028/18-20 cho Để chiết lấy simethicon phải dùng dung môi n- PGS.TS. Lê Minh Trí. hexan và phải chiết rất nhiều lần, lắc cẩn thận để TÀILIỆUTHAMKHẢO có thể chiết kiệt đảm bảo cho kết quả định lượng. 1. Ansel C, Allen LV, Popovich NG (2005). Pharmaceutical KẾTLUẬN dosage forms & drug delivery systems, 8th ed, pp.387-389, 398. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia. Đã điều chế được nguyên liệu dạng gel ướt 2. Rowe RC, Sheskey PJ, Cook WG (2012). Handbook of pharmaceutical expicients, 7th ed, pp.126-130, 140-144, 144-146, Al(OH)3 13% với hiệu suất 90%, đạt tiêu chuẩn 500-504, 679-682, 708-709, 776-779. Pharmaceutical Press, London BP 2015, Mg(OH)2 30% với hiệu suất 92%, đạt UK. tiêu chuẩn BP 2015 3. Aulton ME (2002). Pharmaceutics: the science of dosage form design, 2nd ed, pp.84-86, 273. Churchill Livingstone, Edinburgh. Đã điều chế được thành phẩm hỗn dịch gel 4. Subramanyam CVS (2000). Text Book of Physical đạt tiêu chuẩn cơ sở, đảm bảo tuổi thọ hơn 36 Pharamaceutics, 2nd ed, pp.374-387. Vallabh Prakashan, India. 5. British Pharmacopoeia Commission (2015). British tháng. Đã được Cục Quản Lý Dược, Bộ Y tế cấp Pharmacopoeia 2015, V1-5,150th ed, Stationery Office, USA. giấy phép và đã triển khai sản xuất với tên 6. Bộ Y tế (2018). Dược điển Việt Nam V, 5th ed, pp.PL-164-166. Nhà Xuất Bản Giáo Dục, Hà Nội. thương mại Bostogel, số đăng ký VD-32504-19 7. Lê Quan Nghiệm, Huỳnh Văn Hóa (2010). Bào chế và sinh cấp ngày 20/3/2019, hiện nay đã sản xuất được dược học,V2, pp.32-48. Nhà Xuất Bản Y học, Hà Nội. khoảng hơn 1 triệu đơn vị sản phẩm. 8. Võ Xuân Minh, Phạm Ngọc Bùng (2006). Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, V1, pp.273-286. Nhà Xuất Bản Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ Giáo Dục, Hà Nội. bởi Chương trình Hoá dược đến năm 2020, dự án SXTN "Hoàn thiện quy trình công Ngày nhận bài: 23/12/2019 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 31/12/2019 nghệ sản xuất 3 nguyên liệu dạng gel ướt Ngày bài báo được đăng: 20/03/2020 magie hydroxyd, nhôm hydroxyd, nhôm phosphat và sản xuất thuốc điều trị đau dạ B – Khoa học Dược 249