Điều trị olaparib trên bệnh nhân ung thư vú di căn có đột biến BRCA dạng di truyền (Germline)

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST

Báo xấu

4
lượt xem 2
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Olaparib là thuốc dùng đường uống với cơ chế ức chế enzyme poly (adenosine diphosphate–ribose) polymerase (PARP) có hoạt tính kháng u ở bệnh nhân ung thư vú di căn có đột biến BRCA dạng di truyền. Bài viết trình bày việc điều trị olaparib trên bệnh nhân ung thư vú di căn có đột biến BRCA dạng di truyền (Germline).

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Điều trị olaparib trên bệnh nhân ung thư vú di căn có đột biến BRCA dạng di truyền (Germline)

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ - 2020 ĐIỀU TRỊ OLAPARIB TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ DI CĂN CÓ ĐỘT BIẾN BRCA DẠNG DI TRUYỀN (GERMLINE) Nguyễn Văn Tùng1*, Phùng Thị Huyền1** TÓM TẮT 37 28,8% ở nhóm hoá chất. Tỷ lệ bệnh nhân có tác Mục tiêu: Olaparib là thuốc dùng đường dụng ngoại ý độ 3 trở lên là 36,6% ở nhóm uống với cơ chế ức chế enzyme poly (adenosine olaparib và 50,5% ở nhóm hoá chất, tỷ lệ dừng diphosphate–ribose) polymerase (PARP) có hoạt điều trị do tác dụng phụ ở hai nhóm lần lượt là tính kháng u ở bệnh nhân ung thư vú di căn có 4,9% và 7,7%. Kết luận: Ở bệnh nhân ung thư đột biến BRCA dạng di truyền. Phương pháp: vú di căn HER2 âm tính và có đột biến BRCA Thử nghiệm pha 3, ngẫu nhiên, nhãn mở so sánh dạng di truyền, điều trị bằng olaparib đơn chất olaparib đơn chất với các phác đồ chuẩn ở bệnh mang lại nhiều lợi ích hơn so với điều trị bằng nhân ung thư vú di căn có đột biến BRCA dạng hoá chất. Olaparib kéo dài thời gian sống không di truyền, HER2 âm tính và chưa điều trị quá 2 bệnh tiến triển thêm 2,8 tháng và giúp giảm 42% phác đồ hoá chất cho giai đoạn di căn. Bệnh nhân nguy cơ bệnh tiến triển hoặc tử vong so với điều được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1, một nhóm trị bằng hoá chất. điều trị bằng olaparib viên nén (liều 300 mg uống ngày 2 lần, hàng ngày) và một nhóm điều trị SUMMARY bằng các phác đồ đơn hoá trị theo lựa chọn của OLAPARIB FOR METASTATIC bác sĩ điều trị (capecitabine, eribulin hoặc BREAST CANCER IN PATIENT WITH vinorelbine chu kỳ 21 ngày). Kết cục nghiên cứu A GERMLINE BRCA MUTATION chính là sống thêm bệnh không tiến triển (PFS). Objectives: Olaparib is an oral poly Kết quả: Với 302 bệnh nhân được phân ngẫu (adenosine diphosphate–ribose) polymerase nhiên, có 205 bệnh nhân được điều trị bằng inhibitor that has promising antitumor activity in olaparib và 97 bệnh nhân được điều trị hoá chất. patients with metastatic breast cancer and a Trung vị thời gian sống thêm bệnh không tiến germline BRCA mutation. We conducted a triển ở nhóm olaparib dài hơn đáng kể so với randomized, open-label, phase 3 trial in which nhóm hoá chất (7,0 tháng so với 4,2 tháng; tỷ số olaparib monotherapy was compared with nguy cơ bệnh tiến triển hoặc là tử vong là 0,58; standard therapy in patients with a germline khoảng tin cậy 95% là 0,43-0,80, p < 0,001). Tỷ BRCA mutation and human epidermal growth lệ đáp ứng ở nhóm olaparib là 59,9% so với factor receptor type 2 (HER2)–negative metastatic breast cancer who had received no 1 Bệnh viện K more than two previous chemotherapy regimens *Lược dịch for metastatic disease. Methods: Patients were **Hiệu đính randomly assigned, in a 2:1 ratio, to receive Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Văn Tùng olaparib tablets (300 mg twice daily) or standard Email: tvn204@nyu.edu therapy with single-agent chemotherapy of the Ngày nhận bài: 9.11.2020 physician’s choice (capecitabine, eribulin, or Ngày phản biện khoa học: 16.11.2020 vinorelbine in 21-day cycles). The primary end Ngày duyệt bài: 30.11.2020 229
CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ point was progression-free survival, which was chế khối u, mã hóa các protein tham gia vào assessed by blinded independent central review quá trình sửa chữa đứt gãy sợi đôi DNA and was analyzed on an intention-to-treat basis. thông qua cơ chế tái tổ hợp tương đồng [5]. Results: Of the 302 patients who underwent Trong môi trường ống nghiệm, các tế bào randomization, 205 were assigned to receive thiếu các gen chức năng BRCA1 và BRCA2 olaparib and 97 were assigned to receive nhạy cảm với sự ức chế PARP, theo một cơ standard therapy. Median progression free chế phức tạp, bao gồm sự gây chết tổng hợp survival was significantly longer in the olaparib [6][7]. group than in the standard therapy group (7.0 Thuốc ức chế PARP đường uống olaparib months vs. 4.2 months; hazard ratio for disease được phê duyệt để điều trị bệnh nhân ung thư progression or death, 0.58; 95% confidence buồng trứng tái phát có đột biến BRCA. interval, 0.43 to 0.80; P
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ - 2020 2.2. Phương pháp nghiên cứu: tiêu chuẩn RECIST 1.1, hoặc tử vong do mọi OlympiAD là một thử nghiệm pha 3, ngẫu nguyên nhân. Dữ liệu được thu thập cho các nhiên, quốc tế, đa trung tâm, nhãn mở, có đối phân tích tiêu chí phụ bao gồm tính an toàn, chứng. Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên theo sống thêm toàn bộ, thời gian từ lúc phân tỷ lệ 2:1, điều trị bằng olaparib (liều 300 mg ngẫu nhiên đến khi bệnh tiến triển lần thứ 2 uống ngày 2 lần, hàng ngày) hoặc hóa chất hoặc tử vong sau khi tiến tiến lần thứ nhất đơn trị (capecitabine, eribulin hoặc (PFS2), tỷ lệ đáp ứng khách quan và điểm vinorelbine theo liều khuyến cáo chuẩn). đánh giá chất lượng sống. Dữ liệu về độc Điều trị đến khi bệnh tiến triển hoặc độc tính tính được đánh giá theo tiêu chuẩn NCI không chấp nhận được. Bệnh nhân tiến triển CTCAE 4.0. Điểm chất lượng sống được ở nhóm hóa chất không được phép chuyển đánh giá theo bộ 30 tiêu chí (QLQ-C30) do sang nhóm olaparib. chính bệnh nhân tự trả lời. Điểm của bộ 2.3. Các tiêu chí đánh giá: Tiêu chí QLQ-C30 được tính từ 0-100 với số điểm chính của nghiên cứu là thời gian sống thêm cao tương ứng với chất lượng sống cải thiện. bệnh không tiến triển, được định nghĩa là Mức tăng hoặc giảm 10 điểm được đánh giá khoảng thời gian từ lúc phân ngẫu nhiên cho là có ý nghĩa lâm sàng [10]. đến khi bệnh được đánh giá tiến triển theo III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Bệnh nhân nghiên cứu Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu Nhóm Olaparib Nhóm hóa chất Đặc điểm (n=205) (n=97) Tuổi-năm Trung vị 44 45 Khoảng dao động 22-76 24-68 Giới nam (n, %) 5 (2,4) 2 (2,1) Chủng tộc (n, %) Da trắng 134 (65,4) 63 (64,9) Châu Á 66 (32,2) 28 (28,9) Nhóm dân khác 5 (2,4) 6 (6,2) Chỉ số toàn trạng ECOG (n, %) 0 148 (72,2) 62 (63,9) 1 57 (27,8) 35 (36,1) Gen đột biến BRCA (n, %) BRCA1 117 (57,1) 62 (63,9) BRCA2 84 (41,0) 46 (47,4) BRCA1 và BRCA2 4 (2,0) 0 231
CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ Tình trạng thụ thể nội tiết Dương tính 103 (50,2) 49 (50,5) Bộ ba âm tính 102 (49,8) 46 (47,4) Ung thư vú di căn mới chẩn đoán 26 (12,7) 12 (12,4) (n, %) Đã điều trị hóa chất cho bệnh di 146 (71,2) 69 (71,1) căn (n, %) Tiền sử điều trị hóa chất có 60 (29,3) 26 (26,8) platinum (n, %) Có từ 2 vị trí di căn trở lên (n, %) 159 (77,6) 72 (74,2) Vị trí di căn Chỉ di căn xương 16 (7,8) 6 (6,2) Các vị trí khác 189 (92,2) 91 (93,8) Bệnh tích đo lường được (n, %) 167 (81,5) 66 68,0) Từ 7/4/2014-27/11/2015, có tổng số 302 bệnh nhân (77,5%). Tại thời điểm phân tích bệnh nhân được phân ngẫu nhiên với 205 số liệu, trung vị PFS ở nhóm olaparib dài bệnh nhân vào nhóm olaparib và 97 bệnh hơn đáng kể so với nhóm hóa chất (7,0 vs nhân vào nhóm hóa chất, với các đặc điểm 4,2 tháng; HR= 0,58; 95% CI= 0,43 – 0,80; về lâm sàng, cận lâm sàng tương đồng giữa p
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ - 2020 Tại thời điểm 12 tháng, có 25,9% bệnh nghĩa lâm sàng QLQ-C30 (>= 10 điểm) chưa nhân trong nhóm olaparib và 15% bệnh nhân đạt được ở nhóm olaparib và 15,3 tháng ở trong nhóm hóa chất còn sống hoặc bệnh nhóm hóa chất (HR = 0,44; 95% CI = 0,25- chưa tiến triển. Tại thời điểm thực hiện phân 0,77; p = 0,004). tích, có 157 trong trổng số 302 bệnh nhân 3.4. Tính an toàn (52,0%) đã có tiến triển lần hai hoặc đã tử Thiếu máu, buồn nôn, nôn, mệt mỏi, đau vong sau lần tiến triển thứ nhất. Trung vị đầu và ho xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm thời gian PFS2 là 13,2 tháng ở nhóm olaparib so với nhóm hóa chất. Hạ bạch cầu olaparib và 9,3 tháng ở nhóm hóa chất, (HR hạt, hội chứng tay - chân và tăng men gan = 0,57; 95% CI = 0,40-0,83, p=0,003). Có xảy ra thường xuyên hơn ở nhóm hóa chất so tổng số 94 bệnh nhân (45,9%) ở nhóm với nhóm olaparib. Ở nhóm olaparib, hầu hết olaparib và 46 bệnh nhân (47,4%) ở nhóm các tác dụng phụ đều ở mức 1 hoặc 2. Tỷ lệ hóa chất đã tử vong tại thời điểm phân tích gặp biến cố ngoại ý độ 3 ở nhóm olaparib đầu tiên. Trung vị thời gian đến khi tử vong thấp hơn so với nhóm hóa chất (36,6% vs là 19,3 tháng ở nhóm olaparib và 19,6 tháng 50,5%). Tỷ lệ biến cố ngoại ý độ 4 và độ 5 ở nhóm hóa chất. Thời gian sống thêm toàn lần lượt là 3,4% và 0% ở nhóm olaparib so bộ không khác biệt giữa hai nhóm (HR = với 12,1% và 1,1% ở nhóm hóa chất. Giảm 0,90; 95% CI = 0,63-1,29, p=0,57). liều ở nhóm olaparib chủ yếu do nguyên Đáp ứng khách quan đạt được ở 100 trong nhân thiếu máu (13,7% bệnh nhân) còn ở số 167 bệnh nhân trong nhóm olaparib nhóm hóa chất là do hội chứng tay - chân (59,9%, 95% = CI 52-67) và ở 19 trong số 66 (7,7%). Tỷ lệ dừng điều trị do thiếu máu là bệnh nhân trong nhóm hóa chất (28,8%; 95% tượng tự nhau ở hai nhóm (2% ở nhóm CI = 18,3-41,3). Đáp ứng hoàn toàn được olaparib và 2,2% ở nhóm hóa chất). Hạ bạch quan sát thấy ở 9% bệnh nhân nhóm olaparib cầu hạt phải dừng điều trị gặp ở 2 bệnh nhân và 1,5% bệnh nhân nhóm hóa chất. Trung vị nhóm hóa chất và 0 bệnh nhân nhóm thời gian duy trì đáp ứng là 6,4 tháng (2,8- olaparib. Có hai trường hợp tử vong do độc 9,7 tháng) ở nhóm olaparib so với 7,1 tháng tính: một ca do nhiễm trùng huyết ở nhóm (3,2-12,2 tháng) ở nhóm hóa chất. Trung vị olaparib và 1 ca do suy hô hấp ở nhóm hóa thời gian đến khi bệnh đáp ứng ở hai nhóm chất. lần lượt là 47 ngày và 45 ngày. 3.3. Điểm chất lượng sống QLQ-C30. IV. BÀN LUẬN Trung vị (+/-SD) của điểm chất lượng Một số nghiên cứu pha 1 và pha 2 đã cho sống QLQ-C30 tại thời điểm ban đầu là thấy hoạt tính kháng u của các thuốc ức chế 63,2+/-21 ở nhóm olaparib và 63,2+/-21,2 ở PARP khi dùng đơn trị liệu ung thư vú di căn nhóm hóa chất. Thay đổi trung vị từ thời có đột biến BRCA dạng di truyền điểm ban đầu cho đến các thời điểm đánh giá [11][12][13][14]. Thử nghiệm pha 3 là 3,9 +/- 1,2 (tăng) ở nhóm olaparib và -3,6 OlympiAD cho thấy olaparib giúp kéo dài +/- 2,2 (giảm) ở nhóm hóa chất, với sự khác đáng kể thời gian PFS so với hóa chất (7,0 biệt về số điểm tương ứng là 7,5 điếm (95% tháng so với 4,2 tháng; HR 0,58; 95% CI, CI = 2,5-12,4; p=0,004). Trung vị thời gian 0,43-0,80). olaparib giúp giảm 42% nguy cơ đến khi giảm điểm chất lượng sống có ý bệnh tiến tiển hoặc tử vong và kéo dài PFS 233
CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ hơn 2,8 tháng so với hóa chất. Tỷ lệ đáp ứng chọn điều trị ở nhóm chứng, nghiên cứu này ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng olaparib cao không thể trả lời câu hỏi về tương quan hiệu gấp đôi so với nhóm điều trị hóa chất (59,9% quả của olaparib và platinum trong nhóm so với 28,8%). Không thấy có sự khác biệt bệnh nhân ung thư vú di căn có đột biến về sống thêm toàn bộ giữa hai nhóm bệnh BRCA dạng di truyền. Tuy nhiên, điều đáng nhân nghiên cứu. lưu ý là, tỷ lệ đáp ứng 59,9% và trung vị PFS Số bệnh nhân có độc tính độ 3 trở lên và của olaparib trong nghiên cứu này (khi sử phải dừng điều trị ở nhóm olaparib ít hơn dụng bước 1, bước 2, bước 3) là tương đồng nhóm hóa chất. Ở nhóm olaparib, độc tính với kết quả của carboplatin bước 1 ở dân số hay gặp nhất là buồn nôn độ 1 hoặc 2, và độc nghiên cứu tương tự với tỷ lệ đáp ứng là tính nặng (độ 3 trở lên) hay gặp nhất là thiếu 68% và trung vị PFS là 6,8 tháng [16][17]. máu. Hồ sơ độc tính của nhóm olaparib cũng Cần có các nghiên cứu lớn hơn đánh giá hiệu tương tự như các nghiên cứu về olaparib đơn quả của olaparib trên các phân nhóm bệnh trị đã thực hiện trước đó [11][12]. Thời gian nhân, đặc biệt là các phân nhóm được phân đến khi giảm chất lượng sống có ý nghĩa lâm biệt bằng tình trạng thụ thể nội tiết hoặc tiền sàng ở nhóm olaparib chậm hơn so với nhóm sử điều trị bằng hóa chất có platinum, hoặc hóa chất. một nghiên cứu đối đầu để đánh giá tương Nghiên cứu này có một số hạn chế. Thứ quan hiệu quả của olaparib với các phác đồ nhất, đây là một nghiên cứu nhãn mở do sự hóa chất có platinum. khác nhau về cách thức dùng thuốc của hai Tài liệu gốc: “Olaparib for Metastatic nhóm. Hóa chất đơn trị là sự lựa chọn phổ Breast Cancer in Patients with a Germline biến ở bệnh nhân ung thư vú di căn HER2 BRCA Mutation” Robson M et al. N Engl J âm tính sau khi đã tiến triển với các phác đồ Med. 2017; 377:523-533 có anthracycline, taxane và nội tiết [14][15]. Lời cảm ơn: Bài viết này được hỗ trợ từ Do đó, để hạn chế ảnh hưởng của thiết kế AstraZeneca cho mục đích giáo dục y khoa. nhãn mở, nghiên cứu đã sử dụng cách đánh Viết tắt giá bằng dữ liệu trung tâm đã được làm mù, PARP: poly (adenosine diphosphate– do nhóm đánh giá độc lập tiến hành. Hạn chế ribose) polymerase. thứ hai của nghiên cứu này là tính không HER2 (human epidermal growth factor đồng nhất của quần thể nghiên cứu về tình receptor 2): thụ thể yếu tố phát triển biểu bì trạng thụ thể nội tiết, tiền sử điều trị hóa người số 2. chất, tiền sử dùng các phác đồ có platinum. PFS (progression-free survival): Thời Việc bao gồm dân số bệnh nhân ung thư vú gian sống không bệnh tiến triển. thể tam âm trong nhiên cứu này là quan QLQ-C30 (the 30-item European trọng vì có hạn chế các lựa chọn điều trị cho Organization for Research and Treatment of nhóm bệnh nhân này sau khi đã dùng Cancer Quality of Life Questionnaire): Bộ anthracyclines và taxane. 30 câu hỏi về chất lượng cuộc sống của tổ Nghiên cứu này không cho phép đánh giá chức Châu Âu cho nghiên cứu và điều trị hiệu quả của Olaparib trong nhóm bệnh nhân ung thư. thực sự kháng với platinum. Bởi vì hóa chất NCI CTCAE 4.0 (the National Cancer platinum không phải là một trong các lựa Institute Common Terminology Criteria for 234
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 497 - THÁNG 12 - SỐ CHUYÊN ĐỀ UNG THƯ - 2020 Adverse Events, version 4.0): Tiêu chuẩn (2016). Laying a trap to kill cancer cells: thông dụng để đánh giá các biến cố bất PARP inhibitors and their mechanisms of lợi của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ phiên action. Sci Transl Med 2016; 8: 362ps17. bản 4.0. 8. Ledermann JA, Harter P, Gourley C, et al. (2016). Overall survival in patients with TÀI LIỆU THAM KHẢO platinum-sensitive recurrent serous ovarian 1. Malone KE, Daling JR, Doody DR, et al. cancer receiving olaparib maintenance (2006). Prevalence and predictors of BRCA1 monotherapy: an updated analysis from a and BRCA2 mutations in a populationbased randomised, placebo-controlled, doubleblind, study of breast cancer in white and black phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 1579- American women ages 35 to 64 years. Cancer 89. Res 2006; 66: 8297-308. 9. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, 2. Kurian AW, Gong GD, John EM, et al. Penson RT, et al.(2017). Treatment with (2009). Performance of prediction models for olaparib monotherapy in the maintenance BRCA mutation carriage in three racial/ setting significantly improves progression- ethnic groups: findings from the Northern free survival in patients with platinum- California Breast Cancer Family Registry. sensitive relapsed ovarian cancer: results from Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: the Phase III SOLO2 study. Presented at the 1084-91. Society of Gynecologic Oncology 48th Annual 3. Couch FJ, Hart SN, Sharma P, et al. Meeting on Women’s Cancer, National (2015). Inherited mutations in 17 breast Harbor, MD, March 12–15, 2017. abstract. cancer susceptibility genes among a large 10. Osoba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, triple negative breast cancer cohort unselected Pater J. (1998). Interpreting the significance for family history of breast cancer. J Clin of changes in health-related quality-of-life Oncol 2015; 33: 304-11. scores. J Clin Oncol 1998; 16: 139-44. 15. 4. Van den Broek AJ, Schmidt MK, van ’t 11. Kaufman B, Shapira-Frommer R, Veer LJ, Tollenaar RA, van Leeuwen FE. Schmutzler RK, et al. (2015). Olaparib (2015). Worse breast cancer prognosis of monotherapy in patients with advanced cancer BRCA1/BRCA2 mutation carriers: what’s the and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin evidence? A systematic review with meta- Oncol 2015; 33: 244-50. analysis. PLoS One 2015; 10(3): e0120189. 12. Tutt A, Robson M, Garber JE, et al. 5. Walsh CS. (2015). Two decades beyond (2010). Oral poly(ADP-ribose) polymerase BRCA1/2: Homologous recombination, inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or hereditary cancer risk and a target for ovarian BRCA2 mutations and advanced breast cancer therapy. Gynecol Oncol 2015;1 37: cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 343-50. 376: 235-44. 6. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. 13. De Bono J, Ramanathan RK, Mina L, et (2005). Targeting the DNA repair defect in al. (2017). Phase I, dose-escalation, two-part BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. trial of the PARP inhibitor talazoparib in Nature 2005; 434:9 17-21. patients with advanced germline BRCA1/2 7. Pommier Y, O’Connor MJ, de Bono J. mutations and selected sporadic cancers. 235