ĐỘNG KINH: NHỮNG THÀNH TỰU NGHIÊN CỨU MỚI

Chia sẻ: Nguyen Uyen | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:15

Thêm vào BST

Báo xấu

84
lượt xem 6
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bệnh sinh của động kinh Động kinh là một quá trình bệnh lý được gây nên bởi nhiều nguyên nhân và có nhiều yếu tố bệnh sinh. Về bản chất động kinh được đặc trưng bởi những rối loạn chức năng có tính chất chu kỳ của não bộ. Những rối loạn đó bắt nguồn từ sự phóng điện quá mức của các neuron do bị tăng kích thích hoặc bị mất ức chế.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: ĐỘNG KINH: NHỮNG THÀNH TỰU NGHIÊN CỨU MỚI

ĐỘNG KINH: NHỮNG THÀNH TỰU NGHIÊN CỨU MỚI 1- Những cơ sở sinh lý bệnh 1.1- Bệnh sinh của động kinh Động kinh là một quá trình bệnh lý được gây nên bởi nhiều nguyên nhân và có nhiều yếu tố bệnh sinh. Về bản chất động kinh được đặc trưng bởi những rối loạn chức năng có tính chất chu kỳ của não bộ. Những rối loạn đó bắt nguồn từ sự phóng điện quá mức của các neuron do bị tăng kích thích hoặc bị mất ức chế. Trong sự xuất hiện cơn động kinh người ta thấy có vai trò quan trọng của 2 yếu tố : 1- yếu tố di truyền (thiên hướng mắc bệnh) và 2- yếu tố gây cơn (các bệnh mắc phải).
Hai yếu tố này kết hợp với nhau làm thay đổi tập quán sinh hoá màng nơron thần kinh và dẫn đến tình trạng tăng kích thích tế bào. Những đám tế bào bị thay đổi như vậy được gọi là những tế bào động kinh. Những tế bào này dễ lâm vào tình trạng khử cực kịch phát (paroxysmale depolarisationshift= PDS). Khi gặp những điều kiện thuận lợi PDS sẽ chuyển thành sự phóng điện dạng cơn và gây diễn biến động kinh trên lâm sàng (Hình 1). Yếu tố di truyền Yếu tố gây cơn (thiên hướng mắc bệnh) (các bệnh mắc phải) Dẫn truyền sinh hoá thay đổi Tăng kích thích neuron Sự khử cực kịch phát (PDS)
Diễn biến động kinh trên lâm sàn Hình 1. Bệnh sinh của động kinh 1.2- Những cơ chế nội và ngoại bào- Vai tò của PDS Trong khi ghi điện nội bào của các neuron trong ổ động kinh đồng thời theo dõi và so sánh với EEG được ghi từ da đầu người ta thấy có mối tương quan sau: - Một gai nhọn (spike) trên EEG được ghi từ da đầu ở giai đoạn ngoài cơn tương ứng với một quá trình khử cực màng với biên độ lớn, đồng thời kèm theo sau nó là một chuỗi những điện thế hoạt động (action potentials) tần số cao thấy được trong khi ghi điện nội bào của các neuron. Sự thay đổi này thường kết thúc bằng tình trạng tăng phân cực màng tế bào. Hiện tượng điện nói trên được gọi là sự khử cực kịch phát (PDS), về bản chất đây là một quá trình khử cực kéo dài tới mức bênh lý. Theo nhiều tác giả PDS chính là hoạt động điện của các tế bào trong ổ động kinh ở giai đoạn ngoài cơn. Điều đó có nghĩa là khi quan sát thấy một gai nhọn trên EEG bề mặt, ta cần nghĩ tới một quá trình khử cực kịch phát trong tế bào thần kinh. Trong những điều kiện nhất định chỉ có một số neuron trong ổ động kinh có thể ngẫu nhiên lâm vào tình trạng khử cực kịch phát do nguyên nhân nội sinh hoặc do các tổn thương mắc phải của não bộ. Chúng sẽ đóng vai trò khởi động hoạt động điện động kinh và được gọi là các tế bào phát nổ (burster cells). Trong trường
hợp có sự giảm sút ức chế si-nap hoặc giảm ức chế nội sinh, sự khử cực đó sẽ được lan truyền đi, thông qua đó những tế bào phát nổ sẽ kích hoạt nhiều đám tế bào thần kinh khác, làm các tế bào này cũng lâm vào tình trạng khử cực, các tế bào này được gọi là tế bào hưởng ứng (modulating cells). Sự khử cực kịch phát của hàng ngàn tế bào như vậy sẽ tạo ra một điện thế rất lớn. Tuy nhiên điện thế này không được lan truyền sang các khu vực xung quanh mà bị hạn chế bởi một hàng rào ức chế đồng tâm (concentric surround inhibition) xung quanh ổ động kinh. Hàng rào ức chế này kéo từ vỏ não tới các lớp tổ chức ở sâu nên còn được gọi là ức chế dọc (verticale inhibition). Hàng rào ức chế này về bản chất là sự tăng phân cực sau PDS của các tế bào và có vai trò giữ cho hiện tượng hoạt động điện trên (PDS) chỉ tồn tại trong phạm vi ổ động kinh mà không gây cơn động kinh trên lâm sàng. Như vậy có nghĩa là không phải bất cứ hoạt động điện kịch phát nào trong ổ động kinh cũng được lan truyền rộng tới mức có thể gây cơn động kinh trên lâm sàng. Khi có những hoàn cảnh thuận lợi nhất định, sự tăng phân cực (ức chế) sau PDS có thể bị suy yếu đi và chuyển thành sự khử cực sau PDS. Qua đó hàng rào ức chế bị phá vỡ, hoạt động điện nền tảng (PDS) ngoài cơn của ổ động kinh sẽ đạt mức độ cao hơn và chuyển thành sự phóng điện tự phát, đồng bộ và kịch phát (dạng cơn) của nhiều đám tế bào với biểu hiện là cơn co giật trên lâm sàng. Trong cơn động kinh co cứng-co giật (cơn lớn), người ta thấy trước hết có một loạt các gai nhọn (spikes) xuất hiện tương ứng với pha co cứng trên lâm sàng. Sau
đó chúng được thay thế dần bởi các sóng chậm nhịp nhàng khi cơn động kinh trên lâm sàng chuyển đần sang giai đoạn co giật. Trong thực tế, PDS được coi như là một điện thế kích thích khổng lồ sau xi nap (giant exitatory postsynaptic potential= EPSP). Sự khử cực này do giảm ức chế (giảm tác dụng của các GABA ức chế như Gamma amino butteric acid) cũng như mất các neuron chứa glutaminacid decarboxylase- một men tổng hợp các chất dẫn truyền GABA ức chế. Trong trường hợp một tế bào thần kinh được kích thích bởi một tế bào thần kinh khác thông qua một sináp thì tuỳ theo đặc tính sinh lý của sináp đó là kích thích hoặc ức chế mà có thể xuất hiện một điện thế kích thích hoặc ức chế sau sináp (exitatory or inhibitory postsynaptic potential). Thông thường các quá trình tăng kích thích điện sinh vật quá mức luôn đi đôi với sự chuyển dịch các ion giữa 2 khoang nội và ngoại bào. Điểm đặc trưng của các neuron trong ổ động kinh là sự mất thăng bằng điện thế màng trầm trọng với khuynh hướng phóng điện tự phát. Sự mất thăng bằng đó gây nên bởi: - những rối loạn cấu trúc đặc biệt của màng - những rối loạn thành phần ion nội và ngoại bào - mất thăng bằng của các axit amin kích thích hoặc các chất vận chuyển . - thiếu hụt chức năng của các neuron ức chế.
Trong quá trình xuất hiện EPSP, Ca+2 và Na+ tràn vào trong tế bào gây khử cực màng (depolarisation). Sau đó K+ được vận chuyển từ trong tế bào ra khoang ngoại bào gây tái cực (repolarisation) và theo sau nó là tình trạng tăng phân cực (hyperpolarisation). Giai đoạn khử cực tương ứng với pha hưng phấn còn giai đoạn tăng phân cực tương ứng vơi pha ức chế (giai đoạn trơ của tế bào). Trong điện thế hoạt động sinh lý 2 pha hưng phấn và ức chế này diễn ra một cách trật tự, thế nhưng sự phóng điện của các tế bào ổ động kinh lại là PDS kèm theo một sự khử cực kéo dài, trong đó các dòng canxi chảy vào trong tế bào và Kalium đóng vai trò chính. Nồng độ Kalium ở khoang ngoại bào tăng sẽ dẫn đến tăng chức năng ức chế của thần kinh đệm thông qua sản xuất các axit amin ức chế. Một mặt men Glutaminsynthetase (có vai trò trong việc chuyển hoá chất dẫn truyền kích thích thần kinh axit glutamic thành chất dẫn truyền ức chế glutamin) đ ược điều chỉnh thông qua các tế bào thần kinh đệm. Mặt khác mô thần kinh đệm còn có khả năng tổng hợp GABA- chất dẫn truyền ức chế. Hơn nữa tổ chức thần kinh đệm còn có chức năng thu dọn lượng Kalium tăng sinh ở khoang ngoại bào sau khi điện thế hoạt động xảy ra. Qua đó ta thấy rằng hoạt động điện kịch phát gây cơn động kinh sẽ dẫn đến một hậu quả tất yếu là quá trình ức chế của chính bản thân các neuron động kinh đó thông qua nhiều cơ chế khác nhau. 1.3- Vai trò bệnh sinh động kinh của các vùng chức năng trong não bộ Trong sự xuất hiện của hoạt động cơn động kinh, bên cạnh neuron động kinh (tế bào phát nổ) thì môi trường ngoại bào của các neuron và cả các tập đoàn động
kinh (epileptic aggregations) cũng có vai trò quan trọng (Hình 2). Các tập đoàn động kinh chính bao gồm những dao động neuron (neural oscillations) trong hệ thống lưới hải mã (Hypocampus) hoặc hệ thống lưới đồi- vỏ não. Hoạt động cơn động kinh có thể xảy ra đ ược là nhờ sự hoạt động tương hỗ kết hợp của nhiều qúa trình với nhau: sinh lý, giải phẫu và sinh hoá. ở bình diện tế bào, liên quan tới diễn biến cơn động kinh là sự giảm tuần tiến của quá trình tăng phân cực sau PDS. Trong đó các axit amin kích thích (axit glutamic, axit asparagic, axit quinolic) có vai trò rất lớn. NMDA-recptor (NMDA= n- Methyl- D- Aspartat) gắn với Axit glutamic. Magie phong bế các kênh ion được kiểm tra bởi NMDA. Nhưng quá trình phong bế này phụ thuộc vào điện thế màng nên nó có thể bị triệt tiêu nếu tế bào đang ở trong tình trạng khử cực mạnh (ví dụ khi có sự tồn đọng Kalium). Như vậy các kênh ion sẽ được giải phóng. Hậu quả l à tăng độ lớn của các điện thế xi-nap, hơn nữa tăng tính thấm đối với calcium làm dòng calcium vào trong tế bào tăng lên. Tình trạng đó càng làm tăng khử cực màng. Trong sự xuất hiện cơn động kinh cơn lớn, bên cạnh vai trò của NMDA thì sự tham gia của AMPA cũng rất quan trọng. Nó có chức năng làm giảm GABA và là Glutamatreceptor. Kết quả nghiên cứu kích thích điện ở não bộ cho thấy kiểu và tốc độ lan truyền của hoạt động động kinh phụ thuộc cơ bản vào độ lớn và số lượng các liên kết xi-nap. Kuoleta và cộng sự (1998) cho biết tốc độ lan truyền hoạt động động kinh trong tổ chức vỏ mới (neocortical tissue) là 200-1500 mm/s. Dòng calcium dư thừa chảy
vào khoang nội bào khi tế bào đang ở trong tình trạng khử cực có thể dẫn đến những tổn thương tế bào tạm thời hoặc vĩnh viễn. Trong Hypocampus của bệnh nhân động kinh các tế bào hạt của vùng fascia dentata và các tế bào tháp CA4 không bị tổn thương nặng bằng vùng CA1, CA3 và vùng prosubiculum, đặc biệt ít bị tổn thương là vùng CA2 và vùng presubiculum. Trong Hypocampussclerose các tế bào Hilus bị tổn thương qua đó dòng xung hướng tâm đi vào các lớp tế bào bên trong của Hypocampus sẽ bị mất đi. Để bù lại, các sợi thần kinh nhỏ và nhiều như rêu (mossy fibers) sẽ mọc ra và xuyên vào các lớp trong để phân bố cho các tế bào hạt. Từ đó sẽ xuất hiện các kích thích lặp lại góp phần vào sự hình thành hoạt động động kinh. Trong thực tế hoạt động điện kịch phát của từng neuron riêng biệt không thể đủ mạnh để gây cơn động kinh, mà cần phải có các tập đoàn động kinh gồm nhiều neuron hoạt động phối hợp . ở đây người ta thừa nhận rằng các tập đoàn động kinh phóng điện kịch phát và đồng bộ được là do có hoạt động feedback d ương tính giữa chúng với nhau thông qua các sợi dẫn truyền riêng. Thêm vào đó là tình trạng giảm sút ức chế do tổn thương các neuron liên hợp ức chế (inhibitory interneuron) cũng như do giảm các dòng ion ức chế (kalium, chlor). Sự lan truyền của hoạt động động kinh xảy ra theo nhiều cơ chế khác nhau. Bên cạnh sự dẫn truyền xinap, sự tham gia của vòng điều chỉnh đồi thị- vỏ não thì các cơ chế dẫn truyền không xináp khác (như xinap điện, khớp hở (gap juntions), sự
xuất hiện điện thế lạc vị (ectopic potential) cùng sự lan truyền ngược dọc theo axon của cũng đóng một vai trò nhất định. Trong thời gian xảy ra cơn động kinh PDS sẽ chuyển thành sự khử cực kéo dài cuả các tế bào. Hoạt động cơn luôn kèm theo sự thay đổi của môi trường ion xung quanh, sự thay đổi đó tạo nên những dòng chảy ion xuyên màng dẫn đến tình trạng tăng nồng độ kalium ngoại bào, tăng nồng dộ chlorit và giảm nồng độ canxi ngoại bào cũng như giảm nồng độ natrium. Cơ chế cơ sở quan trọng cuả phát sinh động kinh là một rối loạn ức chế ( vdụ như giảm tổng hợp GABA do Allyglizin và những đồng vận kết hợp GABA do Bicuculin và Penicillin). Trong thực tế, hoạt động cơn động kinh có thể kéo dài được nhờ có 3 yếu tố đặc biệt quan trọng: - Sự mất thăng bằng giữa hưng phấn và ức chế (ở mức tế bào, xinap và các kích thích ngoaị lai) - Các tế bào phát nổ thoát khỏi sự kiểm soát xinap và hoạt động theo nhịp riêng. - Những cơ chế đồng bộ hoá thông qua các hiệu ứng xinap và không xinap hoạt động như một quá trình feedback dương tính dẫn đến sự kết tập hoạt động phóng điện của các tập đoàn động kinh, từ đó tuỳ theo vị trí của ổ nguyên phát, các vùng não khác cũng bị kéo vào quá trình bệnh lý. Khu trú của ổ động kinh
nguyên phát và mức độ của sự lan truyền thứ phát sẽ dẫn đến các dạng cơn khác nhau trên lâm sàng. Đối với cơn động kinh toàn thể thì bên cạnh những cơ chế bệnh sinh giống như trong cơn động kinh cục bộ còn phải kể đến vai trò quan trọng của đặc tính tạo nhịp trong các hệ xuất chiếu đồi thị- vỏ não cũng như các neuron GABA lực (GABAnerge) của đồi thị. Các dòng điện của tế bào hoạt hoá các neuron ức chế trong nhân lưới đồi thị (nucleus reticularis thalami). Sau sự ức chế này là sự tái kích thích (reexitation). Nó dẫn tới sự dao động nhịp nhàng (rhythmic oscillation) và gây cơn vắng (abscence) cũng như chuyển dạng từ cơn vắng không co giật thành cơn lớn. Để kết thúc hoạt tính cơn thì vai trò của bơm Natrium và Kalium có ý nghĩa quyết định. Các ion dương được chuyển ra ngoại bào, canxi tích tụ trong nội bào sẽ mở các kênh kalium phụ thuộc canxi và dẫn đến tình trạng tăng phân cực (Hyperpolarisation). Adenosin được giải phóng từ các đầu tận của dây thần kinh sẽ có tác dụng chống co giật. Thêm vào đó dòng ion tăng lên cũng như sự hoạt hoá các bơm ion sẽ gây tăng chuyển hoá, gây tăng phân áp CO2. Quá trình này cũng gây tăng phân cực trong các neuron thần kinh. Hoạt động động kinh làm phù nề các tế bào thần kinh đệm. Các tế bào này nhận kalium từ khoang ngoại bào và vận chuyển tới nơi khác, từ đó sẽ gây nên dòng chảy ngược dẫn tới lan truyền điện thế chậm. Các đuôi gai của các neuron thần kinh cũng bị phù nề. Sự phù nề neuron này do tác dụng của các axit amin kích thích gây nên sự chuyển dịch ion natrium
và chlor. Cơn động kinh kéo dài sẽ gây thiếu ôxy cục bộ cũng như sự tích tụ canxi quá mức trong các neuron thần kinh. Tất cả những quá trình đó sẽ làm chấm dứt sự phóng điện trong cơn động kinh và kết thúc cơn trên lâm sàng. Về bệnh sinh của động kinh sau chấn thương người ta cho là do hậu quả của các quá trình thay đổi cấu trúc- chức năng. Sau khi một vùng neuron bị tổn thương, các tế bào xung quanh sẽ mọc nhánh vào, qua đó đặc tính của các neuron sẽ bị thay đổi, đồng thời số lượng các khớp nối xinap sẽ tăng lên do các xi-nap mới được tân tạo. Sự thay đổi cấu trúc sẽ làm xuất hiện các cơn động kinh, và các cơn động kinh này sẽ tiếp tục dẫn đến các loại cơn khác do quá trình mọc nhánh của các neuron không ngừng xảy ra. Nếu hoạt tính cơn động kinh vượt quá một giới hạn nhất định thì các quá trình xâm lấn sẽ chuyển thành các quá trình thoái hoá. Về việc mất tế bảo trong hồi hải mã, liệu đó là nguyên nhân hay hậu quả của động kinh? Những sự hiểu biết gần đây cho thấy sự tương hỗ giữa tổn thương tế bào với những quá trình rối loạn phát triển sau đó sẽ dẫn đến quá trình sinh động kinh. Có giả thiết cho rằng yếu tố di truyền kết hợp với chấn thương chu sinh hoặc co giật do tăng thân nhiệt sẽ dẫn tới một kết cục tất hếu là bệnh sinh động kinh.
Trong thời gian gần đây vấn đề thay đổi trong di truyền phân tử sinh học đ ược thảo luận nhiều. Theo giả thiết này cơn động kinh sẽ gây nên một sự sao chép di truyền thông qua các gen sớm (early genes) như gen-fos, c-jun v...v trong tế bào. Như vậy thông qua các cơn động kinh những quá trình tín hiệu đặc hiệu nội bào có thể được cài vào các neuron, qua đó chúng tạo điều kiện cho một quá trình động kinh mãn tính. Những nghiên cứu của Handforth và CS. đã chỉ ra rằng ngay cả hoạt tính động kinh ngoài cơn (ở xung quanh những tổn th ương vỏ não) cũng có khả năng hoạt hoá gây tăng chuyển hoá đường và tạo điều kiện cho c- fos thể hiện thành thể hình. Sự kích thích sao chép các gen sớm ngoài cơn chỉ ra rằng các sự kiện trong và ngoài cơn là cùng cơ chế bệnh lý. Những quá trình mọc chồi sợi trục và tái tổ chức xináp sẽ dẫn tới kết quả là tăng kích thích thần kinh. Hai quá trình này đều có thể được ức chế bởi các thuốc chống động kin h. 2- Bệnh sinh động kinh thứ phát (ổ đông kinh soi gương) Những kết quả nghiên cứu thực nghiệm trên động vật cho thấy từ tập đoàn tế bào động kinh nguyên phát thông qua sự truyền đạt xinap có thể tạo n ên một ổ động kinh ở nơi xa (ổ thứ phát). ổ thứ phát sẽ có biểu hiện tập tính động kinh mà tại đó không nhất thiết phải tồn tại một tổn thương về hình thái.
Sự hình thành ổ động kinh thứ phát trải qua 3 giai đoạn - Giai đoạn 1: Trong giai đoạn này người ta có thể ghi được các điện thế kích thích dạng động kinh ở vùng não đối xứng với ổ nguyên phát, các sóng nhọn kích thích luôn tương ứng và đi cùng với các sóng nhọn trong ổ nguyên phát. Tính từ gai nhọn của ổ nguyên phát chúng có thời gian tiềm đặc trưng nhất định. Các sóng nhọn trong ổ thứ phát này sẽ mất đi khi sóng nhọn trong ổ nguyên phát không còn nữa. - Giai đoạn 2: Các sóng nhọn trong ổ thứ phát xuất hiện không phụ thuộc vào hoạt tính động kinh trong ổ nguyên phát. Tuy nhiên chúng còn bị dập tắt nếu ổ nguyên phát bị ức chế. Trong giai đoạn này các điện thế ức chế xuất hiện nhiều hơn. - Giai đoạn 3: Hoạt tính của ổ thứ phát đã trở nên hoàn toàn độc lập , không phụ thuộc vào ổ nguyên phát. Ngay cả khi ổ nguyên phát đã bị loại bỏ, tập tính phóng điện động kinh của ổ thứ phát vẫn còn tồn taị. Tập tính phóng điện dạng động kinh của ổ thứ phát đã được thiết lập như một thực thể hoàn chỉnh. Các thăm khám bằng vi điện cực cho thấy hoạt động điện trong ổ thứ phát không khác trong ổ nguyên phát ở giai đoạn 1. Đặc tính sinh hoá trong ổ soi gương cho thấy có giảm RNA- turnover (tốc độ thay thế RNA) cũng như giảm nồng độ axit glutamic- decarboxylase và sự tổng hợp GABA.
Thời gian bị bệnh động kinh càng dài khả năng xuất hiện ổ soi gương càng lớn (dưới 12 năm là 29%; dài hơn 12 năm là 61%). Nếu tồn tại một ổ động kinh ở thái dương trái thì thơì gian trung bình để xuất hiện một ổ động kinh thứ phát là 7 năm, còn ổ bên phải là 16 năm. Các kết quả nghiên cứu thực nghiệm cho thấy, thông qua sự kích thích liên tục các cấu trúc não với ngưỡng dưới co giật, các neuron thần kinh có thể phát triển tập tính động kinh. Quá trình này được gọi là “sự châm ngòi” (kindling). Kindling là mô hình quan trọng để giải thích bệnh sinh động kinh. Về phương diện sinh hoá người ta thấy có giảm adrenalin, dopamin trong nhân amidan (N. amygdala), hoặc giảm Na- ATP, C-AMP cũng như tăng dopaminreceptor-mRNA trong thể viền (Striatum) và trong nhân vách (Nucleus accumbens septi). Trong quá trình kindling sự nhạy cảm của các glutsmatreceptors và cả nồng độ GABA đều thay đổi. Vì mỗi một quá trình sau phóng điện đều làm tăng quá trình thể hiện gen (c- fos, c-jun, crax 24mRNA) trong Hypocampus, cho nên người ta cho rằng phương pháp “kindling”dựa trên cơ sở của các gen sớm và quá trình tổng hợp Protein mới. Các tổ chức trẻ rất nhậy cảm với quá trình hình thành ổ động kinh vì các quá trình ức chế tại đây chưa hoàn thiện. Một cơ sở quan trọng cho vấn đề này là mật độ GABA-A- Receptor ở phần lưới của liềm đen (Substantia nigra pars reticulata) tương đối thấp. Việc xác dịnh cơ chế động kinh có ý nghĩa rất lớn trong việc phát hiện và tìm kiếm những thuốc điều trị mới cho chứng bệnh này.