Giáo trình Hóa dược - dược lý I (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng) - Trường Cao đẳng Y tế Bắc Ninh

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:178

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Giáo trình "Hóa dược - dược lý I (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng)" có kết cấu gồm 4 chương sau: Chương 1: Dược động học của thuốc; Chương 2: Tác dụng của thuốc; Chương 3: Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật; Chương 4: Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương. Mời các bạn cùng tham khảo!

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Hóa dược - dược lý I (Ngành: Dược - Trình độ: Cao đẳng) - Trường Cao đẳng Y tế Bắc Ninh

ỦY BAN NHÂN DÂN TỈNH BẮC NINH TRƯỜNG CAO ĐẲNG Y TẾ GIÁO TRÌNH HOÁ DƯỢC-DƯỢC LÝ I NGÀNH/NGHỀ: DƯỢC SĨ TRÌNH ĐỘ: CAO ĐẲNG Ban hành theo quyết định số ….. ngày …. tháng ….năm … của Hiệu trưởng trường Cao đẳng y tế Bắc Ninh Bắc Ninh - 2018
MỤC LỤC Contents GIÁO TRÌNH .....................................................Error! Bookmark not defined. MỤC LỤC .............................................................................................................. 3 CHƯƠNG I: DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC ................................................2 BÀI 1. HẤP THU THUỐC ................................................................................................................................... 2 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học ........................................................................................................ 2 2. Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa .............................................................................................................. 4 3. Hấp thu thuốc ngoài đường tiêu hóa ........................................................................................................... 6 BÀI 2. PHÂN BỐ, CHUYỂN HÓA THUỐC ........................................................................................................ 9 1. Phân bố ........................................................................................................................................................9 2. Chuyển hóa ............................................................................................................................................... 11 Bài 3. THẢI TRỪ THUỐC .................................................................................................................................14 1. Thải trừ ......................................................................................................................................................14 2. Một số thông số dược động học cơ bản .................................................................................................... 16 CHƯƠNG II. TÁC DỤNG CỦA THUỐC ..........................................................18 Bài 1. TÁC DỤNG VÀ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA THUỐC ............................................................................18 Bài 2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÁC DỤNG CỦA THUỐC .............................................................26 CHƯƠNG III: THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH THỰC VẬT ...41 BÀI 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG LÊN THẦN KINH THỰC VẬT ............................................... 41 1. Đặc điểm giải phẫu ................................................................................................................................... 41 2. Chất dẫn truyền thần kinh ......................................................................................................................... 42 3. Sinh tổng hợp và chuyển hóa catecholamin và acetylcholin .................................................................... 43 4. Các hệ phản ứng của hệ thần kinh thực vật .............................................................................................. 44 5. Phân loại thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật ................................................................................. 45 BÀI 2. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ ADRENERGIC - ĐỊNH TÍNH ADRENALIN ..................................... 47 1. Thuốc kích thích hệ adrenergic (thuốc tác dụng kiểu giao cảm) .............................................................. 47 2. Thuốc ức chế hệ adrenergic (thuốc hủy giao cảm) .............................................................................. 57 3. Thực hành ................................................................................................................................................. 64 BÀI 3. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ CHOLINERGIC - ĐỊNH TÍNH ATROPIN .........................................66 1. Thuốc kích thích hệ muscarinic (hệ M) .................................................................................................... 66 2. Thuốc ngừng hãm hệ muscarinic (hệ M) .................................................................................................. 68 3. Thuốc kích thích hệ nicotinic (hệ N) ........................................................................................................ 71 4. Thuốc ngừng hãm hệ nicotinic (hệ N) ...................................................................................................... 72 5. Thuốc phong toả cholinesterase ................................................................................................................74 6. Thực hành ................................................................................................................................................. 76 CHƯƠNG IV. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG .............................................................................................................................. 79 Bài 1. THUỐC GÂY MÊ .................................................................................................................................... 79 Bài 2. THUỐC GÂY TÊ ..................................................................................................................................... 88 Bài 3. THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ ................................................................................................................ 94 Bài 4. THUỐC GIẢM ĐAU TRUNG ƯƠNG ...................................................................................................106 Bài 5. THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG ......................................................................... 119 Bài 6. THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN TÂM THẦN .........................................................................................124 Bài 7. THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH ........................................................................................................... 145 PHỤ LỤC I. HƯỚNG DẪN SINH VIÊN TỰ HỌC .........................................162 PHỤ LỤC 2. MẪU PHIẾU CHẤM ĐIỂM CHUYÊN CẦN TỰ HỌC THEO NHÓM ................................................................................................................172
Môn học: HÓA DƯỢC - DƯỢC LÝ I Mã môn học:MH17 Thời gian thực hiện môn học : 79 giờ; (Lý thuyết: 45 giờ; Thực hành: 32 giờ; Kiểm tra: 2 giờ) I. Vị trí, tính chất của môn học: 1. Vị trí: là môn học chuyên môn ngành trong chương trình giáo dục chuyên ngành Dược sỹ Cao đẳng hệ 3 năm. 2. Tính chất: Môn học này cung cấp cho sinh viên: - Những kến thức cơ bản về dược lý học gồm: + Dược động học cơ bản: các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. + Dược lực học: Một số khái niệm liên quan đến tác dụng của thuốc, cơ chế tác dụng và các yếu tố liên quan. + Đặc điểm dược lý (nguồn gốc, dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, chỉ định, tác dụng không mong muốn, chống chỉ định, tương tác thuốc, chế phẩm và liều dùng) của các nhóm thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương, thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật. - Những kiến thức cơ bản về Hóa dược như: nguồn gốc, phương pháp điều chế, cấu trúc hóa học, các tính chất lý hóa của các hợp chất dùng làm thuốc, mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tác dụng của thuốc trong cơ thể, các phương pháp kiểm tra chất lượng thuốc, và những sự biến đổi xảy ra trong quá trình bảo quản thuốc. - Kỹ năng làm các thí nghiệm định tính, định lượng kiểm tra chất lượng các nguyên liệu làm thuốc. - Kỹ năng làm các thí nghiệm về tác dụng dược lý của thuốc trên động vật và vận dụng các kiến thức lý thuyết để nhận thức, hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý, an toàn. II. Mục tiêu môn học Về kiến thức 1. Giải thích được quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ thuốc trong cơ thể. 2. Phân tích được cơ chế tác dụng và các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. 3. Giải thích được mối liên quan giữa cấu trúc hóa học và tính chất lý hóa, tác dụng của các nhóm thuốc.
4. Vận dụng tính chất hóa học, dược động học giải thích được tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng không mong muốn, tương tác, chỉ định, chống chỉ định, bảo quản, liều dùng của một số thuốc điển hình trong các nhóm. Về kỹ năng 5. Chuẩn bị đầy đủ các phương tiện đáp ứng điều kiện thực hiện các kỹ thuật định tính, định lượng tại phòng thực hành. 6. Thực hiện các kỹ thuật định tính, định lượng đúng quy trình, đảm bảo vệ sinh, an toàn. 7. Nhận biết và phân biệt được các loại thuốc thông thường. Hướng dẫn sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả. Về năng lực tự chủ và trách nhiệm 8. Thể hiện thái độ chuyên cần trong quá trình thực hành. 9. Phát huy năng lực cá nhân và phối hợp làm việc nhóm trong quá trình hướng dẫn sử dụng thuốc. III. Nội dung môn học
Thời gian (giờ) Buổi Tên bài TS LT TH KT Chương I: Dược động học của thuốc 1 Bài 1. Hấp thu thuốc 4 4 Bài 2. Chuyển hóa thuốc trong cơ 2 2 2 thể Bài 3. Thải trừ thuốc 2 2 Chương II: Tác dụng của thuốc Bài 1. Tác dụng và cơ chế tác dụng 3 4 4 của thuốc Bài 2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tác 4 4 4 dụng của thuốc Chương III: Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật Bài 1. Đại cương về thuốc tác dụng 5 4 4 trên hệ thần kinh thực vật Bài 2. Thuốc tác dụng trên hệ 6,7 8 4 4 adrenergic. Bài 3. Thuốc tác dụng trên hệ 7 3 4 8,9 cholinergic. Kiểm tra 1 1 Chương IV: Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương 10 Bài 1. Thuốc gây mê 4 2 2 11,12 Bài 2. Thuốc gây tê 8 3 5 13,14,15 Bài 3. Thuốc an thần- gây ngủ 12 4 8 16 Bài 4. Thuốc giảm đau trung ương. 4 2 2 Bài 5. Thuốc kích thích thần kinh 17 4 1 3 trung ương Bài 6. Thuốc điều trị rối loạn tâm 6 4 2 thần. 18,19,20 Bài 7. Thuốc chống động kinh. 5 3 2 Kiểm tra 1 1 Tổng số 79 45 32 2 1
CHƯƠNG I: DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC BÀI 1. HẤP THU THUỐC MỤC TIÊU 1. Trình bày được các cách vận chuyển thuốc qua màng sinh học. 2. Phân tích các đặc điểm hấp thu thuốc qua các đường dùng khác nhau để vận dụng trong hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý. 3. Rèn luyện khả năng tư duy, khả năng tra cứu tài liệu, kỹ năng làm việc nhóm và kỹ năng thuyết trình để phục vụ cho công việc. NỘI DUNG 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học Màng tế bào rất mỏng, có bề dày từ 7,5 đến 10nm, có tính đàn hồi và tính thấm chọn lọc. Thành phần cơ bản của màng là protein và lipid. Màng được chia thành 3 lớp: hai lớp ngoài gồm các phân tử protein và một số enzym, đặc biệt là enzym phosphatase; lớp giữa gồm các phân tử phospholipid. Chính bản chất lipid của màng đã cản trở sự khếch tán qua màng của chất tan trong nước như glucose, các ion… Ngược lại, các chất tan trong lipid dễ dàng chuyển qua màng. Do đặc điểm cấu trúc của các phân tử protein đã tạo thành các kênh chứa đầy nước xuyên qua màng. Qua các ống đó, các chất tan trong nước có phân tử nhỏ dễ dàng khuếch tán qua màng. Sơ bộ về cấu trúc của màng được trình bày ở hình 1.1. Hình 1.1. Cấu trúc của màng Px là protein xuyên màng, Pr là protein rìa Hấp thu là sự xâm nhập của thuốc vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể. Để có thể xâm nhập vào vòng tuần hoàn chung, phân bố đến các tổ chức và thải trừ, thuốc phải vượt qua các màng sinh học của các tổ chức khác nhau theo các 2
phương thức vận chuyển khác nhau: vận chuyển thụ động, khuếch tán thuận lợi, vận chuyển tích cực… 1.1. Khuếch tán thụ động Khuếch tán thụ động còn gọi là khuếch tán đơn thuần hoặc là sự thấm, là quá trình thuốc khuếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp. Mức độ và tốc độ khuếch tán tỷ lệ thuận với sự chênh lệch về nồng độ thuốc giữa hai bên màng, hệ số khuếch tán của thuốc và tỉ lệ nghịch với bề dày màng. Vì màng sinh học có bản chất lipoprotein, thuốc muốn dễ khuếch tán qua màng thuốc cần ít bị ion hóa, có nồng độ cao ở bề mặt màng. Mức độ ion hóa của thuốc lại phụ thuộc vào pKa của thuốc và pH của môi trường. Những thuốc có bản chất là acid yếu khi pH môi trường càng nhỏ hơn giá trị pKa, chúng càng ít phân ly, do đó càng dễ khuếch tán qua màng. Những thuốc có bản chất là base yếu khi pH môi trường càng lớn hơn giá trị pKa, chúng càng ít phân ly và càng dễ khuếch tán qua màng. Ví dụ: Phenobarbital là acid yếu có pKa = 7,2 và pH nước tiểu là 7,2. Ở nước tiểu, pH = 7,2 phenolbarbital ion hóa 50% để thải trừ ra ngoài. Khi ngộ độc phenolbarbital, ta truyền tĩnh mạch dung dịch NaHCO3 1,4% để nâng pH nước tiểu lên khoảng pH = 8 để tỉ lệ phenolbarbital ion hóa được nâng lên 86% để tránh tái hấp thu phenolbarbital lại cơ thể, tăng thải trừ phenolbarbital ra ngoài. 1.2. Khuếch tán thuận lợi Khuếch tán thuận lợi là quá trình khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay còn được gọi là chất mang. Giống như khuếch tán đơn thuẩn, động lực của khuếch tán thuận lợi là sự chênh lệch nồng dộ thuốc giữa hai bên màng. Thuốc được gắn với một protein đặc hiệu (chất mang) và chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp qua các ống chứa nước của màng. Vì có tính đặc hiệu nên chất mang chỉ gắn với một số thuốc nhất định và sẽ đạt trạng thái bão hòa khi chất mang không còn các vị trí liên kết tự do. 1.3. Vận chuyển tích cực Vận chuyển tích cực là loại vận chuyển đặc biệt. Thuốc được chuyển qua màng nhờ có chất mang. Vận chuyển tích cực có một số đặc điểm sau: + Do có chất mang nên thuốc có thể vận chuyển ngược bậc thang nồng độ (tức là có thể vận chuyển thuốc từ nơi có nồng độ thấp đến nơi có nồng độ cao). + Đòi hỏi phải cung cấp năng lượng. + Vận chuyển có tính chọn lọc. + Có sự canh tranh giữa những chất có cấu trúc hóa học tương tự. + Bị ức chế không cạnh tranh bởi những chất độc chuyển hóa do làm hao kiệt năng lượng. 1.4. Lọc Các chất hòa tan trong nước, có phân tử lượng thấp (100 đến 200 dalton) có thể chuyển qua màng một cách dễ dàng nhờ các ống chứa đầy nước xuyên qua 3
màng. Động lực của sự vận chuyển này là do chênh lệch về áp suất thủy tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu giữa 2 bên màng. Quá trình các chất được vận chuyển theo cơ chế trên gọi là “lọc”. Ngoài sự phụ thuộc vào mức độ chênh lệch áp suất thủy tĩnh hoặc áp suất thẩm thấu giữa 2 bên màng, mức độ và tốc độ lọc còn phụ thuộc vào đường kính và số lượng của ống dẫn nước trên màng. Có sự khác nhau về đường kính và số lượng ống dẫn nước giữa các loại màng. Thí dụ hệ số lọc ở màng mao mạch tiểu cầu thận lớn gấp hàng trăm lần so với màng mao mạch ở bắp thịt. 2. Hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa 2.1. Hấp thu qua niêm mạc miệng Khi uống thuốc, thuốc chỉ lưu lại khoang miệng một thời gian rất ngắn (2- 10 giây) rồi chuyển nhanh xuống dạ dày nên hầu như không có sự hấp thu tại đây. Tuy nhiên nếu dùng dưới dạng viên ngậm hoặc đặt dưới lưỡi thì một số thuốc ưa lipid không bị ion hóa sẽ nhanh chóng được hấp thu theo cơ chế khuếch tán đơn thuần. Niêm mạc miệng đặc biệt là vùng dưới lưỡi có hệ mao mạch phong phú nằm ngay dưới lớp màng đáy của tế bào biểu mô nên thuốc được hấp thu nhanh, vào thẳng vòng tuần hoàn chung không qua gan, tránh được nguy cơ phá hủy bởi dịch tiêu hóa và chuyển hóa bước một tại gan. Trong thực tế lâm sàng, người ta đặt dưới lưỡi một số thuốc chống cơn đau thắt ngực như nitroglycerin, isosorbid dinitrat, nifedipin (Adalat)... Các thuốc dùng qua niêm mạc miệng cần phải tan trong nước, không gây kích ứng niêm mạc và không có mùi vị khó chịu. 2.2. Hấp thu qua niêm mạc dạ dày Sau khi uống thuốc, thuốc từ khoang miệng đi nhanh qua thực quản (khoảng 10 giây đối với chất rắn, 1-2 giây đối với chất lỏng) rồi chuyển xuống dạ dày. Hấp thu thuốc ở dạ dày bị hạn chế vì niêm mạc ở dạ dày ít được tưới máu hơn so với ở ruột non, niêm mạc ở dạ dày chủ yếu là niêm mạc tiết, không có nhung mao, pH dạ dày thấp (1-3). Vì vậy, chỉ có một số thuốc có bản chất acid yếu (thuốc ngủ barbituric, các salicylat...), một số thuốc có hệ số phân bố lipid/nước cao mới được hấp thu qua niêm mạc dạ dày. Thuốc nào hấp thu được sẽ dễ hấp thu khi dạ dày rỗng, do đó cần chú ý khi dùng các thuốc kích ứng niêm mạc dạ dày. Với các thuốc kích ứng niêm mạc dạ dày nên dùng trong bữa ăn như thuốc aspirin, sắt sulfat... 2.3. Hấp thu qua niêm mạc ruột non Niêm mạc ruột non là nơi hấp thu tốt nhất trong số các niêm mạc đường tiêu hoá và hầu hết các thuốc được hấp thu ở đây vì ruột non có một số đặc điểm sau: - Niêm mạc ruột non có bề mặt tiếp xúc rộng lớn. Ruột non bao gồm tá tràng, hỗng tràng, hồi tràng. Trên niêm mạc ruột non bắt đầu từ hỗng tràng kéo dài xuống cách hồi tràng 60 – 70 cm có những van ngang hình liềm. Trên niêm mạc và trên những van ngang này, có rất nhiều nhung mao (mỗi mm2 niêm mạc 4
có khoảng 20 – 40 nhung mao). Tổng diện tích tiếp xúc của các nhung mao vào khoảng 40 – 50m2. Bờ tự do của các tế bào biểu mô của nhung mao lại chia thàng các vi nhung mao nên diện tích hấp thu của niêm mạc ruột non được tăng lên rất nhiều. - Hệ thống mao mạch phong phú tạo điều kiện cho việc hấp thu. - Nhu động ruột thường xuyên nhào nặn giúp phân phối thuốc đều trên diện rộng tạo điều kiện cho hấp thu thuốc. - Giải pH từ acid đến kiềm nhẹ thích hợp cho việc hấp thu các nhóm thuốc có tính kiềm hoặc acid khác nhau. Ở tá tràng, môi trường acid nhẹ (pH = 5-6) nên một số thuốc có bản chất là acid yếu tiếp tục được hấp thu như penicillin, griseofulvin... Ngoài ra, một số chất khác cũng được hấp thu ở đây như các acid amin, chất điện giải, muối sắt... Tuy nhiên, mức độ hấp thu ở tá tràng không lớn vì chiều dài của tá tràng ngắn, thời gian thuốc đi qua nhanh (chỉ khoảng 2 đến 10 giây). Dịch hỗng tràng có pH = 6-7, thời gian thuốc lưu tại hỗng tràng tương đối lấu (2 đến 2,5 giờ), diện tích tiếp xúc lớn. Hầu hết các thuốc kể cả acid yếu và base yếu đều được hấp thu tốt qua niêm mạc hỗng tràng như amphetamin, ephedrin, atropin, các sulfonamid, các salicylat... Tuy nhiên, những chất có tính acid mạnh hoặc base mạnh, những chất có điện tích lớn và phân ly mạnh như các dẫn chất amonium bậc 4, streptomycin... ít được hấp thu. Môi trường dịch hồi tràng kiềm nhẹ với pH = 7 – 8 và thuốc lưu lại cũng khá lâu (3 – 6 giờ) nên những phần thuốc còn lại sau khi qua hỗng tràng phần lớn được hấp thu ở đây. Nồng độ thuốc ở hỗng tràng đã giảm nhiều nên thuốc được hấp thu theo cơ chế vận chuyển tích cực hoặc cơ chế ẩm bào. - Có các dịch tiêu hóa như dịch tụy, dịch ruột, dịch mật. Trong đó dịch mật có các acid mật, muối mật có tác dụng nhũ hóa các chất tan trong lipid, tăng khả năng hấp thu vitamin tan trong dầu như vitamin A, vitamin D, vitamin E và vitamin K. - Ở niêm mạc ruột non có nhiều các chất mang nên ngoài cơ chế khuếch tán đơn thuần, ẩm bào, thực bào, quá trình hấp thu còn xảy ra theo cơ chế vận chuyển tích cực. Tác động nào đó làm giảm vận động của ruột sẽ kéo dài thời gian tiếp xúc giữa thuốc với niêm mạc ruột, làm cho ruột hấp thu thuốc tốt hơn, ngược lại thuốc nhuận tràng, tẩy làm giảm hấp thu thuốc, thúc đẩy tăng thải những thuốc khác. 2.4. Hấp thu qua niêm mạc ruột già Sự hấp thu thuốc của niêm mạc ruột già kém hơn nhiều so với niêm mạc ruột non vì diện tích tiếp xúc nhỏ hơn (chiều dài ruột già ngắn hơn ruột non, trên ruột già không có các nhung mao và vi nhung mao), ít các enzym tiêu hóa. Chức năng chủ yếu của niêm mạc ruột già là hấp thu nước, Na+, Cl-, K+ và một số muối khoáng. Phần cuối của ruột già (trực tràng) có khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì có hệ tĩnh mạch phong phú. Tĩnh mạch trực tràng dưới và tĩnh mạch trực tràng giữa (nằm ở 2/3 dưới của trực tràng) đổ máu về tĩnh mạch chủ dưới rồi về tim không qua gan. Tĩnh mạch trực tràng trên đổ máu về tĩnh mạch cửa, qua gan. Như vậy, 5
khi dùng thuốc qua đường trực tràng tùy theo thuốc nằm ở phần nào của trực tràng mà nó có thể vào thẳng tĩnh mạch chủ dưới không qua gan hoặc phải qua gan (bị chuyển hóa bước 1 ở gan). Thuốc đặt có tác dụng tại chỗ để chữa các bệnh như: viêm trực tràng, trĩ, táo bón... Thuốc đặt cũng dùng để có tác dụng toàn thân như đặt viên đạn chứa thuốc ngủ, thuốc hạ sốt giảm đau. Cần lưu ý ở trực tràng do chứa lượng dịch ít, nồng độ thuốc đậm đặc nên thuốc được hấp thu nhanh với lượng đáng kể do đó trong một số trường hợp tác dụng mạnh hơn đường uống. Vấn đề này càng phải chú ý với trẻ em và người già. Dạng thuốc dùng qua đường trực tràng là dạng thuốc đạn hoặc thuốc thụt. Người ta dùng đường trực tràng trong những trường hợp không uống được (hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản…) hoặc thuốc có mùi vị khó chịu. Tóm lại, thuốc hấp thu qua niêm mạc đường tiêu hóa như niêm mạc dạ dày, ruột non, ruột già có nhược điểm là ít có hiệu quả cấp cứu, thuốc không hấp thu được hoàn toàn và không dùng được cho những bệnh nhân dễ bị nôn, nôn, hôn mê, co giật hoặc tổn thương hầu miệng và không dùng được các thuốc bị phá huỷ bởi acid, dịch vị, thuốc có mùi vị khó chịu, làm hại niêm mạc đường tiêu hoá. Thuốc hấp thu qua niêm mạc dạ dày, ruột non, đại tràng và 1 phần của trực tràng được đổ vào tĩnh mạch cửa rồi qua gan trước khi vào vòng tuần hoàn chung, giai đoạn lưu chuyển này gọi là “vòng tuần hoàn đầu” hay chuyển hóa bước một tại gan (first pass hay 1st pass). Do vậy, có thể thấy hao hụt thuốc khi hấp thu từ ống tiêu hóa không chỉ do bị cản trở khi vượt qua niêm mạc đường tiêu hóa mà còn do thuốc bị phá hủy bở vòng tuần hoàn đầu khi qua gan. 3. Hấp thu thuốc ngoài đường tiêu hóa 3.1. Hấp thu qua đường tiêm dưới da, tiêm bắp thịt và tiêm tĩnh mạch Có nhiều cách tiêm: Tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, tiêm qua các màng tế bào (bụng, tim, phổi). Khi tiêm dưới da hoặc tiêm bắp thịt thuốc hấp thu nhanh hơn, hoàn toàn hơn so với đường uống và ít nguy cơ rủi ro hơn so với tiêm tĩnh mạch. Tiêm dưới da thuốc hấp thu chậm hơn và đau hơn tiêm bắp thịt vì ở dưới da có nhiều ngọn dây thần kinh cảm giác hơn và hệ thống mao mạch ít hơn (bề mặt tiếp xúc của mạng lưới mao mạch ở dưới da nhỏ hơn ở bắp thịt từ 4 đến 6 lần). Tốc độ hấp thu qua đường tiêm dưới da và tiêm bắp phụ thuộc vào độ tan của thuốc, nồng độ dung dịch tiêm, vị trí tiêm. Tiêm bắp được các dung dịch thuốc nước, thuốc dầu nhưng không được tiêm bắp các thuốc gây hoại tử khi tiêm bắp: Calci clorid, uabain... Tuần hoàn máu trong cơ vân đặc biệt phát triển. Khi cơ hoạt động, lòng mao mạch giãn rộng, khiến diện tích trao đổi và lưu thông máu tăng lên hàng trăm lần để đáp ứng nhu cầu cần hoạt động chức năng của cơ. Vì vậy giúp thuốc hấp thu qua cơ nhanh hơn khi tiêm dưới da. Người ta có thể làm tăng tốc độ và mức độ hấp thu thuốc khi tiêm dưới da hoặc bắp thịt. Trong thực tế những biện pháp làm giảm hấp thu để đạt được tác dụng tại chỗ hoặc làm chậm hấp thu để có tác dụng kéo dài được vận dụng nhiều 6
hơn. Ví dụ, dùng các chất cường giao cảm gây co mạch để hạn chế hấp thu, kéo dài tác dụng của các thuốc gây tê; thêm vào dùng dịch thuốc các chất cao phân tử để tăng độ nhớt, hạn chế sự khuếch tán của thuốc. Thuốc dùng qua đường tiêm tĩnh mạch được hấp thu nhanh, hoàn toàn, tác dụng nhanh, liều dùng chính xác. Có thể tiêm tĩnh mạch các thuốc không dùng được bằng các đường khác, hoặc chất gây hoại tử khi tiêm bắp. * Chú ý: - Không tiêm tĩnh mạch các hỗn dịch, các dung dịch dầu, các chất gây kết tủa protein huyết tương và các chất không đồng tan với máu vì có thể gây tắc mạch. - Tốc độ tiêm tĩnh mạch không được quá nhanh vì khi tiêm nhanh sẽ tạo ra một nồng độ thuốc cao đột ngột dễ gây trụy tim, hạ huyết áp thậm chí có thể tử vong. Tiêm tĩnh mạch quá nhanh có thể gây rối loạn tim và hô hấp, giảm huyết áp truỵ tim mạch do nồng độ tức thời quá cao của thuốc ở cơ tim, phổi, động mạch. Ngoài những đường tiêm đã kể trên, thuốc còn có thể đưa vào cơ thể bằng tiêm vào động mạch và tiêm trực tiếp vào các cơ quan như tim hay cơ trơn tử cung, khớp... 3.2. Hấp thu qua đường hô hấp Phổi được cấu tạo từ các ống dẫn khí (các phế quản và tiểu phế quản) và các phế nang. Các phế nang và các ống dẫn khí có mạng mao mạch phong phú bao quanh. Đặc biệt bề mặt tiếp xúc của các phế nang rất lớn (70 – 100m2) nên thuận lợi cho việc trao đổi khí và hấp thu thuốc. Phổi là nơi hấp thu thích hợp đối với các chất khí rồi đến các chất lỏng bay hơi như thuốc mê thể khí. Các chất rắn cũng được dùng qua đường hô hấp dưới dạng khí dung để điều trị viêm nhiễm đường hô hấp, cắt cơn hen. Tốc độ hấp thu của những thuốc ở dạng này phụ thuộc chủ yếu vào kích thước của các tiểu phân (thích hợp 1- 3μm). 3.3. Hấp thu qua da Thường dùng thuốc bôi ngoài da với mục đích tác dụng tại chỗ. Khả năng hấp thu của da nguyên vẹn (không bị tổn thương) kém hơn nhiều so với niêm mạc. Lớp biểu bì bị sừng hoá chính là hàng rào hạn chế sự hấp thu thuốc của da. Lớp biểu bì không có mao mạch và chứa một hàm lượng nước thấp. Những chất ưa lipid đồng thời lại có tính ưa nước nhất định được hấp thu một phần qua da. Da bị tổn thương như bỏng, vết thương diện rộng sẽ làm cho thuốc và chất độc dễ xâm nhập, có tác dụng toàn thân. Da trẻ sơ sinh có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh nên khả năng hấp thu thuốc tốt hơn, dễ gây ngộ độc thuốc do đó cần phải thận trọng khi dùng thuốc ngoài da cho trẻ, ví dụ cồn xoa bóp không nên dùng cho trẻ sơ sinh. Xoa bóp mạnh sau khi bôi thuốc sẽ làm tăng hấp thu thuốc. Ngoài việc dùng thuốc bôi da với tác dụng tại chỗ, ngày nay người ta đã dùng thuốc trên da với tác dụng toàn thân dưới dạng miếng dán (patch). Dạng thuốc này thường áp dụng cho những thuốc có hiệu lực mạnh, liều dùng thấp (< 7
10mg/ngày) đồng thời có nửa đời sinh học ngắn hoặc chuyển hóa bước 1 cao như nitrofurantoin, nitroglycerin, propranolol, lidocain... Dùng thuốc hấp thu qua da dưới dạng miếng dán có ưu điểm là nó có thể duy trì được nồng độ trong thời gian dài. Tuy nhiên, dạng thuốc này có nhược điểm là có thể gây dị ứng hoặc kích ứng tại chỗ. Trong trường hợp đó, nên thay đổi vị trí dán 3 lần/ngày, thậm chí có thể ngắn hơn. 3.4. Hấp thu qua những đường khác Ngoài các đường dùng đã nêu ở trên thuốc còn được sử dụng theo nhiều đường khác như: - Niêm mạc mũi: Nhỏ thuốc vào niêm mạc mũi để điều trị viêm mũi. - Dùng với tác dụng tại chỗ: Nhỏ thuốc vào mắt để điều trị các viêm nhiễm tại mắt. - Thuốc đặt tại âm đạo để điều trị viêm nhiễm tại âm đạo. 8
BÀI 2. PHÂN BỐ, CHUYỂN HÓA THUỐC Mục tiêu 1. Giải thích được ý nghĩa của liên kết thuốc – protein huyết tương. 2. Phân tích các đặc điểm phân bố và thải trừ để vận dụng trong hướng dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý. 3. Rèn luyện khả năng tư duy, khả năng tra cứu tài liệu, kỹ năng làm việc nhóm và kỹ năng thuyết trình để phục vụ cho công việc. Nội dung 1. Phân bố Sau khi được hấp thu vào máu, thuốc tồn tại ở 2 dạng: + Thuốc gắn với protein huyết tương hoặc một số tế bào máu. + Thuốc ở dạng tự do. Phần này sẽ qua được thành mạch để chuyển vào các mô, tới nơi tác dụng (receptor), vào mô dự trữ hoặc bị chuyển hoá rồi thải trừ. 1.1. Liên kết thuốc với protein huyết tương – Trong máu các thuốc được gắn với protein huyết tương (albumin hoặc với globulin ) theo cách gắn thuận nghịch. – Khả năng gắn thuốc vào protein huyết tương mạnh hay yếu là tuỳ loại thuốc: + Gắn mạnh (75 - 98%) như: sulfamid chậm, rifampicin, lincomycin, quinin, phenylbutazon, phenytoin, diazepam, clopromazin, indometacin, dicoumarol, digitoxin, furosemid, erythromycin, clopropamid, diclofenac ... + Gắn yếu (1 - 8%) như: barbital, sulfaguanidin, guanethidin… + Một số ít thuốc không gắn vào protein huyết tương: ure, glucose, uabain, lithium. Ý nghĩa của sự kết hợp thuốc với protein huyết tương: + Khi còn đang kết hợp với protein huyết tương, thuốc chưa qua màng, chưa có hoạt tính do phân tử lớn không đi qua được thành mao mạch đến các tổ chức. Chỉ dạng tự do mới cho tác dụng (vì dạng tự do qua được màng sinh học). Thí dụ: Sulfamid “chậm” có t/2 dài (20 – 40 giờ), do gắn mạnh vào protein huyết tương. Giữa dạng tự do và dạng liên kết luôn có sự cân bằng động. Khi nồng độ thuốc dạng tự do giảm, thuốc từ dạng liên kết sẽ được giải phóng ra dưới dạng tự do. Vì thế có thể coi dạng liên kết của thuốc với protein huyết tượng là phần dự trữ của thuốc trong cơ thể. + Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, sẽ gây ra sự tranh chấp. Thuốc bị đẩy khỏi protein sẽ tăng dạng tự do, tăng tác dụng và có thể gây độc. Ví dụ người đang dùng tolbutamid để điều trị đái tháo đường, nay có đau khớp dùng thêm phenylbutazon. Phenylbutazon sẽ đẩy tolbutamid ra dạng tự do, gây hạ đường huyết đột ngột. Vì vậy, trong điều trị khi phối hợp nhiều thuốc, cần lưu ý vấn đề này. 9
+ Trong điều trị, những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt được tác dụng. + Trong các trường hợp bệnh lý làm gây giảm lượng protein huyết tương (suy dinh dưỡng, xơ gan, thận hư, người già,...), thì dạng thuốc tự do tăng, độc tính tăng theo, nên cần phải chỉnh liều thuốc. Như vậy, cần quan tâm đến nguyên tắc điều trị toàn diện cho người bệnh. 1.2. Phân bố thuốc đến các tổ chức Thuốc ở dạng tự do trong máu sẽ đi qua thành mao mạch để đến các tổ chức. Sự phân bố thuốc đến các tổ chức phụ thuộc vào nhiều yếu tố: + Cấu trúc hóa học và lý hóa tính của thuốc (kích thước phân tử, hệ số phân bố lipid/nước, ái lực của thuốc với protein tổ chức…). Ví dụ, carbon monocid có ái lực cao với heme nên nó được phân bố chủ yếu trong hồng cầu (gắn với hemoglobin) và globin cơ (myoglobin); thủy ngân phân bố nhiều trong các tổ chức giàu keratin (móng tay, tóc, da)… + Lưu lượng máu đến tổ chức, tính thấm của màng, hàm lượng lipid ở tổ chức… + Trong trường hợp bệnh lý quá trình phân bố thuốc có thể bị thay đổi do sự rối loạn của một số chức năng sinh lý nào đó của cơ thể. Một số tổ chức có những đặc điểm riêng về cấu trúc nên sự phân bố thuốc có những nét khác biệt cần tính đến trong thực tế lâm sàng: não và dịch não tủy, nhau thai. 1.2.1. Phân bố thuốc vào não và dịch não tủy Bình thường ở người trưởng thành, thuốc khó thấm qua mao mạch để vào não hoặc dịch não tủy vì chúng được bảo vệ bởi lớp “hàng rào máu – não” hoặc “hàng rào máu – dịch não tủy”. Các tế bào nội mô của mao mạch và dịch não tủy được gắn kết khít với nhau không có các khe như mao mạch của các tổ chức khác. Ngoài ra các mao mạch não còn được bao bọc bởi lớp tế bào hình sao dày đặc nên các chất có nguồn gốc ngoại sinh khó thấm vào não và dịch não tủy. Tuy nhiên, một số chất tan trong dầu mỡ có thể thấm qua các hàng rào này để vào não và dịch não tủy. Các acid amin, glucose và các chất dinh dưỡng khác được chuyển vào hệ thần kinh trung ương nhờ các chất vận chuyển. Khi tổ chức thần kinh trung ương bị viêm, “hàng rào bảo vệ” bị tổn thương, một số thuốc có thể vào não dễ dàng hơn. Ở trẻ sơ sinh, do hàm lượng myelin ở các tổ chức thần kinh còn thấp nên thuốc cũng dễ xâm nhập vào não hơn. 1.2.2. Phân bố thuốc qua nhau thai “Hàng rào nhau thai” bao gồm lớp lớp hợp bào lá nuôi, nhung mao đệm và nội mô các mao mạch rốn. Hàng rào này rất mỏng, bề dày chỉ vào khoảng 25μm, cuối thời kỳ mang thai chỉ dày khoảng 2 - 6μm, diện tích trao đổi lớn, lưu lượng máu cao và có nhiều chất vận chuyển nên nhiều thuốc từ mẹ qua nhau thai vào thai nhi. Đặc biệt là trong 12 tuần lễ đầu của thai kỳ, một số thuốc có thể gây độc cho phôi hoặc có thể gây quái thai như thalidomid, các chất chống chuyển hóa tế bào… Đến thời điểm sinh đẻ, nhau thai đã biến chất, nhiều thuốc dùng 10
cho mẹ có thể chuyển sang con dễ dàng, gây độc cho trẻ sơ sinh: thuốc mê, thuốc giảm đau gây ngủ (morphin, pethidin), các thuốc an thần, chống lo âu… 1.2.3. Tích lũy thuốc Khi phân phối, thuốc (hoặc chất độc) có thể “nằm lỳ” ở một bộ phận nào đó trong cơ thể, gây tích luỹ thuốc với hai lý do: + Thuốc tạo liên kết cộng hoá trị với một số mô trong cơ thể và được giữ lại hàng tháng đến hàng chục năm sau dùng thuốc (có khi chỉ là một lần dùng): DDT gắn vào mô mỡ, tetracyclin gắn vào những mô đang calci hoá (sụn tiếp hợp, răng trẻ em), arsen gắn vào tế bào sừng, lông, tóc ... + Thuốc được vận chuyển tích cực: nồng độ quinacrin trong tế bào gan khi dùng thuốc dài ngày có thể cao hơn nồng độ trong huyết tương tới vài trăm lần. 2. Chuyển hóa Chuyển hóa thuốc là quá trình biến đổi của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzym tạo nên những chất ít nhiều khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hóa. Trừ một số ít thuốc không biến đổi trong cơ thể mà thải trừ nguyên dạng như strycnin, kháng sinh aminosid…, còn phần lớn các thuốc đều bị chuyển hóa trước khi thải trừ. Chuyển hóa thuốc có thể xảy ra ở các tổ chức khác nhau như thận, phổi, lách, máu… nhưng chủ yếu xảy ra ở gan. 2.1. Ảnh hưởng của chuyển hóa đối với tác dụng sinh học và độc tính Nói chung qua chuyển hóa phần lớn các thuốc bị giảm hoặc mất độc tính, giảm hoặc mất tác dụng. Ví dụ procain bị thủy phân thành acid para aminobenzoic và diethylamino ethanol không còn tác dụng gây tê. Mặt khác qua chuyển hóa, thuốc dễ dàng bị thải trừ. Chính vì những lý do trên mà người ta nói quá trình chuyển hóa thuốc là quá trình khử độc của cơ thể đối với thuốc. Một số thuốc qua chuyển hóa, chất chuyển hóa vẫn giữ được tác dụng dược lý như chất mẹ nhưng mức độ có thể thay đổi ít nhiều. Ví dụ: desipramin là chất chuyển hóa của imipramin có tác dụng chống trầm cảm tương tự imipramin. Một số thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng. Ví dụ: levodopa có tác dụng chống parkinson là do khi vào cơ thể bị chuyển hóa thành dopamin. Đặc biệt, một số chất sau khi chuyển hóa lại tăng độc tính. Ví dụ carbon tetraclorid (CCl4) gây hoại tử tế bào gan là do trong cơ thể tạo thành CCl3∙. 2.2. Một số phản ứng chuyển hóa thuốc Các phản ứng chuyển hóa thuốc có thể là các phản ứng oxy hóa, khử hóa, thủy phân và/hoặc liên hợp với một số chất nội sinh (acid glucuronic, glycin, glutamin, glutathion...) - Các thuốc có chức rượu và aldehyd bị oxy hoá nhờ các men alcol dehydrogenase và aldehyd dehydrogenase. - Các thuốc có chức amin bị oxy hoá khử amin nhờ men monoaminooxydase (M.A.O) ở các mô của gan, thận, hệ thần kinh xúc tác thành dẫn chất ít hoặc không tác dụng như catecholamin, nor-adrenalin, dopamin… - Các thuốc là hợp chất hữu cơ có halogen có thể liên hợp với những chất mang -SH như cystein, glutathion… 11
Kết quả của quá trình chuyển hoá thuốc sẽ giúp cho thuốc phát huy tác dụng hoặc sau khi có tác dụng thuốc sẽ chuyền hoá, thải trừ ra khỏi cơ thể, và có khi biến đổi thành những chất dễ đào thải, tránh tích luỹ, không gây độc hại cho người dùng thuốc. 2.3. Các yếu tố làm thay đổi chuyển hóa thuốc 2.3.1. Tuổi Trẻ sơ sinh thiếu nhiều enzym chuyển hoá thuốc. Ở người cao tuổi enzym giảm do cơ quan bị lão hoá.Vì vậy, khi dùng thuốc cho 2 đối tượng này cần phải thận trọng. 2.3.2. Cảm ứng và ức chế enzym Hầu hết các phản ứng chuyển hóa thuốc xảy ra trong cơ thể đặc biệt là ở gan đều có sự tham gia của các enzym khác nhau. Do đó, những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh tổng hợp hoặc ức chế enzym ở gan sẽ ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc. Cảm ứng enzym là hiện tượng tăng cường mức độ enzym chuyển hóa thuốc dưới ảnh hưởng của một chất nào đó. Chất gây tăng cường mức độ enzym được gọi là chất gây cảm ứng enzym. Các chất khác nhau có thể gây cảm ứng đối với hệ enzym khác nhau. Trong đó nhóm gây cảm ứng kiểu phenolbarbital có vai trò rất quan trọng trong chuyển hóa thuốc. Các chất trong nhóm này có tác dụng tăng sinh lưới nội mô gan dẫn đến tăng cường tổng hợp một số enzym chuyển hóa thuốc ở gan như cytP450, glucuronyl transferase, glutathion–S–transferase... Vì cảm ứng enzym liên quan đến tổng hợp protein mới nên ảnh hưởng tối đa của nó thể hiện sau 2-3 tuần kể từ khi dùng chất gây cảm ứng và tiếp tục kéo dài một vài tuần lễ kể từ khi ngừng chất gây cảm ứng. Kết quả của cảm ứng enzym gan là tăng cường sinh tổng hợp enzym gan nên làm tăng chuyển hóa, rút ngắn thời gian bán thải của thuốc do đó ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. Phần lớn các thuốc sau khi chuyển hóa, thuốc bị giảm hoặc mất tác dụng nên trong những trường hợp này cảm ứng enzym làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc. Ví dụ: paracetamol, morphin, reserpin… Một số thuốc sau khi dùng nhắc đi nhắc lại một số lần sẽ gây cảm ứng enzym chuyển hóa chính nó. Đó là hiện tượng “quen thuốc” do cảm ứng enzym như phenytoin, meprobamat… Cho đến nay, người ta đã tìm thấy trên 200 chất gây cảm ứng enzym trong đó phenolbarbital là chất gây cảm ứng rất mạnh, ảnh hưởng đến chuyển hóa của nhiều thuốc. Một số chất gây cảm ứng enzym gan như: barbiturat, meprobamat, diazepam, clopromazin, phenylbutazon, spironolacton, rifampicin, griseofulvin... Các chất ức chế enzym là những chất có tác dụng ức chế, làm giảm hoạt tính của enzym chuyển hoá thuốc, do đó làm tăng tác dụng của thuốc phối hợp. Ức chế enzym chủ yếu là do giảm quá trình tổng hợp enzym ở gan hoặc do tăng phân hủy enzym, do tranh chấp vị trí liên kết của enzym làm mất hoạt tính của enzym. Một số thuốc gây ức chế enzym như isoniazid, quinin, quinidin, cloramphenicol, dicoumaron, cimetidin… 2.3.3. Di truyền 12
Do xuất hiện một số khuyết tật di truyền gây thiếu các enzym không điển hình hay thiếu enzym tham gia chuyển hoá thuốc có thể làm thay đổi chuyển hóa thuốc. 2.3.4. Yếu tố bệnh lý Bệnh lý làm tổn thương chức phận gan sẽ làm giảm chuyển hoá thuốc tại gan: viêm gan, gan nhiễm mỡ, xơ gan, ung thư gan... dễ làm tăng tác dụng hoặc độc tính của thuốc bị chuyển hoá qua gan. 13
Bài 3. THẢI TRỪ THUỐC MỤC TIÊU 1. Giải thích được quá trình thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể qua các con đường thải trừ chính. 2. Giải thích ý nghĩa của một số thông số dược động học cơ bản. 3. Vận dụng các kiến thức lý thuyết về thải trừ và các thông số dược động học vào thực tiễn lâm sàng. NỘI DUNG 1. Thải trừ Thuốc được thải trừ nguyên dạng hoặc dưới dạng đã chuyển hóa và trong quá trình thải trừ vẫn có thể gây ra tác dụng dược lý hoặc gây độc đối với nơi thải trừ. Ví dụ natri benzoat thải trừ qua dịch phế quản gây long đờm. Tất cả các đường thải trừ thuốc đều là đường tự nhiên như thải trừ qua da, mồ hôi, thận, tiêu hóa, hô hấp, nước mắt… Nói chung các chất tan trong nước thải trừ qua thận, các chất không tan mà dùng đường uống thì thải trừ qua phân, các chất khí, các chất lỏng bay hơi thải trừ qua phế nang. Một thuốc có thể thải trừ đồng thời qua nhiều đường khác nhau nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu của mình tùy thuộc vào cấu trúc hóa học, tính chất lý hóa của thuốc, dạng bào chế và đường dùng. 3.1. Thải trừ qua thận Thải trừ qua thận là đường thải trừ quan trọng nhất vì có khoảng 90% thuốc thải qua đường này. Các thuốc tan trong nước và có trọng lượng phân tử < 300 sẽ thải trừ qua thận: sau khi uống 5-15 phút, thuốc đã có mặt ở nước tiểu, sau 30- 90 phút có nồng độ cao nhất ở đây, sau đó giảm dần. Khoảng 80% lượng thuốc đưa vào được thải trong 24 giờ. Quá trình thải trừ thuốc qua thận bao gồm: + Lọc qua cầu thận: Dạng thuốc tự do, không gắn vào protein huyết tương sẽ được lọc qua cầu thận. Tốc độ lọc ở cầu thận tăng khi nồng độ thuốc trong huyết tương tăng, lưu lượng máu đến các mao mạch cầu thận tăng, trọng lượng phân tử thuốc nhỏ. + Tái hấp thu ở ống thận : Từ cầu thận, nước tiểu chuyển vào ống thận với tốc độ tăng dần. Nồng độ thuốc ở đây cũng tăng lên do sự tái hấp thu nước. Một phần thuốc được tái hấp thu vào máu bằng khuếch tán thụ động. Quá trình này xảy ra ở ống lượn gần, ống lượn xa và phụ thuộc nhiều vào pH nước tiểu. Điều này được ứng dụng trong điều trị ngộ độc thuốc, như kiềm hoá nước tiểu để tăng thải các thuốc acid yếu và ngược lại. + Bài tiết tích cực qua ống thận: Bài tiết thuốc qua các tế bào biểu mô ở ống thận được thực hiện theo cơ chế vận chuyển tích cực. Quá trình bài tiết tích cực xảy ra chủ yếu ở ống lượn gần. Tại đây có 2 loại chất mang: một loại có khả năng vận chyển các chất có bản chất là acid yếu và một loại có khả năng vận chuyển các chất có bản chất là base yếu. Khi thuốc được bài tiết qua ống thận, cân bằng giữa thuốc ở dạng tự do và dạng liên kết với protein huyết tương bị phá 14