Giáo trình Miễn dịch bệnh lý học (giáo trình đào tạo sau đại học): Phần 2

Chia sẻ: Nhân Sinh ảo ảnh | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:33

Thêm vào BST

Báo xấu

177
lượt xem 43
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nối tiếp nội dung của phần 1 cuốn giáo trình "Miễn dịch bệnh lý học (giáo trình đào tạo sau đại học)", phần 2 giới thiệu tới người đọc các nội dung: Viêm khớp dạng thấp, bệnh lupus ban đỏ hệ thống, bệnh xơ cứng bì, miễn dịch ung thư, miễn dịch ghép. Mời các bạn cùng tham khảo nội dung chi tiết.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Giáo trình Miễn dịch bệnh lý học (giáo trình đào tạo sau đại học): Phần 2

Chương 7 VIÊM KHỚP DẠNG THẤP Viêm khớp dạng thấp là rối loạn viêm hệ thống ảnh hưởng khoảng 0,8% dân số thế giới. Mặc dầu, chưa rõ bệnh nguyên, yếu tố di truyền, nội tiết, tự miễn và một số yếu tố khác đóng góp vào sự phát triển và biểu hiện bệnh lý. Bệnh cảnh đặc trưng của viêm khớp dạng thấp là viêm khớp đối xứng, đặc biệt là các khớp nhỏ như khớp tay, khớp chân và các triệu chứng toàn thân như chán ăn, mệt mỏi. Viêm khớp dạng thấp xảy ra trong tuổi 40-50 và tỷ lệ mắc ở nữ gấp ba lần so với nam, khoảng cách này thu hẹp ở người già. I. Cơ chế bệnh sinh Nguyên nhân của viêm khớp dạng thấp chưa rõ, trong đó yếu tố di truyền can thiệp trong khoảng 30% các yếu tố nguy cơ. Về di truyền HLA lớp II (DRβ1*01, 04) liên quan chừng 1/3 trường hợp, các gen khác chưa rõ. Các yếu tố liên quan bệnh nguyên như vai trò của miễn dịch (tự kháng thể, hoạt hoá tế bào T, sản xuất một số cytokin), môi trường sống, nhiễm trùng, nội tiết và cả yếu tố tâm thể (psychological). Sự phát triển viêm bao hoạt dịch bắt đầu bởi sự quá sản của các tế bào lát bao hoạt dịch, hoạt hoá tế bào nội mạc mạch máu có sự tăng sinh mạch máu và tăng biểu lộ các yếu tố dính. Cuối cùng các tế bào tái sắp xếp cấu trúc lympho với các tế bào lympho CD4 quanh các mạch máu, tế bào CD8+ ở vùng chuyển tiếp và tế bào B ở vùng ngoại vi. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp gồm có hai giai đoạn: -Giai đoạn thứ 1 với sự tham gia của các tế bào lympho T tự phản ứng. Giả thiết này dựa trên cơ chế tự miễn nhưng nguyên nhân khởi động chưa rõ. Trong số những kháng nguyên nghi ngờ, có thể kể: Kháng nguyên các vi khuẩn: protein sốc nhiệt (HSP) của mycobacterium hay của virus (EBV, retrovirus, parvovirus) Các tự kháng nguyên như một số týp collagen trong các mô hình thực nghiệm viêm khớp dạng thấp với collagen týp II. Chỉ một số ít tế bào T đặc hiệu được hoạt hoá ở màng bao hoạt dịch, nhưng cũng có các tế bào T không đặc hiệu khác và đại thực bào. Sự mất cân bằng tế bào Th1 và Th2 xảy ra trong viêm khớp dạng thấp được bù trừ trong khi có thai, giải thích tình trạng thoái lui của viêm khớp dạng thấp trong thai kỳ. -Giai đoạn hai: liên quan những tế bào cư trú vùng chủ mô gồm tế bào bao hoạt dịch và tế bào xơ non. Người ta nhận thấy có sự tăng bộc lộ một số oncogen như myb, myc, ras, fos, egr-1 liên quan sự thẩm nhuận và tăng sinh tế bào màng bao hoạt dịch và tăng sinh tế bào lympho. Các tế bào bao hoạt dịch biểu lộ các yếu tố dính, đặc biệt là ở tế bào nội mạc mạch máu, đáp ứng các cytokin tiền viêm, sản xuất nhiều enzym. Các giai đoạn khác nhau của cấu trúc bao hoạt dịch như sau: +Đầu tiên, bằng cách kích thích các tế bào chủ mô và các đại thực bào dẫn đến phản ứng miễn dịch tại bao hoạt dịch +Phản ứng viêm dẫn đến sự tụ tập tại chổ các tế bào lympho T và sản xuất các cytokin tiền viêm, prostagladin và protease, sự hiện diện của tự kháng thể +Pha muộn: các huỷ cốt bào được hoạt hoá bởi hệ thống RANK-RANKL dưới tác dụng của tế bào T và tế bào xơ non (hoạt hoá tự thân) Thử điều trị đích bằng cách sử dụng kháng thể anti-CD20 gợi ý vai trò hoạt hoá của tế bào B Dù cơ chế nào đi nữa thì vai trò của các cytokin tiền viêm rất quan trọng như TNF-, IL-1, IL-6 do các đại thực bào và các tế bào bao hoạt dịch tiết ra. IL-15 cho phép tập trung và hoạt hoá các tế bào T. Các cytokin tiền viêm dẫn đến sản xuẩt các prostaglandin, collagenase, RANKL, chịu trách nhiệm về các tổn thương xương-sụn và tình trạng mãn tính của viêm. 2. Triệu chứng lâm sàng, sinh học và chẩn đoán hình ảnh Tiêu chuẩn chẩn đoán theo Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1987 Bảng 7.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán thấp khớp của Hội Thấp Khớp Hoa Kỳ (1987) Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp khi có ít nhất 4 tiêu chuẩn trong số 7 tiêu chuẩn
1. Cứng khớp vào buổi sáng, kéo dài hơn 1 giờ 2. Đau ít nhất là 3 nhóm khớp 3. Viêm khớp bàn tay (cổ tay, MCP, IPP) 4. Viêm khớp đối xứng 4 tiêu chuẩn trên phải kéo dài ít nhất 6 tuần 4. Hạt thấp 5. Yếu tố dạng thấp 6. Phá huỷ và mất vôi bàn tay và cổ tay 2.1.Pha đầu tiên 2.1.1.Các triệu chứng lâm sàng: những triệu chứng đầu tiên là đau nhiều khớp xa như ở ngón tay; nhất là khớp của ngón 2 và 3 của xương bàn chân (metacarpophalangiennes), xương ngón chân (interphalangiennes proximales), xương cổ tay. Viêm khớp lan toả các khớp ngón chân. Những tổn thương đối xứng và cố định. Cơn đau xảy ra làm thức giấc và làm khó chịu khi về sáng, đau kèm theo cứng khớp. Tổn thương chân và xương chêm gót chân thường xảy ra. Viêm khớp dạng thấp thường không kèm theo các dấu hiệu toàn thân như sốt, thay đổi thể trạng Chẩn đoán viêm khớp dạng thấp giai đoạn bắt đầu dựa vào lâm sàng là chủ yếu. Biểu hiện viêm khớp và viêm bao hoạt dịch mà không kèm thay đổi thể trạng cũng như không sốt Vấn đề chẩn đoán giai đoạn này là vấn đề gián biệt với viêm tổ chức liên kết thể nặng như bệnh lupus ban đỏ Bảng 7.2. Tiêu chuẩn đánh giá tiến triển bệnh viêm khớp dạng thấp -Đánh giá cơn đau khớp -Đánh giá sự mệt mỏi -Thời gian cứng khớp vào buổi sáng -Số lượng khớp đau -Số lượng viêm bao hoạt dịch -Tổng trạng -Tốc độ lắng máu và CRP -Tiến triển trên phim Xquang 2.1.2.Triệu chứng sinh học: -Triệu chứng viêm không đặc hiệu: tốc độ lắng máu, CRP, α2 và γ globulin tăng . -Dịch khớp là dịch viêm: tế bào > 2000 tế bào/mm3, chủ yếu là bạch cầu hạt trung tính, vô khuẩn và không có tinh thể trong dịch khớp. -Bổ thể và các thành phần C3, C4 tăng hoặc bình thường -Creatinin máu và protein niệu bình thường -Tự kháng thể -Yếu tố dạng thấp: tự kháng thể IgM anti IgG, tuy không đặc hiệu cho viêm khớp dạng thấp, có thể vắng mặt trong năm đầu tiên, và sau đó có thể phát hiện dương tính chừng 80% tuỳ thuộc vào kỹ thuật phát hiện. Hiệu giá cao của yếu tố dạng thấp tiên lượng bệnh nặng. -Kháng thể anti-cytokeratin hay anti-filaggrin ít nhạy hơn nhưng rất đặc hiệu (95%), sự hiện diện của nó cũng tiên lượng nặng -Kháng thể kháng nhân: 20-45% dương tính trong viêm khớp dạng thấp, nồng độ thấp, không có IgG anti-dsDNA 2.1.3. Triệu chứng phim X quang: khởi đầu người ta chỉ chú ý dấu hiệu phì đại phần mềm, sự mất vôi dạng dãi và những phá huỷ dạng viền ở màng bao hoạt dịch, đặc biệt vùng lồi cầu (tubercule ) 2.2.Viêm khớp dạng thấp tiến triển 2.2.1. Lâm sàng: tiến triển từng đợt hồi phục, khi có thai bệnh có thể thuyên giảm. Có thai làm giảm viêm
khớp dạng thấp, nhưng lại làm nặng thêm bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Tổn thương bàn tay: Viêm bao hoạt dịch xương bàn chân, ngón chân, cổ tay.v.v. Ngón tay sưng lớn (như dồi lợn), dạng cổ cò (cơ gấp xương bàn tay, cơ duỗi xương ngón tay), dạng cái vồ (cơ gấp xương ngón tay), ngón tay cái chữ Z (cơ gấp xương bàn tay và cơ duỗi ngón tay) Cổ tay chiếm 90% trường hợp, có thể chèn ép dây thần kinh giữa. Tổn thương ở khuỷ: dẫn đến biến dạng cơ gấp và đau cứng. Tổn thương bàn chân: chừng 90% trường hợp bao gồm Tổn thương gối: viêm bao hoạt dịch kèm theo tổn thương dạng nang ở kheo chân. Tổn thương vùng chậu và khớp gối thường xuất hiện muộn Cột sống: tổn thương cột sống cổ với trật khớp do đứt dây dây chằng ngang và viêm xốp đĩa sụn thường xảy ra. Ngược lại, viêm khớp dạng thấp thường hiếm ở cột sống thắt lưng 2.2.2. Triệu chứng sinh học Nếu không điều trị, hội chứng viêm có khuynh hướng tăng dần nhưng cũng có những giai đoạn hồi phục tự nhiên. Các tự kháng thể không thay đổi, không có giá trị ngoài sự gia tăng của yếu tố dạng thấp, kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng filaggrin. Tuy nhiên, nồng độ của chúng không liên quan chặt chẻ với tiến triển của bệnh 2.2.3. Triệu chứng hình ảnh đặc trưng bởi viêm khớp phá huỷ: kẹp khe khớp, mất vôi, có những lỗ khuyết. Tổn thương tay chủ yếu ở xương bàn tay và ngón tay (ngón thứ hai và thứ ba).Tổn thương bàn chân chủ yếu ở ngón thứ năm bàn chân. Cột sống cổ có thể dẫn đến chèn ép thần kinh trung ương cần phải can thiệp ngoại khoa trong trường hợp nặng 2.3. Biểu hiện ngoài khớp Đa số có biểu hiện tại khớp. Tuy nhiên trong một số thể nặng có thể xuất hiện những tổn thương như sau: 2.3.1.Toàn thân: sốt run, sút cân, mệt mỏi, chán ăn 2.3.2.Những triệu chứng lâm sàng lành tính -Hạt thấp thường dọc theo gờ xương trụ (10%) -Hạch lớn (30%) -Hội chứng Felty (< 1 %) kèm theo lách lớn và giảm bạch cầu -Hội chứng khô mắt và miệng trong hội chứng Gougerot-Sjogren thứ phát (20%) -Biểu hiện nặng: tràn dịch màng phổi, viêm phổi kẻ, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, viêm mạch hoại tử (1%), hội chứng thận hư, viêm mống mắt 2.4. Tiến triển Bảng 7.3. Các tiêu chuẩn tiên lượng xấu của viêm khớp dạng thấp -Viêm đa khớp cùng lúc (> 20 khớp) -Tuổi mắc bệnh sớm -Đời sống kinh tế-xã hội thấp -Biểu hiện ngoài khớp -VS, CRP tăng cao -Yếu tố dạng thấp tăng cao -Kháng thể anti filaggrin xuất hiện -Hiện diện alen HLA DRβ1*01,04 3. Điều trị Điều trị viêm khớp dạng thấp dựa trên điều trị triệu chứng, điều trị tại chổ, điều trị cơ bản và bệnh phục hồi sớm bằng cách ức chế phản ứng viêm tại chổ và toàn thân 3.1. Điều trị triệu chứng
3.1.1. Corticoid: viêm khớp dạng thấp nhạy cảm với corticoid. Sử dụng prednison 10mg/ngày trong đợt cấp và < 10mg/ngày duy trì. Corticoid liều thấp làm chậm lại tiến triển bệnh. Chú ý các biến chứng do sử dụng corticoid dài ngày như bệnh lý tim mạch, loãng xương, bổ sung vitamin và can xi, muối phospho, hormon thay thế. Trong đợt cấp viêm đa khớp nặng, có thể tiêm truyền methylprednisolon , 250mg-1000mg/ngày, trong 3 ngày liên tiếp tại bệnh viện. Tiêm truyền ít biến chứng hơn sử dụng đường uống dài ngày liều cao, tuy nhiên phải kiểm tra phim phổi, các xoang, xét nghiệm nước tiểu trước khi điều trị 3.1.2. Thuốc kháng viêm không steroid: sử dụng trong trường hợp đã khống chế được đợt cấp. Nhóm kháng viêm không steroid anti-COX-2 ít biến chứng với dạ dày. cần theo dõi tiền sử bệnh lý tim mạch, rối loạn lipid máu, hút thuốc của bản thân) trước khi điều trị. 3.1.3. Chống đau: kết hợp với kháng viêm 3.2. Điều trị tại chổ: kem corticoid tại khớp tổn thương, phẫu thuật, lý liệu pháp 3.3. Điều trị cơ bản: trong 3 tháng đầu sau khi được chẩn đoán gọi là điều trị cơ bản. Điều trị này làm chậm các tiến triển bệnh về các triệu chứng lâm sàng, sinh học, và chẩn đoán hình ảnh. 3.3.1. Điều trị cơ bản ưu tiên: hiện nay sử dụng methotrexate được xem là cơ bản trong điều trị viêm khớp dạng thấp, có khả năng làm chậm lại tổn thương khớp (phim X quang) Methotrexate: hiệu quả nhanh, trong khoảng 6 tuần sau khi điều trị, tỷ lệ đáp ứng khoảng 60%. Sulfasalazin: tỷ lệ đáp ứng 60% sau 3 tháng. Leflunomide (Arava): tỷ lệ đáp ứng 50-55%. Nhóm khác: kháng sốt rét như sulfate hydroxychloroquine, muối vàng, cyclosporine, azathioprine, cyclophosphamide 3.3.2. Điều trị sinh học nhằm điều biến miễn dịch kết hợp trong viêm khớp dạng thấp. Tuy nhiên hiệu quả cũng chưa rõ ràng -Ức chế TNF-α bằng kháng thể đơn dòng chimere (infliximab; Rémicade) hoặc kháng thể đơn dòng người (adalimumab; Humira) - Kháng IL-1 bằng IL-1-RA (anakinra, Kineret).
Chương 8 BỆNH LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ) đặc trưng bởi tổn thương viêm ở nhiều tổ chức, từng đợt và huyết thanh xuất hiện các tự kháng thể kháng nhân phản ứng với các thành phần khác nhau của nhân tế bào, goi chung là kháng thể kháng nhân (ANA). Sự hiện diện của các tự kháng thể đặc hiệu liên quan các cơ quan tổn thương và tiên lượng của LBĐ và những rối loạn tự miễn khác. Càng có nhiều biểu hiện lâm sàng, thì càng chẩn đoán dễ nhưng càng tiên lượng nặng. Ngược lại, khi bệnh có triệu chứng đơn điệu hay giả triệu chứng (pauci-symptom), chẩn đoán nghi ngờ và có thể nhầm lẫn sau nhiều tháng. Ba biểu hiện thường gặp nhất là tổn thương ở khớp, da và thận. Các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh LBĐ được đưa ra năm 1982 và hoàn thiện năm 1997 bởi American College of Rheumatology. Chỉ cho phép chẩn đoán chắc chắn khi có tối thiểu 4 tiêu chuẩn xuất hiện. LBĐ xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ trong lứa tuổi 15-40 tuổi. Tỷ lệ ở nữ mắc bệnh cao gấp 10 lần so với nam, đặc biệt ở bệnh nhân Châu Phi và tiến triển thường nặng. Tại Mỹ tần suất khoảng 25-50/100.000 dân, cao nhất ở người da đen là 4/1.000 dân. Các mô hình thực nghiệm cho thấy các nội tiết sinh dục nữ steroid có vai trò trong bệnh lý này. Vấn đề di truyền có vai trò, cặp sinh đôi cùng trứng có tỷ lệ mắc bệnh là 30%, trong khi cặp sinh đôi khác trứng hoặc anh chị em ruột là 5%. Những người có allen MHC HLA-B8, HLA-DR2 và HLA-DR3 có nguy cơ cao mắc bệnh LBĐ, ngoài ra những người có thiếu hụt C4, sự thay đổi về cấu trúc thụ thể FcIgG tại tế bào của cơ quan đích có liên quan với LBĐ. Bảng 8.1. 11 tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh 1.Lâm sàng LES (1982, sửa đổi năm 1997) 1.1. Hệ vận động Thường gặp nhất là hệ khớp hay xương, ít nhất là một lần ở 95% trường hợp bệnh. Tổn thương Ban đỏ dạng cánh bướm ở mặt (malar rash) khớp diễn tiến tuỳ theo bệnh. Ban đỏ lupus dạng dĩa (discoid rash) -Viêm đa khớp cấp: biểu hiện tổn thương ở nhiều khớp: thường nhất là ở ngón tay, đầu gối, ngón Nhạy cảm ánh sáng (photosensitivity) chân cái ở giai đoạn sớm và khuynh hướng di Loét miệng hay mũi họng (oral ulcers) chuyển sang các khớp khác. -Viêm đa khớp bán cấp: phản ứng viêm ít hơn, có Viêm đa khớp (Arthritis) thể trở nên mạn tính và dễ nhầm lẫn với viêm đa Viêm màng phổi hay màng ngoài tim khớp dạng thấp. Viêm khớp trong LBĐ khác với (serositis) viêm khớp dạng thấp do không tiến triển phá huỷ khớp. Ngược lại, chúng có thể biến chứng đứt gân Tổn thương thận (proliferative lupus (chứng thấp Jaccoud) dẫn đến biến dạng: ngón cái nephritis): protein niệu > 0,5g/24 giờ hay dạng Z, ngón tay cổ cò, coup de vent có thể nhầm trụ niệu (renal casts) lẫn với viêm khớp dạng thấp. Phim XQ cho phép khẳng định lại chẩn đoán. Tổn thương thần kinh (seizures) -LBĐ cũng có thể biến chứng hoại tử xương vô Rối loạn máu: thiếu máu tan máu với HC khuẩn không kể đến liệu pháp corticoid vốn làm lưới tăng, giảm BC
thanh. Sinh thiết cơ cho thấy teo các sợi cơ và đôi khi viêm mạch với thẩm nhuận tổ chức lympho. Bảng 8.2. Tần suất các biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ Hệ thống (constitutional systoms) 95% Lách lớn 15% Sốt, mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn, sút Hạch lớn 20% cân Xương khớp (muscoloskeletal) 95% Thần kinh 60% Đau cơ/ đau khớp 95% Tâm thần (psychosis) 10% Viêm đa khớp không phá huỷ 60% Trầm cảm 20% Biến dạng bàn tay 10% Đau đầu thống 25% Viêm cơ 40% Viêm thần kinh ngoại vi 15% Hoại tử thiếu máu ở xương 15% Tim và phổi (serosal, 60% vasculitis) Tổn thương da (mucocutaneous) 80% Viêm màng phổi 50% Ban lupus dạng đĩa 15% Viêm màng ngoài tim 30% Nhạy cảm ánh sáng 70% Viêm cơ tim 10% Ban đỏ ở mặt 50% Viêm nội tâm mạc 10% Loét miệng 40% Viêm phổi xơ kẻ 5% Rụng tóc 40% HA tăng Viêm mạch 20% Huyết khối động và tĩnh mạch 15% (thromboembolic events) Panniculite 5% Thận 50% Máu (hematologic) 85% Protein niệu, trụ niệu 50% Thiếu máu tan huyết 10% Phù chi dưới Giảm bạch cầu ((< 4./μl) 65% Tổn thương khác Giảm tế bào lympho (< 1.500/μl) 50% Sẩy thai tự nhiên 30% Giảm tiểu cầu (< 100.000/μl) 15% Tổn thương mắt 15% Kháng đông trong máu 15% Dạ dày -Ruột (lupoid hepatitis, 45% pancreatitis) 1.2. Da và lớp nhầy Dấu hiệu da thay đổi từ ban đỏ cánh bướm (vespertilio) nằm ở hai cánh mũi, gò má, trán và cằm (15% ban đỏ da), cho đến loét như vết cắn của chó sói (loup). Ban đỏ khởi phát do tiếp xúc tia cực tím B. Ban đỏ có thể không giới hạn ở mặt mà có thể có ở tất cả những vùng tiếp xúc mặt trời. Có khoảng 15% bệnh nhân LBĐ không có biểu hiện ban dạng cánh bướm, nhưng một lupus dạng đĩa mạn tính (LDC), điển hình bởi tổn thương nhú có vảy (papulosquameuse) thẩm nhuận, có thể để lại những sẹo không mất đi. Cũng có thể LDC đơn thuần, không kèm theo những tổn thương hệ thống. Chỉ 5% trong số này tiến triển LBĐ. Một thể đặc biệt là lupus da bán cấp, đặc trưng bởi dấu hiệu sinh học hơn là lâm sàng. Tổn thương ban đỏ dạng nhú lan toả, thường có vảy, có bờ viền nhiều vòng và khuynh hướng hợp lại với nhau. Sau khi chúng biến mất, để lại tình trạng mất sắc tố và đôi khi có teo lớp bì. Lupus da bán cấp thường kèm theo anti Ro/SSA và thiếu hụt yếu tố bổ thể C2. Những tổn thương khác không đặc hiệu có thể xảy ra ở những phần khác của cơ thể, đáng kể ở các chi. Có thể là những tổn thương ban đỏ hiếm là các bọng nước, ban đỏ đa dạng đồng tiền, mày đay, tổn thương li ken hoá hay loét hoại tử đầu chi (panniculite). Ngoài những tổn thương riêng của da, viêm mạch đặc trưng của lupus có thể dẫn đến hoại tử ở mạch máu da. Những tổn thương đôi khi kín đáo, hình chấm, luôn luôn thể hiện bệnh tiến triển. Phải tìm kiếm ở bờ chung quanh móng và mu ngón tay và ngón chân và chúng xuất hiện dưới dạng mảng tím bầm và đôi khi bị loét. Tổn thương lớp nhầy, chú ý ở miệng, nhưng cũng có thể ở mũi, đường tiết niệu và trực tràng. Chúng giống như loét ap tơ nhưng ít tạo rãnh. Trong hệ sừng thì tóc là nơi dễ tổn thương. Rụng tóc thành từng mảng, hoặc lan toả, có thể kèm theo những đợt khởi bệnh và giảm khi lui bệnh Người ta thấy có sự lắng đọng dãi Ig và các bổ thể dọc theo màng cơ bản bì thượng bì (dermo- epidermal junction hay còn gọi là test băng lupus (Lupus band test) đặc trưng cho LBĐ khi lắng đọng gồm IgG, C1q. Test băng lupus dương tính khoảng 75% trường hợp sinh thiết ở da bệnh lý và 50% ở vùng da lành. Test (+) gợi ý tiến triển bệnh. Các IgM, C3 có thể lắng đọng nhưng ít đặc trưng ở LBĐ. 1.3. Thận
Suy thận ít gặp vì nó chỉ hiện diện ở 10% trường hợp LBĐ. Thật vậy, tổn thương thận có lẽ nhiều hơn, nhưng thường im lặng trên lâm sàng, chỉ có protein niệu (khoảng 50% LBĐ). Mỗi khi phải xuất hiện thì tổn thương thường hiện diện ngay từ đầu tiên và nó là điều kiện tiên lượng. Không có mối liên quan giữa độ nặng của tổn thương toàn thân và tổn thương tại thận. Tổn thương thận dẫn đến bởi tăng huyết áp, tăng creatinin máu, protein niệu và hồng cầu niệu vi thể với tăng bạch cầu niệu. Sinh thiết thận được chỉ định khi bệnh nhân có tăng huyết áp hiện diện trong bối cảnh lupus, hay dấu hiệu sinh học của bệnh thận: protein niệu và hồng cầu niệu không giải thích được bởi các nguyên nhân khác, sự tăng creatinin máu. Bảng 8.3. Tiêu chuẩn đánh giá tiến triển của LBĐ Lâm sàng (dấu hiệu toàn thân và chức năng) Tốc độ lắng máu Chỉ số huyết thanh của CH50, C3, C4 (không có thiếu hụt bẩm sinh) Đánh giá anti ds DNA lớp IgG * CRP không tăng trong đợt tiến triển bệnh 1.4. Hô hấp Tổn thương thường gặp là tràn dịch màng phổi (50%) một bên hay hai bên, đôi khi mở đầu bệnh lý gây ho và đau ngực. Chọc hút màng phổi cho thấy dịch viêm giàu albumin và tế bào lympho, đôi khi chứa kháng thể kháng nhân. Hiếm hơn người ta có thể thấy trên phim XQ, các thẩm nhuận kẻ mà chụp cắt lớp cho thấy thay đổi theo thời gian. Bản chất lupus của tổn thương phổi là 20% vậy chỉ được cho phép chẩn đoán với sự thận trọng và khi test vi sinh học âm tính. Thẩm nhuận lupus thường thoái lui nhanh nhờ corticoid, nhưng người ta sợ rằng trong một số trường hợp này có thể tiến triển xơ phổi kẻ (5%) và suy phổi mạn tính và sẽ không còn đáp ứng với corticoid. Test thăm dò chức năng hô hấp cho thấy hội chứng giới hạn thông khí và giảm khả năng vận chuyển CO2 theo thời gian. Tăng áp lực động mạch phổi xảy ra ngoại lệ trong LBĐ. 1.5. Tim mach 1.5.1. Tim: Viêm màng ngoài tim thường gặp nhất 30%, viêm cơ tim 10%, viêm nội tâm mạc Libman – Sacks là hiếm. Chủ yếu xảy ra van hai lá và van động mạch chủ. 1.5.2 Mạch:2 0% trong số bệnh nhân có hội chứng Raynaud ở ngón tay, hiếm ở chân và hiếm hơn là ở mũi. Những rối loạn vận mạch có thể ảnh hưởng đến chức năng nhưng thường hay hoại tử ở các chi. Soi mao mạch cho thấy tăng kích thước mạch nhưng không có dấu hiệu riêng của xơ cứng bì. Thân các mạch máu lớn như quai động mạch chủ không có tổn thương. Ngược lại, nhất là khi có hội chứng anti phospholipid kèm theo, thuyên tắc động mạch và tĩnh mạch, trung ương hay ngoại vi có thể xảy ra. 1.6. Hệ thống thần kinh Có thể xảy ra tổn thương hệ thống thần kinh trung ương và ngoại vi 1.6.1 Hệ thống thần kinh trung ương: Biểu hiện thường gặp là nhức đầu, đôi khi dạng đau đầu thống (migrain) trong 25% trường hợp. Biểu hiện thứ hai là comitialité toàn thân, với dấu hiệu động kinh trên điện não đồ. Comitialité này đôi khi kèm theo rối loạn tâm thần. Những cơn bệnh lý thần kinh có thể độc lập với cơn kích phát của LBĐ. Những rối loạn vận động trung ương như liệt bán thân, nửa người hay liệt nhẹ do viêm tuỷ ngang, có thể xuất hiện đột ngột 15%. Thưòng kèm theo đợt kịch phát LBĐ và tiên lượng xấu. 1.6.2 Hệ thống thần kinh ngoại vi: tổn thương ở 15% trường hợp có thể xảy ra ở dây thần kinh sọ như dây thần kinh vận nhãn. Bệnh lý thần kinh ngoại vi có thể dẫn đến toàn thân do viêm một hay nhiều dây thần kinh do viêm mạch. Chẩn đoán có thể khắng định sinh thiết thần kinh- cơ , định hướng bởi điện cơ đồ. 1.6.3. Hội chứng màng não: có thể xảy ra trong cơn kịch phát. Dịch não tuỷ viêm với chủ yếu là tế bào lympho. Chẩn đoán gián biệt với viêm màng não có nguồn gốc nhiễm trùng là khó khăn, có thể quan tâm CRP bình thường trong LBĐ hay viêm màng não virus 1.6.4. Biến chứng tâm thần: có thể là hội chứng trầm cảm, mất trí nhớ, mất định hướng, ảo giác, có thể tâm thần phân liệt. Nếu vắng mặt các dấu hiệu lâm sàng khác hay hội chứng viêm thì chẩn đoán là khó khăn. 1.6.5. Mắt: bao gồm tổn thương thần kinh, biến chứng mắt, trước hết là viêm kết mạc và viêm mào màng cứng (épiesclerite) nhưng mặt khác liệt vận động nhãn cầu do bệnh lý thần kinh ngoại vi, có thể có viêm mạch võng mạc. Dẫn đến xuất tiết dạng bông gòn điển hình viêm võng mạc dysorique. Nó không điển
hình cho LBĐ và thường kèm xuất huyết (5%). Hiếm hơn là phát hiện huyết khối ở động mạch trung tâm của võng mạc. 1.7. Gan và hệ tiêu hoá 1.7.1 Gan: chẩn đoán gián biệt giữa một viêm gan tự miễn và viêm gan lupus đôi khi rất khó khăn. Dấu hiệu lâm sàng và sinh học của ly giải tế bào gan là như nhau. Một sự tăng đơn thuần transaminase huyết thanh được phát hiện ở 40% trường hợp. Kết hợp với các triệu chứng lâm sàng khác của LBĐ như tổn thương da hay thận, có thể làm rõ chẩn đoán. Khi vắng mặt chúng, có thể tìm kiếm các dấu hiệu sinh học giúp định hướng bệnh căn: viêm gan tự miễn type I kèm kháng thể kháng cơ trơn; type II có kháng thể kháng LKM-1. Trong hai trường hợp này cũng có kháng thể kháng nhân, nhưng không bao giờ có kháng thể anti-ds DNA và anti-Sm. Ngược lại trong tổn thương gan LBĐ thì những kháng thể anti ds- DNA và anti- Sm là thường có mặt. Nếu các kháng thể của viêm gan tự miễn xuất hiện thì nồng độ cũng trung bình. Sinh thiết tổ chức gan không bao giờ giúp chẩn đoán gián biệt 1.7.2. Hệ tiêu hoá: Tổn thương hệ tiêu hoá xảy ra trong qúa trình LBĐ thường do thuốc như việc sử dụng thuốc kháng viêm. Bệnh nhân nôn 30%, đau bụng và đi chảy. Triệu chứng gắn liền viêm mạch là hiếm và thay đổi tuỳ theo vị trí cắt lớp. Trong trường hợp tổn thương thân động mạch lớn, hôi chứng giả ngoại khoa có thể xảy ra dẫn đến thủng ruột. Viêm vi mạch có thể dẫn đến hội chứng kém hấp thu. 1.8. Tổ chức lympho: gan lớn và hạch lớn có thể sờ thấy 15% trường hợp 2. Chẩn đoán cận lâm sàng Người ta có thể phân biệt các xét nghiệm cho phép đặt ra chẩn đoán LBĐ và các xét nghiệm cho phép đánh giá tiến triển bệnh. Những xét nghiệm bổ sung cho phép phát hiện những biến chứng phủ tạng đặc trưng cho mỗi tổn thương (không trình bày ở đây) Xét nghiệm sinh học đầu tiên cho phép phân biệt bệnh LBĐ là tế bào Hargraves thực hiện in vitro. Mặc dầu ngày nay xét nghiệm này đã bị bỏ quên và thay thế bởi các kháng thể kháng nhân (ANA), tế bào Hargraves phản ảnh hiện tương sinh lý bệnh có lẽ liên quan đợt khởi phát của bệnh. Hiện tượng này thể hiện hậu quả của sự thực bào các bằng cơ chế apoptose, khởi phát hiện tượng tự miễn dẫn đến sản xuất kháng thể kháng nhân và các biểu hiện lâm sàng của bệnh. Sơ đồ 8.1. Sinh học của bệnh lupus ban đỏ hệ thống 2.1. Kháng thể kháng nhân (ANA) Kháng thể kháng nhân là các dấu ấn huyết thanh rất đặc hiệu cho LBĐ. Đó là những globulin miễn dịch đặc hiệu đối với các cấu trúc khác nhau của nhân tế bào: axit nhân, histon, ribonucleoprotein. Các kỹ thuật phát hiện thông thường hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tiêu bản tế bào Hep2 là các tế bào ung thư khí quản ở người được nuôi cấy có nhân lớn và đặc hiệu cho việc phát hiện ANA. Các kết quả có thể đánh giá qua sự pha loãng huyết thanh. Biện luận kết quả của ANA có thể khó khăn do những lý do sau:
Sự hiện diện ANA trong huyết thanh không phải luôn luôn là bệnh tự miễn. Sự xuất hiện ANA nhất là lớp IgM có thể có trong hội chứng viêm không tự miễn. Sự bàn luận khó khi nồng độ ANA không cao lắm. Một nồng độ thấp ANA ở người trưởng thành nhất là người > 70 tuổi. Tuy nhiên nồng độ thấp vẫn có thể gặp ở giai đoạn đầu của bệnh lý, và ở trẻ em. Sự hiện diện ANA trong huyết thanh phải được bàn luận với triệu chứng lâm sàng vì 99% ANA được phát hiện ở bệnh nhân LBĐ có đợt kịch phát, một số bệnh lý viêm khác, tự miễn hay không cũng có thể có ANA Cho phép giải thích kết quả ANA, đối chiếu sinh học – lâm sàng phải được tiến hành để quyết định. Các kháng thể đặc hiệu cho LBĐ là anti-dsDNA, anti-Sm. Bảng 8.4. Kháng thể kháng nhân trong LBĐ Loại kháng thể % Kháng thể kháng nhân toàn bộ (ANAt) 98 KT anti axit nhân KT anti ds DNA 90* KT anti Histon 70 KT anti ECT KT anti Sm 30* KT anti RNP 35 KT anti Ro/SSA 30 KT anti La/SSB 10 Hình ảnh huỳnh quang của tế bào Hep2 gợi ý : kháng thể anti- dsDNA cho hình ảnh huỳnh quang đồng chất, kháng thể anti ribonucleoprotein (anti- Sm) có hình ảnh đốm…. 2.1.1. Kháng thể anti DNA natif (nDNA) hoặc ds DNA: Định lượng anti-dsDNA có giá trị trong trường hợp dương tính vì sự hiện diện của nó chứng tỏ có tổn thương LBĐ. Thực tế có đến 95% bệnh nhân ít nhất một lần kháng thể anti-ds DNA, sự hiện diện anti-dsDNA ở các bệnh lý khác là ngoại lệ. Kháng thể anti-dsDNA làm trên hai kỹ thuật khác nhau: IFA trên tế bào Crithidia luciliaea bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, hoặc kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (test Farr) hoặc kỹ thuật gắn enzzym (ELISA). Chỉ có kháng thể anti-dsDNA là có ái tính mạnh thuộc lớp IgG, có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang và trên Crithidia luciliaea . Test ELISA phát hiện IgM có nồng độ thấp thì không đặc hiệu cho LBĐ mà chỉ có IgG mà thôi. Ngược lại ANA, định lượng anti-dsDNA cho phép đánh giá tiến triển bệnh. Sự tăng cao nồng độ anti- ds DNA đe doạ tổn thương phủ tạng. Ngoài ra, đánh giá tiến triển bệnh cần quan tâm lâm sàng và test bổ thể . 2.1.2 Kháng thể kháng nhân hoà tan: Các kháng thể nhận biết các quyết định kháng nguyên peptid cấu trúc của phân tử ribonucleoprotein. Chúng có thể phát hiện bằng kỹ thuật kết tủa trên thạch bằng kỹ thuật Ouchterlony hay điện di đối lưu bằng cách dùng tinh chất tế bào tuyến ức của thỏ (ECT: extrait de cellules thymiques). Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch thấm Western blot. Hiện nay kỹ thuật ELISA đang phổ biến. Các tự kháng nguyên ribonucleoprotein nhận biết bằng các kháng thể anti ECT được tham gia chuổi ARN như U1, U2, U4, U5 hay U6 gắn với phân tử protein A, B/B, C, D, E, F, G và ở phân tử 68 kDa. 1.Anti Sm: gắn với protein B/B’, D, E, F, G chung cho 5 chuổi ARN. Ngoại lệ có thể tìm thấy anti Sm ở bệnh khác. Ngược lại với ds DNA thì nồng độ của anti Sm không đe doạ tổn thương phủ tạng cũng như tiến triển của LES. 2.Anti U1 RNP: nhận biết protein có TLPT là 68 kDa và các protein A và C gắn với chuổi ARN U1. Các kháng thể này khởi đầu được mô tả trong bệnh viêm tổ chức liên kết phối hợp, thường gặp ở LES nhưng không phải là đặc hiệu. Chúng có thể phát hiện trong bệnh viêm đa khớp dạng thấp, bệnh viêm đa cơ, xơ cứng bì hệ thống và bệnh lupus do thuốc. 3.Anti Ro/SSA: trong số các anti ribonucleoprotein cũng có kháng thể anti Ro/SSA. Kháng nguyên này có thể có trong tế bào lách người nên có thể sử dùng lách để phát hiện. Kháng thể nhận biết hoặc là một protein 52 kDa hoặc một protein 60 kDa gắn với chuổi ARN. Kháng thể anti Ro/SSA hiện diện 30% trường hợp LBĐ nhưng cũng có thể có trong viêm khớp dạng thấp và nhất là hội chứng Gougerot- Sjogren. Trong thể bán cấp của LBĐ có tổn thương da lan rộng đôi khi cả toàn thân, nhạy cảm với ánh sáng thường có sự hiện diện của SSA. Sự hiện diên của anti Ro/SSA thường kèm theo thiếu hụt bẩm sinh C2 . Mặc khác, rất cần thiết tìm kiếm anti Ro/SSA phụ nữ có thai mắc bệnh viêm tổ chức liên kết vì kháng thể này trong 5% trường hợp là bệnh nguyên dẫn đến bloc nhĩ thất bẩm sinh của cơ tim thai Thực
vậy, các tế bào của bó His của tim thai nhi biểu lộ trên bề mặt của nó các protein Ro (52 hay 60 kDa) sẽ gắn với anti Ro/SSA thuộc lớp IgG 4.Anti La/SSB: nhận biết một protein có TLPT là 47 kDa gắn lên một chuổi RNA. Chỉ hiện diện ở 10% bệnh LBĐ và luôn luôn kèm theo anti Ro/SSA. 5.Một số kháng thể kháng nhân khác: kháng thể anti PCNA (proliferating cell nuclear antigen) được phát hiện khoảng < 10% bệnh LBĐ. Nó nhận biết một protein bổ sung cho DNA polymerase và điển hình cho thể nặng với tổn thương thận và thần kinh. Một số khác cũng có thể khám phá trong LES nhưng giá trị chẩn đoán kém 2.2. Kháng thể anti phospholipid Hội chứng kháng thể anti phospholipid đầu tiên được mô tả do Soulier và Boffa năm 1981. đặc trưng bởi sẩy thai nhiều lần, thuyên tắc tĩnh mạch và động mạch trung tâm và ngoại vi. Có thể kết hợp hội chứng này và LBĐ, dẫn đến biến chứng sản khoa xuất hiện trong quá trình diễn tiến LBĐ Sự kết hợp này giải thích sự dương tính giả của huyết thanh học với phản ứng giang mai. Khi hội chứng anti phospholipid xuất hiện các kháng thể anti-cardiolipin chịu trách nhiệm phản ứng trong kỹ thuật này với kháng nguyên cardiolipin. Ngoài ra, các kháng thể cũng nhận diện các phospholipid khác như phosphatidylserin, phosphatidylinositol. Tuy nhiên kháng thể anti-cardiolipin là phổ biến hơn trong hội chứng này. Ngoài ra, kháng thể anti-phospholipid tự gắn trên enzym đông máu nào đó và có hoạt tính kháng đông in vitro. Kháng đông kiểu lupus được định nghĩa bởi sự kéo dài của thời gian cephalin-kaolin hay test nọc rắn pha loãng và sự kéo dài này không thể điều chỉnh bằng cách cho huyêt tương bình thường vào. Phospholipid ở pha hexagonase II trung hoà yếu tố kháng đông. Danh từ kháng đông lupus được hiểu sai khi sử dụng in vivo, những kháng thể dẫn đến ngược lại tình trạng thuyên tắc. kháng thể anti-phospholipide có thể gắn lên tiểu cầu và làm giảm tiểu cầu. Có thể định lượng bằng kỹ thuật ELISA với vai trò của cofactor Beta 2 GPI gắn ở pha rắn. Hiện diện Beta 2 GPI, cardiolipin tạo phức hợp nhận biết bởi kháng thể đa dòng, một số trường hợp chỉ nhận biết cardiolipin và không đặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid và có thể hiện diện ở viêm khác như nhiễm virus, xơ gan, sarcoidose và một số ung thư. Ngược lại, kháng thể nhận biết quyết định kháng nguyên tạo nên bởi phức hợp Beta 2 GPI -cardiolipin rất đặc hiệu cho hội chứng anti-phospholipid kết hợp hoặc không kết hợp với LBĐ. 2.3. Bổ thể Diễn tiến LBĐ có thể giảm bổ thể CH50 theo kiểu thiếu hụt bẩm sinh C2 hay C4 hay kiểu thoáng qua do tiêu thụ nhiều bổ thể trong các đợt tiến triển bệnh Các bệnh nhân thiếu hụt dị hợp tử C2 hoặc C4. Trong trường hợp này, CH50 thường giảm, thường quanh giới hạn thấp của trị bình thường. Các thiếu hụt này kèm theo gen HLA A1, B8 và DR3. Trong trường hợp thiếu hụt bẩm sinh, CH50 bình thường ngoài đợt tiến triển. Ngược lại, LBĐ là bệnh viêm tổ chức liên kết duy nhất có CH50 giảm do tiêu thụ C3, C4 và yếu tố B, dẫn đến hoạt hoá bổ thể bởi cả hai con đường tắt và cổ điển. Khi LBĐ tiến triển, có thể giảm đồng thời CH50, C3, C4 và yếu tố B trong huyết thanh. 2.4. Tốc độ lắng máu và CRP 2.4.1.VS tăng trong đợt cấp và tái phát và trở lại bình thường trong đợt thoái lui. Tình trạng tăng VS hoàn toàn không phải đặc trưng của LBĐ nhưng có thể phản ảnh hội chứng viêm ở cơ quan nào đó. 2.4.2.Nồng độ CRP huyết tương không bao giờ tăng cao trong LBĐ kể cả trong đợt tái phát. Một sự tăng CRP đe doạ biến chứng nhiễm trùng 2.4.3.Công thức máu: thường có biểu hiện thiếu máu trong quá trình bệnh lý. Có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau: -Thiếu máu bình sắc, đẳng hình và giảm sắt huyết thanh, thiếu máu của hội chứng viêm -Thiếu máu nhược sắc, hồng cầu nhỏ, và giảm sắt huyết thanh có thể phản ảnh tình trạng chảy máu mạn tính, có nguồn gốc đường tiêu hoá do điều trị kháng viêm. Tình trạng thiếu máu vừa và chẩn đoán gián biệt có thể khó khăn, có thể phân biệt bằng cách định lượng transferin (giảm trong viêm và bình thường/tăng trong thiếu sắt) và ferritin (bình thường trong viêm và giảm trong thiếu sắt) -Thiếu máu đẳng sắc, đẳng hình, sắt huyết thanh bình thường hay tăng sắt huyết thanh kết hợp tăng hồng cầu lưới làm nghĩ đến tình trạng tan máu và test Coombs (+). Thật vậy, thiếu máu tan máu hiếm trong LBĐ hoặc là sẽ biểu hiện cùng lúc trong bối cảnh của hội chứng EVANS. Ngược lại, test Coombs trực tiếp (+) trong 20-25% trường hợp mà không có tan máu, xảy ra do sự gắn IgG autologue (tự thân) và
bổ thể trên hồng cầu. -Tình trạng giảm bạch cầu dòng bạch cầu hạt và lympho thường xảy ra. Nguồn gốc của nó không gợi ý thiếu máu trung ương và ngoại vi. Trường hợp thiếu máu ngoại vi có liên quan tự kháng thể kháng bạch cầu trung tính và kháng bạch cầu lympho -Tương tự như vậy có thể có giảm tiểu cầu do kháng thể kháng tiểu cầu. -Điện di protein cho thấy tăng gammaglobulin được đa dòng nhưng hoàn toàn không đặc hiệu cho LBĐ. 3. Cơ chế bệnh sinh Mặc dầu đã có hàng ngàn ấn bản hàng năm liên quan việc tìm kiếm cơ chế bệnh sinh của LBĐ, người ta vẫn chưa hoàn toàn biết chắc chắn về cơ chế bệnh sinh của LBĐ. Tuy nhiên, ngày nay người ta cho rằng bệnh là do kết quả của sự gián đoạn của dung thư miễn dịch đối với các quyết định kháng nguyên hiện diện ở nucleosom. Tình trạng tự miễn này tạo thuận bởi yếu tố di truyền và bởi sự tấn công có thể gây ra hiện tượng tự tiêu tế bào apoptosis các tế bào đích như tia cực tím, tác nhân nhiễm trùng. Quá trình tự tiêu tế bào, một trong những hiện tượng đầu tiên là sự gãy các sợi chromatin dẫn đến sự sản xuất các thành phần của nucleosome của phân tử histon (H1, H2A, H2B, H3 và H4) được bao quanh bởi chuổi kép của từ 150 – 180 cặp base DNA của mỗi hai vòng của xoắn ốc. Các nucleosome nhanh chóng bộc lộ trên bề mặt tế bào bị tổn thương. Một số được điều hoà trong môi trường ngoại bào, một số khác bị thực bào cùng với các tế bào tổn thương bởi các đại thực bào. Các đại thực bào sẽ thực bào các tự kháng nguyên khác nhau của tế bào tổn thương và trình diện trên bề mặt của chúng nhờ MHC lớp II, những peptid có nguồn gốc từ các histon nucleosome. Những peptid này được nhận biết bởi các tế bào lympho TCD4+ tự phản ứng. Sự thực bào các tế bào tự tiêu được xảy ra sau tình trạng tăng sản xuất IL-6 và IL-10 bởi các đại thực bào. Trong bối cảnh viêm gắn liền nhiễm trùng hay bởi các sự tấn công lý hoá khác, sự nhận biết các tự kháng nguyên bởi các tế bào lympho TCD4+ có khả năng gián đoạn khả năng vô cảm và môi trường động học tế bào đã làm thuận lợi cho sự biệt hoá tế bào TCD4+ (Th2). Mặc khác, các nucleosome giải phóng ra môi trường ngoại bào có thể bị bắt giữ bởi các thụ thể kháng nguyên của tế bào lympho B tự phản ứng ví dụ như tế bào B nhận diện các DNA chuổi kép của nucleosome. Các tế bào B là những tế bào có khả năng trình diện kháng nguyên, sẽ nuốt các kháng nguyên nucleosome, xử lý và trình diện các peptid histon nhờ MHC lớp II. Các tế bào lympho Th2 đặc hiệu cho các peptid này nhận biết và dẫn đến sự biệt hoá các tế bào B sang tương bào có khả năng sản xuất kháng thể. Các kháng thể sản xuất là các tự kháng thể đặc hiệu với DNA chuổi kép. Tình trạng này cũng xảy ra với các sản phẩm nucleosome do các tế bào tự tiêu một mặt dẫn đến (engendre) phản ứng tự miễn của type Th2 chống lại histon (H2A và H2B) và mặt khác sản xuất kháng thể chống anti DNA chuổi xoắn do các tế bào B bị kích thích bởi tế bào lympho Th2 kháng histon. Các cơ chế sản xuất tự kháng thể khác có lẽ cũng tương tự bởi các tự kháng nguyên nhân được trình diện trên bề mặt tế bào tự tiêu. Không có các tế bào lympho Th2 cũng như kháng thể anti DNA trực tiếp là bệnh nguyên. Đó là các phức hợp tạo nên do các tự kháng nguyên và tự kháng thể tạo ra trong tự tiêu tế bào, dẫn đến hiện tượng viêm trung gian qua hoạt hoá bổ thể ở tổ chức mà nó lắng đọng. Điều này giải thích sự gỉam sút CH50 và tiêu thụ bổ thể tăng trong giai đoạn tiến triển bệnh. Sự thiếu hụt dị hợp tử C4 giảm khả năng bệnh lý do loại bỏ các phức hợp miễn dịch và tăng nguy cơ viêm tại tổ chức. Nếu hiện tượng tự tiêu tế bào không dẫn đến LBĐ xảy ra ở một số cá thể, đó là vai trò của yếu tố di truyền trong khởi phát hiện tượng tự miễn. Sự hiện diện các tự kháng nguyên trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên do MHC lớp II được quyết định về số lượng cũng như chất lượng bởi ái lực giữa các phân tử này. Nếu các phân tử MHC có hiệu quả trong việc trình diện kháng nguyên hơn các phân tử khác thì tạo tiền đề cho sự xuất hiện bệnh tự miễn. Do đó bệnh LBĐ có thể xem như bệnh mạch máu hệ thống khởi động bởi phức hợp miễn dịch. Các thành phần tự kháng nguyên của phức hợp dẫn đến phản ứng tự miễn của type Th2 đối với các cấu trúc nucleosome do hiện tượng tự tiêu tế bào hàng loạt đem lại. 4. Điều trị Điều trị LBĐ có tính chất hệ thống, cần phải kiểm soát các đợt cấp của bệnh và có thể là ngăn chặn sự tái phát. Điều trị cơ bản bằng liệu pháp corticoid, thường dùng bằng đường uống. Tuy nhiên liệu pháp corticoid có thể tránh khi tổn thương khớp ít đau và ít viêm. Điều trị có thể bao gồm kháng sốt rét tổng hợp như hydroxychloroquin hay chloroquin kèm theo kháng viêm không steroid (aspirin). Các thể da đơn thuần nên sử dụng corticoid tại chổ.
Khi LBĐ kèm theo hội chứng viêm lan toả, một sự rối loạn chức năng, đủ lý do của tổn thương phủ tạng thì nên sử dụng liệu pháp corticoid đường uống. Thể nhẹ và trung bình từ 0,5 mg prednisolon/kg /ngày. tiếp theo giảm liều dần cho đến khi đạt ngưỡng có hiệu quả. Trong trường hợp bệnh năng có tổn thương đa phủ tạng (sinh thiết thận) là 1mg prednisolon/kg/ngày. Nếu cầu thận bình thường hay lắng đọng màng đáy thì không can thiệp liệu pháp corticoid, viêm cầu thận từng thuỳ hay cục bộ thì cần điều trị 1mg/kg/ngày, nếu viêm cầu thận tăng sinh lan toả thì cần điều trị 2mg/kg/ngày; 0,5 – 1 g methylprednisolon tiêm tĩnh mạch /ngày trong trường hợp tiến triển nhanh suy thận. Trong trường hợp bệnh quá nặng cần can thiệp cyclophosphamide, chlorambucil hay azathioprin có thể kèm theo. Chất ức chế miễn dịch cho phép giảm liều corticoid và sử dụng trong trường hợp kháng corticoide hay phụ thuộc corticoid, đó là ngưỡng trên 10-15mg/ngày đối với bệnh nhân có biến chứng riêng. Tuy nhiên theo quan điểm của AAAAI thì việc phối hợp corticoid và cyclophosphamide là liệu pháp điều trị chuẩn với 750mg/m2/ tháng và kéo dài trong 6 tháng hoặc dài hơn (bolus) và tiếp theo là 1 bolus/2-3 tháng và ít nhất trong 2 năm Thể có triệu chứng tâm thần kinh cần phân biệt với nhiễm trùng, nhiễm độc thuốc (liều cao corticoid, kháng viêm không steroid), rối loạn chuyển hoá (urê) hoặc bệnh lỹ nào do tăng áp hoặc rối loạn tâm thần nguyên phát Cuối cùng đối với thể cấp tính của viêm mạch lupus ví dụ bệnh lupus thần kinh cấp tính người ta phải thẩm phân huyết tương nhằm loại bỏ các phức hợp miễn dịch 5.Lupus ban đỏ do thuốc Cơ chế bệnh sinh của LBĐ không rõ. Hội chứng lupus xuất hiện sau một thời gian dài dùng thuốc. Nhiều điểm cần phân biệt lupus do thuốc và lupus ban đỏ hệ thống. Lupus do thuốc thường lành tính, biểu hiện bởi sốt, viêm khớp, viêm bao hoạt dịch, và nổi ban đỏ nhưng không có tổn thương phủ tạng (viêm thận và hệ thống thần kinh trung ương hiếm gặp). Bệnh cảnh có thể gặp do phát hiện tình cờ kháng thể kháng nhân dương tính (anti ds DNA âm tính và anti Histon dương tính). Một số thuốc như procainamide, hydralazine, isoniazide) Kháng thể kháng nhân hiện diện thuộc kháng thể anti histon H2A và anti H2B của lớp IgG gặp trong lupus do D penicillamid, procainamid, quinidin. Trong lupus do hydralazin kháng thể antiH3 và H4 đơn thuần không gắn với DNA Mặt khác không bao giờ có anti-DNA chuổi kép hay anti- Sm trong lupus do thuốc tuy nhiên anti DNA chuổi kép lớp IgM có thể có và bổ thể thường không giảm Một số thuốc đã được nhắc đến do khả năng khởi động tự tiêu tế bào và giải phóng kháng nguyên nhân. Giả thuyết cấp nhận nhất là khả năng thuốc làm thay đổi cân bằng Th1/Th2 theo chiều hướng hoạt hoá Th2 và Th2 kích thích tế bào lympho B tự phản ứng với các kháng nguyên giải phóng từ hiện tượng tự tiêu tế bào. Giả thuyết này được chứng minh thêm khi điều trị các anti cytokin có hiệu quả ở bệnh nhân LBĐ. Ngoài ra, các kháng thể ức chế đáp ứng Th1 như kháng thể anti -TNF gây ra hội chứng lupus khoảng 10% bệnh nhân. Ngược lại tiê m IFN-α kích thích Th1 dễ tạo thuận cho bệnh Hashimoto, bệnh tự miễn mà vai trò Th1 chiếm chủ yếu. Không chỉ có thuốc mới gây bệnh tự miễn mà một số tác nhân vật lý như tia cực tím cũng có thể dẫn đến phản ứng tự miễn. Hiện tượng này gắn với sự tự tiêu tế bào của tế bào bì do tia cực tím dẫn đến sự bộc lộ kháng nguyên nhân và đáp ứng tự miễn đặc trưng của bệnh lupus Lưu ý: Không có IgG anti DNAn Không có anti Sm Không giảm bổ thể Luôn có anti Histon
Chương 9 BỆNH XƠ CỨNG BÌ Bệnh xơ cứng bì là một bệnh cảnh toàn thân đặc trưng bởi tình trạng xơ hoá (fibrosis) và sự dày lên của da kèm theo sự bất thường về các mạch máu. Có hai thể bệnh là thể lan toả và thể khu trú. Ở thể khu trú, dày da chủ yếu ở các ngón tay (sclerodactyly), từ ngón tay cho đến cổ tay và mặt, thể này cũng liên quan hội chứng CREST (calcinosis cutis, Raynaud’s phenomenon, esophageal dysmotility, sclerodactyl và telangectasias). Tuy nhiên các triệu chứng lâm sàng này không khác nhau có ý nghĩa giữa thể bệnh khu trú và lan toả. I. Dịch tễ học Bệnh xơ cứng bì thường khởi phát chủ yếu ở lứa tuổi 30-50 tuổi, xảy ra ở nữ gấp 3-5 lần so với nam giới. Đây là bệnh lý hiếm gặp thuộc về nhóm bệnh người nghèo (orphelin), tỷ lệ mới mắc là 2816 ca / một triệu dân trong năm và tần suất khoảng 30-300/một triệu dân . Một vài tác nhân hoá học có thể gây khởi bệnh như: silice (công nhân mỏ than, thợ làm cát, điêu khắc); Clorua vinyl gặp tẩy các hoá chất nhà, lò vôi; Trichloethylene hay perchloethylene (tẩy khô); nhựa epoxy (dán gáy sách, lắp ráp xe); hydrocarbua thơm, thuốc trừ sâu, các loại dầu pha (hội chứng nhiễm độc dầu Tây Ban Nha). Xơ cứng bì hệ thống làm giảm tuổi thọ. Sử dụng những chất ức chế enzym chuyển angiotensine đã cải thiện tiến triển nhờ vào giới hạn tổn thương thận. Nguyên nhân tử vong chủ yếu do bệnh lý tim phổi và thời gian sống toàn bộ chừng 5 năm khoảng 70% Nhờ vào tiến bộ của điều trị, không còn các biến chứng nặng của thận nhưng tổn thương tim phổi vẫn là tiên lượng sống của xơ cứng bì . II. Lâm sàng 1. Phân loại § Thể giới hạn ở da: được định nghĩa bởi những tổn thương da ở các đầu chi (không có tổn thương ở đoạn phía trên khuỷ tay và đầu gối) và tổn thương ở mặt). Có tiên lượng nói chung là tốt, nhưng vẫn đe doạ một tăng áp lực động mạch phổi và kém hấp thu sau 10 năm. Hội chứng CREST xuất hiện tham gia vào thể giới hạn da. § Thể da lan toả: được định nghĩa bởi những tổn thương da ở thân và đoạn phía trên của chi (trên khuỷ tay và khớp gối). Tổn thưởng nội tạng nặng thường thấy ở thận, tim , phổi . Liên quan các bíến chứng của bệnh có thể xảy ra trong những năm đầu tiên. Xơ cứng bì khu trú hay dạng mảng, dạng dãi, dạng giọt (mảng sắc tố da ánh xa cừ (nacré) lõm ở thân). Có thể xảy ra toàn thân, không kèm theo tổn thương hệ thống và đóng góp vào dạng da đơn thuần: không tạo nên phần đóng góp vào xơ cứng bì. 2 Lâm sàng 2.1. Triệu chứng da: cho phép khẳng định chẩn đoán. Ở giai đoạn sớm tổn thương da thường đặc trưng phản ứng viêm với phù nề, tăng sắc tố, da lang (leucomelanodermic), ngứa, xơ cứng bì lan toả dẫn đến thẩm nhuận và trơ da (fixité). Da trở nên cứng và ngạnh hoá, tổn thương da hạn chế sự mềm mỏng và linh hoạt của tổ chức, đặc biệt sự linh hoạt của cử động gấp bàn tay, ngón tay tiến triển cứng lại khó gấp và khó mở rộng miệng. Với sự tăng các nếp gấp lan toả quanh miệng và da căng ở trán, má và mũi, khuôn mặt có hình ảnh khô khan (pincé) và da sáp hoá (cireux) cho hình ảnh đặc trưng. Tổn thương cứng ngón tay ( sclerodactylie). Sau nhiều năm tiến triển, teo da có thể xuất hiện. Giãn mạch (télangiectectasies) có thể dát trên khuôn mặt, thân và tay ở dạng mảng. Về mặt tổ chức học, người ta quan sát tổn thương sớm lớp bì, tổn thương dưới da do sản xuất quá nhiều collagen (typ I và III) cũng như các chất nền ngoại bào như các tế bào xơ non có thể kèm theo quanh những tổn thương thẩm nhuận viêm quanh mạch. Những sản phẩm nền ngoai bào không những chỉ là những sản xuất bất thường mà còn sản xuất quá thừa thải. Hiện tượng can xi hoá dưới da có thể phát triển với tổn thương da và bài tiết các bột vôi. Tổn
thương chủ yếu ở bàn tay và có thể bội nhiễm . 2.2. Tổn thương mạch: Hội chứng Raynaud hiện diện trong khoảng 95% trường hợp, gồm có 3 giai doạn tiến triển: giại đoạn với tình trạng xanh xao tại chổ, rồi tím do sung huyết với cảm giác kiến bò, đau. Cơ chế Raynaud: co mạch/nghẽn động mạch nhỏ/khử Hb/sản xuất các hoạt mạch do thiếu oxy/ dãn mạch Trong xơ cứng bì hệ thống hội chứng Raynaud thường lan toả và có thể tổn thương ở tay, chân, mũi và tai. Bệnh thường nặng khi tiếp xúc lạnh và xúc động và có thể làm nặng thêm sự thiếu máu: các tổn thương chuyển sang hoại tử, đôi khi kéo dài. Hiện tượng co mạch là một đặc trưng của bệnh. Soi mao mạch có thể thấy bờ hoang vắng và phì đại mao mạch. Bệnh lý vi mạch có thể dẫn đến hoại tử loét các chi dưới và phải loại bỏ. 2.3 Biểu hiện của khớp Đau khớp thường xảy ra sớm, thoáng qua, không có vị trí đặc biệt. Có thể có phá huỷ khớp không đối xứng nhưng vẫn có tình trạng viêm đa khớp xa và đặt ra vấn đề chẩn đoán gían biệt viêm đa khớp dạng thấp. Những dấu hiệu về da và mạch cho chẩn đoán dễ dàng. Hội chứng canal carpien thường gặp và đôi khi gợi ý, điều trị tại chổ không đặc hiệu. Các viêm bao hoạt dịch gân cơ thường gặp ở thể da lan toả với cảm giác lạo xạo (cảm giác lớp da thuộc mới) và có những hạt dưới da gân cơ. Tình trạng tiêu xương các đầu chi (acro osteolyse) với sự phá huỷ các nhú của các xương ngón tay và chân là dấu hiệu gợi ý. Tổn thương cơ với đau cơ và tăng enzym creatin phosphokinase và aldolase từ 2-3 lần. Bệnh cảnh viêm đa cơ có thể xảy ra. 2.4. Tổn thương đường tiêu hoá: tổn thương thực quản thường xảy ra 95%, và sớm ở cả hai thể lâm sàng của xơ cứng bì hệ thống, gây khó nuốt, phản xạ môn vị. Điển hình là giảm nhu động, và giảm trương lực cơ vòng thực quản. Chúng có thể dẫn đến viêm thực quản. hiếm hơn là teo hẹp thực quản và chuyển sang loạn sản “thực quản Barrett”. Cơ chế bệnh sinh có vẻ như khởi đầu do mạch máu giãn dẫn đến tổn thương do thần kinh. rồi xơ hoá và teo cơ. Tổn thương ruột ít xảy ra, nó thường gây táo bón, từng đợt giả tắc ruột và nôn và chuyển sang kém hấp thu, đôi khi gây chán ăn. Hiếm gặp hơn là bệnh tạo kén hay xuất huyết tiêu hoá. Tổn thương đại tràng hiếm gặp, nhưng tổn thương hậu môn trực tràng là thường xảy ra và gây đại tiện không tự chủ. 2.5. Tổn thương tim: khó thở, đau ngực thường không điển hinh, hồi hộp và diễn diến suy tim xảy ra trong thể tiến triển, chú ý ở thể da lan toả. Có thể phát hiện bằng chụp nhấp nháy cơ tim (scintigraphie) và cắt lớp cơ tim bằng émission de positon cho thấy tổn thương 100% trường hợp. Siêu âm hệ thống cho thấy bất thường khoảng 70% trường hợp. Những tổn thương này chỉ có biểu hiện lâm sàng 25%, nhưng là yếu tố làm tăng tử vong. Tổn thương cơ tim là tổn thương chủ yếu, dẫn đến thiếu máu cục bộ và các mạch vành. Lúc đầu có hồi phục nhưng về sau gây xơ hoá cơ tim. Tràn dịch màng ngoài tim chừng 20-40% trường hợp, thường không triệu chứng 90%. Ngược lại tràn dịch với thể tích > 200ml thì hiếm gặp và tiên lượng xấu do biến chứng chèn ép tim . Những rối loạn về nhịp và dẫn truyền có thể xảy ra. 2.6. Tổn thương phổi: Điển hình là một viêm phổi kẻ và xơ phổi chủ mô. Được phát hiện do khó thở đôi khi kèm theo ho. Ran nổ ở đáy phổi. Phim X quang và cắt lớp cho thấy tổn thương phổi kẻ, giúp chẩn đoán gián biệt viêm phổi, và có thể định bằng dung dịch rửa phế nang. Thăm dò chức năng phát hiện hội chứng hạn chế thông khí. Hội chứng tăng áp lực phổi có thể thứ phát sau xơ phổi lan toả, nhưng tăng áp lực phổi cũng có thể tiên phát, chú ý ở thể da giới hạn của xơ cứng bì nhiều năm. Biểu hiện bằng khó thở, đau ngực có thể dẫn đến suy tim phải (phản ứng tĩnh mạch cổ, phù chi dưới) Chú ý tình trạng giảm khuếch tán CO và siêu âm tim doppler cho phép đánh giá tăng áp phổi kỳ tâm thu (bình thưòng < 30 mmHg). Chỉ có thông catherte mới cho phép xác định giá trị tăng áp và khả năng hồi phục với thuốc giãn mạch. 2.7. Tổn thương thận: có nguyên nhân do rối loạn mạch. những cơn xơ cứng bì thận đặc trưng bởi sự xuất hiện cơn tăng huyết áp ác tính đột ngột và nhanh và suy thận sẽ tiến triển dần. Những biến chứng này giúp tiên lượng ngắn, xảy ra chủ yếu ở thể da lan toả. Sử dụng lợi tiểu dè dặt và corticoid ở liều cao bị kết tội (incrimine). III. Thăm dò cận lâm sàng 1. Miễn dịch học: kháng thể kháng nhân (ANA); chú ý kháng hạt nhân trong 90-95%. Kháng thể kháng
tâm động (centromere) là 30-60% trường hợp xơ cứng bì giới hạn da. Kháng thể anti-topoisomerase I (anti Scl 70) hiện diện trong 1/3 trường hợp với thể da lan toả, ở nhóm này người ta cũng nhắc đến anti polymerase. 2. Xét nghiệm chẩn đoán tổn thương nội tạng Bảng 9.1. Xét nghiệm chẩn đoán Raynaud Soi mao mạch, tìm dấu hiệu phì đại mao mạch, hoang hoá mạch. Khớp XQ, viêm khớp phá huỷ, tiêu xương phì đại Can xi hoá XQ Tiêu hoá Đo áp lực thực quản, trương lực cơ vòng, nhu động Nội soi TQ-DD –TT pH dịch trào ngược Tắt ruột giả Kém hấp thu: phân mỡ, D-xylose Test thở : đánh giá ứ đọng vi khuẩn cộng sinh Tổn thương tim ECG, Holter ECG: rối loạn nhịp và dẫn truyền Siêu âm tim – Doppler: màng tim, chức năng thất, áp lực phổi kỳ tâm thu Chụp nhấp nháy tim bằng thallium Chụp vi mạch đồng vị với technetium xem chức năng thất Tổn thương phổi XQ: tổn thương chủ mô, hội chứng phổi kẻ Thăm dò chức năng phổi, hội chứng giới hạn thông khí, mất bù khi gắng sức, khuếch tán CO (tổn thương mach) Cắt lớp vi tính phổi có tổn thương kẻ Dung dịch rửa phế nang phé quản phổi giúp chẩn đoán gián biệt viêm phổi nhiễm khuẩn BCTT> 3%, L>15% và/ hay BCAT > 0,5% Thận Creatinin máu. Protein niệu… IV.Sinh lý bệnh học Bênh nguyên cho đến nay vẫn chưa rõ. Cơ chế bệnh sinh xơ cứng bì chủ yếu là sự thay đổi ở mạch máu, tình trạng tăng sinh và xơ hoá (subintimal) với vai trò của tế bào nội mô, tế bào đơn nhân và tế bào xơ. Sự tích luỹ các tổ chức xơ ở da và các cơ quan khác, chủ yếu là collagen dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc và chức năng. Co tiểu động mạch, vi tiểu động mạch và sự thẩm nhuận lớp áo trong cơ có thể dẫn đến tắt nghẽn mạch, giải thích sự xuất hiện của hội chứng Raynaud, cũng như tổn thương nội tạng, đặc biệt là tổn thương thận và tim. Tổn thương khởi đầu có vẻ như là khu trú vùng lân cận các tế bào nội mạc: có sự thay đổi sớm gồm các khoảng tế bào, không bào hoá các bào tương, tăng sinh lớp cơ bản với sự xuất hiện tế bào lympho. Sự tăng sinh của lớp cơ bản chủ yếu ở mao tĩnh mạch có vẻ như là hậu quả của sự chết tế bào trong lớp ngoại vi. Sau đó, sự bất thường của nhân với sự phá huỷ màng tế bào. Sự gia tăng các yếu tố VIII-vWF và endothelin 1 cũng như giảm enzym chuyển đổi angiotensin cho thấy vai trò tổn thương nội mạc mạch máu. Endothelin 1 có vai trò chủ yếu, có tác dụng không chỉ co mạch mà còn tăng phân bào và tăng tiền sợi xơ. Những thay đổi về sản xuất chất hoạt mạch thuận lợi cho những cơn co mạch dẫn đến tổn thương thiếu máu cục bộ và sự phân bố máu, sản xuất các dẫn xuất chất oxy gây tổn thương mạch và gián tiếp làm sản xuất các tự kháng thể. Những đợt tấn công của các chất oxy hoá tạo nên mối liên kết bệnh lý giữa các hệ thống. Hiện tượng tự tiêu tế bào (apoptose) là một trong các hiện tượng sớm nhất của bệnh. Chúng có thể dẫn đến tình trạng nhiễm độc các sản phẩm oxy hoá, hoạt động phá huỷ của nhũng tự kháng thể đối với tế bào nội mô hay tế bào diệt tự nhiên (NK cells). Sự thay đổi của tế bào nội mô sẽ tạo thuận cho sự ngưng tập tiểu cầu và thẩm nhuận của tế bào đơn nhân. Điều này được giải thích trong tổn thương mạch và xơ hoá của xơ cứng bì hệ thống bởi sự tiếp xúc trực tiếp ế bào và bởi sự sản xuất các hó chất trung gian hoà tan: nồng độ huyết thanh các TNF-α và IL-4 tăng. Thực nghiệm cho thấy TNF-α và IL-4 và Il-1β do các tế bào dơn nhân trong máu sản xuất: IL-4 tái tổ hợp gây tăng sinh sợi xơ non và tiết IL-6 do tế bào xơ non trong môi trường nuôi cấy. IFN-γ làm giảm sản xuất collagen bởi tế bào xơ non. Sự sản xuất IFN-γ do tế bào đơn nhân trong máu giảm trong xơ cứng bì hệ thống in vitro. Xơ hoá da và hệ thống dẫn đến những hiện tượng không hoàn toàn biết rõ dẫn đến sự hoạt hoá xơ
non và sản xuất quá nhiều collagen và các chất nền ngoại bào khác nhau. Giả thuyết đưa ra là sự chọn lọc dòng tế bào xơ non quá mẫn kháng lại hiện tượng tự tiêu tế bào, nhưng có sự tăng nhạy cảm với TGF-β. Một yếu tố tăng sinh khác có vẻ như có vai trò trong xơ cứng bì: CTGF (connective tisue growth factor) sản xuất quá nhiều bởi tế baò xơ non dưới tác dụng của TGF-β. Biểu hiện tự miễn của lâm sàng và sinh học của xơ cứng bì có vẻ như phản ứng tế bào được thấy trong mảnh ghép chống vât chủ mạn tính. Ưu thế ở phụ nữ sau khi sinh. Trong một số trường hợp có thể khởi phát sau khi máu mẹ có tế bào của thai con. Những tế bào bán dị gen (semi-allogenic) thường được loại bỏ bởi hệ thống miễn dịch của mẹ sau khi sinh. Đôi khi, tồn tại sự dung nạp giữa các allen lớp I và II của MHC người mẹ và của tế bào con, những tế bào này không bị loại bỏ mà vẫn có trong mẹ, tạo nên những microchimere (chimere: sinh vật ghép như đầu sư tử mình người -nhân sư). Nếu tế bào con là những tế bào có thẩm quyền miễn dịch thì chúng có thể nhận biết những kháng nguyên HLA có trên tế bào mẹ như là kháng nguyên lạ. Sự nhận biết này dẫn đến sự hoạt hoá té bào con và có thể dẫn đến sự tấn công thầm lặng những tế bào mẹ như là phản ứng mảnh ghép chống vật chủ mạn tính. Tuy nhiên vai trò chính xác của microchimere vẫn còn là giải thuyết bởi vì được thấy cả ở người lành và một số bệnh lý khác. V. Điều trị Chẩn đoán thực hiện rộng rãi bởi tiền sử và thăm dò chức năng và gián biệt những trường hợp bệnh lý khác như tiếp xúc hoá chất độc, xơ bì phù niêm (scleromyxedema). Nhiều phương pháp điều trị cơ bản đã được đề nghị nhưng không thực sự được chứng minh là hoàn toàn có hiệu quả. Gần đây D- pénicillamin được đánh giá lại: những kết quả ở liều thấp tương tự như những kết quả có được ở liều điều trị đã hạn chế những lợi ích của nó. Hiện nay chất ức chế miễn dịch không cho thấy kết quả. Cyclophosphamide đang được đánh giá trong viêm phế nang phổi. Sử dụng liều cao của chất ức chế miễn dịch cũng được đánh giá trong những thể nặng. Ngoài ra, còn có những điều trị triệu chứng hiệu quả nhằm cải thiện tiên lượng sống. Bảng 9.2.Điều trị triệu chứng Hội chứng Raynaud Chống lạnh cũng như tất cả những biện pháp chống thiếu oxy tổ chức Ức chế can xi Prostacyclin truyền dịch Tổn thương thận Ức chế enzym chuyển (đôi khi sử dụng liều cao) Tổn thương tim Ức chế can xi (nifedipine, nicardipine) Ức chế enzym chuyển Tổn thương phổi Viêm phế nang: Cyclophosphamide (đang đánh giá) *Tăng áp lực phổi: Thở oxy Kháng đông Ức chế can xi Ức chế enzym chuyển Prostacyclin truyền dịch Chất đối kháng endotheline (bosentan) Ghép phổi Tổn thương tiêu hoá Ăn bữa nhỏ Ức chế bơm proton Prokinetic: dompéridone, érythromycine, somatomédine Kháng sinh điều trị bội nhiễm Nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch Tổn thương khớp Cử động các khớp Kháng viêm không steroid Corticoid không quá 10mg/ngày Chà xát (infiltration) các dẫn xuất corticoid
Chương 10 SUY GIẢM MIỄN DỊCH I. Ðịnh nghĩa Suy giảm miễn dịch là một trạng thái mà trong đó cơ thể không sinh được đáp ứng miễn dịch hoặc chỉ sinh được một đáp ứng miễn dịch yếu không thể đáp ứng được với yêu cầu của cuộc sống bình thường. Cụ thể là không chống lại được các vi sinh vật gây bệnh, hậu quả là cơ thể dễ bị nhiễm trùng nặng, đi đến tử vong. Nguyên nhân của suy giảm miễn dịch có thể do bẩm sinh (suy giảm miễn dịch tiên phát) hoặc mắc phải (suy giảm miễn dịch thứ phát), làm cho các loại tế bào có thẩm quyền miễn dịch không còn khả năng phản ứng với các kháng nguyên nữa. II. Suy giảm miễn dịch tiên phát 1. Định nghĩa Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hay tiên phát xảy ra do những bất thường mang tính di truyền ở trên bất kỳ một yếu tố nào của hệ thống miễn dịch như các lympho bào, các đại thực bào và các yếu tố của bổ thể. 2. Phân loại - Suy giảm tiên phát ngay từ tế bào gốc chung cho cả 2 dòng tế bào lympho B và T nên được gọi là suy giảm miễn dịch nặng phối hợp (sevre combined immunodeficiency-SCID). - Suy giảm tiên phát dòng tế bào lympho T với sự phân biệt: bệnh do tổn thương ở giai đoạn sớm làm cho tế bào lympho T không trưởng thành, không biệt hóa được (bệnh Di George) và bệnh do rối loạn hoạt hóa của các tế bào lympho T đã trưởng thành. - Suy giảm tiên phát dòng tế bào lympho B với sự phân biệt: bệnh do tổn thương ở giai đoạn sớm (bệnh Bruton) và bệnh của quá trình biệt hóa khi có rối loạn tổng hợp các kháng thể. - Suy giảm tiên phát dòng tế bào thực bào và sự tổng hợp bổ thể 3. Một số bệnh suy giảm miễn dịch tiên phát tiêu biểu 3.1. Suy giảm miễn dịch nặng phối hợp - SCID 3.1.1. Mô tả Đây là một nhóm gồm nhiều bệnh phức tạp do có bất thường trong sự phát triển từ các tế bào gốc dòng lympho hay bất thường ở các giai đoạn sớm của quá trình biệt hóa thành tiền tế bào lympho T và tiền tế bào lympho B. Đặc trưng của bệnh là giảm nặng về số lượng cả tế bào lympho lẫn số lượng kháng thể dịch thể. 3.1.2. Bệnh sinh Hiện nay, người ta phân biệt được 2 thể SCID chính: SCID di truyền liên kết với nhiễm sắc thể giới tính và SCID liên kết với nhiễm sắc thể thường. SCID xuất hiện ở trẻ trai nhiều hơn trẻ gái (tỷ lệ 3/1) do có hơn 50% trường hợp di truyền qua 1 gen duy nhất nằm trên nhiễm sắc thể X. Những trường hợp còn lại chịu sự kiểm soát của các gen lặn nằm trên các nhiễm sắc thể thường. Do đó, cơ chế bệnh sinh có thể do tổn thương bẩm sinh ở nhiều khâu khác nhau trong quá trình biệt hóa tế bào. 3.1.3. Lâm sàng Vào các tháng đầu tiên ngay sau khi sinh, trẻ xuất hiện từng đợt viêm tai, viêm phổi, ỉa chảy, nhiễm trùng da, nhiễm trùng máu. Lúc đầu trẻ lớn bình thường, nhưng khi đã có biểu hiện ỉa chảy hoặc nhiễm trùng thì trẻ sẽ bị còi cọc nhanh. Nhiễm trùng thường do các vi sinh vật cơ hội như Canđia albicans, thủy đậu, sởi, virus hợp bào và cả BCG. Các nhiễm trùng nầy là nguyên nhân chính dẫn đến tử vong, ít có trẻ nào sống qua năm thứ 2. 3.1.4. Miễn dịch Các biểu hiện suy giảm miễn dịch của bệnh là: - Giảm số lượng các tế bào lympho. - Không có đáp ứng kiểu quá mẫn chậm.
- Không có đáp ứng thải bỏ mô ghép. - Nồng độ các globulin miễn dịch giảm và không có khả năng tạo kháng thể khi kích thích bằng kháng nguyên. - Tuyến ức thường rất nhỏ (
còn tăng. Không thấy tương bào trong tủy xương và các cơ quan khác. Điều nầy cho thấy có một sự thiếu hụt "vi môi trường" cần thiết cho sự hình thành các tế bào lympho B nhưng cơ chế thì chưa rõ. 3.3.3. Lâm sàng Nhờ có IgG của mẹ truyền qua nên trong 6-9 tháng đầu trẻ phát triển bình thường. Sau thời gian nầy trẻ hay bị nhiễm trùng (thường là nhiễm các vi khuẩn ngoại bào, gây sốt như phế cầu, liên cầu, Haemophilus,...): viêm tai giữa, viêm phổi, viêm da mủ và có thể bị viêm não-màng não do Echovirus. Trái lại, các bệnh như nấm, ký sinh trùng, vi rut, các vi khuẩn nội bào thì mức độ cảm nhiễm vẫn như người bình thường. Mặc dù bị nhiễm trùng mạn tính nhưng đứa trẻ vẫn lớn lên bình thường ngoại trừ một số trường hợp nặng. 3.3.4. Miễn dịch - Số lượng tế bào lympho T toàn bộ thường tăng nhưng tỷ lệ các tiểu quần thể tế bào lympho T vẫn bình thường ở phần lớn bệnh nhân. - Không có hoặc có rất ít tế bào lympho B có SIg mặc dù trong tủy xương số lượng các tế bào lympho tiền B vẫn bình thường. - Không thấy tương bào nên không phát hiện được IgM, IgA, IgD, IgE. Nồng độ IgG chỉ khoảng dưới 50mg%. Khi tiêm kháng nguyên đặc hiệu không gây được đáp ứng miễn dịch dịch thể đặc hiệu. - Hạch hạnh nhân không có tế bào lympho B bị teo nhỏ (bình thường có rất nhiều tế bào B tại đây, dấu hiệu chẩn đoán quan trọng) 3.3.5. Hướng điều trị Tiêm globulin gamma tinh chế có thể tránh được các nhiễm trùng sinh mủ. 3.4. Suy giảm miễn dịch tiên phát dòng tế bào thực bào và bổ thể 3.4.1 Suy giảm miễn dịch do tế bào thực bào Suy giảm chức năng miễn dịch do tế bào thực bào có thể phân thành 2 nhóm: - Do thiếu sản xuất bạch cầu (giảm bạch cầu hạt trung tính di truyền), - Do mất chức năng thực bào như tế bào thực bào không phản ứng với chất hóa hướng động (hội chứng Chediak-Higashi-Steibrrink), tế bào thực bào không tiêu hóa được vi khuẩn sau khi đã thực bào do không tạo ra được peroxyde, gốc anion superoxyde và các oxy đơn bội (bệnh u hạt mạn tính ở trẻ con) . Điều trị hiện nay chủ yếu dựa vào kháng sinh. 3.4.2. Suy giảm miễn dịch do bổ thể Các bệnh gây thiếu hụt yếu tố bổ thể trong máu đều có tính di truyền. Điểm đáng lưu ý là thiếu hụt C3 thường hay mắc các bệnh nhiễm trùng giống như trường hợp thiếu hụt kháng thể. Ngược lại, thiếu hụt các yếu tố từ C5 đến C9 lại hay bị viêm màng não do não mô cầu và các bệnh do lậu cầu. Thiếu hụt C2 thấy phổ biến hơn cả (khoảng 1% dân số bị thiếu hụt C2 dị hợp tử). III. Suy giảm miễn dịch thứ phát 1. Suy giảm miễn dịch thứ phát do suy dinh dưỡng Suy dinh dưỡng do thiếu ăn, đặc biệt là các trường hợp thiếu protein-calo thường đi kèm với các bệnh nhiễm trùng, đây là một vấn nạn ở các nước nghèo. Những nghiên cứu về khả năng đáp ứng miễn dịch của trẻ bị suy dinh dưỡng protein -calo, nhất là ở giai đoạn cuối cho thấy suy giảm cả đáp ứng miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào. Cụ thể: da mỏng, dễ nứt (do vậy dễ nhiễm các vi sinh vật ngoài da), độ acid dịch vị giảm (dễ nhiễm phẩy khuẩn tả), nồng độ IgA tiết ở các dịch tiết giảm, nồng độ IgG, IgM, IgE huyết thanh bình thường nhưng đáp ứng tạo kháng thể đặc hiệu với các vaccin giảm, bổ thể toàn phần giảm, khả năng tạo interferon giảm, chức năng của các tế bào thực bào giảm, giảm tỷ lệ lympho T và giảm phản ứng da kiểu tuberculin. Thiểu dưỡng các vitamin và nguyên tố vi lượng tuy ít gặp hơn nhưng cũng có thể gây thiểu năng miễn dịch. Đáng chú ý là các trường hợp thiếu vitamin A, thiếu acid folic, sắt và kẽm (thiếu kẽm thường kèm theo thiểu sản tuyến ức ở trẻ con). Suy dưỡng tạo điều kiện thuận lợi cho sự nhiễm trùng và ngược lại, nhiễm trùng lại dẫn đến hậu quả biếng ăn, kém hấp thu, rối loạn chuyển hóa, rối loạn điều hòa năng lượng dẫn đến suy kiệt. Đôi khi không thể phân biệt được đâu là nguyên nhân và đâu là hậu quả.
2. Suy giảm miễn dịch thứ phát do thuốc 2.1. Các steroid Gồm glucocorticoid và các dẫn xuất của no,ï có tác dụng ức chế miễn dịch. Cơ chế tác dụng rất đa dạng nhưng chủ yếu là tác dụng lên đại thực bào làm giảm cả về số lượng lẫn khả năng thực bào của các tế bào nầy. Các corticoid cũng ức chế trực tiếp các tế bào lympho, phong bế quá trùnh tổng hợp IL-2 là chất có tác dụng tăng cường hoạt động lên các tế bào NK và tế bào lympho Tc. Corticoid còn làm giảm bạch cầu hạt ái toan, làm tăng bạch cầu hạt trung tính, giảm sự mất hạt của các tế bào bạch cầu hạt ái kiềm và làm giảm bổ thể trong máu. 2.2. Các thuốc khác 2.2.1. Các thuốc chống chuyển hóa Thuốc chống chuyển hóa như 6-mercaptopurin, dẫn xuất thường được dùng nhất là azathioprin (Imurel). Cơ chế tác dụng của nó là ức chế enzym xúc tác chuyển đổi axit inosinic thành axit adenylic tiền thân của guanin và adenin nên có tác dụng ức chế sự phân bào. Azathioprin tác dụng chủ yếu trên tế bào lympho T nhưng cũng tác dụng lên cả tế bào gốc tạo máu nữa. Methotrexat cũng là một thuốc chống chuyển hóa nhưng có tác dụng phong bế sự tổng hợp acid folic bằng cách ức chế dihydro-folat reductase xúc tác việc chuyển axit dihydrofolic thành acid tetrahydrofolic, do đó phong bế sinh tổng hợp DNA và sự sinh sản tế bào. 2.2.2. Các chất alkyl hóa Các chất alkyl hóa khi gắn với guanin của DNA thì tạo nên sự bắt chéo các chuỗi rồi gây ra sự thoái hóa của chúng, các tế bào phân chia sẽ bị ngừng ở thời kỳ tiền phân bào. Chất alkyl hóa có tác dụng mạnh trên tế bào lympho B nhiều hơn. Chất thường được dùng là cyclophosphamid (Endoxan) có độc tính cao, chỉ định điều trị ung thư. chlorambucil (Chloraminophen) ít độc hơn nhưng tác dụng cũng kém hơn. Hiện nay, việc sử dụng rộng rãi các thuốc có tác dụng ức chế miễn dịch để điều trị trong ghép và trong ung thư đã làm cho bệnh nhân dễ mắc các bệnh nhiễm trùng, thậm chí do một số vi sinh vật vốn ít độc lực gây ra. Trong điều trị chống viêm cũng có hiện tượng lạm dụng các steroid tổng hợp và các thuốc chống viêm khác mà tác dụng gây suy giảm miễn dịch cũng là điều đáng quan ngại. 3. Suy giảm miễn dịch thứ phát do các nguyên nhân khác 3.1. Bệnh ác tính Các bệnh ác tính đặc biệt là các bệnh ác tính của tổ chức lympho cũng dẫn đến suy giảm miễn dịch thứ phát. Ngoài ra, các bệnh ác tính thường được điều trị bằng các thuốc chống chuyển hóa (hoặc chất tạo nhóm alkyl) hoặc dùng biện pháp chiếu tia (cục bộ hoặc toàn thân) để tiêu diệt tế bào ung thư và chính đó cũng lại là một nguyên nhân làm cho chứng suy giảm miễn dịch trên bệnh nhân bị bệnh ác tính thêm nặng. 3.2. Nhiễm xạ Các bức xạ ion hóa có tác dụng hủy hoại tế bào sống, đặc biệt là các tế bào đang trong giai đoạn biệt hóa. Do đó, các tế bào miễn dịch rất nhạy cảm với bức xạ ion hóa. Mức độ nhạy cảm của các tiểu quần thể tế bào lympho cũng khác nhau, ví dụ tế bào lympho T ức chế nhạy cảm với bức xạ ion hóa hơn tế bào lympho T hỗ trợ. Biểu hiện của suy giảm miễn dịch thứ phát do nhiễm xạ phụ thuộc vào mức độ nhiễm xạ và thời gian nhiễm xạ. Nếu nhẹ chỉ thấy biểu hiện giảm khả năng tạo kháng thể sau khi tiêm vắc cin, trường hợp nặng sẽ có các biểu hiện vừa giảm khả năng tạo kháng thể vừa có hiện tượng xuất hiện các tự kháng thể. Cơ chế của sự xuất hiện các tự kháng thể là do tia xạ gây hủy hoại tổ chức giải phóng các thành phần của tế bào vào máu kích thích hiện tượng sinh tự kháng thể. Mặt khác, do các tế bào lympho T ức chế quá nhạy cảm với tia xạ nên sớm bị hủy hoại làm cho cơ chế điều hòa miễn dịch bị rối loạn. Khi mức độ nhiễm xạ quá nặng thì sẽ gây suy giảm cả miễn dịch dịch thể lẫn miễn dịch tế bào, hướng điều trị là dùng các thuốc kích thích miễn dịch và ghép tủy. 3.3. Thai nghén Hiện nay người ta cũng còn chưa hiểu biết đầy đủ về trạng thái miễn dịch của thai phụ. Nhưng có