Growth hormone, human_part1

Chia sẻ: Lý Kim Nhã | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:50

Thêm vào BST

Báo xấu

107
lượt xem 7
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nhân Hormone tăng trưởng (Growth hormone, con người) [Hormone tăng trưởng (somatropin)] TÊN THƯƠNG MẠI: Gray (Serono) MẪU VÀ GIÁ: Chai: 4 mg (khoảng 12 đơn vị quốc tế - IU) đến 205,42 đô la cho mỗi chai và 6 mg (khoảng 18 IU) đến 308,14 USD mỗi chai.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Growth hormone, human_part1

ЧЕЛОВЕЧЕСКИЙ ГОРМОН РОСТА (Growth hormone, human) [Соматотропин (Somatropin)] ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Серостим (Serono) ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы: 4 мг (около 12 международных единиц — МЕ) по 205,42 долл. за флакон и 6 мг (около 18 МЕ) по 308,14 долл. за флакон. Средняя стоимость составляет 256 долл. в сутки или 21 546 долл. за 12-недельный курс. ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 888-628-6673; пациентам, отвечающим определен- ным критериям, и у которых расходы на препарат превышают 36 000 долл. за календарный год, фирма-производитель продает необходимый годовой запас препарата за фиксирован- ную цену 36 000 долларов. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: рекомбинантный человеческий гормон роста ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: лечение гипотрофии или ка- хексии у больных СПИДом (эти показания к применению одобрены FDA). Вводить подкожно перед сном. Доза препарата зависит от массы тела пациента: ú >55 кг — 6 мг п/к 1 раз в сутки. ú 45–55 кг — 5 мг п/к 1 раз в сутки. ú 35–45 кг — 4 мг п/к 1 раз в сутки. ú
при острых инфекциях (CID 2003; 36:S69). ФАРМАКОКИНЕТИКА § Биодоступность при подкожных инъекциях: 70–90%. § Т1/2: 3,9–4,3 часа. § Выведение: метаболизируется преимущественно клетками почек, а также в печени. § Коррекция дозы при печеночной или почечной недостаточности: наблюдается сни- жение клиренса гормона, однако клиническая значимость этого неясна, и рекомендации по коррекции дозы не разработаны. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Гормон роста может вызывать дозозависимую задержку жидкости и натрия, что приводит к отекам (преимущественно на конечностях), артралгиям, миалгиям и гипертензии. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся скелетно-мы- шечный дискомфорт (20–50%) и повышение тургора тканей с отечностью рук и ступней (25%); выраженность обоих побочных эффектов постепенно уменьшается при продолжении терапии. Об атрофии жировой ткани и резистентности к инсулину упоминалось выше. К про- чим побочным эффектам относятся гриппоподобная реакция, озноб, боли в спине, недомо- гание, туннельный синдром запястья, боли в грудной клетке, тошнота и диарея. Побочные эффекты могут быть ослаблены путем уменьшения суточной дозы или уменьшения числа инъ- екций в неделю. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: не изучались. БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что человече- ский гормон роста не проникает сквозь плацентарный барьер в кровоток плода. ХАЛЬЦИОН (Halcion) ѕ см. Бензодиазепины (стр. 180) ГУМАТИН (Humatin) ѕ см. Паромомицин (стр. 295) ИНДИНАВИР (Indinavir, IDV) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Криксиван (Merck) ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ § Формы выпуска: капсулы, содержащие 200, 333 и 400 мг индинавира § Режимы дозирования: IDV, 800 мг каждые 8 часов; IDV/r, 800/100 мг 2 раза в сутки § СОЦ: 570 долл. в месяц (IDV 800 мг каждые 8 часов) УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ. Без усиления ритонавиром — принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды или с легкой, нежирной пищей. Для IDV/r зависимости от приема пищи нет. Описание лекарственных препаратов ПОТРЕБЛЕНИЕ ЖИДКОСТИ. Пациентам необходимо выпивать ≥1,5 л жидкости в сутки. ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: без ограничений, при условии обеспечения хорошей гид- ратации. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре, 15–30°C (59–86°F); защищать от влаж- ности окружающего воздуха. ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-850-3430 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ. Этот препарат играл важную роль в начале эпохи ВААРТ, когда были получены выдающиеся результаты его применения в исследованиях ACTG 320 и Merck Trial 035 (NEJM 1997; 337:725 & 734). Сейчас IDV в основном вытеснили другие препараты класса ИП — с более сильным противовирусным действием, с более удобными ре- жимами приема и менее токсичные. Стандартные режимы дозирования: IDV/r 800 мг/100 мг х2 раза в сутки или 800 мг/200 мг х2 раза в сутки (повышенный риск образования камней в почках). 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 251 www.adultpdf.com
ПРЕИМУЩЕСТВА: обширный опыт долгосрочного применения. НЕДОСТАТКИ: необходимость приема каждые 8 часов натощак при применении без рито- навира; риск нефролитиаза и необходимость потребления большого количества жидкости (независимо от усиления ритонавиром); дерматологические побочные эффекты, включая су- хость кожи, алопецию и паронихии. По частоте вирусологического ответа схемы с индинави- ром уступают многим другим схемам АРТ. В клинических стандартах DHHS (от 3 ноября 2008 года) и клинических стандартах IAS-USA (2008 г.) не рекомендуется включать IDV и IDV/r в состав схем для начальной антиретровирусной терапии. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Таблица 5.47. Клинические исследования IDV с участием пациентов, ранее не получавших АРТ Вирусная нагрузка Продолж. Исследование Схема N (недель)
личине минимальных уровней — об эффективности, однако даже при усилении ритона- виром уровни препарата практически непредсказуемы (JAIDS 2002; 29:374). Проникнове- ние в СМЖ умеренное (соотношение уровней в СМЖ и плазме крови = 0,06–0,16), но выше, чем для других ИП, и достаточное для подавления штаммов вируса, чувствительных к индинавиру (Antimicrob Ag Chemother 2000; 44:2173). Достигаемые уровни в СМЖ пре- вышают IС95 для большинства изолятов ВИЧ (AIDS 1999; 13:1227). Если индинавир сочета- ется с ритонавиром, то минимальные уровни индинавира в СМЖ повышаются более чем в 5 раз (7-я конференция CROI, Сан-Франциско, Калифорния, 2000 г., тезисы 312). § Выведение: метаболизируется в печени при участии изофермента 3A4 системы цитохрома Р450. Ингибирует глюкуронизацию. С мочой выделяется 5–12% неизмененного препарата, а также соединения с глюкуроновой кислотой и окисленные метаболиты. § Доза при почечной недостаточности: стандартная. Это также относится к гемодиализу и перитонеальному диализу (Nephrol Dial Transplant 2000; 15:1102). ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ § У 10–15% пациентов отмечается бессимптомное повышение уровня непрямого били- рубина до величины ≥2,5 мг/мл без повышения активности трансаминаз. Не приводит к клинически значимым последствиям; в редких случаях наблюдается желтуха или иктерич- ность (пожелтение) склер. § Кожа и слизистые: паронихии и врастание ногтей пальцев стопы, алопеция, сухость кожи, сухость во рту, сухость глаз (часто). § Побочные эффекты, общие для всех препаратов данного класса: гипергликемия по причине резистентности к инсулину, липодистрофия, гиперлипидемия (повышение уров- ней триглицеридов, холестерина и ЛПНП), возможно усиление кровоточивости при гемо- филии (AIDS 2001; 15:11). Пациентам с гемофилией в целом не рекомендуется назначать индинавир, поскольку есть много других ИП. § Нефролитиаз + гематурия у 10–28% пациентов в зависимости от продолжительности те- рапии, возраста, усиления ритонавиром и профилактической водной нагрузки (J Urol 2000; 164:1895). Основным механизмом камнеобразования служит кристаллизация препарата; риск нефролитиаза увеличивается при высокой концентрации препарата в сыворотке крови и (или) обезвоживании; кристаллы индинавира обнаруживаются в анализах мочи у почти 60% пациентов, получающих IDV. Частота развития нефролитиаза, с почечными коликами, болями в боковых отделах живота, гематурией и (или) почечной недостаточ- ностью в когортном исследовании ATHENA, где участвовали 1219 пациентов, получавших индинавир, составила 8,3/100 пациентов в год; факторами риска были низкий вес, низкая тощая масса тела, прием более 1000 мг индинавира в сутки и проживание в теплом климате (Arch Intern Med 2002; 162:1493). К факторам, которые, по всей вероятности, не влияли на риск, относились количество лимфоцитов CD4 и рН мочи. Для поддержания диуреза на уровне ≥150 мл/час на протяжении трех часов после приема препарата пациентам необхо- Описание лекарственных препаратов димо выпивать около 1500 мл жидкости в сутки; камни представляют собой кристаллы ин- динавира ± кальций (Ann Intern Med 1997; 349:1294). Нефролитиаз обычно развивается при пиковых концентрациях в плазме, превышающих 10 мкг/мл (AIDS 1999; 13:473). Такие пиковые концентрации наблюдаются при применении IDV в стандартной дозе или при уси- лении ритонавиром, например, при приеме IDV/r в дозе 800/100 мг или 800/200 мг х 2 раза в сутки (JAIDS 2002; 29:374). § Нефротоксичность. В ходе проспективного исследования, в котором участвовали 184 па- циента, получавших IDV, было обнаружено, что у 35% из них при проведении обычного анализа мочи выявлялась пиурия, которая часто сочеталась с протеинурией, гематурией и кристаллурией (кристаллы индинавира) (JAIDS 2003; 32:135). Примерно у 25% пациентов с персистирующей пиурией повышался уровень креатинина в сыворотке крови, причем после отмены IDV высокий уровень креатинина сохранялся в течение трех месяцев и более. Ранее сообщалось, что интерстициальный нефрит с пиурией и почечная недостаточность развиваются примерно у 2% пациентов, получающих IDV (CID 2002; 34:1033). § Алопеция (облысение) ⎯ может проявляться на любых участках тела, покрытых волосами (NEJM 1999; 341:618). 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 253 www.adultpdf.com
§ Расстройства ЖКТ: в основном тошнота, иногда с рвотой; дискомфорт в эпигастрии. § Менее распространенные побочные эффекты: повышение активности трансаминаз, головная боль, диарея, металлический привкус во рту, повышенная утомляемость, бес- сонница, нечеткость зрения, головокружение, сыпь и тромбоцитопения. Описаны редкие случаи фульминантной (молниеносной) печеночной недостаточности с летальным исхо- дом. В биоптате печени больных фульминантными гепатитами обнаруживаются признаки жировой дистрофии печени и эозинофильные инфильтраты, что свидетельствует о ле- карственной этиологии заболевания (Lancet 1997; 349:924). Сообщалось о случаях гине- комастии (CID 1998; 27:1539). ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ Таблица 5.48. Рекомендации по применению индинавира в комбинациях с другими ИП и ННИОТ Препарат AUC Одновременное применение AUC IDV ↑ в 2–5 раза RTV RTV 100–200 мг х2 раза в сутки + IDV 800 мг х2 раза в сутки AUC SQV ↑ в 4–7 раз Данные отсутствуют, по данным экспериментов in vitro возмо- SQV AUC IDV без изменений жен антагонизм (JID 1997; 176:265) AUC NFV ↑ на 80% IDV 1200 мг х2 раза в сутки + NFV 1250 мг х2 раза в сутки NFV AUC IDV ↑ на 50% (ограниченные данные) AUC NVP без изменений IDV 1000 мг каждые 8 часов или IDV/RTV + NVP в стандартных NVP AUC IDV ↓ на 28% дозах AUC DLV без изменений DLV DLV 400 мг х3 раза в сутки + IDV 600 мг каждые 8 часов AUC IDV ↑ на 40% EFV 600 мг х1 раз в сутки перед сном + IDV 1000 мг каждые AUC EFV без изменений 8 часов или EFV AUC IDV ↓ на 31% IDV/RTV 800/200 мг х2 раза в сутки + EFV 600 мг х1 раз в сутки перед сном AUC LPV без изменений LPV/r IDV 600 мг х2 раза в сутки + LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки AUC IDV ↑ в 3 раза ATV Комбинация противопоказана, поскольку оба препарата вызывают непрямую билирубинемию AUC APV ↑ на 33% FPV Режим дозирования не установлен TPV Нет данных Нет данных; не назначать одновременно Возможно ↑AUC MVC MVC MVC 150 мг х2 раза в сутки; IDV в стандартной дозе Нет данных; возможно ↓ AUC IDV ETR Недостаточно данных; не назначать одновременно § Противопоказаны для одновременного применения: цизаприд, астемизол, мида- золам, триазолам, производные алкалоидов спорыньи, пимозид, алпразолам, Описание лекарственных препаратов амиодарон, терфенадин, бепридил, хинидин, алфузозин, флекаинид, пропафенон. Нежелательно назначать одновременно: рифампин, симвастатин, ловастатин, ата- занавир, препараты зверобоя, флутиказон. § Коррекция доз при одновременном применении с противотуберкулезными препа- ратами. Рифабутин ⎯ уровни индинавира снижаются на 32%, а уровни рифабутина уве- личиваются в 2 раза: снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут или 300 мг 3 раза в неделю и увеличить дозу индинавира до 1000 мг х 3 раза в сутки. При усилении ритонавиром исполь- зовать стандартные дозы ИП, рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня или 150 мг 3 раза в неделю. § Кетоконазол и итраконазол повышают уровни индинавира на 70%; необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 часов; суточная доза итраконазола не должна пре- вышать 200 мг. Вориконазол — взаимодействие отсутствует, если индинавир применяется не в комбинации с ритонавиром. Уровни кларитромицина повышаются на 53% ⎯ кор- рекции дозы не требуется; при почечной недостаточности рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина. Грейпфрутовый сок снижает уровни индинавира на 26%. Ораль- ные контрацептивы: уровни норэтиндрона увеличиваются на 26%, уровни этинилэстра- диола увеличиваются на 24% ⎯ коррекции дозы не требуется. Карбамазепин значимо 5 This is trial version 254 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
снижает уровни индинавира, фенитоин и фенобарбитал могут снижать уровни IDV — рассмотреть возможность замены на другой препарат или тщательно отслеживать кон- центрацию IDV в крови на фоне приема IDV/r. Индинавир увеличивает AUC силденафила (Виагры) на 340% (AIDS 1999; 13:F10). Максимальная рекомендованная доза ⎯ 25 мг за 48 часов. При одновременном применении с варденафилом AUC варденафила увеличи- вается в 16 раз, AUC индинавира уменьшается на 30%; не принимать более 2,5 мг варде- нафила в сутки или использовать альтернативный препарат; при применении IDV/RTV дозу варденафила следует ограничить до 2,5 мг/72 часа. AUC тадалафила увеличивается; начальная доза тадалафила должна составлять 5 мг; не превышать дозу 10 мг/72 часа. Ме- тадон: уровни метадона не меняются. Препараты зверобоя снижают AUC индинавира на 57% (Lancet 2000; 355:547); их применение противопоказано. Витамин C (в дозах ≥1 г/сут) снижает Cmin индинавира на 32%. AUC амлодипина увеличивается на 90% ⎯ необходимо тщательное медицинское наблюдение. БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на грызунах не выявили тератогенного эффекта. При исследовании фармакокинетических свойств препарата в рамках клинического иссле- дования PACTG 358 было выявлено, что средние концентрации препарата в крови на 30–32 неделе беременности ниже на 74%, чем через 6 недель после родов. Такая низкая кон- центрация IDV в крови вызывает опасения; кроме того, на здоровье плода теоретически может повлиять развивающаяся на фоне приема IDV билирубинемия. Оптимальный режим дози- рования во время беременности не установлен (клинические стандарты DHHS, 2 июля 2008 г., табл.4.35. http://aidsinfo.nih.gov). По данным Регистра случаев приема АРВ препаратов во время беременности, дети с пороками развития родились у 6 из 276 женщин, получавших IDV во время беременности (2,2%). ИНТЕРФЕРОН (Interferon) — см. также Пегилированный интерферон (Pegylated Interferon), стр. 296 ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Роферон (Roche), Интрон (Schering-Plough), Инферген (InterMune) ПРИМЕЧАНИЕ. Все чаще вместо обычного интерферона применяют пегилированный интер- ферон по причине простоты его применения и лучших результатов при лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипа 1. Интерферон включен сюда потому, что некоторые программы по- мощи пациентам и медицинские страховки не могут предоставить пациентам пегилирован- ную форму по причине более высокой стоимости. ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ § Интерферон α-2a (Роферон): ампулы по 3, 6, 9, 18 и 36 млн Ед; ампулы 3 млн. Ед по 46,36 долл. за ампулу; ампулы 6 млн Ед по 92,65 долл. за ампулу. § Интерферон α-2b (Интрон): ампулы по 3, 5, 10, 18 и 50 млн Ед; ампулы 3 млн. Ед по 60,66 долл. за ампулу; ампулы 5 млн Ед по 107,17 долл. за ампулу; ампулы 10 млн Ед по 174,71 долл. за ампулу; ампулы 18 млн Ед по 314,51 долл. за ампулу; ампулы 50 млн Ед по Описание лекарственных препаратов 873,71 долл. за ампулу. ПРОГРАММЫ ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: Интрон: 800-521-7157, Роферон: 800-443-6676; па- циент оплачивает только 983 млн Ед в год, остальное необходимое количество препарата ему предоставляется бесплатно. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА. Интерферон альфа ⎯ семейство высоко гомогенных ви- доспецифичных белков человека (получают методом биосинтеза с использованием донор- ских клеток или линий культивируемых клеток человека, либо рекомбинантными методами с использованием генов человека), который обладает противовирусной, противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью. α-2a и α-2b являются близкими подтипами интерфе- рона альфа, которые синтезируются с использованием рекомбинантного метода. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ (интерферон α-2b) § Гепатит С. Обычный режим дозирования интерферона — 3 млн Ед в/м или п/к 3 раза в неделю в течение 12–18 месяцев (NEJM 1995; 332:1457). Данная лекарственная форма ин- терферона устарела после появления пегилированного интерферона, у которого более удобный режим дозирования (одна инъекция в неделю вместо трех) и который более эф- 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 255 www.adultpdf.com
фективен (Lancet 2001; 358:958). Однако разница в стоимости препаратов значительна: курс лечения интерфероном и рибавирином длительностью 48 недель стоит 18 000 долл.; а курс лечения пегинтерфероном и рибавирином длительностью 48 недель стоит 26 000 долл. При лечении гепатита С, вызванного ВГС генотипов 2 и 3, показатели эффек- тивности лечения пегинтерфероном и рибавирином и показатели эффективности лечения интерфероном были сопоставимы. Однако при лечении гепатита С, вызванного ВГС гено- типа 1, терапия пегинтерфероном (1,5 мг/кг) и рибавирином (800 мг) была более эффек- тивна, чем терапия интерфероном и рибавирином (1000–1200 мг); устойчивый вирусоло- гический ответ был зарегистрирован у 42% и 33% пациентов соответственно (Lancet 2001; 358:958). Но в опорном сравнительном исследовании эффективности комбинации Пега- сиса и рибавирина с комбинацией интерферона α-2b и рибавирина эффективность пеги- лированной формы была выше независимо от генотипа вируса гепатита С (NEJM 2002; 347:975). Добавление рибавирина к интерферону повышает эффективность лечения (Lan- cet 1998; 351:83). § Гепатит В: 5 млн Ед в/м или подкожно 1 раз в сутки или 10 млн Ед 3 раза в неделю в течение 16–24 недель (HBeAg+) или >12 месяцев (HBeAg-). (В качестве альтернативы можно при- менять ламивудин, адефовир, тенофовир и энтекавир; пегинтерферон должен быть не менее эффективен, чем интерферон, но пока не завершены клинические исследования препарата, и он пока не получил одобрение FDA для лечения гепатита В.) § Саркома Капоши: 30–36 млн Ед в/м или подкожно (3–7 раз в неделю) до разрешения очагов; при развитии токсических эффектов или быстром прогрессировании саркомы Ка- поши (в среднем в течение 7 месяцев) терапию прекращают. Оптимальный уровень ответа на терапию (40–50%) наблюдается у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >200 мкл-1, у которых отсутствуют общие «B»-симптомы*. АКТИВНОСТЬ: противовирусный препарат широкого спектра действия с активностью in vitro в отношении ВИЧ, ВПЧ, вирусов гепатитов B и C, ВПГ-1, ВПГ-2, ЦМВ и вируса varicella-zoster. ФАРМАКОКИНЕТИКА § Биодоступность: белок, содержащий 165 аминокислот, с молекулярной массой около 18 000–20 000 дальтон; препарат не всасывается при приеме внутрь; биодоступность при в/м или подкожном введении ⎯ 80%. § Т1/2: 2,0–5,1 часа. § Уровень в СМЖ: не обнаруживается. § Выведение: метаболизируется почками. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Побочные эффекты развиваются у всех пациентов, особенно при применении доз, превышающих 18 млн Ед. Большинство побочных эффектов ослабевают или развиваются реже при продолжении терапии. § Гриппоподобная реакция (50–98%): лихорадка, озноб, утомляемость, головная боль, артралгии; обычно развивается в течение первых 6 часов после введения, проходит через Описание лекарственных препаратов 2–12 часов (купируется НПВС). § Расстройства ЖКТ (20–65%): анорексия, тошнота, рвота, диарея, металлический привкус во рту и боли в животе. § Токсическое действие на ЦНС: раздражительность, депрессия и спутанность сознания (20–50%). § Угнетение кроветворения с нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией. § Токсическое действие на печень (10–50%) с повышением активности трансаминаз. § Одышка и кашель. § Сыпь ± алопеция (25%). § Протеинурия (15–20%). ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: зидовудин и другие препараты, угнетающие функ- цию костного мозга (ганцикловир, пириметамин, флуцитозин) ⎯ усиление угнетения крове- * Согласно определению ACTG, к «В»-симптомам относятся лихорадка неясной этиологии, ночные поты, немоти- вированная потеря веса >10% от исходного, диарея продолжительностью более 2 недель. — Прим. пер. 5 This is trial version 256 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
творения, особенно усугубление анемии; повышение уровней теофиллина, барбитуратов (тщательное медицинское наблюдение при одновременном применении). БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. При введении животным в дозах, в 20–500 раз превосходящих терапевтические дозы для человека, вызывает аборты. Клинические данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Применять только в тех случаях, когда ожи- даемая польза от терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода. ИНТРОН (Intron) — см. Интерферон (выше) ИНВИРАЗА (Invirase) — см. Саквинавир (стр. 317) ИЗОНИАЗИД (Isoniazid, INH) ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Нидразид, Ланиазид, Teebaconin или непатентованное. Комбинация с рифампином — Рифамат; комбинация с рифампином и пиразинамидом — Рифатер (Aventis). ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки 50, 100 и 300 мг; 0,16 долл. за таблетку 300 мг; Гидра- зид для в/в введения ⎯ раствор для инъекций 100 мг/мл в 10 мл флаконах по 2,49 долл. за флакон; изониазид в форме суспензии для приема внутрь (50 мг/5 мл) ⎯ 58 долл. за флакон (16 унций или 473 мл); Рифатер ⎯ 2,74 долл. за таблетку. КОМБИНАЦИИ: капсулы с рифампином: 150 мг изониазида + 300 мг рифампина (Рифамат); таблетки, содержащие 50 мг изониазида + 120 мг рифампина и 300 мг пиразинамида (Ри- фатер). ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: профилактика и лечение туберкулеза (см. табл. 6.4 и 6.5). § Терапия активной формы туберкулеза Рифаматом: 2 капсулы в сутки (за 1 час до еды или через 2 часа после еды). § Терапия активной формы туберкулеза Рифатером: менее 65 кг ⎯ 1 таблетка/10 кг/сут; более 65 кг ⎯ 6 таблеток/сут. Принимать за 1 час до еды или через 2 часа после еды. СОБЛЮДЕНИЕ РЕЖИМА ЛЕЧЕНИЯ. Поскольку существуют опасения по поводу соблюдения пациентами режима приема препаратов, при лечении всех пациентов с активной формой ту- беркулеза и иногда при лечении латентной формы туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пред- почтение отдается режимам DOT (терапии под медицинским наблюдением). ФАРМАКОКИНЕТИКА § Биодоступность: 90%. § Т1/2 : 1–4 часа; 1 час у лиц с высокой скоростью ацетилирования. § Выведение: метаболизируется и выводится с мочой. Скорость ацетилирования генетиче- ски детерминирована. Медленная инактивация отражает дефицит печеночного фермента N-ацетилтрансферазы и обнаруживается у приблизительно 50% пациентов с белой кожей Описание лекарственных препаратов и афроамериканцев. Скорость ацетилирования не влияет на эффективность стандартного режима (ежедневного приема препарата) или режима DOT. § Коррекция дозы при почечной недостаточности: при низкой скорости ацетилирования и клиренсе креатинина менее 10 мл/мин назначать половинные дозы. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ § Гепатит. Повышение активности АЛТ наблюдается у 10–20% пациентов, клинические симп- томы гепатита — у 0,6% пациентов. В 0,02% случаев лекарственный гепатит стал причиной смерти пациентов (Am J Respir Crit Care Med 2003; 167:603). Риск развития лекарственного гепатита повышается с возрастом, при злоупотреблении алкоголем, при наличии заболе- вания печени в анамнезе, во время беременности, а также при одновременном приеме с рифампином. В одном исследовании было продемонстрировано, что частота гепато- токсичности (которая определялась как пятикратное превышение верхней границы нормы активности АЛТ) составила 0,15% среди 11 141 пациентов, получавших лечение по поводу латентного туберкулеза, и 1% среди тех, кто получал интенсивное лечение (несколько про- тивотуберкулезных препаратов) по поводу активной формы туберкулеза (JAMA 1999; 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 257 www.adultpdf.com
281:1014). Ввиду этих данных в клинических стандартах CDC/ATS/IDSA 2008 года по лечению туберкулеза у ВИЧ-инфицированных рекомендуется выдавать рецепты на изониазид сро- ком на 1 месяц и при выдаче очередного рецепта осматривать пациентов на предмет нали- чия клинических симптомов гепатита. При обнаружении клинических симптомов гепатита следует определить показатели функции печени. Прием изониазида для лечения латентного туберкулеза необходимо прекратить, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза при наличии клинических симптомов или если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз при отсутствии клинических симп- томов. Рекомендации по лечению активного туберкулеза приведены на стр. 388. § Периферическая нейропатия возникает вследствие повышенного выведения пиридок- сина; это дозозависимый побочный эффект и он редко развивается при применении пре- парата в обычных дозах (0,2%); для профилактики нейропатии ВИЧ-инфицированным па- циентам одновременно с изониазидом рекомендуется назначать пиридоксин (10–50 мг/сут). При передозировке изониазида могут потребоваться высокие дозы пири- доксина (Pharmacotherapy 2006; 26:529). § Прочие реакции: сыпь, лихорадка, аденопатия, расстройства ЖКТ. Редко: психоз, артрал- гии, нейропатия зрительного нерва, угнетение кроветворения. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ § Изониазид усиливает действие варфарина, бензодиазепинов (мидазолама, триазо- лама), карбамазепина, циклосерина, этионамида (может повышать уровни INH, от- слеживать токсические эффекты INH), фенитоина и теофиллина. § Всасывание изониазида снижается в присутствии антацидов, содержащих ионы алю- миния. § Кетоконазол: изониазид снижает уровень кетоконазола (на основании сообщений об от- дельных случаях). § При приеме изониазида во время еды всасывание препарата уменьшается. § Тираминовая реакция (тирамин содержится в сыре, вине, некоторых видах рыбы): в ред- ких случаях у пациентов возникает учащенное сердцебиение, потливость, крапивница, го- ловная боль и рвота. БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Не оказывает тератогенного эффекта у животных. Возможно, во время беременности выше риск гепатотоксичности: во время беременности и после родов следует ежемесячно определять уровни трансаминаз. Эта рекомендация также относится и к лечению латентного туберкулеза. Для профилактики нейротоксичного эффекта следует на- значать пиридоксин, а для предупреждения повышенной кровоточивости — витамин К. ИТРАКОНАЗОЛ (Itraconazole) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Споранокс (Janssen). ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 100 мг по 9,30 долл. за капсулу; суспензия для приема Описание лекарственных препаратов внутрь с концентрацией препарата 10 мг/мл — 180,40 долл. за флакон (150 мл) ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-652-6227. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: триазол (по структуре похож на флуконазол) с тремя ато- мами азота в азольном кольце; другие имидазолы содержат два атома азота. АКТИВНОСТЬ И ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ: активен in vitro в отношении H. сapsulatum, B. dermatitidis, Aspergillus, Cryptococcus, Candida spp. Штаммы Candida, устойчивые к флуко- назолу, могут быть чувствительными к итраконазолу (Antimicrob Ag Chemother 1994; 38:1530). Итраконазол столь же эффективен, как и флуконазол, при лечении неменингеального кок- цидиоидомикоза (Ann Intern Med 2000; 133:676), превосходит его по эффективности при лечении пенициллиоза (Am J Med 1997; 103:223), уступает при лечении криптококкоза (CID 1999; 28:291) и сопоставим по эффективности при лечении большинства кандидозов (HIV Clin Trials 2000; 1:47). Основными недостатками являются неустойчивый характер абсорбции, мно- жественные лекарственные взаимодействия и кардиотоксическое действие с развитием за- стойной сердечной недостаточности (FDA Health Advisory, 9 марта 2002 года). 5 This is trial version 258 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. табл. 5.49. Таблица 5.49. Режимы дозирования итраконазола (Руководство IDSA/NIH/CDC 2008 г. по лечению и профилактике оппортунистических инфекций у ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков; http://AIDS info.nih.gov) Обычные дозы § Нагрузочная доза: 200 мг х3 раза в сутки в течение 3 дней при тяжелых инфекциях. § Капсулы: 100–200 мг внутрь 1–2 раза в сутки во время еды (200–400 мг/сут) § Суспензия для приема внутрь: 100 мг внутрь 1–2 раза в сутки натощак (100–200 мг/сут) (наиболее предпоч- тительная лекарственная форма) § Внутривенно: 200 мг в/в х2 раза в сутки в течение 6 дней (нагрузочная доза), затем 200–400 мг/сут внутрь (в США нет раствора итраконазола для внутривенного введения) Терапия в зависимости от возбудителя Заболевание или Доза Дополнительные сведения возбудитель (для приема внутрь) Аспергиллёз Не рекомендуется Предпочтительнее назначать вориконазол Бластомикоз 200 мг 1–2 раза в сутки (капсулы) § Так же эффективен, как флуконазол, но абсорбция Кандидоз § Кандидозный сто- § 200 мг/сут (суспензия), полос- более непредсказуема, и больше лекарственных взаи- матит и фарингит кать и глотать модействий (HIV Clin Trials 2000; 1:47) § Для лечения инфекции, вызванной устойчивыми к (см. стр. 355) флуконазолу штаммами Candida, можно назначить ит- § Эзофагит § 200 мг/сут (суспензия), раконазол (внутрь или в/в), вориконазол (внутрь или (см. стр. 357) полоскать и глотать в/в), каспофунгин (в/в), позаконазол (внутрь), аниду- § Кандидозный § 200 мг/сут в течение 3 дней или лафунгин (в/в) микафунгин (в/в) или амфотерицин (в/в). Активность вориконазола против Candida наибо- вагинит 200 мг х2 раза в сутки 1 день лее предсказуема по сравнению с другими триазолами (см. стр. 358) (капсулы) Кокцидиоидомикоз § Острый кокцидиоидомикоз, неме- Неменингеальная форма (при менингеальной форме нингеальная форма, легкое тече- предпочтительнее флуконазол, 400–800 мг/сут) (см. стр. 360) ние: 200 мг внутрь х3 раза в сутки в течение 3 дней, затем 200 мг внутрь х2 раза в сутки § Хронический кокцидиоидомикоз, супрессивная терапия: итракона- зол 200 мг внутрь х2 раза в сутки 200 мг (капсулы) х3 раза в сутки в § Для пациентов с менингеальной формой, которые не Криптококкоз (см. стр. 362) течение 3 дней, затем 200 мг х2 переносят флуконазол, и при неменингеальном крип- раза в сутки в течение 8 недель, тококкозе § Предпочтительнее назначать флуконазол и амфотери- затем поддерживающая терапия (200 мг х1 раз в сутки) цин В § Tinea corporis и T. сruris — 15 дней Дерматомикозы 200 мг х1 раз в сутки (капсулы) Описание лекарственных препаратов § T. pedis, T. manum — 30 дней (см. стр. 415 и пред- § T. capitis — 4–8 недель остережение FDA) § Лечение острой стадии: 200 мг х3 § Итраконазол — препарат выбора Гистоплазмоз раза в сутки, затем 200 мг х2 раза § Для начальной терапии тяжелого диссеминирован- (см. стр. 376) в сутки ного гистоплазмоза предпочтительнее назначать ам- § Закрепление эффекта: 200 мг х2 фотерицин B; итраконазол подходит для терапии в раза в сутки острой фазе при легкой и умеренной степени тяжести § Поддерживающая терапия: 200 мг х1 раз в сутки § Острый: 200 мг внутрь х2 раза в Пенициллиоз Итраконазол — препарат выбора (см. стр. 398) сутки + амфотерицин B 0,7 мг/кг/сут в течение 1–2 недель § Поддерживающая терапия: 200 мг внутрь х2 раза в сутки Споротрихоз 200 мг х2 раза в сутки 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 259 www.adultpdf.com
ФАРМАКОКИНЕТИКА § Биодоступность: для всасывания капсул необходим желудочный сок; биодоступность в среднем составляет 55% и повышается, если препарат принимается во время еды. У паци- ентов с ахлоргидрией желудочного сока можно повысить абсорбцию препарата с помо- щью кислых напитков (кола, апельсиновый сок) (Antimicrob Ag Chemother 1995; 39:1671). Для того чтобы удостовериться в достаточном уровне абсорбции, необходимо отслеживать концентрацию препарата в сыворотке крови. Как правило, терапевтическая концентрация препарата на фоне приема стандартных доз составляет ≥1 мкг/мл и
§ Редкие. К редким дозозависимым побочным эффектам относятся гипокалиемия, недо- статочность надпочечников, импотенция, гинекомастия (при дозах >600 мг/сут), гипер- тензия и отеки. Сообщалось о случаях фибрилляции желудочков из-за гипокалиемии (JID 1993; 26:348). ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Нарушение всасывания итраконазола в капсулах на- блюдается при одновременном применении с Н2-блокаторами, ингибиторами протонной помпы, антацидами и сукралфатом. Итраконазол является сильным ингибитором и одно- временно субстратом изофермента 3A4 системы цитохрома P450; поэтому в результате ле- карственных взаимодействий наблюдается угнетение метаболизма как итраконазола, так и лекарственного препарата, взаимодействующего с ним; в итоге происходит повышение кон- центраций обоих препаратов. Это относится к лекарственным взаимодействиям с кларитро- мицином, эритромицином, DLV и всеми ИП, особенно усиленными ритонавиром. При одновременном применении с IDV необходимо снизить дозу индинавира до 600 мг каждые 8 часов и назначать не более 400 мг итраконазола в сутки. NVP и ETR могут снижать концент- рацию итраконазола; следить за уровнем препарата в крови (мониторинг терапевтических концентраций). При одновременном применении с DRV/r, TPV/r и LPV/r не следует назна- чать более 200 мг итраконазола в сутки. При одновременном применении с любым ИП не- обходимо отслеживать появление токсических побочных реакций. При одновременном при- менении с MVC назначать MVC в дохе 150 мг в сутки. Нельзя назначать одновременно с терфенадином (Селданом), цизапридом, пимозидом, хинидином, дофетилидом, астемизолом, производными алкалоидов спорыньи, алфузозином, триазоламом (Хальционом), ловастатином, симвастатином, рифампином, рифабутином, фенитои- ном, карбамазепином, фенобарбиталом. Итраконазол повышает уровни циклоспорина, сиролимуса, такролимуса, пероральных гипогликемических препаратов, блокаторов кальциевых каналов и дигоксина. БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на крысах выявлены тератогенные свойства. Вообще говоря, не рекомендуется применять при беременности, но результаты некоторых исследований свидетельствуют о безопасности препарата (Am J Obstet Gynecol 2000; 183:617). КАЛЕТРА (Kaletra) — см. Лопинавир/Ритонавир (стр. 265) ЛАМИВУДИН (Lamivudine, 3ТС) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Эпивир (GlaxoSmithKline) ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ (СОЦ) § Формы выпуска и режимы дозирования ú Эпивир (3TC): таблетки по 150 мг и 300 мг; раствор 10 мг/мл (во флаконе 240 мл). Режим дозирования: 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки. СОЦ: 403 долл. в Описание лекарственных препаратов месяц ú Комбивир (AZT/3TC, 300/150 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки. СОЦ: 874 долл. в месяц ú Тризивир (AZT/3TC/ABC, 300/150/300 мг). Режим приема: 1 таблетка х2 раза в сутки. СОЦ: 1416 долл. в месяц ú Эпзиком (3TC/ABC, 300/600 мг). Режим приема: 1 таблетка х1 раз в сутки. СОЦ: 944 долл. в месяц УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: принимать независимо от приема пищи. § Не назначать в комбинациях: ú 3TC/FTC ú TDF/3TC/ABC ú TDF/3TC/ddI 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 261 www.adultpdf.com
ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ (см. табл. 5.50) Таблица 5.50. Режимы дозирования при почечной недостаточности Клиренс креатинина Доза > 50 мл/мин 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки 30–49 мл/мин 150 мг х1 раз в сутки 15–29 мл/мин 150 мг, затем 100 мг х1 раз в сутки 5–14 мл/мин 150 мг, затем 50 мг х1 раз в сутки < 5 мл/мин или диализ 50 мг, затем 25 мг х1 раз в сутки ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; вероятно, назначать стан- дартные дозы ГЕПАТИТ B: стандартная доза — 100 мг/сут; при сочетанной инфекции ВИЧ и вирусом гепатита В при наличии показаний к лечению гепатита В назначают полноценную схему ВААРТ неза- висимо от количества лимфоцитов CD4, в которую включают ламивудин в дозе 300 мг/сут и еще один препарат, обладающий активностью против вируса гепатита В (например, TDF). ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294 ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: нуклеозидный аналог, ингибитор обратной транскрип- тазы ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ § ВИЧ-инфекция: в клинических стандартах DHHS 2008 года и практически во всех прочих клинических стандартах и руководствах по антиретровирусной терапии рекомендуется включать 3TC или FTC в состав любой начальной схемы терапии. Стандартная доза состав- ляет 150 мг х2 раза в сутки или 300 мг х1 раз в сутки независимо от приема пищи. Ламиву- дин входит в состав комбинированных препаратов Комбивир, Тризивир (см. стр. 156) и Эпзиком, которые назначают из соображений удобства приема, а также снижения расхо- дов на медицинские услуги для пациента. § Гепатит В. Ламивудин является сильным ингибитором репликации вируса гепатита В (N Eng J Med 2004; 350:1118). Активность препарата против ВГВ была доказана результа- тами нескольких исследований с участием пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, в которых наблюдалось появление антител к HBeAg у 22–29% пациентов и снижение уровня ДНК ВГВ до неопределимого у 40–87% пациентов (JID 1999; 180:607; Hepatology 1999; 30:1302; CID 2001; 32:963; CID 2006; 43:904), а также улучшение состояния печени по результатам гистологического исследования (N Eng J Med 1998; 339:61). Мутации в локусе Описание лекарственных препаратов YMDD гена полимеразы ВГВ (YMDD-мутации) приводят к формированию резистентности к ламивудину у 15–20% пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ в первый год тера- пии и у 70–90% через 4 года от начала лечения (AIDS 2006; 20:863). Эти мутации приводят к вирусологической неудаче лечения гепатита В и, в некоторых случаях, к обострению ге- патита (J Clin Virol 2002; 24:173; Lancet 1997; 349:20; CID 1999; 28:1032). Для предупрежде- ния формирования резистентности необходимо включать в схему терапии второй препа- рат, обладающий активностью против вируса гепатита В. Причины развития обострения гепатита В у ВИЧ-инфицированных: 1) резистентность вируса гепатита В к 3TC; 2) прекра- щение приема 3TC (или FTC); 3) воспалительный синдром восстановления иммунной си- стемы; 4) гепатотоксическое действие других антиретровирусных препаратов. Необхо- димо отметить, что, по мнению некоторых специалистов, для лечения пациентов с моноинфекцией вирусом гепатита В препаратами выбора являются тенофовир, энтекавир и интерферон (Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:1315). Рекомендации по лечению ВИЧ-ин- фицированных пациентов с гепатитом В см. далее, а также на в табл. 7.5-7.7 (CID 2006; 43:904): 5 This is trial version 262 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
ú Лечение только ВИЧ-инфекции: не включать в схему антиретровирусной терапии НИОТ, обладающие активностью в отношении ВГВ (TDF, FTC, 3TC). ú Лечение только вирусного гепатита В: рассмотреть возможность применения тел- бивудина, адефовира или пегилированного интерферона, поскольку они не приводят к появлению мутаций резистентности у ВИЧ. ú Лечение и ВИЧ-инфекции, и вирусного гепатита B: при наличии показаний к лече- нию гепатита В у ВИЧ-инфицированного предпочтительно назначать полноценную схему ВААРТ независимо от количества лимфоцитов CD4. Желательно включить в схему ВААРТ комбинацию TDF/FTC (препарат Трувада) или TDF/3TC. ПРЕИМУЩЕСТВА. сильное противовирусное действие против ВИЧ, хорошо переносится, прием препарата не зависит от приема пищи, можно принимать 1 раз в сутки; есть комбини- рованные лекарственные формы с зидовудином (Комбивир), зидовудином/абакавиром (Тризивир) и абакавиром (Эпзиком), активен против вируса гепатита B. Мутация резистент- ности к ламивудину (M184V) повышает чувствительность к AZT, d4T и TDF, замедляет накоп- ление МРАТ и может отчасти нивелировать вызываемую ими резистентность. Иногда только наличие мутации 184V позволяет снизить вирусную нагрузку у пациентов с полирезистент- ными штаммами ВИЧ. При продолжении приема 3TC (или FTC) после появления мутации ре- зистентности 184V отмечается остаточная противовирусная активность, однако селекции дру- гих мутаций резистентности к НИОТ не происходит. НЕДОСТАТКИ. Резистентность высокого уровня обеспечивается точечной мутацией (184V); применение для лечения вирусного гепатита B в качестве монотерапии (без одновременного назначения других препаратов, обладающих активностью против вируса гепатита B) с высо- кой вероятностью приведет к возникновению резистентности ВГВ к 3TC. Отмена препарата у пациентов с хроническим гепатитом B может вызвать обострение гепатита B. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Монотерапия ламивудином или прием ламивудина в составе вирусо- логически неэффективной схемы терапии приводят к быстрой селекции штаммов с мутацией М184V, которая обеспечивает резистентность высокого уровня к 3TC и FTC. У штаммов с му- тацией 184V повышена чувствительность к AZT, d4T и TDF и умеренно снижена чувствитель- ность к ABC и ddI (это снижение клинически незначимо в отсутствие других мутаций рези- стентности к НИОТ). Мутация 184V, по-видимому, приводит к снижению способности вируса к репликации, поэтому применение ламивудина у пациентов с полирезистентными штаммами ВИЧ приводит к снижению вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий/мл (JID 2005; 192:1537), предположительно, за счет снижения жизнеспособности вируса (New Microbiol 2004; 27 Suppl 2:31; Expert Rev Anti Infect Ther 2004; 2:147). K65R и множественные МРАТ сни- жают активность 3TC в 3–9 раз. Комплекс мутаций Q151M и инсерция (вставка) T69 обеспечи- вают множественную резистентность вируса к НИОТ, в том числе к 3TC. Все вышеперечислен- ное в равной мере справедливо для FTC (JAIDS 2006; 43:567). КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Имеется обширный опыт применения 3TC в комбинации с AZT, TDF, d4T, ddI, который подтверждает наличие мощного противовирусного действия Описание лекарственных препаратов препарата, прекрасной краткосрочной и долгосрочной переносимости, но также раннее по- явление мутации резистентности М184V при недостаточном подавлении репликации вируса. § В ходе клинического исследования ACTG 384 было обнаружено, что комбинация AZT/3TC/EFV более эффективно снижает вирусную нагрузку и лучше переносится, чем комбинация ddI/d4T/EFV (NEJM 2003; 349:2298). § В исследовании Gilead 903 проводилось сравнение эффективности комбинаций 3TC/TDF/EFV и 3TC/d4T/EFV при применении в качестве схем начальной терапии. Резуль- таты через 144 недели оказались похожими: в обеих группах вирусная нагрузка составила
§ В ходе исследования ESS 30008 проводилось сравнение схем приема ABC/3TC два раза в сутки и один раз в сутки. В исследование были включены пациенты, получавшие ABC/3TC 2 раза в сутки в комбинации с ИП или ННИОТ, у которых на фоне терапии был достигнут достаточный уровень вирусологического ответа (см. стр. 158) (NEJM 2004; 350:1850). § Схемы, состоящие из трех НИОТ. В исследовании ACTG 5095 проводилось сравнение схем AZT/3TC/ABC и EFV/3TC/AZT ± ABC. См. табл. 5.4. ФАРМАКОКИНЕТИКА § Биодоступность: 86%. § Т1/2: 5–7 часов; из клетки: 18–22 часа. § Проникновение в ЦНС: 13% (соотношение концентраций в СМЖ и плазме крови = 0,11). Уровень препарата в СМЖ превышает IC50, и было продемонстрировано исчезновение РНК ВИЧ из СМЖ на фоне терапии (Lancet 1998; 351:1547). § Выведение: 71% принятой дозы выводится почками. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Опыт применения препарата более чем у 25 000 пациентов, полу- чавших ламивудин по программе расширенного доступа к лечению, и более чем у 8000 участ- ников клинических исследований свидетельствует о его минимальной токсичности (клини- ческие стандарты DHHS от 3 ноября 2008 года). Нечастые осложнения включают головную боль, тошноту, диарею, боли в животе и бессонницу. Сравнение побочных реакций, развив- шихся у пациентов, которые получали 3TC/AZT (n=251), и у пациентов, получавших только AZT (n=230), в четырех исследованиях (А3001, А3002, В3001 и В3002), не выявило клиниче- ских или лабораторных отклонений, которые можно было бы объяснить только приемом 3TC. Сообщалось о случаях развития панкреатита при применении ламивудина у детей. § Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: в списке общих побочных эффектов препаратов класса НИОТ указывают лактацидоз и жировую дистрофию печени, хотя маловероятно, что эти побочные эффекты связаны именно с прие- мом 3TC (CID 2002; 34:838). § Гепатит В: у ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В отмена 3TC может привести к молниеносному обострению гепатита с повышением уровня ДНК ВГВ и повышением ак- тивности АЛТ (предостережение FDA в черной рамке). У ВИЧ-инфицированных паци- ентов с гепатитом В необходимо в течение нескольких месяцев после прекращения приема 3TC тщательно следить за показателями функции печени и проявлять настороженность в отношении клинических проявлений гепатита. Восстановление иммунной системы и раз- витие резистентности к вирусу гепатита B также могут вызвать обострение гепатита B. ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: 1) лактацидоз; 2) печеночная недостаточность у больных хроническим вирусным гепатитом В при восстановлении иммунной системы, воз- никновении резистентности вируса гепатита В к ламивудину или при прекращении приема любого АРВ препарата, обладающего активностью в отношении ВГВ (TDF, 3TC, FTC). Описание лекарственных препаратов ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ТМП-СМК (160/800 мг х1 раз в сутки) повышает уровни ламивудина, однако, учитывая профиль безопасности ламивудина, коррекция дозы не требуется. БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В экспериментах на грызунах препарат не оказывал канцеро- генного или тератогенного эффекта; исследование проникновения через плаценту у человека установило, что соотношение концентраций препарата в пуповинной крови и крови матери составляет 1,0. Исследования с участием беременных показали хорошую переносимость ла- мивудина; также было установлено, что фармакокинетические свойства препарата во время беременности практически не изменяются (MMWR 1998; 47[RR-2]:6). Препарат широко ис- пользуется во время беременности, безопасность его применения установлена, также уста- новлена его эффективность в отношении профилактики перинатальной передачи ВИЧ при применении в комбинации с зидовудином (Lancet 2002; 359:1178). По данным Регистра слу- чаев приема АРВ препаратов во время беременности, частота пороков развития среди ново- рожденных, чьи матери получали ламивудин во время беременности, составила 2,7% (57 слу- чаев пороков развития на 2076 случаев приема ламивудина во время беременности). Среди новорожденных, чьи матери не получали антиретровирусные препараты во время беремен- 5 This is trial version 264 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. www.adultpdf.com
ности, этот показатель был выше и составлял 3,1% (данные сайта www.apregistry.com на 1 марта 2008 года). Согласно клиническим стандартам DHHS, AZT/3TC является предпочти- тельной базовой комбинацией НИОТ в составе схемы ВААРТ для лечения ВИЧ-инфекции у беременных (клинические стандарты DHHS, июль 2008 г.). ЛЕЙКОВОРИН (Leucovorin) [Фолиевая кислота (Folinic Acid)] ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: непатентованное ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ § Таблетки: 5, 10, 15, 25 мг; таблетка 5 мг стоит 2,05 долл. § Формы для парентерального введения: 50, 100 и 350 мг; 3 мг/мл; 100 мг стоит 3,38 долл. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: кальциевая соль фолиевой кислоты ПОКАЗАНИЯ: применяется в качестве aнтидотa для устранения токcичеcкого действия пре- пaрaтов–aнтaгониcтов фолиевой кислоты. ПРИМЕЧАНИЕ. Простейшие не в состоянии усваивать лейковорин, поскольку им в качестве кофактора необходима парааминобензойная кислота. Препарат не ослабляет противомик- робное действие триметоприма и пириметамина. Обычно ВИЧ-инфицированным пациентам препарат назначают для профилактики гематологических токсических эффектов пиримета- мина. Препарат обычно назначают внутрь, но при рвоте или при предписании «ничего через рот» необходимо парентеральное введение. § Лечение токсоплазмоза: пириметамин 50–75 мг/сут + лейковорин 10–20 мг/сут на про- тяжении 6 недель; поддерживающая терапия: пириметамин 50 мг/сут + лейковорин 15 мг/сут (в комбинации с сульфадиазином или клиндамицином). § Профилактика токсоплазмоза: лейковорин 25 мг 1 раз в неделю (в комбинации с дап- соном 50 мг/сут и пириметамином 50 мг 1 раз в неделю). ФАРМАКОКИНЕТИКА: нормальный уровень фолатов составляет 0,005–0,015 мкг/мл, уровни ниже 0,005 мкг/мл свидетельствуют о дефиците фолатов, а при уровне менее 0,002 мкг/мл развивается мегалобластная анемия. Прием препарата в дозе 15 мг/сут позво- ляет поддерживать Cmax фолатов на уровне 0,268 мкг/мл. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: не токсичен при применении в терапевтических дозах. Реакции ги- перчувствительности развиваются редко. БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. ЛОПИНАВИР/РИТОНАВИР (Lopinavir/Ritonavir, LPV/r) ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Калетра (Abbot Laboratories). ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром. ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-659-9050 Описание лекарственных препаратов ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ § Формы выпуска: таблетки LPV/r 100/25 мг и 200/50 мг; раствор LPV/r для приема внутрь, 80/20 мг/мл. § Режимы дозирования: 400/100 мг х2 раза в сутки или 800/200 мг х1 раз в сутки; раствор для приема внутрь 5 мл х2 раза в сутки или 10 мл х1 раз в сутки. При наличии непереноси- мости со стороны ЖКТ в некоторых случаях предпочтительнее назначать раствор для приема внутрь; он содержит 42% алкоголя. Режим приема препарата 1 раз в сутки (800/200 мг) оказался терапевтически равноценным стандартному режиму 2 раза в сутки при лечении пациентов, ранее не получавших АРТ; этот режим теперь одобрен FDA, но только для пациентов, ранее не получавших АРВ препараты. Однако при приеме один раз в сутки минимальные уровни препарата ниже и более вариабельны (JID 2004; 189:265), поэтому при лечении пациентов, ранее получавших АРТ, предпочтителен стандартный режим приема препарата (2 раза в сутки). § СОЦ: 877 долл. в месяц. 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 265 www.adultpdf.com
УКАЗАНИЯ ОТНОСИТЕЛЬНО ПРИЕМА ПИЩИ: таблетки можно принимать независимо от приема пищи; раствор для приема внутрь следует принимать во время еды. ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы. ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: рекомендации отсутствуют; применять с осторожностью. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: таблетки сохраняют стабильность при комнатной температуре. Рас- твор для приема внутрь сохраняет стабильность до указанного на упаковке срока годности при температуре 2–8° и в течение двух месяцев при комнатной температуре (≤25°C или ≤77°F). ПРЕИМУЩЕСТВА: мощное противовирусное действие; стойкость лечебного эффекта дока- зана результатами шестилетних наблюдений; минимальное формирование резистентности вируса к ИП при вирусологической неэффективности терапии, если ранее не применялись другие ИП; комбинированный препарат с ритонавиром; установлена эффективность приема один раз в сутки; часто более эффективен против резистентного к ИП ВИЧ, чем некоторые другие утвержденные к применению ИП, за исключением TPV/r и DRV/r; препарат выбора из класса ИП для применения во время беременности. НЕДОСТАТКИ: необходимость принимать препарат два раза в сутки, если пациент ранее по- лучал ИП; непереносимость со стороны ЖКТ; гиперлипидемия и другие метаболические по- бочные эффекты ингибиторов протеазы; необходимость усиления ритонавиром в дозе 200 мг/сут (по сравнению с ATV/r, DRV/r и FPV/r). КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ: см. табл. 5.51. Таблица 5.51. Клинические исследования LPV/r у пациентов, ранее не получавших АРТ Вирусная нагрузка Продолж. Исследование Схема N (недель)
на отдельных примерах было получено подтверждение возможности достижения стабиль- ного вирусологического ответа на терапию и продолжающегося восстановления иммунной системы даже у пациентов, начавших получать АРТ на поздних стадиях заболевания. § Прием LPV/r один раз в сутки. В исследование MO5-730 было включено 633 ранее не получавших АРТ пациента, которые были рандомизированы в соотношении 3:2 в группу приема LPV/r 800/200 мг х1 раз в сутки и группу приема LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки; все пациенты также получали комбинацию TDF/FTC. Результаты через 48 недель проде- монстрировали сравнимую эффективность режимов приема LPV/r 1 и 2 раза в сутки по следующим показателям: снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл (77% против 76%), снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл у пациентов с ис- ходной вирусной нагрузкой >100 000 копий/мл (55% против 55%) и прирост количества лимфоцитов CD4 (+185 мкл-1 против +194 мкл-1) (AIDS Res Hum Retrovir 2007; 23:1505). Из- менения уровней липидов крови были сопоставимы в обеих группах. Диарея возникала чаще при приеме препарата один раз в сутки (17% против 5%) (p=0,01) и представляла собой самую частую тяжелую нежелательную реакцию. Степень соблюдения режима приема препаратов отслеживалась с помощью MEMS (электронных таблетниц) и была лучше в группе приема препарата один раз в сутки по показателю количества принятых доз препарата (99,8% против 92,6%). § Монотерапия LPV/r. Монотерапии LPV/r было посвящено несколько мелких исследова- ний; в одном из них монотерапия применялась в качестве начальной терапии (MONARK), а в трех других (OK-04, M03-613 и KalMO) пациентов переводили на поддерживающую монотерапию LPV/r после фазы индукционной терапии. Протокол этих трех исследований был практически одинаковый: в течение 6 месяцев пациенты получали стандартную схему ВААРТ, затем пациентов, у которых через 6 месяцев вирусная нагрузка снизилась до уровня
§ Пациенты, ранее получавшие АРТ ú Исследование М98-957 было посвящено схемам спасения. В исследовании приняли участие 57 пациентов, у которых прежде по крайней мере две попытки лечения ИП-со- держащими схемами оказались неудачными. В этом исследовании сравнивались ре- зультаты применения двух режимов дозирования LPV/r (533/133 мг х 2 раза в сутки и 400/100 мг х 2 раза в сутки); препарат применяли в комбинации с эфавирензом. По ре- зультатам ITT-анализа через 72 недели вирусная нагрузка была
ИП-содержащей схемы, не обнаруживаются мутации резистентности к LPV/r. Мутации 47A и 32I могут обеспечивать резистентность высокого уровня (Topics HIV Med 2006; 14:125). Мута- ция I50V, закрепление которой происходит на фоне приема фосампренавира, приводит к су- щественному снижению чувствительности к LPV. Можно выполнить фенотипирование, чтобы облегчить интерпретацию генотипического анализа. Мутация 63P часто встречается у паци- ентов, не получавших ИП; эта мутация в комбинации с другими мутациями резистентности к ИП увеличивает частоту неэффективности терапии LPV/r (Topics in HIV Med 2003; 11:92). ФАРМАКОКИНЕТИКА § Биодоступность. Существенной разницы между показателями AUC и Cmax лопинавира после приема таблеток LPV/r на полный и на пустой желудок не обнаружено. Прием рас- твора LPV/r вместе с умеренно жирной пищей увеличивает AUC лопинавира на 80%. До- бавление ритонавира приводит к существенному увеличению концентраций, AUC и Т1/2 лопинавира, что обусловлено ингибированием изоферментов 3A4 цитохрома Р450. Сред- ние концентрации LPV в плазме крови в состоянии равновесия при одновременном приеме ритонавира в 15–20 раз выше по сравнению с приемом без ритонавира (в данном случае речь идет об использовании ритонавира в качестве фармакологического усилителя, а не антиретровирусного препарата). Препарат активно связывается с белками, однако его спо- собность проникать через гематоэнцефалический барьер обеспечивает концентрацию в ЦНС выше IC50 (AIDS 2005; 19:949). § Т1/2: 5–6 часов. § Метаболизм и выведение: в основном метаболизируется изоферментами 3А4 цито- хрома Р450. При приеме LPV/r происходит ингибирование изоферментов 3A4 в меньшей степени, чем при приеме ритонавира в терапевтической дозе, и в той же степени, что и при приеме индинавира. Исходя из фармакокинетики APV можно предположить, что LPV/r после достижения устойчивой концентрации индуцирует изофермент 3A4. Менее 3% пре- парата выделяется в неизмененном виде с мочой. § Почечная недостаточность: данных нет, рекомендуется обычная доза. LPV/r не удаляется во время гемодиализа (AIDS 2001; 15:662). § Печеночная недостаточность: какие-либо рекомендации по коррекции режима дози- рования отсутствуют. При терминальной стадии печеночной недостаточности применять с осторожностью. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Лекарственный препарат в целом не очень хорошо переносится: в фазе II и III клинических исследований в течение первых 48 недель терапии побочные эф- фекты послужили причиной отмены препарата у 2% пациентов. § Диарея. Из побочных эффектов наиболее часто развиваются реакции со стороны ЖКТ; диарея, по крайней мере, умеренной степени тяжести, возникает у 15–25% пациентов. Кроме того, пациенты часто жалуются на боли в животе и тошноту; побочные эффекты со стороны ЖКТ могут уменьшиться при использовании раствора для приема внутрь. Описание лекарственных препаратов § Активность трансаминаз. Изменения лабораторных показателей через 72 недели терапии включали повышение активности трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз) в 10–12% случаев. § Побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса: резистент- ность к инсулину, увеличение объема жировых отложений и гиперлипидемия. Клиниче- ские исследования показали увеличение уровня триглицеридов (>750 мг/дл) в 12–22% случаев и повышение уровня холестерина (>300 мг/дл) в 14–22% случаев у ранее не по- лучавших АРТ пациентов, принимающих LPV/r. В клиническом исследовании М98-863, в котором сравнивались эффекты терапии LPV/r и NFV у 653 пациентов, был обнаружен со- поставимый прирост уровня холестерина (в среднем примерно на 50 мг/дл), а повышение уровня триглицеридов составило в среднем около 100 мг/дл в группе LPV/r и 25 мг/дл в группе NFV. В группе не инфицированных ВИЧ мужчин-добровольцев, получавших LPV/r в течение 10 дней, главным образом наблюдалось значимое повышение уровня триглице- ридов (в среднем на 83%); чувствительность к инсулину менялась незначительно (AIDS 2004; 18:641). 5 This is trial version 2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. 269 www.adultpdf.com