Hệ lưu thuốc tại dạ dày: Cơ chế lưu thuốc và các phương pháp đánh giá

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:18

Thêm vào BST

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài tổng quan trình bày một cách có hệ thống về các cơ chế lưu thuốc tại dạ dày bao gồm nổi, sa lắng, kết dính niêm mạc, giãn nở…. Bên cạnh đó, bài viết mô tả chi tiết các phương pháp đánh giá (lực nổi, lực kết dính, X quang, chụp cộng hưởng từ…) nhằm dự đoán cơ chế lưu, giải phóng thuốc in vitro và xác định hiệu quả lưu thuốc tại dạ dày trên cơ thể sống.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Hệ lưu thuốc tại dạ dày: Cơ chế lưu thuốc và các phương pháp đánh giá

Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information 2025; 00(00); 000-000 Journal homepage: jprdi.vn/JP Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information An official journal of Hanoi University of Pharmacy Review article A comprehensive review of gastroretentive drug delivery systems: underlying mechanisms and evaluation methods Trang T.T. Le1, Hue T.M. Pham1* 1 : Faculty of Pharmaceutics and Pharmaceutical Technology, Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hanoi, Vietnam * Corresponding author: Hue Thi Minh Pham, email: hueptm@hup.edu.vn Article history: Received 26 September 2024 Resived 12 December 2024 Accepted 30 December 2024 ABSTRACT Oral dosage form is the most preferred drug delivery system due to its ease of use, low cost, and high patient compliance. However, the highly variable absorption and low bioavailability, resulting in unpredictable therapeutic outcomes hinder its efficacy. To overcome these challenges, gastroretentive drug delivery technology offers a potential strategy. Gastroretentive drug delivery systems (GRDDS) are designed to regulate both the rate and location of drug release within the upper gastrointestinal tract. By overcoming the natural force of gastric emptying, GRDDS can prolong the residence time of drugs in the stomach. Compared to traditional dosage forms, GRDDS offer significant advantages, including minimized side effects, improved bioavailability, and enhanced therapeutic efficacy. This paper systematically reviews various gastroretentive mechanisms, such as floating, sedimentation, mucoadhesion, and expansion. This work presents the in vitro tests, including buoyancy, swelling index, and adhension force measurements, to predict the gastric transit behavior and identify the optimal formulation. It also summarizes the in vivo methods, such as X-ray, γ-scintigraphy, and magnetic resonance imaging, to evaluate the gastroretentive performance. This information is expected to contribute to the research and development of GRDDS. Keywords: Gastroretentive Drug Delivery Systems, GRDDS, floating system, sedimentation system, mucoadhesive system, expandable system. 1 http://doi.org/10.59882/1859-364X/237
Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information 2025; 00(00); 000-000 Journal homepage: jprdi.vn/JP Journal of Pharmaceutical Research and Drug Information An official journal of Hanoi University of Pharmacy Bài tổng quan Hệ lưu thuốc tại dạ dày: cơ chế lưu thuốc và các phương pháp đánh giá Lê Thị Thu Trang1, Phạm Thị Minh Huệ1* : Khoa Bào chế và Công nghệ dược phẩm, Trường Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hoàn 1 Kiếm, Hà Nôi, Việt Nam * Tác giả liên hệ: Phạm Thị Minh Huệ, email: hueptm@hup.edu.vn Ngày gửi bài: 26/09/2024 Ngày nhận bản sửa: 12/12/2024 Ngày chấp nhận đăng: 30/12/2024 TÓM TẮT Hệ lưu thuốc tại dạ dày là dạng bào chế được thiết kế nhằm kiểm soát tốc độ và vị trí giải phóng dược chất tại phần trên của đường tiêu hóa. Hệ có khả năng lưu lâu tại dạ dày và kiểm soát giải phóng dược chất tại cơ quan này. So với dạng bào chế quy ước, hệ lưu tại dạ dày có nhiều ưu điểm trong việc làm giảm tác dụng không mong muốn, cải thiện sinh khả dụng và tăng hiệu quả điều trị của thuốc. Bài tổng quan trình bày một cách có hệ thống về các cơ chế lưu thuốc tại dạ dày bao gồm nổi, sa lắng, kết dính niêm mạc, giãn nở…. Bên cạnh đó, bài viết mô tả chi tiết các phương pháp đánh giá (lực nổi, lực kết dính, X quang, chụp cộng hưởng từ…) nhằm dự đoán cơ chế lưu, giải phóng thuốc in vitro và xác định hiệu quả lưu thuốc tại dạ dày trên cơ thể sống. Thông tin bài viết cung cấp hứa hẹn sẽ đóng góp vào việc nghiên cứu và phát triển dạng bào chế lưu thuốc tại dạ dày. Từ khoá: Hệ lưu thuốc tại dạ dày, hệ nổi, hệ sa lắng, hệ kết dính sinh học, hệ giãn nở, hệ từ tính. Đặt vấn đề Dạng thuốc uống được sử dụng phổ biến do có chi phí thấp, dễ vận chuyển - bảo quản, dễ sử dụng và nhận được sự tuân thủ cao của bệnh nhân. Tuy nhiên, dạng thuốc này có nhược điểm là sinh khả dụng thấp và nồng độ trong máu dao động lớn. Một trong những giải pháp khắc phục những hạn chế đó là bào chế thuốc dưới dạng hệ phân phối có kiểm soát, trong đó hệ lưu thuốc tại dạ dày (GRDDS) 2
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 là một giải pháp có tiềm năng. GRDDS là dạng bào chế có khả năng tránh được quá trình tháo rỗng của dạ dày, làm tăng thời gian lưu thuốc và kiểm soát giải phóng dược chất tại đây trong nhiều giờ. Từ đó, làm giảm số lần dùng thuốc trong ngày và làm tăng tuân thủ của bệnh nhân. Đồng thời, khi được bào chế dưới dạng GRDDS, dược chất được giải phóng một cách có kiểm soát và giảm thiểu dao động của nồng độ thuốc trong máu. Ưu điểm này có tầm quan trọng đặc biệt đối với những thuốc có khoảng trị liệu hẹp. Ngoài ra, GRDDS có khả năng đưa thuốc đến đích tác dụng tại dạ dày - tá tràng, tăng hiệu quả điều trị các thuốc có vùng hấp thu hẹp, thuốc bị phân huỷ ở ruột, thuốc hấp thu kém ở cuối ruột non, hoặc các thuốc tác dụng trực tiếp tại dạ dày (Bảng 1). GRDDS góp phần đáng kể trong việc nâng cao sinh khả dụng và hiệu quả điều trị của thuốc [1]. Bảng 1. Một số dược chất phù hợp với dạng thuốc lưu tại dạ dày [2] Đặc tính của dược chất Ví dụ Ranitidin, amoxicillin, Dược chất có tác dụng tại chỗ tại dạ dày levofloxacin, metronidazol Dược chất có nồng độ trong huyết tương dao động lớn Ciprofloxaxin, clarithromycin Dược chất kém tan ở ruột non Ofloxacin, cinnarizin Levodopa, carbidopa, riboflavin, Dược chất có vùng hấp thu hẹp cilostazol, pregabalin Dược chất có thời gian bán hủy ngắn Levodopa, metformin Dược chất kém hấp thu ở đoạn dưới của đường tiêu hóa Atelonol, lafutidine Dược chất không bền ở pH kiềm Verapamil, catopril Với ứng dụng phong phú, phù hợp với nhiều dược chất, dạng bào chế hệ nổi đã được nghiên cứu rộng rãi. Song hành với đó, trên thị trường hiện nay đã có rất nhiều sản phẩm thương mại được bào chế dưới dạng bào chế này (Bảng 2). Bảng 2. Một số sản phẩm thương mại bào chế dưới dạng hệ lưu tại dạ dày [2] Tên biệt dược Dược chất Công nghệ Công ty sản xuất Cytotec® Misoprostol Hệ nổi, bào chế dưới dạng viên Pfizer, Anh nang 2 lớp Conviron® Sắt sulphat Hệ nổi theo cơ chế trương nở Ranbaxy, Ấn độ Zanocin OD® Ofloxacin Hệ nổi sinh khí Ranbaxy, Ấn độ Riomet OD® Metformin Hệ nổi sinh khí Ranbaxy, Ấn độ hydrochlorid Cifran OD® Ciprofloxacin Hệ nổi sinh khí Ranbaxy, Ấn độ Liquid Gaviscon® Acid alginic và natri Hệ nổi sinh khí Reckitt Benckiser bicarbonat Healthcare, Anh Prazopress XL® Prazosin hydrochlorid Hệ nổi, kết hợp cơ chế sinh khí và Sun Pharma, Nhật trương nở polyme bản Madopar HBS® Levodopa và Hệ nổi, bào chế dưới dạng viên Roche, Anh 3
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 benserzide nang kiểm soát giải phóng Prolopa HBS® Levodopa và benserzid Hệ nổi, bào chế dưới dạng viên Roche, Anh hydrochlorid nang kiểm soát giải phóng Valrelease® Diazepam Hệ nổi, bào chế dưới dạng viên Roche, Anh nang kiểm soát giải phóng Inon Ace Tables® Simethicon Hệ nổi tỷ trọng thấp Sato Pharma, Nhật bản Metformin HCl Metformin Sử dụng công nghệ nổi Minextab Galanix, Pháp hydrochlorid Cafeclor LP Cefaclor Sử dụng công nghệ nổi Minextab Galanix, Pháp Tramadol LP Tramadol Sử dụng công nghệ nổi Minextab Galanix, Pháp Xifaxan® Rifampicin Viên nén kết dính sinh học Lupin, Ấn độ Accordion Pill® Carbidopa/levodopa Hệ giãn nở Intec Pharma, Israel Bài tổng quan trình bày một cách hệ thống về các dạng bào chế lưu thuốc tại dạ dày, bao gồm hệ nổi, hệ sa lắng, hệ kết dính niêm mạc, hệ giãn nở, hệ từ tính. Bài viết phân tích sâu về các cơ chế lưu thuốc của mỗi dạng bào chế, đồng thời nhấn mạnh những ưu điểm cũng như những hạn chế của mỗi hệ. Những thông tin này sẽ góp phần trong việc thiết kế và tối ưu hóa công thức, nhằm bào chế được dạng thuốc lưu dạ dày hiệu quả. Bài viết mô tả chi tiết các phương pháp đánh giá in vitro (xác định lực nổi, lực kết dính, độ giãn nở…) nhằm dự đoán khả năng lưu thuốc tại dạ dày. Để đánh giá hiệu quả lưu thuốc trên cơ thể sống, các phương pháp nghiên cứu in vivo (xạ hình gamma, X quang, cộng hưởng từ) cũng được đề cập trong bài viết này. Hiểu sâu về cơ chế lưu thuốc tại dạ dày và các đặc tính của dạng bào chế sẽ hỗ trợ cho nghiên cứu phát triển GRDDS. Các cơ chế lưu thuốc tại dạ dày Thời gian lưu thuốc trong dạ dày có thể được kéo dài nhờ vào các cơ chế: nổi trên bề mặt dịch dạ dày; sa lắng và cài mắc vào các nếp gấp của hang vị; kết dính với niêm mạc dạ dày; giãn nở thành dạng có kích thước lớn hơn đường kính môn vị; hoặc lực hút từ trường giữa chất nhiễm từ trong thuốc và nam châm bên ngoài cơ thể (Hình 1). Dựa trên các cơ chế này, hệ lưu thuốc tại dạ dày được phân loại và có tên gọi tương ứng. Hình 1. Các cơ chế lưu thuốc tại dạ dày Hệ nổi tại dạ dày Hệ nổi sinh khí Khí được sinh ra do quá trình hóa hơi của dung môi hữu cơ, hoặc khí carbonic sinh ra khi dạng 4
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 bào chế tiếp xúc với dịch dạ dày. Các khí này làm giảm tỷ trọng của hệ, giúp hệ nổi. Hệ sinh khí do hóa hơi dung môi Hệ sinh khí do hóa hơi dung môi được cấu tạo gồm hai ngăn: ngăn thứ nhất chứa thuốc và ngăn thứ hai chứa chất lỏng dễ bay hơi (Hình 2). Chất lỏng dễ bay hơi (ether, cyclopentan…) có khả năng hóa hơi ngay ở nhiệt độ cơ thể. Các phân tử hơi được lưu giữ trong hệ, giúp hệ duy trì khả năng nổi trong thời gian dài. Song song với quá trình này, dược chất liên tục được giải phóng từ ngăn chứa thuốc [3]. A. B. Hình 2. A. Hệ nổi sinh khí do hóa hơi dung môi; B. Hệ nổi sinh khí carbonic: (1)- Quá trình thấm nước vào hệ; (2)- Khí được sinh ra và hệ từ từ nổi lên; (3)- Hệ nổi trên bề mặt và dược chất từ từ giải phóng [4] Hệ sinh khí carbonic Cấu tạo của hệ nổi sinh khí carbonic được mô tả như Hình 2B. Đi từ trong ra ngoài, trong cùng là nhân chứa dược chất (a). Tiếp giáp là lớp (b) chứa tác nhân tạo khí, thường dùng là natri hydrocarbonat, calci carbonat. Trong công thức có thể có thêm các acid hữu cơ như acid citric, acid tartaric,…giúp thúc đẩy phản ứng tạo khí. Ngoài cùng là lớp (c) gồm các polyme thân nước có khả năng trương nở mạnh, như HPMC, chitosan, carbopol… Khi hệ tiếp xúc với môi trường dịch vị, polyme bắt đầu được hydrat hóa và trương nở tạo lớp gel bao bọc bên ngoài. Lớp gel này kiểm soát lượng dược chất khuếch tán ra bên ngoài và lượng dung môi thấm vào bên trong hệ. Sự có mặt của dung môi sẽ thúc đẩy phản ứng giữa muối hydrocarbonat/carbonat với acid dịch vị (hoặc acid trong thành phần công thức), sinh khí CO2. Các phân tử khí được bao bọc bởi lớp gel và được lưu giữ tại đây. Cấu trúc của hệ lúc này như quả bóng được bơm hơi, hệ nổi nhờ tỷ trọng thấp. Khi lớp gel bề mặt tan vào môi trường, lớp polyme kế cận sẽ ngay lập tức trương nở và hình thành lớp gel mới. Quá trình tiếp tục như vậy giúp hệ duy trì được trạng thái nổi trong thời gian dài [3]. Hệ nổi không sinh khí Hệ nổi không sinh khí là hệ có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng của dịch vị (1,004 g/cm3). Một số hệ nổi không sinh khí có thể kể tên bao gồm: − Hệ cân bằng thủy động lực học (hydrodynamically balanced system - HBS) (Hình 3A.) − Hệ in situ gel − Hệ tạo mảng (raft-forming system) (Hình 3B.) − Hệ có cấu trúc rỗng hoặc xốp (Hình 3C., 3D.) 5
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 Hình 3. Một số hệ nổi không sinh khí [1, 5-7]. Hệ cân bằng thủy động lực học Hệ cân bằng thủy động lực học chứa dược chất phối hợp với một hoặc nhiều polyme thân nước có khả năng tạo gel (HPMC, HEC, HPC, NaCMC, agar, acid alginic…). Phương pháp bào chế HBS tương đối đơn giản, polyme được trộn với dược chất, sau đó hỗn hợp đồng nhất được đóng vào nang hoặc dập viên [5]. Khi tiếp xúc với môi trường, lớp polyme bên ngoài nhanh chóng được hydrat hóa và trương nở tạo gel. Lúc này, hệ có cấu tạo là hỗn hợp bột khô được định hình và bao bọc bởi lớp gel. Lớp gel đóng vai trò như hàng rào, kiểm soát quá trình dung môi thấm vào bên trong và kiểm soát dược chất khuếch tán ra bên ngoài. Ngay khi lớp gel cũ bị hòa tan hoặc ăn mòn, lớp gel mới sẽ được hình thành. Qua đó, hệ duy trì tính toàn vẹn, hệ nổi ổn định nhờ tỷ trọng thấp (Hình 3A.). Hệ in situ gel Hệ nổi in situ gel thường được bào chế dưới dạng dung dịch, bằng cách hòa tan dược chất và polyme trong nước. Tại điều kiện bảo quản, hệ ở thể sol (dung dịch), các phân tử polyme tồn tại ở dạng tự do, linh động trong dung môi. Sau khi vào cơ thể, các chuỗi polyme liên kết với nhau tạo thành một mạng lưới polyme rộng lớn, giam giữ dung môi trong đó. Hệ chuyển sang thể gel, có hình dạng cố định và thể chất đông đặc. Sự gia tăng về thể tích làm giảm tỷ trọng của hệ, giúp hệ nổi trên bề mặt dịch dạ dày. Quá trình chuyển từ thể sol sang thể gel nhờ vào các cơ chế [8]: 1. Thay đổi tính chất vật lý: sự trương nở polyme, sự khuếch tán của dung môi ra môi trường xung quanh; 2. Tác nhân hóa học: một số polysaccharid nhạy cảm với ion như: natri alginat, thạch carragenan, gellan gum, pectin, … Khi các polyme này tiếp xúc với ion trong dịch cơ thể (Ca2+, Mg2+…) sẽ hình thành các liên kết cầu nối, tạo phức hợp 3 chiều bền vững. Ví dụ gel alginat được hình thành nhờ các liên kết chéo giữa chuỗi alginat với 6
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 ion calci; 3. Thay đổi về sinh lý (nhiệt độ, pH). Hệ tạo mảng Hệ tạo mảng là sự kết hợp của hệ nổi sinh khí và hệ in situ gel. Thành phần công thức của hệ gồm tá dược sinh khí (muối carbonat hoặc bicarbonat) và các polyme tạo gel in situ (acid alginic, gôm gellan, xyloglucan, pectin, chitosan, carbopol, HPMC…). Khi tiếp xúc với dịch vị, polyme trương nở và tạo thành gel dính nhớt. Đồng thời, acid dịch vị phản ứng với muối cacbonat hoặc bicacbonat sinh ra khí CO2. Lượng khí sinh ra lưu giữ bởi lớp gel giúp hệ tạo thành mảng có tỷ trọng thấp, hệ nổi trên dịch vị (Hình 3B.) [1]. Do đặc điểm này, dạng bào chế tạo mảng nổi thường được sử dụng để điều trị trào ngược dạ dày thực quản, ví dụ như sản phẩm Liquid Gaviscon của hãng dược phẩm GlaxoSmithkline [9]. Hệ có cấu trúc rỗng hoặc xốp Khoang rỗng/xốp giam giữ không khí bên trong, góp phần tạo nên lực nổi của hệ. Có thể bào chế hệ dưới dạng đơn tiểu phân (viên nén rỗng/xốp) hoặc đa tiểu phân (viên nang chứa các vi cầu rỗng, pellet xốp). Ở dạng đơn tiểu phân, cấu tạo hệ gồm 2 phần: phần lớp vỏ bên ngoài có chứa dược chất, bên trong là các khoang rỗng và/hoặc các lỗ xốp. Với cấu trúc phức tạp, viên nén rỗng/xốp đề ra thách thức lớn đối với các phương pháp bào chế thông thường. Tuy nhiên, vấn đề này dễ dàng được giải quyết bằng công nghệ in 3D [10,11]. Anh V.Q và cộng sự đã ứng dụng thành công công nghệ in 3D trong bào chế viên nổi chứa cinnarizin (Hình 3D.). Nhờ cấu trúc rỗng, viên có khả năng nổi ngay lập tức trong môi trường mô phỏng dịch dạ dày với lực nổi lớn, được duy trì gần như hằng định trong vòng 12h. Đồng thời, lực nổi và khả năng giải phóng dược chất dễ dàng được kiểm soát thông qua cấu trúc viên và các thông số in 3D [7]. Bên cạnh hệ đơn tiểu phân, hệ rỗng/xốp có thể được bào chế dưới dạng đa tiểu phân. Chao Pi và cộng sự đã bào chế thành công vi cầu rỗng (microballoons, hollow microspheres) chứa felodipin bằng phương pháp bốc hơi dung môi (Hình 3C.) [6]. Các vi cầu có khả năng nổi trên bề mặt dịch mô phỏng dịch dạ dày trên 24 giờ. Đồng thời, kết quả in vivo trên chó cho thấy thuốc có sinh khả dụng cao hơn so với viên đối chiếu. Hệ đa tiểu phân hạn chế được nhược điểm “tất cả hoặc không có gì” của hệ đơn tiểu phân, từ đó giúp giảm thiểu nguy cơ thất bại trong điều trị. So với hệ nổi sinh khí, hệ nổi cấu trúc rỗng/xốp có ưu điểm hơn do khả năng nổi ngay lập tức, và lực nổi ổn định không phụ thuộc vào pH dịch dạ dày - vốn dao động lớn giữa những cá thể người bệnh và bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như tình trạng bệnh, thức ăn… Hệ sa lắng Trái với hệ nổi thường có tỷ trọng thấp, hệ sa lắng là hệ có tỷ trọng lớn hơn so với tỷ trọng của dịch vị (1,004 g/cm 3). Khi uống ở tư thế thẳng đứng, hệ chìm xuống, mắc kẹt giữa các nếp gấp của hang vị và lưu thuốc tại đây. Để đảm bảo khả năng lưu thuốc tại dạ dày, hệ cần có tỷ trọng khoảng 2,5 g/cm3. Do đó, công thức của hệ sa lắng thường sử dụng các tá dược có tỷ trọng lớn như bari sulfat, kẽm oxyd, bột sắt, titan dioxid… Hệ sa lắng thường được bào chế dưới dạng hệ đa tiểu phân (vi cầu, pellet) để dễ dàng cài mắc vào các nếp gấp của hang vị. Nghiên cứu về hệ sa lắng không phổ biến và hiện chưa có sản phẩm thương mại ở dạng bào chế này do nhược điểm hệ nằm gần môn vị, có nguy cơ bị đào thải bởi sóng nhu động co thắt dạ dày, dẫn đến khó kiểm soát thời gian lưu thuốc [1]. 7
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 Hệ kết dính sinh học Hệ kết dính là dạng bào chế có thể bám dính trên bề mặt niêm mạc dạ dày do các liên kết vật lý và/hoặc liên kết hóa học. Quá trình bám dính giữa thành phần polyme trong hệ với bề mặt niêm mạc có thể tuân theo nhiều cơ chế, bao gồm: 1) Cơ chế tĩnh điện: xảy ra khi niêm mạc dạ dày và hệ tích điện trái dấu (Hình 4A.); 2) Cơ chế thấm ướt: dựa trên khả năng phân tán và trải rộng của lớp polyme trên bề mặt niêm mạc dạ dày (Hình 4B.); 3) Cơ chế khuếch tán: dựa trên quá trình khuếch tán hai chiều, đan xen của chuỗi polyme vào mạng lưới glycoprotein của lớp màng nhầy (Hình 4C.); 4) Cơ chế hấp phụ: xảy ra khi giữa 2 bề mặt xuất hiện các lực liên kết như lực Van der waal hay liên kết hydro [1]. Hình 4. Một số cơ chế kết dính sinh học [12] (A. Cơ chế tĩnh điện; B. Cơ chế thấm ướt. C. Cơ chế khuếch tán) Mặc dù có tiềm năng lớn, tuy nhiên hệ kết dính sinh học có một số hạn chế. Trong đó, thời gian lưu thuốc của hệ này thường dao động lớn do bị ảnh hưởng bởi quá trình luân chuyển, thay thế lớp chất nhầy xảy ra liên tục. Đồng thời, dạ dày chứa một lượng nước lớn cũng có thể làm giảm độ bám dính của polyme [1]. Hệ giãn nở Hệ giãn nở (gastroretentive expandable drug delivery system - GREDDS) sử dụng cơ chế làm tăng thể tích, kích thước và hình dạng để tăng thời gian lưu thuốc trong dạ dày. Hệ giãn nở cần thỏa mãn ba điều kiện: 1) hệ đủ nhỏ để có thể nuốt được; 2) khi tiếp xúc với dịch vị, hệ giãn nở nhanh chóng để đạt kích thước lớn hơn đường kính môn vị, nhờ đó hệ được lưu giữ và không bị đào thải bởi sóng co thắt dạ dày; 3) khi đã giải phóng hết dược chất, kích thước của hệ cần giảm đủ nhỏ để có thể được loại bỏ qua đường tiêu hóa [13]. 8
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 Hệ giãn nở được chia thành 2 loại, tương ứng với 2 cơ chế làm tăng kích thước: hệ giãn nở do polyme trương nở (swelling GREDDS) và hệ giãn nở do mở bung (unfolding GREDDS). Trong đó, hệ giãn nở do mở bung thường được bào chế dưới dạng to bản, có thể gập lại và đóng trong vỏ nang cứng. Khi tiếp xúc với dịch vị, vỏ nang được hòa tan, hệ được mở bung trở lại hình dạng và kích thước lớn như ban đầu (Hình 5) [13]. Hình 5. Một số dạng bào chế hệ giãn nở [14]. Hệ từ tính Hệ từ tính thường được bào chế dưới dạng viên nén với thành phần gồm dược chất, polyme (HPMC, HPC, PVP…) và một lượng nhỏ chất nhiễm từ (Fe2O3, MnFe2O4). Khả năng lưu thuốc trong dạ dày của hệ được kiểm soát bởi vị trí, cường độ của nam châm đặt bên ngoài cơ thể. Mặc dù đã được đề cập từ lâu, tuy nhiên những nghiên cứu về hệ từ tính hiện còn rất ít và tính ứng dụng không cao do khó có thể xác định chính xác vị trí cần đặt nam châm để hệ lưu tại dạ dày một cách hiệu quả. Đồng thời, hệ gây bất tiện cho người bệnh vì phải luôn đeo nam châm bên người [15]. Hệ phối hợp nhiều cơ chế lưu thuốc tại dạ dày Sự phối hợp nhiều cơ chế lưu thuốc tại dạ dày trong một dạng bào chế được nghiên cứu những năm gần đây, nhằm mục đích khắc phục những yếu điểm của mỗi cơ chế đơn lẻ. Sự kết hợp này làm tăng cường khả năng lưu thuốc tại dạ dày, giúp giảm thiểu sự khác biệt về thời gian lưu thuốc khi sử dụng ở trạng thái đói và có thức ăn. Một số kết hợp thường thấy là nổi - giãn nở; nổi - kết dính sinh học; giãn nở - kết dính sinh học; 3 cơ chế nổi - giãn nở - kết dính sinh học. Kyu-Mok Hwang và cộng sự đã bào chế thành công hệ lưu thuốc tại dạ dày nhờ kết hợp hai cơ chế: nổi và trương nở [16]. Trong nghiên cứu này, tác giả bào chế viên nén xốp có cấu tạo gồm 2 lớp: lớp dược chất và lớp polyme lưu dạ dày. Lớp dược chất chứa ranitidin với tốc độ giải phóng được kiểm soát bởi HPMC. Lớp polyme được thiết kế có độ xốp lớn và khả năng trương nở mạnh. Thành phần lớp polyme có chứa PEO, một tá dược trương nở tốt và ít bị mài mòn giúp hệ có khả năng trương nở nhanh chóng. Bên cạnh đặc tính trương nở, các tác giả đồng thời tạo ra độ xốp lớn cho hệ bằng cách phối hợp tá dược dễ bay hơi (long não) vào cốt PEO, sau đó dập viên. Cuối cùng, tiến hành quá trình thăng hoa long não bằng cách đặt viên trong môi trường chân không, áp suất giảm trong 12 giờ. Khi long não bay hơi, hình thành các lỗ xốp. Hệ tạo thành có tỷ trọng thấp, nhờ đó hệ nổi ngay lập tức và duy trì trạng thái nổi in vitro trong hơn 12 giờ. Đánh giá khả năng lưu dạ dày in vivo, kết quả cho thấy viên nén 2 lớp được lưu tại dạ dày chó thí nghiệm trong khoảng 8-12 giờ. Kết quả đã chứng minh hiệu quả của cơ chế nổi và trương nở trong việc tạo các sản phẩm lưu tại dạ dày. Bằng cách phối hợp hai cơ chế nổi và kết dính sinh học, Anh V.Q cùng cộng sự đã bào chế thành công hệ lưu thuốc tại dạ dày sử dụng công nghệ đùn nóng chảy [17]. Trong quá trình đùn nóng chảy, 9
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 hỗn hợp dược chất (felodipin), polyme (HPC và HPMC) và natri bicarbonat được gia nhiệt đến 165°C. Ở nhiệt độ này, natri bicarbonat phân hủy, tạo ra khí CO2 bên trong cốt polyme. Hỗn hợp nóng mềm được ép đùn qua khuôn, đông rắn và được cắt thành các pellet có kích thước 2 mm. Khi ra khỏi khuôn, dưới sự thay đổi về áp suất và nhiệt độ, khí CO2 bay hơi tạo ra các pellet có cấu trúc xốp. Nhờ tỷ trọng thấp, pellet nổi ngay lập tức trên bề mặt môi trường mô phỏng dịch dạ dày và duy trì lực nổi hơn 12 giờ. Bên cạnh khả năng nổi, các pellet có khả năng bám dính sinh học với lực bám dính ex vivo khoảng 5 mN/pellet. Tính chất này là do HPC và HPMC trương nở, tạo lớp gel sánh nhớt và có độ dính lớn. Ngoài ra, các chuỗi polyme HPC và HPMC có thể thâm nhập vào lớp niêm mạc và liên kết với các glycoprotein của niêm mạc. Sự kết hợp giữa cơ chế nổi và bám dính sinh học có khả năng tạo ra hiệu ứng hiệp đồng làm tăng khả năng lưu thuốc trong dạ dày. Mahesh D. Chavanpatil và cộng sự đã thành công trong việc tạo ra hệ lưu dạ dày nhờ phối hợp ba cơ chế: nổi, trương nở và kết dính sinh học [18]. Trong nghiên cứu này, tác giả sử dụng natri bicarbonat với vai trò tác nhân tạo khí, giúp hệ nổi lên tới 24 giờ với thời gian tiền nổi chỉ khoảng 30 giây. Bên cạnh đó, việc sử dụng vỏ hạt mã đề và HPMC K100M, đã góp phần tạo nên đặc tính trương nở của hệ. Hệ trương nở mạnh trong vòng 4 giờ đầu với khối lượng tăng lên 335,9%, sau đó trương nở chậm dần và đạt kích thước tối đa sau 8 giờ. Ngoài ra, sự kết hợp của vỏ hạt mã đề và HPMC K100M giúp hệ có khả năng bám dính lớn với lực bám dính trên 60.000 dyn/cm2, cao hơn đáng kể so với sử dụng từng loại polyme riêng lẻ. Kết hợp các cơ chế nổi khác nhau trong cùng một công thức bào chế hứa hẹn sẽ làm tăng khả năng lưu thuốc trong dạ dày và cải thiện hiệu quả điều trị. Phương pháp đánh giá khả năng lưu thuốc lưu dạ dày Phương pháp đánh giá in vitro Nghiên cứu lâm sàng trên người là tiêu chuẩn vàng để xác định hiệu quả của thuốc. Tuy nhiên, do chi phí cao và phức tạp về cấp phép, nên nghiên cứu in vivo thường ít được sử dụng ở giai đoạn nghiên cứu phát triển công thức. Ở các giai đoạn này, đặc tính chất lượng của dạng bào chế được đánh giá dựa trên các nghiên cứu in vitro. Giống như các dạng thuốc thông thường, chất lượng của hệ lưu thuốc tại dạ dày cũng được đánh giá trên một số tiêu chí của thuốc rắn như lực gây vỡ viên, độ bở, hàm lượng dược chất, độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng, khả năng giải phóng dược chất. Ngoài ra, chất lượng của hệ lưu thuốc tại dạ dày được đánh giá dựa trên một số tiêu chí đặc hiệu, được lựa chọn dựa trên hiểu biết về cơ chế lưu thuốc. Ví dụ như chất lượng hệ nổi được đánh giá thông qua thời gian tiền nổi, tổng thời gian nổi và lực nổi. Hệ kết dính niêm mạc được đánh giá thông qua độ nhớt, tính lưu biến và khả năng kết dính. Hệ giãn nở được đánh giá thông qua sự thay đổi về kích thước và khối lượng theo thời gian. Đánh giá hệ nổi Phương pháp đánh giá thời gian tiền nổi (floating lag time) và tổng thời gian nổi (total floating time) Thời gian tiền nổi (Tlag) là khoảng thời gian từ khi đưa hệ vào môi trường đến khi hệ nổi được trên bề mặt dung dịch. Thời gian tiền nổi phụ thuộc rất lớn vào bản chất của hệ. Hệ nổi không sinh khí, nhờ cơ chế tỷ trọng thấp, thường nổi ngay khi tiếp xúc với môi trường hoặc có Tlag rất ngắn. Trái lại, hệ nổi sinh khí thường có Tlag tương đối dài, do cần thời gian xảy ra phản ứng sinh khí và lượng khí sinh ra đủ lớn để hệ có thể nổi trên bề mặt. Tổng thời gian nổi là khoảng thời gian mà hệ duy trì được trạng thái nổi trên bề mặt của môi trường thử nghiệm. Thời gian tiền nổi, tổng thời gian nổi được xác định bằng cách tính giờ và thường được thực hiện song song với phép thử độ hòa tan. 10
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 Cách đánh giá hệ nổi đa đơn vị có chút khác biệt so với hệ một đơn vị, do một phần tiểu phân của hệ đa đơn vị có thể bị chìm trong quá trình đánh giá. Khả năng nổi của hệ đa đơn vị thường được đánh giá thông qua phần trăn tiểu phân còn nổi theo thời gian. Có thể tiến hành thu thập các tiểu phân còn nổi [19] hoặc các tiểu phân bị sa lắng [20] ở những thời điểm nhất định, sau đó sấy khô, cân và so sánh với khối lượng tiểu phân ban đầu. Phương pháp đo lực nổi - phương pháp “resultant weight” Thời gian tiền nổi và tổng thời gian nổi được coi là thông số cần thiết để đánh giá khả năng nổi của hệ. Tuy nhiên, các giá trị này chỉ có thể cho biết tình trạng nổi (hoặc chìm) mà không phản ánh được sức nổi của hệ. Timmermans và cộng sự [21] đã phát triển một thiết bị cho phép xác định lực nổi (buoyant force) theo thời gian. Phương pháp Timmermans còn có tên gọi là phương pháp “resultant weight”, một phương pháp đo lực nổi dựa trên nguyên lý đòn bẩy. Thiết bị đo lực nổi theo phương pháp này đã được cải tiến nhiều trong những năm gần đây và hiện được nhiều nghiên cứu sử dụng với bố trí thí nghiệm và nguyên tắc hoạt động như Hình 6 [22]. Thiết bị đo lực nổi gồm: cốc đo chứa mẫu và môi trường (thường là dung dịch mô phỏng dịch dạ dày); thiết bị truyền lực, cấu tạo dưới dạng mũ chụp hình nón có đục lỗ; đòn bẩy; quả cân đối trọng; cân phân tích. Hình 6. Sơ đồ thiết bị đo lực nổi [22] Thiết kế phép đo sao cho dạng bào chế được nhúng ngập hoàn toàn trong chất lỏng, bởi thiết bị truyền lực hình nón. Lúc này, hệ chịu tác dụng của 2 lực: lực Archimedes (FA) đẩy vật hướng lên trên và trọng lực (P) hướng ngược lại. Khi tổng của 2 lực FT=FA-P >0, lực Archimedes đẩy hệ lên trên bề 11
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 mặt chất lỏng, hệ nổi. Lực FT đẩy hệ hướng lên trên, truyền lực theo đòn bẩy, khiến quả cân đối trọng bị dồn xuống cân phân tích, tạo nên khối lượng đối trọng “resultant weight”. Ghi nhận giá trị khối lượng đối trọng hiển thị trên cân phân tích, từ đây sẽ xác định được lực nổi của hệ. Đồ thị lực nổi theo thời gian là công cụ đắc lực trong việc đánh giá khả năng nổi và tối ưu hóa công thức [23]. Đánh giá hệ kết dính sinh học Khả năng kết dính sinh học của hệ được đánh giá thông qua phép đo lực cần thiết để tách hệ ra khỏi niêm mạc dạ dày. Đầu tiên, niêm mạc dạ dày (dê, thỏ, lợn..) được xử lý trước khi làm thí nghiệm. Ngâm niêm mạc vào cốc chứa môi trường mô phỏng dịch dạ dày ở nhiệt độ 37±0,5 °C, trong 15 phút kèm khuấy trộn để tạo trạng thái cân bằng sinh lý. Sau đó, niêm mạc dạ dày được cắt thành miếng nhỏ với kích thước phù hợp và được kẹp vào giá đỡ. Tùy theo cách bố trí thí nghiệm, có thể đánh giá 3 lực bao gồm: lực kéo, lực cắt, lực bong tróc [24] (Hình 7). Hình 7. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in vitro [24] Phương pháp xác định lực kéo Hệ kết dính sinh học được gắn vào đầu đo, sau đó được gắn vào thiết bị phân tích cấu trúc. Niêm mạc dạ dày được gắn vào giá đỡ, sao cho tâm của niêm mạc và tâm của hệ kết dính thẳng hàng nhau theo chiều thẳng đứng (Hình 7A.). Tiến hành đo bằng cách hạ đầu đo xuống, cho đến khi hệ tiếp xúc với niêm mạc. Thiết bị tác dụng một lực, trong một thời gian nhất định để hệ dính vào niêm mạc. Cuối cùng, 12
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 kéo đầu đo lên, cho đến khi hệ tách hoàn toàn khỏi niêm mạc. Lực cần thiết để tách hệ ra khỏi niêm mạc được ghi lại và giá trị đó thể hiện khả năng bám dính của hệ [25]. Phương pháp xác định lực cắt và lực b0ong tróc Phép đo lực cắt, lực bong tróc được thực hiện tương tự như phép đo lực kéo, chỉ khác về tương quan vị trí đặt mẫu và niêm mạc (Hình 7B.). Trong khi lực kéo và lực cắt thường được áp dụng với hệ là viên nén, thì lực bong tróc rất phù hợp để đánh giá hệ dạng bản mỏng. Cả 3 phép đo này có thể được thực hiện trên thiết bị phân tích cấu trúc, ví dụ như CT3 Texture Analyzer (Brookfield). Đánh giá hệ giãn nở Khả năng lưu thuốc tại dạ dày của hệ giãn nở được đánh giá qua các tiêu chí: chỉ số trương nở, năng lượng trương nở, tỷ lệ nước hấp thụ và sự gia tăng về kích thước. Phương pháp xác định chỉ số trương nở Chỉ số trương nở được xác định bằng cách ngâm hệ trong môi trường. Sau các khoảng thời gian định trước, lấy hệ ra khỏi môi trường. Cân khối lượng hệ thu được và so sánh với hệ ban đầu [23], [26]. Từ đó, tính toán chỉ số trương nở theo công thức 1: 𝑚 𝑡𝑟ươ𝑛𝑔 𝑛ở − 𝑚 𝑏𝑎𝑛 đầ𝑢 𝑆𝐼% = 𝑥100% (1) 𝑚 𝑏𝑎𝑛 đầ𝑢 Trong đó: SI (swelling index): chỉ số trương nở (%); mtrương nở: khối lượng hệ sau trương nở (g); mban đầu: khối lượng hệ ban đầu (g) Phương pháp xác định năng lượng trương nở và tỷ lệ nước hấp thụ vào mẫu Trong quá trình xác định chỉ số trương nở, hệ được lấy ra khỏi môi trường sau mỗi khoảng thời gian nhất định. Sự di chuyển này có thể làm phá vỡ cấu trúc lớp gel của hệ. Để tránh điều này, T. Bussemer và cộng sự đã phát triển một thiết bị (Hình 8) cho phép đo được đặc tính trương nở mà không phá vỡ cấu trúc lớp gel. Đồng thời, thông qua thiết bị này có thể xác định được tỷ lệ lượng nước đã hấp thụ vào hệ theo thời gian [27]. Thiết bị gồm có 02 bể chứa môi trường thông nhau qua một ống dẫn; lưới lọc làm bằng thủy tinh, có lỗ xốp để dẫn nước; quả cân có khối lượng xác định; cân phân tích, bể điều nhiệt; ống trụ rỗng. Tiến hành phép đo bằng cách thêm môi trường vào 2 bể cho đến khi mực nước ngang bằng với bề mặt lưới lọc. Đặt mẫu bên trên lưới lọc. Theo lực mao dẫn, nước xuyên qua lỗ lọc, hấp thụ vào mẫu khiến polyme trương nở và đẩy quả nặng hướng lên trên. Xác định độ dịch chuyển của quả cân, từ đó xác định năng lượng trương nở theo công thức 2: E=Px d (2) Trong đó: d là khoảng cách dịch chuyển của quả cân (m); P là trọng lực của quả cân (N); E là năng lượng trương nở (N.m hoặc J) 13
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 Năng lượng trương nở (swelling energy) biểu thị năng lượng sinh ra bởi polyme trương nở chống lại lực đè nén của quả cân lên nó. Khoảng cách dịch chuyển của quả cân càng lớn, năng lượng trương nở của polyme càng lớn. Bên cạnh khả năng xác định đặc tính trương nở, thiết bị còn có thể xác định được lượng nước hấp thụ vào mẫu. Khi polyme trong mẫu hấp thụ nước, mực nước ở bể 1 giảm. Lượng môi trường mất đi này, ngay lập tức được bổ sung tự động từ môi trường ở bể 2, thông qua ống dẫn. Quá trình bổ sung môi trường từ bể 2 sang bể 1 làm giảm khối lượng trên cân. Sự thay đổi khối lượng trên cân chính là khối lượng nước đã hấp thụ vào mẫu. Tỷ lệ nước đã hấp thụ vào mẫu được tính theo công thức 3: mnước đã hấp thụ vào mẫu Tỷ lệ nước đã hấp thụ = x100% (3) mmẫu ban đầu Hình 8. Thiết bị đo năng lượng trương nở và tỷ lệ nước hấp thụ vào mẫu [27]. Phương pháp xác định sự gia tăng về kích thước Hệ giãn nở được bào chế dưới dạng bản mỏng có thể gấp gọn và đóng vào vỏ nang cứng. Khi hệ tiếp xúc với môi trường, vỏ nang được hòa tan, từ đó hệ được giải phóng và mở bung với kích thước tối đa nhằm tăng khả năng lưu giữ trong dạ dày. Khả năng mở bung và khả năng duy trì hình dạng, kích thước theo thời gian là những thông số quan trọng trong việc tối ưu hóa công thức hệ giãn nở. Những thông số này được đánh giá liên tục bằng cách đo kích thước của hệ sau mỗi khoảng thời gian nhất định. Độ nở được biểu thị bằng sự gia tăng kích thước của hệ và được tính theo công thức 4: Vt Độ nở (%) = x100% (4) V0 Trong đó: Vt là thể tích của hệ tại thời điểm t (sau giãn nở) (mm3); V0 là thể tích của hệ trước khi gấp/cuộn (mm3). Giá trị V0, Vt được xác định dựa trên hình dạng và kích thước của hệ. Phương pháp đánh giá in vivo Nghiên cứu in vivo trên mô hình động vật hoặc trên người tình nguyện là công cụ tốt nhất đê chứng minh hiệu quả in vivo của hệ lưu thuốc tại dạ dày. Các nghiên cứu in vivo cung cấp thông tin về 14
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 thời gian lưu giữ thuốc tại dạ dày và sinh khả dụng của thuốc. Để đánh giá khả năng lưu thuốc tại dạ dày in vivo, có thể sử dụng một số kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, bao gồm xạ hình gamma, X quang, nội soi dạ dày, siêu âm và chụp cộng hưởng từ (MRI). Phương pháp xạ hình gamma Phương pháp xạ hình gamma có thể xác định vị trí của hệ cũng như theo dõi con đường di chuyển của hệ trên đường tiêu hóa. Trong kỹ thuật này, một lượng nhỏ chất đồng vị phóng xạ (ví dụ như technetium 99m -99mTc) được thêm vào dạng bào chế. Sau đó, đối tượng nghiên cứu (người tình nguyện hoặc động vật thí nghiệm) uống thuốc với nhiều nước. Tiếp theo, một ánh sáng đặc biệt (nguồn neutron) được chiếu vào đối tượng nghiên cứu. Lúc này, đồng vị phóng xạ bên trong dạng bào chế bị phân rã và phát ra tia gamma. Bộ phận detector thu nhận tín hiệu tia gamma và xử lý các tín hiệu này thành dạng hình ảnh bằng phần mềm máy tính [28]. Với kết quả xạ hình thu được (Hình 9), có thể quan sát được vị trí của hệ, từ đó xác định được thời gian lưu thuốc tại dạ dày. Phương pháp xạ hình gamma có ưu điểm là tính chính xác và liều phóng xạ tương đối thấp. Hình 9. Nghiên cứu đường đi của vi cầu rỗng (đốm sáng) trong dạ dày bằng xạ hình gamma [29] Phương pháp chụp X quang Tương tự như phương pháp xạ hình, kỹ thuật X quang cũng được sử dụng để đánh giá in vivo. Kỹ thuật X quang cho phép theo dõi con đường di chuyển của hệ và đánh giá sự thay đổi về kích thước do quá trình hòa tan hệ trong đường tiêu hóa [30]. Ứng dụng kỹ thuật này, chất cản quang (bari sulfat) được thêm vào dạng bào chế. Ảnh chụp X quang được thực hiện sau khi uống thuốc giúp xác định vị trí của dạng bào chế theo thời gian. Ưu điểm chính kỹ thuật X quang so với phương pháp xạ hình là sự đơn giản và chi phí thấp. Mặc dù kỹ thuật này đã được sử dụng thành công ở người tình nguyện, chó và thỏ, tuy nhiên vấn đề an toàn vẫn cần được xem xét vì việc tiếp xúc nhiều lần với tia X có thể dẫn đến nguy cơ gây hại cho sức khỏe. 15
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 Phương pháp chụp cộng hưởng từ Chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging - MRI) là một kỹ thuật có thể xác định khả năng lưu thuốc tại dạ dày trong các nghiên cứu in vivo. Kỹ thuật tạo hình cắt lớp này sử dụng sóng từ trường và sóng radio để xác định cấu trúc giải phẫu cũng như vị trí của dạng bào chế khi sử dụng đường uống. Trong phương pháp chụp cộng hưởng, các hợp chất có đặc tính siêu thuận từ (ví dụ: oxit sắt Fe3O4) thường được kết hợp để tăng cường độ tương phản trên phim. Tác giả Steingoetter cùng cộng sự đã thành công trong việc sử dụng kỹ thuật này để phân tích vị trí hệ nổi trong dạ dày (Hình 10), cũng như xác định được thời gian lưu thuốc tại dạ dày trên người tình nguyện [31]. Hình 10. Hình ảnh hệ nổi (viên oxyd sắt) thu nhận được trên phim cộng hưởng từ [31] Chụp cộng hưởng có nhiều ưu điểm, một trong số đó là ít độc hại và không xâm lấn. Đồng thời, dữ liệu giải phẫu thu được trên phim rất đầy đủ và có độ phân giải cao. Tuy nhiên, do chi phí cao, phương pháp này còn ít được ứng dụng trong nghiên cứu. Kết luận Phát triển hệ lưu thuốc tại dạ dày là một thử thách lớn, đòi hỏi nhà nghiên cứu cần am hiểu về các cơ chế lưu thuốc và các phương pháp đánh giá chất lượng của dạng bào chế đặc biệt này. Bài viết đã tổng quan một số cơ chế tác dụng của các hệ lưu thuốc tại dạ dày được nghiên cứu phát triển trong thời gian gần đây, bao gồm hệ nổi, hệ sa lắng, hệ kết dính niêm mạc, hệ giãn nở, hệ từ tính. Trong đó, hệ nổi, hệ kết dính niêm mạc và hệ giãn nở là 3 hệ có tiềm năng ứng dụng nhiều nhất. Bài viết nhấn mạnh khả năng kết hợp của 3 hệ này để làm tăng hiệu quả lưu thuốc tại dạ dày, giảm thiểu thất bại trong quá trình điều trị nhờ cải thiện những hạn chế của từng hệ riêng lẻ. Bài tổng quan mô tả chi tiết các phương pháp đánh giá in vitro (xác định lực nổi, lực kết dính, khả năng giãn nở), in vivo (chẩn đoán hình ảnh thông qua kỹ thuật xạ hình gamma, X quang, cộng hưởng từ) giúp xác định khả năng lưu thuốc tại dạ dày. Những hiểu biết về cơ chế, phương pháp đánh giá các chỉ tiêu đặc trưng của dạng bào chế GRDDS và ứng dụng của nó mang tới triển vọng đầy hứa hẹn trong việc giảm liều dùng, ổn định nồng độ thuốc trong máu, cải thiện sinh khả dụng và tăng hiệu quả điều trị. Xung đột lợi ích: Không. Tài liệu tham khảo [1] Bardonnet PL, Faivre V, Pugh WJ, Piffaretti JC, Falson F. Gastroretentive dosage forms: Overview and special case of Helicobacter pylori. J Controlled Release. 2006;111:1-18. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2005.10.031. 16
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 [2] Tripathi J, Thapa P, Maharjan R, Jeong S. Current State and Future Perspectives on Gastroretentive Drug Deliv. Syst. 2019;11:1-22. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11040193. [3] More S, Gavali K, Doke O, Kasgawade P. Gastroretentive drug delivery system. J Drug Deliv Ther. 2018;8:24-35. https://doi.org/10.22270/jddt.v8i4.1788. [4] Ichikawa M, Watanabe S, Miyake Y. A New Multiple-Unit Oral Floating Dosage System. I: Preparation and In Vitro Evaluation of Floating and Sustained-Release Characteristics. J Pharm Sci. 1991;80:1062-6. https://doi.org/10.1002/jps.2600801113. [5] Ali J, Arora S, Ahuja A, Babbar AK, Sharma RK, Khar RK, et al. Formulation and development of hydrodynamically balanced system for metformin: In vitro and in vivo evaluation. Eur J Pharm Biopharm. 2007;67:196-201. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2006.12.015. [6] Pi C, Feng T, Liang J, Liu H, Huang D, Zhan C, et al. Polymer blends used to develop felodipine- loaded hollow microspheres for improved oral bioavailability. Int J Biol Macromol. 2018;112:1038-47. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2018.02.041. [7] Vo AQ, Zhang J, Nyavanandi D, Bandari S, Repka MA. Hot melt extrusion paired fused deposition modeling 3D printing to develop hydroxypropyl cellulose based floating tablets of cinnarizine. Carbohydr Polym. 2020;246:116519. https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2020.116519. [8] A. Padhan, B. K. Nanda and B. C. Behera. Floating oral in-situ gel, a comprehensive approach of gastroretentive drug delivery system: a review. Int J Pharm Sci Res. 2019;10:4026-39. [9] Washington, N. Investigation into the Barrier Action of an Alginate Gastric Reflux Suppressant, Liquid Gaviscon. Drug Investig. 2012;2:23-30. [10] Huanbutta K, Sangnim T. Design and development of zero-order drug release gastroretentive floating tablets fabricated by 3D printing technology. J Drug Deliv Sci Technol. 2019;52:831-7. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2019.06.004. [11] Lamichhane, Park, Sohn, Lee. Customized novel design of 3D printed pregabalin tablets for intra- gastric floating and controlled release using fused deposition modeling. Pharmaceutics. 2019;11:564. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11110564. [12] Lima C, Oliveira J, Martins Alves V, Nogueira K, Cruz C, Rial-Hermida M, et al. Mucoadhesive Polymers and Their Applications in Drug Delivery Systems for the Treatment of Bladder Cancer. Gels. 2022;8:587. https://doi.org/10.3390/gels8090587. [13] Klausner EA, Lavy E, Friedman M, Hoffman A. Expandable gastroretentive dosage forms. J Controlled Release. 2003;90:143-62. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(03)00203-7. [14] L.J. Caldwell, C.R. Gardner, R.C. Cargill. Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time. US Pat. 1988:4735804. [15] Napoleon-Nikolaos Vrettos, Clive J. Roberts, Zheying Zhu. Gastroretentive Technologies in Tandem with Controlled-Release Strategies: A Potent Answer to Oral Drug Bioavailability and Patient Compliance Implications. Pharmaceutics. 2021;13. [16] Hwang K-M, Nguyen T-T, Seok S, Jo H-I, Cho C-H, Hwang K-M, et al. Swellable and porous bilayer tablet for gastroretentive drug delivery: Preparation and in vitro-in vivo evaluation. Int J Pharm. 2019;572:118783. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118783. [17] Vo AQ, Feng X, Pimparade M, Ye X, Kim DW, Martin ST, et al. Dual-mechanism gastroretentive drug delivery system loaded with an amorphous solid dispersion prepared by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Sci. 2017;102:71-84. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.02.040. [18] Chavanpatil MD, Jain P, Chaudhari S, Shear R, Vavia PR. Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system for ofloxacin. Int J Pharm. 2006;316:86-92. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2006.02.038. 17
Lê Thị Thu Trang và cs. JPRDI 2025; 00(00); 000 - 000 [19] Saxena A, Gaur K, Singh V, Singh R, Dashora A. Floating Microspheres as Drug Delivery System. Am J Pharm Pharm Sci. 2014;2014:27-36. https://doi.org/10.12966/ajpps.06.02.2014. [20] Shah M. Formulation and optimization of controlled release fl oating microspheres of Verapamil hydrochloride. Master’s thesis. Nirma Univ of Sci & Tech, 2008. [21] Timmermans J, Moës AJ. How well do floating dosage forms float? Int J Pharm. 1990;62:207-16. https://doi.org/10.1016/0378-5173(90)90234-U. [22] Vo AQ, Feng X, Morott JT, Pimparade MB, Tiwari RV, Zhang F, et al. A novel floating controlled release drug delivery system prepared by hot-melt extrusion. Eur J Pharm Biopharm Off J Arbeitsgemeinschaft Pharm Verfahrenstechnik EV. 2016;98:108-21. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2015.11.015. [23] Parikh D, Amin A. In vitro and in vivo techniques to assess the performance of gastro-retentive drug delivery systems: A review. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5:951-65. https://doi.org/10.1517/17425247.5.9.951. [24] Mansuri S, Kesharwani P, Jain K, Tekade RK, Jain NK. Mucoadhesion: A promising approach in drug delivery system. React Funct Polym. 2016;100:151-72. https://doi.org/10.1016/j.reactfunctpolym.2016.01.011. [25] Karemore MN, Bali NR. Gellan gum based gastroretentive tablets for bioavailability enhancement of cilnidipine in human volunteers. Int J Biol Macromol. 2021;174:424-39. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2021.01.199. [26] Schneider F, Koziolek M, Weitschies W. In Vitro and In Vivo Test Methods for the Evaluation of Gastroretentive Dosage Forms. Pharmaceutics. 2019;11:416. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11080416. [27] Bussemer T, Peppas NA, Bodmeier R. Evaluation of the swelling, hydration and rupturing properties of the swelling layer of a rupturable pulsatile drug delivery system. Eur J Pharm Biopharm. 2003;56:261-70. https://doi.org/10.1016/S0939-6411(03)00070-5. [28] Razavi M, Karimian H, Yeong CH, Ahmad Sarji S, Chung LY , Nyamathulla S, Noordin MI. Gamma scintigraphic study of the hydrodynamically balanced matrix tablets of Metformin HCl in rabbits. Drug Des Devel Ther. 2015;9. https://doi.org/10.2147/DDDT.S82935. [29] Sato Y, Kawashima Y, Takeuchi H, Yamamoto H, Fujibayashi Y. Pharmacoscintigraphic evaluation of riboflavin-containing microballoons for a floating controlled drug delivery system in healthy humans. J Controlled Release. 2004;98:75-85. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2004.04.021. [30] Chai, X., Chai, H., Wang, X., Yang, J., Li, J., Zhao, Y., Cai, W., Tao, T., & Xiang, X. Fused Deposition Modeling (FDM) 3D Printed Tablets for Intragastric Floating Delivery of Domperidone. Sci Rep. 2017;7. [31] Steingoetter, A., Kunz, P., Weishaupt, D., Mäder, K., Lengsfeld, H., Thumshirn, M., Boesiger, P., Fried, M., & Schwizer, W. Analysis of the meal-dependent intragastric performance of a gastric- retentive tablet assessed by magnetic resonance imaging - PubMed. Aliment Pharmacol Ther. 2003;18:713-20. 18