Hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn tiến xa: Tổng quan các kết quả nghiên cứu giai đoạn 2015-2019

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:9

Thêm vào BST

Báo xấu

1
lượt xem 0
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua các đáp ứng trên lâm sàng và những biến cố bất lợi của thuốc đối với người bệnh khi điều trị.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn tiến xa: Tổng quan các kết quả nghiên cứu giai đoạn 2015-2019

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu HIỆU QUẢ CỦA PALBOCICLIB KẾT HỢP VỚI LETROZOLE/FULVESTRANT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ DI CĂN/TIẾN XA: TỔNG QUAN CÁC KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU GIAI ĐOẠN 2015-2019 Phạm Ngọc Thủy Tiên*, Trần Thị Điền Linh*, Hoàng Thy Nhạc Vũ* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Palbociclib được sử dụng phối hợp với letrozole/fulvestrant trong các thử nghiệm lâm sàng khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của phác đồ này đối với người bệnh trong điều trị. Mục tiêu: Tổng hợp các nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết tương ứng không chứa palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, thông qua các đáp ứng trên lâm sàng và những biến cố bất lợi của thuốc đối với người bệnh khi điều trị. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Quy trình tổng quan được tiến hành thông qua việc tìm kiếm và tổng hợp thông tin liên quan đến việc đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant so với các liệu pháp nội tiết khác trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa, giai đoạn 2015-2019. Tiêu chí tổng hợp bao gồm đặc điểm của quần thể mục tiêu, đối tượng và mục tiêu nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng, biến cố bất lợi, thiết kế nghiên cứu, phương pháp phân tích thống kê, kết quả của các công bố thử nghiệm. Kết quả: Trong 14 nghiên cứu được chọn để tổng hợp, có 7 nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + letrozole, bảy nghiên cứu (50,0%) về palbociclib + fulvestrant. 85,7% nghiên cứu là thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi và thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III. 14 nghiên cứu đều sử dụng thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đáp ứng khách quan (ORs), và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng (CBRs) làm tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị. Kết luận: Kết quả tổng quan đã ghi nhận rằng việc kết hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant làm kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển (PFSs), đồng thời cải thiện sự đáp ứng và tỉ lệ lợi ích đáp ứng lâm sàng khi điều trị ung thư vú di căn/tiến xa ở người bệnh. Từ khóa: palbociclib, hiệu quả lâm sàng, liệu pháp nội tiết, ung thư vú di căn/tiến xa, tổng quan hệ thống ABSTRACT EFFICACY OF PALBOCICLIB IN COMBINATION WITH LETROZOLE/ FULVESTRANT FOR ADVANCED/METASTATIC BREAST CANCER TREATMENT: REVIEWS ON RESULTS OF RELATED STUDIES IN THE PERIOD 2015-2019 Pham Ngoc Thuy Tien, Tran Thi Dien Linh, Hoang Thy Nhac Vu * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 3 - 2020: 85 - 93 Background: Palbociclib, which is used for advanced/metastatic breast cancer treatment, get along with letrozole/fulvestrant in clinical trials. The number of efficacy analysis aiming to assessing both clinical outcomes and safety of these regimens have been for patients during treatment. Objective: To aggregating the evaluations of efficacy studies, relating to palbociclib plus letrozole/fulvestrant in comparison with the corresponding endocrine therapies without palbociclib for advanced/metastatic breast cancer treatment, by exploring not only clinical responses but also adverse events of Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh * Tác giả liên lạc: PGS.TS.DS. Hoàng Thy Nhạc Vũ ĐT: 0913110200 Email: hoangthynhacvu@ump.edu.vn B – Khoa học Dược 85
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 these drugs occurred in patients when participating in treatment. Method: The process of this review was implemented searching and summing of information about effectiveness of palbociclib plus letrozole/fulvestrant, compared with other endocrine regimens for advanced/metastatic breast cancer in the period 2015-2019. The criterias of aggregation included properties of target population, specific objects and goals of researches, clinical endpoints, adverse events, design of trials, methodology of statistics analysis and the study outcomes of trials. Results: Of the 14 studies in analyzing efficacy, there are 7 studies using palbociclib + letrozole, 7 studies indicating palbociclib + fulvestrant, which shared the same portion at 50.0%. 85.7% was randomized, double- blind, placebo-controlled and phase III clinical trials. The clinical endpoints were evaluated by progression-free survivals, objective responses, and clinical benefits rates included in 14 studies. Conclusion: These results suggest that patients treated with palbociclib plus letrozole/fulvestrant achieve prolonged PFS, improved OR and CBR concurrently in advanced/metastatic breast cancer treatment. Keywords: palbociclib, clinical outcome, endocrine therapy, advanced/metastatic breast cancer, systematic review ĐẶT VẤNĐỀ định điều trị ung thư di căn/tiến xa có HR+/HER2-. Thuốc này có tác động trực tiếp lên Theo Hiệp hội ung thư Mỹ (American protein cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK 4/6), Cancer Society), ung thư vú là loại ung thư có một chất đóng vai trò điều hòa sự phân chia tế khối u ác tính phát triển ở các tế bào vú, có thể bào. Kết quả nghiên cứu in vitro cho xâm lấn các mô xung quanh, hoặc di căn đến các thấy palbociclib làm giảm sự tăng sinh dòng tế mô xa hơn như hạch bạch huyết, não, gan, phổi bào ung thư vú HR+ bằng cách làm ngừng chu kì và xương. Hiện nay, ung thư vú phần lớn xuất tế bào ở pha G1. Palbociclib được đề xuất kết hiện ở nữ giới, chỉ một số ít trường hợp ung thư hợp với letrozole/fulvestrant vì fulvestrant được vú ghi nhận ở nam giới. Dựa trên báo cáo thực xếp vào nhóm liệu pháp nội tiết (hormon) với cơ trạng ung thư toàn cầu (GLOBOCAN) năm 2018, chế bám vào thụ thể estrogen (ER) và phá hủy trong những loại ung thư mà phụ nữ Việt Nam thụ thể này; letrozole cũng là liệu pháp nội tiết mắc phải, thì ung thư vú là loại ung thư phổ nhưng với cơ chế ức chế aromatase, làm ngừng quá trình sản sinh estrogen ở buồng trứng và biến, với ước tính có thêm 15.229 (khoảng 20,6%) một số mô khác. trường hợp phụ nữ Việt Nam mắc ung thư vú Trong giai đoạn gần đây, nhiều nghiên cứu năm 2018, trong đó có 6.103 trường hợp tử lâm sàng đã được thực hiện nhằm đánh giá vong(1). Với số liệu thu thập được từ Viện nghiên hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp nội tiết cứu ung thư quốc tế (IARC), số trường hợp ung phối hợp palbociclib với letrozole/fulvestrant thư vú được dự đoán sẽ tăng lên hàng năm, với trong điều trị ung thư vú. Để có thể nhìn nhận ước tính vào sẽ có 22.662 trường hợp phụ nữ đầy đủ về những kết quả đã đạt được, nghiên Việt Nam mắc ung thư vú năm 2040, tăng 48,8% cứu tổng quan hệ thống các đánh giá hiệu quả so với năm 2018(2). lâm sàng của các liệu pháp nội tiết có chứa Phụ nữ tiền/hậu mãn kinh mắc ung thư vú palbociclib trong điều trị ung thư vú, công bố di căn/tiến xa phần lớn có thụ thể nội tiết dương trong giai đoạn từ tháng 01/2015 đến tháng tính (hormone receptor, HR +), và thụ thể yếu tố 12/2019 được thực hiện. phát triển biểu mô 2 âm tính (human epidermal ĐỐI TƯỢNG-PHƯƠNG PHÁP NGHIÊNCỨU growth factor receptor 2, HER2-). Palbociclib là Đối tượng – Thiết kế nghiên cứu một thuốc được Cơ quan Quản lý thực phẩm và Nghiên cứu tổng quan hệ thống, tìm kiếm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt với chỉ tổng hợp các công bố trong giai đoạn 2015-2019, 86
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu có liên quan đến hiệu quả lâm sàng của liệu tổng hợp và đánh giá thông tin liên quan đến pháp nội tiết sử dụng palbociclib kết hợp thiết kế các nghiên cứu, quần thể mục tiêu, tuổi letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di trung bình người bệnh, đối tượng và mục tiêu căn/tiến xa. nghiên cứu, tiêu chí đánh giá hiệu quả, phương Phương pháp nghiên cứu pháp phân tích thống kê áp dụng. Dữ liệu được Bằng cơ sở dữ liệu điện tử Pubmed, sử dụng tổng hợp vào Microsoft Excel 2016. Đặc điểm về tập hợp các từ khóa và tiến hành tìm kiếm trong sự phân bố của từng nghiên cứu sẽ được mô tả phạm vi tiêu đề/tóm tắt, với công thức bằng tần số và tỉ lệ phần trăm tương ứng. ((“palbociclib plus letrozole” OR “palbociclib KẾT QUẢ plus fulvestrant” OR “efficacy of palbociclib”) Có 14 nghiên cứu thỏa mãn tiêu chí để đưa AND “breast cancer”). vào tổng quan nghiên cứu đánh giá hiệu quả Chọn các nghiên cứu có thời gian công bố palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant. trong giai đoạn 01/2015-12/2019, thỏa mãn các Quy trình tìm kiếm nghiên cứu được mô tả tiêu chí tổng hợp và có bài toàn văn. Nội dung trong Hình 1. các bài toàn văn sẽ được xem xét, từ đó tiến hành Hình 1. Quy trình tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu đưa vào phân tích tổng quan Đặc điểm các nghiên cứu hiệu quả lâm sàng mãn kinh mắc ung thư vú di căn/tiến xa có của các liệu pháp nội tiết chứa palbociclib HR+/HER2-, trong đó có 7 nghiên cứu(4,5,8-11,13) Trong 14 nghiên cứu(3-16) về đánh giá hiệu quan tâm tiến hành đồng thời trên phụ nữ quả lâm sàng được xem xét, tất cả nghiên cứu ung thư vú ở giai đoạn tiền mãn kinh. Độ thực hiện trên đối tượng là phụ nữ ở giai đoạn tuổi trung bình của phụ nữ bị ung thư vú B – Khoa học Dược 87
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 trong các nghiên cứu dao động từ 44 đến 72 Kaplan-Meier được sử dụng để ước tính trung vị tuổi; khoảng thời gian theo dõi tình trạng thời gian sống bệnh không tiến triển (median- người bệnh dao động từ 2,5 đến 30 tháng. PFSs)/OS(5-16), đánh giá tỉ số rủi ro (hazard ratio) Liên quan đến thiết kế nghiên cứu, có hai hiệu chỉnh thông qua mô hình Cox(3,5-10,12-16); kiểm nghiên cứu (14,3%)(3,6) là thử nghiệm công khai định logrank(3-5,7-16); mô hình điều trị quần thể giai đoạn II (open-label phase II trial); 12 nghiên (STEPP)(5,15); mô hình RPSFT – rank-preserving cứu (78,6%)(4-5,7-16) là thử nghiệm mù đôi giai structural failure-time(11). đoạn III (double-blind phase III trial). Các kết quả đánh giá hiệu quả của liệu pháp Các nghiên cứu đều thực hiện đánh giá hiệu palbociclib kết hợp letrozole/fulvestrant quả lâm sàng của thuốc, ngoài ra có 12 nghiên trong điều trị ung thư vú giai đoạn di căn cứu (85,7%)(3-9,11-15) đánh giá thêm độ an toàn của hoặc tiến xa thuốc; 1 nghiên cứu(12) đánh giá lợi ích của Phác đồ palbociclib + letrozole được thử palbociclib + letrozole; 1 nghiên cứu(10) dự nghiệm trong 7 nghiên cứu(3,6,7,12,14-16), trên quần đoán các lợi ích dài hạn khi điều trị với thể người bệnh chưa từng điều trị toàn thân palbociclib + fulvestrant; và 1 nghiên cứu(16) bằng bất kỳ liệu pháp nội tiết nào trước đó, đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với tỷ lệ đáp chiếm tỉ lệ 50,0%. Với người bệnh đã có đáp ứng ứng khách quan của người bệnh khi điều trị khách quan khi sử dụng phác đồ palbociclib + với palbociclib + letrozole. letrozole sẽ có 37,2 tháng(16) sống với tình trạng Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng được tất không tiến triển. Thêm vào đó, biến cố bất lợi cả các nghiên cứu lựa chọn là thời gian sống gặp phổ biến nhất là giảm bạch cầu trung tính ở bệnh không tiến triển (progression-free phần lớn các nghiên cứu(3,6,7,12,14,15), đặc biệt ở survivals, PFSs) tính từ lúc bắt đầu thử nghiệm. người châu Á với tỉ lệ 95,4%(12). Các biến cố bất Bên cạnh đó, để đánh giá tổng quát hơn về hiệu lợi khác xảy ra khi sử dụng phác đồ này theo quả điều trị, tất cả các nghiên cứu còn đánh giá trình tự tần suất và tỉ lệ giảm dần lần lượt là mệt kèm theo đáp ứng khách quan (objective mỏi, thiếu máu, buồn nôn và nhiễm trùng. response, OR); và tỉ lệ lợi ích lâm sàng (clinical Phác đồ palbociclib + fulvestrant được benefits rate, CBR) của người bệnh. Có 1 nghiên thử nghiệm trong 7 nghiên cứu(4-5,8-11,13), trên cứu(11) có đủ dữ liệu để đánh giá hiệu quả lâm quần thể mục tiêu tương ứng với người có sàng dựa vào thời gian sống thêm toàn bộ tình trạng bệnh tiến tiển/tái phát sau khi đã (overall survival, OS). điều trị bằng các liệu pháp nội tiết từ trước, Các biến cố bất lợi (adverse events, AEs) chiếm tỉ lệ 50,0%. Thời gian sống bệnh không thường xảy ra với người bệnh khi sử dụng liệu tiến triển thu được ở phác đồ kết hợp, của tất pháp nội tiết có chứa palbociclib được các cả các nghiên cứu, đều cao hơn so với phác nghiên cứu ghi nhận bao gồm giảm bạch cầu trung tính(3-9,11-15), mệt mỏi(3,6-7,12), thiếu máu(3,6,11-12), đồ đơn lẻ, với thời gian sống bệnh không buồn nôn(4,6-7,9), nhiễm trùng(5-6,9). Ngoài ra, người tiến triển dài nhất là 34,9 tháng(11). Bên cạnh bệnh có thể xảy ra tình trạng viêm miệng(4,6-8,12-14), đó, các biến cố bất lợi như giảm bạch cầu viêm hầu, họng(3,6,12,14) hoặc phát ban(5,8,9,13). trung tính, giảm bạch cầu chung, buồn nôn, Các phương pháp thống kê với nhiều kỹ nhiễm trùng, thiếu máu có thể xảy ra. Trong thuật khác nhau được sử dụng trong các nghiên đó người bệnh Nhật Bản có tỉ lệ bị giảm bạch cứu, trong đó có thể kể đến phương pháp cầu trung tính là 93,0%(13). 88
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Bảng 1. Tổng hợp đặc điểm 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Đối tượng nghiên cứu PAL + LET vs PAL + FUL vs Placebo + (Các nghiên cứu Placebo + LET FUL n(%) liên quan) (n = 7) (n = 7) (4,5 8-11,13) Đặc điểm nghiên cứu (3,6,7,12,14-16) Quần thể mục tiêu Chưa được điều trị toàn thân trước đó 7(3,6,7,12,14-16) 0 7(50,0) Tiến triển/tái phát sau khi điều trị 0 7(4,5,8-11,13) 7(50,0) bằng liệu pháp nội tiết trước đó Cỡ mẫu < 100 2(12,14) 1(13) 3(21,4) 100-200 3(3,6,7) 1(8) 4(28,6) (15,16) (4,5,9-11) > 200 2 5 7(50,0) Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá hiệu quả lâm sàng cùng với 1(16) 0 1(7,1) tỷ lệ đáp ứng khách quan Đánh giá lợi ích dài hạn 0 1(10) 1(7,1) Đánh giá hiệu quả 7 (3,6,7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 14(100) Đánh giá an toàn 7 (3,6,7,12,14-16) 6(4,5,8,9,11,13) 13(92,9) Đánh giá lợi ích 1(12) 0 1(7,1) Tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng - Endpoints Thời gian sống bệnh không tiến triển – PFS 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Thời gian sống toàn bộ – OS 0 1(11) 1(7,1) Đáp ứng khách quan – OR 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Tỉ lệ lợi ích lâm sàng – CBR 7(3,6,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 14(100) Các biến cố bất lợi (AEs) Giảm bạch cầu trung tính 6(3,6,7,12,14,15) 6(4,5,8,9,11,13) 12(85,7) Giảm số lượng bạch cầu 5 (3,6,7,12,14) 5(4 (4,5,8,9,13) 10(71,4) Mệt mỏi 4(3,6,7,12) 0 4(28,6) (3,6,12) (11) Thiếu máu 3 1 4(28,6) Buồn nôn 2(6,7) 2(4,9) 4(28,6) Nhiễm trùng 1(6) 2(5,9) 3(21,4) Thiết kế thử nghiệm Thử nghiệm công khai giai đoạn II 2(3,6) 0 2(14,3) Thử nghiệm mù đôi giai đoạn III 5 (7,12,14-16) 7 (4,5,8-11,13) 12(85,7) Phương pháp thống kê Kaplan-Meier 6(6,7,12,14-16) 6(5,8-11,13) 12(85,7) Kiểm định logrank 6 (3,7,12,14-16) 7(4,5,8-11,13) 13(92,9) Mô hình tỉ lệ rủi ro hiệu chỉnh – Cox 7(3, 6,7,12,14-16) 5(5,8-10,13) 12(85,7) Mô hình điều trị quần thể nhỏ (STEPP) 1 (15) 1 (5) 2(14,3) Mô hình RPSFT 0 1(11) 1(7,1) PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OS = overall survival OR = objective response; CBR = clinical benefits rate; STEPP = subpopulation treatment effect pattern plot RPSFT = rank-preserving structural failure-time B – Khoa học Dược 89
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Bảng 2. Mô tả kết quả chính của 14 nghiên cứu giai đoạn 2015-2019 đánh giá hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole hoặc fulvestrant trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa Nghiên cứu Kết quả (nhóm kết hợp vs nhóm đơn lẻ) Đối tượng Quần thể mục tiêu Biến cố bất lợi (AEs) ghi nhận (%) nghiên Tác giả Cỡ cứu PFS (Năm) mẫu Giảm (tháng) PAL PAL Tiền Hậu Giảm Tiến Di BC Mệt Thiếu Buồn Nhiễm + + HR+ HER2- mãn mãn Khác |BC triển căn trung mỏi máu nôn trùng LET FUL kinh kinh tính chung 74,0 43,0 40,0 Finn RS 35,0 20,2 vs 165 * * * * * vs vs vs - - (2015)(3) vs 6,0 10,2 5,0 3,0 23,0 78,8 45,5 38,0 29,0 Turner NC 521 * * * * * * vs vs vs - vs - 9,2 vs 3,8 (2015)(4) 3,5 4,1 26,7 26,2 81,0 50,0 43,0 Cristofanilli 521 * * * * * * vs vs - - - vs 9,5 vs 4,6 M (2016)(5) 4,0 5,0 30,0 < 65 tuổi 100,0 vs 82,5£ 18,8 vs 7,7 26,2 vs ≥ 65 tuổi 100,0 vs 86,5£ 12,9 UT biểu 24,4 vs 100,0 vs 86,3£ mô 11,1 UT biểu mô 100,0 vs 72,2£ 9,4 vs 4,8 tiểu thùy Chưa điều trị 100,0 vs 86,5£ 24,4 vs 8,2 Finn RS 165 * * * * * toàn thân (2016)(6) Đã điều trị 16,1 vs 100,0 vs 82,5£ toàn thân 10,9 Di căn chỉ tới 100,0 vs 90,9£ - vs 13,3 xương Di căn tới 100,0 vs 83,7£ 12,8 vs 7,4 nội tạng Di căn tới 24,4 vs bộ phận 100,0 vs 82,6£ 11,2 khác 79,5 39,0 37,4 35,1 Finn RS 24,8 vs 666 * * * * * vs vs vs - vs - (2016)(7) 14,5 6,3 2,3 27,5 26,1 92,0 45,0 Asians vs vs - - - - - vs 5,8 Iwata H 7,0 3,0 105 * * * * * * (2017)(8) 78,0 51,0 Non- vs vs - - - - 9,5 vs 3,8 asians 3,0 4,0 85,9 56,3 40,8 47,9 * vs vs - - vs vs 9,5 vs 5,6 Loibl S 5,6 2,8 36,1 33,3 521 * * * * (2017)(9) 79,6 47,8 30,3 40,1 * vs vs - - vs vs 9,9 vs 3,9 2,9 4,4 25,0 29,4 Cristofanilli 521 * * * * * * - - - - - - 11,2 vs 4,6 M (2018)(10) 90
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu Nghiên cứu Kết quả (nhóm kết hợp vs nhóm đơn lẻ) Đối tượng Quần thể mục tiêu Biến cố bất lợi (AEs) ghi nhận (%) nghiên Tác giả Cỡ cứu PFS (Năm) mẫu Giảm (tháng) PAL PAL Tiền Hậu Giảm Tiến Di BC Mệt Thiếu Buồn Nhiễm + + HR+ HER2- mãn mãn Khác |BC triển căn trung mỏi máu nôn trùng LET FUL kinh kinh chung tính 70,0 Turner NC 4,0 vs 34,9 vs 521 * * * * * * vs - - - - (2018)(11) 2,0 28,0 0,0 95,4 43,1 24,6 27,7 25,7 vs Asians vs vs vs vs - - 13,9 Im S-A 13,3 6,7 20,0 13,3 95 * * * * * (2019)(12) 76,8 38,3 39,6 36,1 Non- 26,7 vs vs vs vs vs - - asians 15,9 5,2 1,6 28,6 28,1 93,0 74,0 Masuda N 13,6 vs 35 * * * * * * Nhật Bản vs vs - - - - (2019)(13) 11,2 25,0 13,0 93,8 62,5 Mukai H 22,2 vs 46 * * * * * Nhật Bản vs vs - - - - (2019)(14) 13,8 14,3 7,1 81,1 Rugo HS 27,6 vs 666 * * * * * vs - - - - - (2019)(15) 14,5 6,3 Đã có 37,2 vs - - - - - - Rugo HS OR 27,4 666 * * * * * (2019)(16) Chưa có - - - - - - 10,9 vs 5,6 OR PAL = palbociclib; LET = letrozole; FUL = fulvestrant; PFS = progression-free survival; OR = objective response; BC = bạch cầu; Asians = người châu Á; Non-asians = không phải người châu Á; £ tỉ lệ chung cho tất cả biến cố bất lợi (AEs) liên quan; * những đặc điểm hiện diện ở quần thể mục tiêu nghiên cứu BÀNLUẬN mẫu, hoặc trong việc đánh giá kết quả, vì vậy kết quả đảm bảo độ tin cậy và mang tính đại diện Kết quả tổng quan 14 nghiên cứu đánh giá cho quần thể nghiên cứu trên quy mô lớn. hiệu quả của palbociclib kết hợp với letrozole/fulvestrant trong điều trị ung thư vú di Các nghiên cứu phần lớn sử dụng những căn/tiến xa trong giai đoạn 2015-2019 cho thấy sự phương pháp phân tích thống kê phù hợp, đảm phát triển và tiến bộ về phương pháp đánh giá bảo việc mô tả chính xác và cụ thể nguồn dữ liệu hiệu quả lâm sàng cũng như cách thiết kế thử đầu vào liên quan đến đặc điểm người bệnh. nghiệm trên liệu pháp nội tiết chứa palbociclib Phương pháp Kaplan-Meier đã được sử dụng để trong điều trị ung thư vú ở phụ nữ giai đoạn ước tính thời gian sống bệnh không tiến triển mãn kinh. Đây đều là các nghiên cứu đa trung (PFSs)(3-10,12-16) hoặc thời gian sống toàn bộ (OS)(11), tâm, được thực hiện trên 50 vùng lãnh thổ ở 12 cho phép đánh giá sự sống còn theo thời gian quốc gia(3,6); 144(4-5,9-11) hoặc 186(7,15-16) trung tâm y ngay cả khi bệnh nhân đột nhiên rút khỏi thử tế, bệnh viện tại 17 quốc gia, với số lượng người nghiệm hoặc tiến hành nghiên cứu ở những thời bệnh tham gia thử nghiệm dao động từ 35 đến điểm khác nhau. Ngoài ra, mô hình STEPP cũng 666 người. Về thiết kế nghiên cứu, phần lớn là được áp dụng, nhằm khai thác dữ liệu sâu hơn thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, mù đôi và để tìm hiểu liệu tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm giai đoạn III, cho kết quả khách quan nhờ loại bỏ sàng chính trong các nghiên cứu là PFSs có bị những yếu tố gây nhiễu trong quá trình chọn ảnh hưởng bởi khoảng thời gian trước đó, lúc B – Khoa học Dược 91
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 người bệnh chưa bắt đầu thử nghiệm không. Mô với các liệu pháp nội tiết có chứa palbociclib, hình RPSFT được áp dụng để hạn chế sự ảnh người bệnh có thể chịu biến cố bất lợi với tần hưởng chéo giữa 2 nhóm đối chứng trong thử suất và tỉ lệ cao hơn so với phác đồ đơn lẻ, tương nghiệm. Sự chặt chẽ trong cách kết hợp các ứng với đặc điểm của từng nhóm quần thể phụ phương pháp trên khi thực hiện thử nghiệm lâm trong mỗi nghiên cứu. Tình trạng giảm bạch cầu sàng giúp tăng mức độ tin cậy, độ đúng, độ trung tính cũng là biến cố bất lợi thường gặp chính xác khi thực hiện thống kê, góp phần làm nhất khi sử dụng phác đồ palbociclib + tăng độ mạnh của bằng chứng lâm sàng. fulvestrant. Ngoài ra, tỉ lệ người Nhật Bản khi sử Trong các nghiên cứu được tổng quan, chỉ có dụng phác đồ palbociclib + letrozole bị giảm duy nhất nghiên cứu của Turner C (2018) đánh bạch cầu chung gấp 8,8 lần(14) so với phác đồ đơn giá hiệu quả điều trị của palbociclib + fulvestrant lẻ chỉ sử dụng letrozole; với phác đồ palbociclib thông qua thời gian sống toàn bộ (OS). Đây là + fulvestrant, họ có tỉ lệ bị giảm bạch cầu trung chỉ tiêu có độ tin cậy và chính xác đủ mạnh để tính cao nhất(13) so với các nhóm quần thể mục khẳng định hiệu quả điều trị của bất kì liệu pháp tiêu của các nghiên cứu liên quan. nào trong thử nghiệm lâm sàng. Trước đó Ở những người bệnh được điều trị kết hợp nghiên cứu vào năm 2015 của nhóm tác giả này với palbociclib, tỷ lệ mắc các biến cố bất lợi về đã chứng minh được liệu pháp palbociclib + huyết học sẽ cao hơn nhóm giả dược, phổ biến fulvestrant làm kéo dài thời gian sống bệnh nhất là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu không tiến triển khi điều trị ung thư vú ở người chung, thiếu máu, giảm tiểu cầu. Thật ra, sự giảm bệnh, tuy nhiên, dữ liệu dài hạn liên quan đến các tế bào máu khi điều trị với các phác đồ có hiệu quả của palbociclib là OS không thực hiện chứa palbociclib có thể được xem như một phản được. Mặc dù chỉ tiêu này được ưa chuộng hơn ứng khi thuốc tác động tại đích. Khác với cơ chế trong thử nghiệm lâm sàng, tuy nhiên cần phải của liệu pháp hóa trị liệu độc tế bào dẫn đến tác thu thập và xử lý một lượng lớn dữ liệu đầu vào động gây chết theo chương trình (apoptosis), trong thời gian dài từ người bệnh mới có thể xác palbociclib chỉ có tác dụng ức chế sự phát triển và định được. Vì vậy, việc đánh giá hiệu quả điều phân chia của tế bào (cytostatic), bao gồm các tế trị thông qua tiêu chí PFSs dần được chấp nhận bào máu dòng bạch cầu. Chính vì vậy mà các tiền và sử dụng bởi các tổ chức y tế có uy tín, đồng chất của bạch cầu trung tính không thể phân chia thời trở thành tiêu chí cơ bản, bắt buộc trong các và phát triển thành bạch cầu trung tính. Từ đó nghiên cứu lâm sàng, tạo bước đệm hỗ trợ các làm giảm tỉ lệ bạch cầu trung tính khi sử dụng nghiên cứu đánh giá hiệu quả của thuốc mới phác đồ có palbociclib. Mặt khác, khi nghiên cứu điều trị ung thư vú giai đoạn di căn/tiến xa có ở nhóm người bệnh châu Á (bao gồm Nhật Bản), HR+/HER2-. biến cố bất lợi liên quan đến huyết học lại càng Với phác đồ có chứa palbociclib, thông qua thường gặp, nhất là tình trạng giảm bạch cầu tiêu chí đánh giá hiệu quả lâm sàng chính trong trung tính. Nghiên cứu của Masuda N (2019) cho các nghiên cứu là PFSs, có thể thấy thời gian rằng số lượng bạch cầu trung tính sau điều trị sẽ sống bệnh không tiến triển của từng quần thể tương quan với số lượng bạch cầu trung tính cơ mục tiêu đều cao hơn so với phác đồ đơn lẻ. Cụ bản ở Nhật Bản nói riêng và người châu Á nói thể với phác đồ palbociclib + letrozole so với chung, vì vậy số lượng bạch cầu trung tính ở phác đồ chỉ sử dụng letrozole có PFSs dài hơn nhóm quần thể này cơ bản thấp hơn so với quần hẳn, dao động từ 9,4 đến 37,2 tháng(3,6,7,12,14-16). thể khác, do đó giải thích được tỷ lệ giảm bạch Đây là khoảng thời gian mà tình trạng bệnh cầu trung tính cao hơn ở người bệnh Nhật Bản và không tiến triển dài nhất trong tất cả các nghiên người châu Á. Ngoài ra, nghiên cứu này còn kết cứu giai đoạn III liên quan. Mặt khác, khi điều trị luận tình trạng giảm bạch cầu không liên quan 92
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Nghiên cứu đến nồng độ đỉnh palbociclib trong máu hay cân of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA- nặng thấp, tuổi cao. 3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 Kết quả tổng quan các nghiên cứu đã chứng randomised controlled trial. The Lancet Oncology, 17(4):425-439. 6. Finn RS, Crown JP, Ettl J (2016). Efficacy and safety of minh rằng palbociclib kéo dài đáng kể thời gian palbociclib in combination with letrozole as first-line treatment sống không tiến triển bệnh so với nhóm Placebo of ER-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: bất kể ở người bệnh có đạt được đáp ứng khách expanded analyses of subgroups from the randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18. Breast Cancer Research, 18(1):67. quan hay không, qua đó thấy được đáp ứng 7. Finn RS, Martin M, Rugo HS (2016). Palbociclib and letrozole khách quan không phải là điều kiện tiên quyết in advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 375(20):1925-1936. để kéo dài sự sống không tiến triển bệnh trong 8. Iwata H, Im SA, Masuda N (2017). PALOMA-3: phase III trial of quần thể đã được điều trị bằng palbociclib. Nhìn fulvestrant with or without palbociclib in premenopausal and chung, palbociclib được dung nạp tốt và các biến postmenopausal women with hormone receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cố bất lợi thường được kiểm soát dễ dàng thông cancer that progressed on prior endocrine therapy-safety and qua việc điều chỉnh liều thuốc và các biện pháp efficacy in Asian patients. Journal of Global Oncology, 3(4):289-303. chăm sóc hỗ trợ tích cực. 9. Loibl S, Turner NC, Ro J (2017). Palbociclib combined with fulvestrant in premenopausal women with advanced breast KẾT LUẬN cancer and prior progression on endocrine therapy: PALOMA- 3 results. The Oncologist, 22(9):1028-1038. Kết quả nghiên cứu về hiệu quả của kết hợp 10. Cristofanilli M, DeMichele A, Giorgetti C (2018). Predictors of palbociclib và letrozole/fulvestrant đã cho thấy prolonged benefit from palbociclib plus fulvestrant in women with endocrine-resistant hormone receptor–positive/human phác đồ này có những cải thiện đáng kể trong epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast việc kéo dài thời gian sống bệnh không tiến triển cancer in PALOMA-3. European Journal of Cancer, 104:21-31. cũng như cải thiện đáp ứng và tỉ lệ lợi ích lâm 11. Turner NC, Slamon DJ, Ro J (2018). Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. New sàng trong các phân nhóm quần thể, so với các England Journal of Medicine, 379(20):1926-1936. liệu pháp nội tiết khác không chứa palbociclib 12. Im SA, Mukai H, Park IH (2019). Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in postmenopausal asian women with trong điều trị ung thư vú di căn/tiến xa. Các metastatic breast cancer: results from the phase III, randomized thông tin tổng hợp và cập nhật sẽ tạo điều kiện PALOMA-2 study. Journal of Global Oncology, 2019(5):1-19. thuận lợi cho các cơ quan quản lý trong việc 13. Masuda N, Inoue K, Nakamura R (2019). Palbociclib in combination with fulvestrant in patients with hormone xem xét đánh giá các tiêu chí lựa chọn thuốc receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2- vào phác đồ điều trị, đồng thời, tạo căn cứ cho negative advanced breast cancer: PALOMA-3 subgroup các nghiên cứu đánh giá chi phí hiệu quả, từ analysis of Japanese patients. International Journal of Clinical Oncology, 24(3):262-273. đó giúp các nhà hoạch định chính sách trong 14. Mukai H, Shimizu C, Masuda N (2019). Palbociclib in combination việc ra quyết định phân bổ ngân sách trong with letrozole in patients with estrogen receptor–positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast điều trị được phù hợp. cancer: PALOMA-2 subgroup analysis of Japanese patients. TÀI LIỆU THAM KHẢO International Journal of Clinical Oncology, 24(3):274-287. 15. Rugo HS, Finn RS, Diéras V (2019). Palbociclib plus letrozole as 1. The GLOBOCAN in Viet Nam (2018). The global cancer first-line therapy in estrogen receptor-positive/human observatory. International Agency for Research on Cancer. URL: epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast https://bit.ly/3bvvlDo (access on 10/5/2020). cancer with extended follow-up. Breast Cancer Research and 2. The International Agency for Research on Cancer (IARC) - Treatment, 174(3):719-729. Global Cancer Observatory (GCO): Cancer Tomorrow Tool. 16. Rugo HS, Finn RS, Gelmon K (2019). Progression-free URL: https://bit.ly/3dGZZLM (access on 9/5/2020). survival outcome is independent of objective response in 3. Finn RS, Crown JP, Lang I (2015). The cyclin-dependent kinase 4/6 patients with estrogen receptor-positive, human epidermal inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2- treated with palbociclib plus letrozole compared with negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a letrozole: analysis from PALOMA-2. Clinical Breast Cancer, randomised phase 2 study. The Lancet Oncology, 16(1):25-35. 20(2):e173-e180. 4. Turner NC, Ro J, André F (2015). Palbociclib in hormone- receptor–positive advanced breast cancer. New England Journal Ngày nhận bài báo: 14/05/2020 of Medicine, 373(3):209-219. Ngày phản biện nhận xét bài báo: 31/05/2020 5. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I (2016). Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment Ngày bài báo được đăng: 10/08/2020 B – Khoa học Dược 93